Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Module : Immunopathologie
Partie I
Pr. O. MRABET
1
SOMMAIRE
I-INTRODUCTION
IV- IMMUNOPATHOLOGIE
2
INTRODUCTION
Cette fonction est assumée par un certain nombre d’acteurs de l’immunité, et, on distingue
schématiquement deux types d’immunité d'apparitions successives au cours de l'évolution des
espèces:
La réponse immunitaire adaptative vis-à-vis d’un antigène donné peut être divisée en cinq
étapes:
En fait, immunité non spécifique et immunité spécifique sont intimement liées: leur
séparation facilite la distinction mais s'avère très artificielle: il n'existe qu'une immunité...
C'est ainsi que l'INS est indispensable à l'activation de l'immunité spécifique en lui présentant
les antigènes et qu'en retour les produits de l'immunité spécifique cellulaire et humorale
améliorent les performances de l'INS.
3
Le déroulement de la réponse immunitaire se fait en deux temps par la mobilisation
successive des deux types d'immunité, naturelle puis acquise. L'immunité naturelle fournit
une réponse immédiatement opérationnelle en attendant que l'immunité acquise devienne
opérationnelle. Celle-ci s'approprie alors tout ou partie des mécanismes enclenchés par l’INS
pour amplifier sa réponse.
- Les organes de l'immunité (moëlle osseuse, thymus, rate, ganglions lymphatiques et tissu
lymphoïde) sont le lieu de production et de différenciation des cellules de l'immunité.
- Les lymphocytes sont les cellules effectrices de la réaction immunitaire. Ils comprennent les
lymphocytes B et les lymphocytes T, parmi lesquels on distingue spécialement deux sous-
populations: les T auxiliaires ou T helper (Th) et les T suppresseurs ou cytotoxiques (Tc).
- Les cellules présentatrices d'antigènes (ou CPA) capturent les antigènes, les conditionnent
et les présentent sous forme "immunogène" aux lymphocytes.
- Les marqueurs CD (pour Cluster of différentiation, numérotés 1,2,3,4 ... il en existe plus de
100) sont des molécules dont la présence sur la membrane cellulaire identifie une cellule ou
révèle son état fonctionnel. Ainsi, les lymphocytes Th portent le marqueur CD4 et sont encore
appelés T4 ou CD4+ ; les lymphocytes Tc portent le marqueur CD8 et sont appelés T8 ou
CD8+. Ce sont des récepteurs spécifiques de différents médiateurs solubles ou de ligands
portés par diverses cellules qui interviennent au cours de la réaction immunitaire.
- Les récepteurs pour l'antigène sont fixés dans la membrane des lymphocytes. Grâce à ce
récepteur, chaque lymphocyte reconnaît spécifiquement un antigène. Le récepteur pour
l'antigène des lymphocytes T est une molécule appelée TCR (T Cell Receptor) et est associé à
la molécule de surface CD3. Le récepteur pour l'antigène des lymphocytes B est une
immunoglobuline de membrane.
- Les ligands sont des molécules sécrétées ou fixées dans la membrane d'une cellule et qui se
lient à un récepteur.
- Les cytokines (monokines, lymphokines, interleukines...) sont des molécules sécrétées par
les cellules de l'immunité activées. Elles agissent sur les autres cellules pour coordonner les
différentes phases de la réaction immunitaire.
5
A- LES ORGANES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
I) Introduction
Les lymphocytes B et T prennent naissance, sont éduqués et stockés dans des
organes spécialisés, les organes lymphoïdes.
Dans tous les organes lymphoïdes, les cellules stromales jouent un rôle important dans
la différenciation et la maturation des précurseurs et/ou dans le développement et le maintien
des fonctions des cellules matures.
C’est dans les organes lymphoïdes primaires que les lymphocytes acquièrent leur répertoire
de reconnaissance de l’antigène et apprennent à distinguer le soi du non soi. Tandis que c’est
dans les organes lymphoïdes secondaires que les lymphocytes B et T interagissent entre eux
et avec l’antigène (Ag).
Les organes lymphoïdes primaires sont le thymus, lieu de la différenciation des lymphocytes T;
et la moelle osseuse, lieu de différenciation des lymphocytes B chez les mammifères
(équivalent de la bourse de Fabricius chez les oiseaux).
6
Les organes lymphoïdes secondaires sont la rate, les ganglions lymphatiques et le tissu
lymphatique associé aux muqueuses ou MALT .
Le thymus
II) Le thymus
Le thymus est le lieu de la différenciation des lymphocytes T à partir des cellules
souches lymphoïdes provenant de la moelle osseuse. Son développement est
indépendant des stimulations antigéniques. C’est un organe lympho-épithélial issu d’une
ébauche provenant des 3ème et 4ème poche endodermiques pharyngiennes. L’ébauche
thymique épithéliale (d’origine endodermique) est pénétrée par des cellules souche
7
(d’origine mésenchymateuse) qui proviennent successivement du sac vitellin, du foie fœtal
(6 -7ème semaine au 7ème mois de la grossesse) et de la moelle osseuse (à partir du 4ème
mois). Après la naissance, la moelle osseuse est l’unique source de cellules souches
lymphoïdes.
Chaque lobe thymique est découpé en lobules par des travées de tissu conjonctif qui
servent de support aux vaisseaux. Chaque lobule comprend un cortex périphérique dense très
riche en thymocytes (cellules lymphoïdes thymiques en cours de différenciation) et une
médullaire plus claire et moins riche en thymocytes. Les thymocytes corticaux sont
relativement immatures et prolifèrent activement, tandis que les thymocytes médullaires sont
plus matures et prolifèrent peu.
8
Figure : Schéma d’une coupe transversale d’un lobule thymique.
Le thymus est irrigué par des artères qui se ramifient en suivant les septums inter-
lobulaires et pénètrent dans les lobules au niveau de la jonction cortico-médullaire. Le
parenchyme thymique n’a pas de vascularisation lymphatique et le thymus semble être à
l’écart des voies de circulation des lymphocytes.
9
Le thymus involue avec l’âge. L’atrophie thymique porte d’abord sur le cortex qui devient de
plus en plus étroit tandis que le parenchyme s’infiltre de tissu adipeux. Chez l’homme, le
thymus atteint sa taille maximale à la puberté puis il s’atrophie progressivement. De 70 g en
moyenne chez l’enfant, il ne pèse plus que 3 g environ chez le sujet âgé.
10
La moelle osseuse n’est pas un organe lymphoïde à proprement parler. Cependant, son
importance est capitale puisque, d’une part c’est elle qui produit les cellules souches
lymphoïdes et myéloïdes, d’autre part c’est à son niveau qu’a lieu la différenciation des
différents précurseurs hématopoïétiques (exception faite des lymphocytes T). Initialement
constituée d’éléments mésenchymateux primitifs, la moelle osseuse ne trouve sa pleine
activité hématopoïétique que vers le milieu de la gestation, quand l’hématopoïèse
hépatique (foie fœtal) commence à régresser.
La moelle osseuse a une répartition ubiquitaire. Elle occupe les espaces libres à
l’intérieur des os. La moelle osseuse est constituée d’un système complexe de vaisseaux
qui circulent au milieu du tissu hématopoïétique. Ce dernier comprend toutes les lignées de
cellules circulantes et leurs précurseurs en contact étroit avec les cellules du stroma,
macrophages et cellules réticulaires.
IV) La rate
La rate est située dans la partie supérieure gauche de l’abdomen. C’est un énorme
filtre interposé sur les vaisseaux sanguins. Organe lymphoïde secondaire dérivant d’un
épaississement mésenchymateux, la rate répond aux antigènes apportés par la circulation
sanguine. Contrairement aux ganglions lymphatiques, la rate n’est pas alimentée par des
vaisseaux lymphatiques.
La rate est entourée d’une capsule conjonctive qui émet des travées à l’intérieur du
parenchyme splénique. Les branches de l’artère splénique entrent par le hile et pénètrent dans
le parenchyme splénique en suivant le chemin tracé par les cloisons conjonctives tout
en s’entourant d’un manchon lymphoïde péri-artériel qui constitue la pulpe blanche de la
11
rate. Autour de la pulpe blanche se trouve la zone marginale qui est une zone intermédiaire
entre la pulpe blanche et la pulpe rouge. La pulpe rouge est constituée d’un réseau de sinus
veineux, de vaisseaux et de cordons spléniques (cordons de Billroth).
La pulpe rouge est impliquée dans l’élimination (assurée par les macrophages
spléniques) des particules et des cellules altérées véhiculées par le sang (notamment les
hématies sénescentes). De plus, elle fonctionne comme un réservoir de globules rouges, de
polynucléaires et de plaquettes qui peuvent être injectés dans la circulation sanguine en cas de
besoin (hémorragie..).
La pulpe blanche correspond au tissu lymphoïde. Elle est constituée de 2 zones distinctes
organisées autour d’une artériole centrale :
- le manchon lymphoïde péri-artériel dont la partie interne le long des vaisseaux est
essentiellement peuplée par des lymphocytes T tandis que les lymphocytes B occupent la
partie externe ;
- les follicules lymphoïdes : les follicules lymphoïdes primaires correspondent à des amas
de petits lymphocytes B au repos organisés en des structures plus ou moins arrondies
comprenant aussi des cellules dendrit iques et des macrophages. Après un défi
antigénique, le follicule primaire se réorganise et se transforme en un follicule secondaire
comprenant un anneau dense de petits lymphocytes B entourant un centre germinatif (plus
claire) où l’on trouve des lymphocytes B en prolifération en réponse à la stimulation
antigénique à côté de quelques cellules T auxiliaires, de macrophages et de cellules
dendritiques. Au cours de ces divisions cellulaires successives, les lymphocytes B activés
par l’Ag font muter à une vitesse exceptionnelle les gènes des régions variables des chaînes
légères et lourdes de leurs immunoglobulines. Seuls les lymphocytes B produisant
les Ac qui fixent le plus fortement l’Ag (affinité élevée) seront sélectionnés pour passer à
l’étape ultime de leur différenciation et se transformer soit en plasmocytes producteurs
d’Ac soit en cellules B mémoire à longue durée de vie. Le reste des lymphocytes B
(ceux non sélectionnés pour cause d’affinité insuffisante) meurent par apoptose (mort
cellulaire programmée) et sont éliminés par les macrophages.
12
La pulpe blanche se prolonge par la zone marginale qui contient de nombreux
lymphocyt es B dont cert ains sont organisés en follicules lymphoïdes. La zone
marginale contient également des macrophages et des cellules dendritiques.
Les cellules B et T ne sont pas seules dans leurs aires respectives. Ainsi, la zone T contient
un réseau de cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse appelées cellules inter
digitées tandis que la zone B contient un réseau de cellules dendritiques folliculaires dont les
longs prolongements sont en contact avec les cellules B comme ceux des cellules inter digitées
le sont avec les cellules T. Les cellules folliculaires dendritiques (FDC) semblent être spécialisées
dans la capture des Ag sous forme de complexes immuns qui ne sont pas ingérés mais
restent fixés intacts à leur surface pour être ainsi présentés aux cellules B.
13
V- Les ganglions lymphatiques
Le ganglion lymphatique reçoit la lymphe par les canaux lymphatiques afférents qui
se jettent sous la capsule au niveau du sinus marginal ou périphérique séparant la
capsule conjonctive du parenchyme ganglionnaire.
Les sinus intermédiaires du cortex se ramifient en sinus médullaires séparés les uns
des autres par les cordons médullaires. Les sinus médullaires se résolvent dans le canal
lymphatique efférent qui, comme la veine ganglionnaire, quitte le ganglion par le hile.
- une zone médullaire plus claire et moins dense en cellules, de structure cordonale
avec de nombreux sinus ramifiés. Les cordons médullaires contiennent des
macrophages, des plasmocytes et des lymphocytes B et T.
14
Le cortex externe contient de nombreux follicules lymphoïdes primaires et secondaires (avec
centre germinatif). Le centre germinatif est le lieu essentiel où les lymphocytes B activés
par l’Ag prolifèrent et poursuivent leur différenciation terminale aboutissant à la
production de plasmocytes et de cellules B mémoire re-circulantes à longue durée de vie.
15
La plaque de Peyer possède dans sa partie la plus centrale un dôme qui est caractérisée par la
présence de cellules dites « cellules M ». Ces cellules caractéristiques forment une cavité
intra-épithéliale où se logent différents types de cellules du système immunitaire responsables
des défenses mises en place à ce niveau là : macrophages, cellules présentatrices d’antigènes,
lymphocytes…
16
B- LES CELLULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
1-Introduction
Contrairement aux lymphocytes B et T, les cellules de l’immunité non spécifique ou
naturelle n’ont pas de récepteur spécifique pour l’antigène (pas d’Ig membranaire ni de TCR
et donc pas de mémoire de l’antigène) et sont incapables de proliférer en périphérie (à
l’exception d’une sous-population de cellules NK). Disponibles en grand nombre avant toute
immunisation, elles peuvent agir rapidement par l’un et/ou l’autre des 3 mécanismes
suivants:
- phagocytose
- cytotoxicité
- libération de médiateurs de l’inflammation aiguë
17
1) Origine
2) Adhésivité
In vivo, les cellules phagocytaires adhèrent aux cellules endothéliales et aux bactéries.
In vitro, elles adhèrent aux surfaces de verre et de plastique. L’adhésivité des cellules
phagocytaires aux cellules de l’endothélium vasculaire est indispensable au processus de
diapédèse (migration à travers la paroi vasculaire vers les tissus périphériques) et
constitue une étape essentielle dans l’initiation et le développement de la réaction
inflammatoire. Elle fait intervenir tout un ensemble de molécules d’adhésion telles que la
sélectine L (ou CD62L) et l’intégrine LFA-1 (CD 11 /CD 18) exprimées à la surface des
cellules phagocytaires et qui interagissent respectivement avec les molécules CD34 et
ICAM-1 (ou CD54) sur l’endothélium vasculaire.
L’adhésivité aux bactéries est indispensable à la phagocytose. Elle fait intervenir des
récepteurs pour les lectines de la paroi bactérienne tels que le MFR (Mannosyl-Fucosyl-
Receptor) et le CD14 (récepteur pour le complexe LPS–LPS-Binding protein ).
18
3) Mobilité
Les phagocytes sont des cellules extrêmement mobiles caractérisées par leur capacité à
former des pseudopodes et de quitter les vaisseaux sanguins (diapédèse) pour accéder
très vite au site de l’infection. En l’absence de stimulus, le déplacement des cellules
phagocytaires se fait au hasard dans toutes les directions. En présence de certains agents
dits chimiotactiques tels que des peptides d’origine bactérienne, des cytokines de la
famille de l’interleukine 8 (IL8, MCP-1...), l’anaphylatoxine C5a libérée lors de
l’activation du complément, le leucotriène B4 (LTB4) ou le PAF (facteur d’agrégation
plaquettaire), la mobilité des phagocytes est considérablement accrue et devient orientée en
direction de l’agent stimulant.
19
2-2-Les polynucléaires neutrophiles
Les polynucléaires sont des cellules de 12 à 15 µm (microns) de diamètre
auxquelles la possession d’un noyau polylobé a valu la dénomination erronée de
polynucléaires. Leur cytoplasme contient de nombreuses granulations d’où l’autre
appellation souvent utilisée pour désigner ces cellules : granulocytes.
Selon la coloration de leurs granules intra-cytoplasmiques les polynucléaires ou
granulocytes sont répartis en 3 types distincts :
20
- polynucléaires neutrophiles (PNN) : cellules phagocytaires et cytotoxiques
- polynucléaires éosinophiles (PNE) : cellules cytotoxiques
- polynucléaires basophiles (PNB) : interviennent avec les mastocytes dans les
réactions d’hypersensibilité immédiate médiées par les IgE.
Les monocytes ne restent que quelques heures dans le sang circulant. Ils migrent ensuite
rapidement vers les différents tissus et organes et entreprennent sur place une différenciation
en macrophages tissulaires (cellules bien plus volumineuses et plus actives que les monocytes
circulants) adoptant parfois des caractéristiques morphologiques et fonctionnelles spécifiques
du tissu ou de l’organe où ils ont élu domicile. Ainsi, l’histiocyte du tissu conjonctif, la
21
cellule de Kuppfer du foie, les cellules micro-gliales du cerveau, les cellules mésangiales du
rein, les ostéoclastes, les macrophages spléniques, alvéolaires, pleuraux, péritonéaux etc., sont
des cellules plus ou moins différentes les unes des autres mais qui dérivent toutes du
monocyte circulant.
L’aspect des macrophages diffère selon leur localisation mais aussi selon leur état: résident,
inflammatoire ou activé. En effet, les fonctions du macrophage et en particulier la
bactéricide sont fortement augmentées après activation par les cytokines produites par les
lymphocytes T helper CD4+ spécifiques de l’Ag. En cas d’activation prolongée, les
macrophages peuvent eux-mêmes se transformer en cellules épithéloïdes puis en cellules
géantes multi nucléés. La durée de vie des phagocytes mononuclées est bien plus longue que
celle des PNN : de plusieurs semaines à plusieurs mois. Ils interviennent surtout dans les
infections chroniques dues à des germes à multiplication intracellulaire.
Le rôle et les fonctions des macrophages débordent largement des limites de la phagocytose et
de la détoxification qui leurs avaient été assignées à l’origine pour s’étendre à de
nombreuses autres fonctions telles que :
22
- la synthèse de médiateurs de l’inflammation aiguë : PAF, leucotriènes (LTB4, LTC4,
LTD4) et prostaglandines (PGE2, TXA2, PGD2.
- la présentation de l’Ag aux lymphocytes T CD4+, les Macrophages exprimant à leur surface les
molécules HLA classe Ainsi, et en plus d’être un effecteur cellulaire essentiel de
l’immunité non spécifique avec ses activités de phagocytose, de cytotoxicité et de
libération de médiateurs de l’inflammation aiguë, le M~D participe activement aux
23
réponses immunitaires spécifiques en présentant l’Ag aux lymphocytes T helper CD4+ et en
étant la principale cellule effectrice des réactions d’hypersensibilité retardée (HSR),
recrutée et activée sur place par le lymphocyte T helper. De plus, et avec les nombreuses
cytokines qu’il produit, le macrophage participe à la régulation des réponses immunitaires.
Les PNE représentent 1 à 4 % des leucocytes circulants. Leur taux augmente en cas de
parasitose ou d’allergie. Les PNE du sang circulant ne représentent qu’environ 5% du pool
total de PNE. Les PNE sont des cellules cytotoxiques qui agissent en libérant le contenu
lytique de leurs granules intra-cytoplasmiques dans le milieu extracellulaire contre des cibles
trop importantes pour être ingérées : vers, schistosomes...
Les PNE sont dotés d’un récepteur de faible affinité pour le fragment Fc des IgE (Fc
RII = CD23) et du récepteur de moyenne affinité pour le fragment Fc des IgG (Fc γ RII =
CD32), ce qui leur permet d’agir aussi comme cellule K (ou killer) par cytotoxicité
cellulaire anticorps-dépendante (ou ADCC) et de jouer ainsi un rôle important dans
l’immunité anti-parasitaire et plus particulièrement anti-helminthes.
Les PNE se différencient dans la moelle osseuse à partir d’un pro géniteur propre
d’origine myéloïde sous l’effet de l’IL5.
Les cellules NK (cellules tueuses naturelles) sont des cellules cytotoxiques qui tuent
de façon non spécifique les cellules tumorales et les cellules infectées par des virus.
L’essentiel de l’activité NK est assuré par les lymphocytes granuleux larges ou LGL qui
représentent 5 à 10 % du total des lymphocytes à la numération formule sanguine (NFS).
Ce sont des cellules au même aspect que les petits lymphocytes au repos, mais de
taille plus grande avec un cytoplasme bien plus développé et contenant de très nombreuses
granulations. En dépit de leur ressemblance aux lymphocytes, ce ne sont ni des lymphocytes B
(pas d’Ig membranaire ni de CD 19 ou CD20) ni des lymphocytes T (pas de TCR ni de CD3)
d’où leur ancienne dénomination de lymphocytes non B-non T ou encore de
lymphocytes nuls. Les cellules NK expriment le récepteur Fcγ d’affinité
intermédiaire ou CD16, la molécule d’adhésion CD56 ou NKH1, le CD161 ou NK1.1
et des killer cells Ig-like receptors ou KIR. Comme les neutrophiles et les monocytes-
24
macrophages, les cellules NK expriment les molécules d’adhésion CD11 a/CD18 ou
LFA-1 (exprimée sur la majorité des cellules lymphoïdes et myéloïdes), CD 11 b /CD 18 ou
CR3 et CD 11 c/CD 18 ou CR4 (3 intégrines qui partagent la même chaîne β de 95 kDa: CD
18).
25
par différents types cellulaires, cellules NK, monocytes macrophages, PNN, PNE,
lymphocytes T cytotoxiques. Le point commun de toutes ces cellules et qui définit les
cellules K est que ce sont des cellules cytotoxiques dotées de récepteurs membranaires
pour le fragment Fc des IgG (FcγR) et/ou des IgE (FcsRII). Les cellules K peuvent ainsi
tuer des cellules cibles ou des micro-organismes sur lesquels sont fixés des Ac spécifiques de
classe IgG ou IgE. Grâce à leur récepteur Fc γRIII (CD16), les cellules NK assurent une
grande partie de l’activité de type K ou ADCC.
26
Les basophiles et les mastocytes se différencient dans la moelle osseuse
vraisemblablement à partir d’un précurseur commun (d’origine myéloïde) que l’IL4 oriente
vers la lignée basophile et l’IL9 vers la lignée mastocytaire.
Les PNB restent dans le sang circulant tandis que les mastocytes gagnent rapidement
les tissus périphériques où ils parachèvent leur maturation en mastocytes
muqueux (muqueuses intestinale, broncho alvéolaire ...) ou en mastocyte tissulaire
(tissus conjonctifs).
La cellule dendritique tire son nom du fait qu’elle est couverte d’un écheveau de
longues extensions membranaires qui ressemblent aux dendrites des cellules nerveuses. La
plupart des cellules dendritiques apprêtent l’antigène et le présentent aux cellules TH.
Ces cellules peuvent être classées en fonction de leur localisation :
27
Les cellules dendritiques, dans leurs différentes localisations, ont des formes et des fonctions
différentes. En dépit de leurs différences, toutes expriment de façon constitutive des taux élevés
de molécules de classe II du CMH et de membres de la famille de co-stimulation B7. Pour
cette raison, ce sont des cellules présentatrices de l’antigène plus puissantes que les
macrophages et les cellules B qui nécessitent toutes deux d’être activées avant de fonctionner
comme cellules présentatrices de l’antigène (ou APC : antigen-presenting cells). Après
avoir capté l’antigène dans les tissus par phagocytose ou endocytose, les cellules
dendritiques migrent dans le sang ou la lymphe et circulent en direction des différents
organes lymphoïdes où elles présentent l’antigène aux lymphocytes T.
Bien que le système immunitaire naturel n’ait pas la spécificité étroite de l’immunité
adaptative ni la mémoire immunologique qui est associée, il peut distinguer le soi du non-soi.
Des motifs moléculaires réguliers et répétés sont habituellement présents à la surface des micro-
organismes mais absents des cellules de l’hôte (acides lipotéichoïques des parois des
bactéries Gram+, lipopolysaccharide de la membrane externe des bactéries Gram-,
répétitions de dinucléotides CpG non méthylés de l’ADN bactérien, ARN double brin
exprimé par les virus au cours de leur cycle vital ... ).
Ces structures répétitives sont en général appelées « motifs moléculaires liés aux
pathogènes » ou PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) et les récepteurs qui les
reconnaissent à la surface des macrophages, neutrophiles, cellules dendritiques... «
récepteurs de motifs » ou PRR (Pattern Recognition Receptors).
28
Les récepteurs du système d’immunité innée exercent plusieurs fonctions différentes.
Beaucoup sont des récepteurs phagocytaires qui stimulent l’ingestion des pathogènes
qu’ils reconnaissent. Certains sont des récepteurs chimiotactiques, qui guident les cellules
jusqu’au foyer infectieux. Une troisième fonction est l’induction de la production de
molécules effectrices qui influencent le déclenchement et la nature de toute réponse
immune adaptative subséquente.
Un de ces récepteurs est la lectine liant le mannose (MBL, Mannose-Binding Lectin), présente
comme protéine libre dans le plasma sanguin et qui peut déclencher la voie du complément
dite des lectines. Le pathogène est reconnu et distingué du soi par la MBL en raison d’une
orientation et d’un espacement particuliers de certains de ses résidus glucidiques, disposition
que l’on ne retrouve pas sur les cellules de l’hôte. Une fois formé, le complexe MBL-
pathogène est capté par des phagocytes, soit par des interactions directes avec la MBL ou par
des récepteurs des phagocytes pour le complément, qui lui aussi s’est attaché au pathogène.
Le résultat est la phagocytose et la lyse du pathogène ainsi que l’induction d’autres
réponses cellulaires comme la production de chimiokines.
Les récepteurs de type Toll (TLR, Toll-Like Receptors) sont des récepteurs de signalisation qui
distinguent différents types de pathogènes et contribuent au choix d’une réponse immunitaire
appropriée.
On a décrit 10 gènes TLR chez la souris et chez l’homme, et chacune des 10 protéines
correspondantes (TLR 1, TLR 2..) est destinée à reconnaître un assortiment distinct de
motifs moléculaires qui sont normalement absents chez les vertébrés normaux. Ces motifs
29
sont caractéristiques de composants de micro-organismes pathogènes à l’un ou l’autre stade
de l’infection. Bien que la diversité des récepteurs de type Toll soit limitée, ils
peuvent reconnaître des éléments de la plupart des microbes pathogènes.
Certains TLR mammaliens sont des récepteurs de surface, tandis que d’autres sont situés à
l’intérieur de la cellule et insérés dans la membrane des endosomes, où ils
détectent la présence des pathogènes ou de leurs composants ingérés par endocytose
ou macropinocytose.
30
II : CELLULES DE L’IMMUNITE SPECIFIQUE :
LES LYMPHOCYTES B & T
1-Introduction
Le système immunitaire a évolué de façon à reconnaître spécifiquement les micro-
organismes et les éliminer. Les animaux inférieurs ont des mécanismes de défense
peu élaborés. Ils produisent des protéines peu spécifiques permettant d’agglutiner un
certain nombre de microbes et possèdent des cellules phagocytaires capables de capter et
de dégrader les microbes (immunité non spécifique). Les vertébrés ont en plus des cellules
pouvant chacune reconnaître un antigène (Ag) différent grâce à un récepteur membranaire
spécifique. Ces cellules circulantes au repos, sont capables, après activation par la
reconnaissance spécifique de l’Ag, de proliférer par divisions cellulaires successives tout en
poursuivant leur différenciation (maturation terminale) pour donner naissance à de très
nombreuses cellules effectrices, toutes dirigées contre le même Ag de départ. La
réponse immunitaire devient ainsi ciblée et adaptée à l’Ag ou au micro-organisme
agresseur. Les cellules qui assurent cette immunité spécifique ou adaptive sont les cellules
lymphoïdes ou lymphocytes.
Les lymphocytes B et T sont produits dans les organes lymphoïdes primaires à partir de
cellules souches lymphoïdes provenant de la moelle osseuse et issues des cellules souches
multipotentes ou hématopoïétiques.
31
2- Les lymphocytes B
2-1- Ontogénie
Chez les oiseaux, la lymphopoïèse B a lieu au niveau d’un organe lymphoépithélial
accolé au cloaque et assurant exclusivement cette fonction (différenciation des lymphocytes B
à partir des cellules souches lymphoïdes) : la Bourse de Fabricius. Chez l’homme, comme chez
la souris, la lymphopoïèse B se déroule au niveau de la moelle osseuse (Bone marrow).
- la cellule pré -B (précurseur B) : la cellule pré-B est d’abord une cellule de grande taille
caractérisée par la présence de la chaîne µ intra-cytoplasmique. Elle se met à se diviser
plusieurs fois de suite en diminuant de volume pour donner les petites cellules pré -B
où le réarrangement est poursuivi sur les gènes des chaînes légères. La chaîne légère ainsi
produite s’associe avec la chaîne lourde µ. L’expression de l’IgM sur la membrane annonce
le passage au stade suivant, celui de cellule B immature.
les chaînes Igα-Igβ la cellule B immature subit le processus de sélection négative aboutissant à
la délétion clonale des LB dont l’IgM membranaire interagit avec une forte affinité avec un
antigène du soi exprimé dans la moelle osseuse (ou au niveau des organes lymphoïdes
périphériques).
32
- la cellule B mature: la cellule B immature qui a passé avec succès l’épreuve de la
sélection négative exprime à sa surface l’IgD en plus l’IgM membranaire retrouvée à plus forte
densité. L’expression de l’IgM et de l’IgD membranaire définit le stade de cellule B mature ou
lymphocyte B naïf.
3/Fonctions
Les lymphocytes B et surtout les plasmocytes qui en dérivent sont des cellules spécialisées
dans la production d’Ac. Le lymphocyte B est ainsi le support de l’immunité humorale.
33
Le lymphocyte B exprime les molécules HLA classe II et peut ainsi présenter aux
lymphocytes T helper CD4 + des peptides antigéniques provenant de la dégradation
partielle de l’Ag natif qu’il capte grâce aux sites Ac de son Ig membranaire.
3- Les lymphocytes T
3-1- Ontogénie
Les lymphocytes T se différencient dans le thymus à partir de cellules souches
lymphoïdes provenant de la moelle. La différenciation intrathymique des cellules de la
lignée T est associée à une prolifération active induite par l’IL1 et l’IL7 produites par les
cellules du stroma thymique, l’IL2 produite par les thymocytes et l’IL3 produite par les 2
types de cellules. Il existe vraisemblablement un gradient de maturation des thymocytes du
cortex externe vers la médullaire des lobules thymiques.
- Cellules double négatives (ou pro-T) : elles dérivent directement des cellules
souches lymphoïdes avec les gènes du TCR en configuration germinale. La cellule pro-T
double négative CD4 -CD8 - commence par exprimer ckit, la molécule d’adhérence CD44,
la TdT et le complexe de transduction de signal spécifique des lymphocytes T, le CD3. Par la
suite, elle exprime CD25 et les protéines RAG1 et RAG2. ce qui permet d’obtenir une
chaîne β produite dans le cytoplasme où elle s’associe avec la chaîne α de substitution
34
pré-Tα (ou pTα) et les chaînes du CD3. L’ensemble β-pTα-CD3 exprimé à la
surface du thymocyte constitue le récepteur pré-T ou pré-TCR. L’exL’expression de
ckit, CD44, CD25 et des protéines RAG1 et RAG2 est arrêtée. La cellule double négative
exprime CD2 et se met à proliférer
Comme mentionné plus haut, le réarrangement des gènes du TCR a lieu simultanément au niveau
des gènes γ, δ et β. On pense que les thymocytes qui arrivent à faire un réarrangement productif sur δ
puis sur γ arrêtent les réarrangements des gènes β et se différencient en lymphocytes T γ/δ
CD4- CD8- ; tandis que les lymphocytes qui arrivent à faire un réarrangement β productif leur
permettant d’exprimer le pré-TCR bloquent les réarrangements sur les gènes δ et γ et
poursuivent dans la voie α/β.
35
poursuit de façon continue permettant l’expression d’un TCR α/β en faible densité, à la
surface du petit thymocyte double positif CD4+ CD8+ qui est maintenant prêt pour subir
l’épreuve de la sélection positive. Les gènes de la chaîne α subissent des
réarrangements successifs jusqu’à ce qu’une sélection positive ou la mort cellulaire
intervienne.
Seuls les thymocytes dont le TCR est capable de reconnaître l’une ou l’autre des
molécules HLA du soi exprimées par les cellules stromales thymiques (en l’occurrence,
les cellules épithéliales du cortex) recevront les signaux nécessaires pour poursuivre leur
différenciation et échapper à la mort cellulaire programmée (ou apoptose) : c’est la sélection
positive Les thymocytes dont le TCR interagit avec une molécule HLA classe I perdent la
molécule CD4 tandis que ceux dont le TCR interagit avec une molécule HLA classe II perdent
CD8.
Cellules simple positives : encore appelées thymocytes immatures, ces cellules qui
expriment soit CD4 soit CD8 en plus de CD2 et du complexe CD3/TCR α/β (exprimé à
faible densité) sont retrouvées au niveau de la médullaire thymique. La sélection négative
entamée au stade précédent se poursuit: les lymphocytes dont le TCR interagit avec une forte
affinité avec une molécule HLA, seule ou avec un peptide antigénique du soi, exprimée par
les cellules stromales thymiques (macrophages et cellules inter-digitées) sont tués ; c’est la
délétion clonale qui permet d’éliminer une bonne partie des lymphocytes T auto-réactifs et qui
représente le premier mécanisme de tolérance au soi.
Les thymocytes ayant passé avec succès les épreuves de la sélection positive et de la
sélection négative expriment à forte densité le complexe CD3-TCR α/β et quittent le
thymus sous forme de lymphocytes T matures simple positifs CD4 + ou CD8+. On estime
que plus de 90% des thymocytes n’arrivent pas à maturation et meurent par apoptose soit
parce qu’ils ne sont pas arrivés à effectuer un réarrangement productif des gènes du TCR soit
parce qu’ils n’ont pas été sélectionnés positivement ou enfin parce qu’ils ont été éliminés par la
sélection négative.
36
molécule CMH classe I ou classe II. Il s’agit en général, non pas de l’Ag natif mais d’un
peptide d’une dizaine d’acides aminés provenant de la dégradation partielle de la
molécule native. Les lymphocytes T CD4+ reconnaissent l’Ag en association avec une
molécule CMH classe II tandis que les lymphocytes T CD8 + reconnaissent l’Ag en
association avec une molécule CMH classe I. Le CD3 assure la transmission du signal
d’activation à l’intérieur du lymphocyte T.
3-3-Fonctions
Les lymphocytes T sont le support de l’immunité à médiation cellulaire. Les
lymphocytes T cytotoxiques (Tc) ou CTL sont les cellules effectrices de la cytotoxicité
à médiation cellulaire tandis que les lymphocytes T helper (Th) ou auxiliaires sont les
cellules effectrices des réactions d’hypersensibilité retardée (HSR). En règle
37
générale, les lymphocytes T cytotoxiques sont de phénotype CD8 + tandis que les
lymphocytes T helper sont de phénotype CD4+.
3-4-Sous-populations :
Les cellules TNK (ou NKT) se présentent comme une petite population de
lymphocytes T α/β CD4+ ou double négatifs CD4 CD8- qui se distinguent des
lymphocytes T α/β conventionnels par l’expression du marqueur (CD161) des cellules
NK, un répertoire TCR de diversité très limité (avec une chaîne α quasi-invariante et
une chaîne β de diversité restreinte), la reconnaissance de l’antigène avec une molécule de
CMH non classique.
38
C- NOTION DE BALANCE Th1-Th2
Il est maintenant bien établi qu’il existe chez l’homme comme chez la souris,
les macrophages (hypersensibilité retardée), tandis que les lymphocytes Th2 produisent
l’IL4, l’IL5, l’IL6, L’IL10 et l’IL13 et sont surtout impliqués dans la coopération avec les
lymphocytes B.
Certaines cytokines sont secrétées par les 2 types de cellules helper Th1 et Th2:
l’IL3 et le GM-CSF qui stimulent l’hématopoïèse et le TNFα doté de nombreux effets pro-
inflammatoires.
En fait, les cellules Th1 peuvent elles aussi coopérer avec les lymphocytes B. Les
anticorps produits sont alors surtout de classe IgM, IgG2 et IgG3 (chez l’homme). Les
cellules TH2 induisent surtout la production d’Ac de classes IgE, IgG1, IgG4 et IgA.
L’IL12 produite par les cellules dendritiques et les macrophages et l’INF produit par
les cellules NK et les lymphocytes T CD8+ induisent la différenciation des THo en TH1, tandis
que l’IL4 produite par les mastocytes, les basophiles et les cellules NKT induisent la
différenciation des THo en TH2.
39
De plus, l’IL4 et l’IL10 produites par les cellules TH2 inhibent la
différenciation des THo en TH1, tandis que l’INF produit par les cellules TH1 inhibe la
différenciation des THo en TH2. Les caractères TH1 et TH2 sont stables et ne peuvent
être modifiés par les cytokines.
40
D-LES MOLECULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
I : LES ANTICORPS
1- Introduction :
Kabat et Tiselius (1939) ayant soumis du sérum à l’électrophorèse, ont réussi à montrer que
les anticorps étaient contenus dans la fraction gamma-globuline, la plus lente. Les
immunoglobulines sont des protéines glycosylées (glycoprotéines) produites par les
lymphocytes B et présentes dans le plasma mais aussi dans les autres liquides biologiques de
l’organisme et dans les sécrétions. L’électrophorèse du sérum montre que les
immunoglobulines sont très hétérogènes. Cette hétérogénéité a permis, notamment, de définir
5 classes d’immunoglobulines : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE. Ces immunoglobulines ont une
activité anticorps ; elles représentent les effecteurs de l’immunité humorale.
Les immunoglobulines présentent des analogies architecturales frappantes avec les deux
autres systèmes géniques qui constituent l’ossature des aspects spécifiques du SI : récepteurs
T et molécules du CMH. On regroupe ces 3 systèmes sous le nom de superfamille des Ig.
41
2-1. Chaînes lourdes
Chaque chaîne lourde comporte une séquence d’environ 450 acides aminés (poids
moléculaire : 50 000 Da). Elles sont reliées entre elles par une ou plusieurs liaisons covalentes
(ponts disulfures). Une zone flexible de la chaîne lourde située à mi-distance environ des
extrémités de la chaîne lourde (entre CH1 et CH2) est appelée zone charnière. Elle est
composée essentiellement de résidus cystéine et proline ; la cystéine intervient dans la
formation des ponts disulfure et la proline empêche cette zone charnière d’avoir une structure
globulaire, comme le reste de la molécule. Cette zone charnière confère à la chaîne lourde une
grande flexibilité, facilitant ainsi son interaction avec l’antigène.
Elles sont de type kappa () ou lambda (). Chaque individu, de n’importe quelle espèce
animale, produit les deux types de chaîne L mais le rapport / varie entre espèces (95% de
chez la souris, 60% chez l’homme, par contre prédominance du type chez les bovins). Elles
sont identiques quelle que soit la classe d’anticorps. Dans une molécule d'immunoglobuline
donnée, les chaînes légères sont identiques, soit de type , soit de type . Ceci est du au fait
qu'un lymphocyte B donné produit soit des chaînes , soit des chaînes , mais pas les deux à
la fois. Les chaînes légères sont composées d’environ 220 acides aminés (poids moléculaire :
25 000 Da). Chaque chaîne légère est reliée à une chaîne lourde par un pont disulfure.
2-3. Domaines
Outre les ponts disulfures intercaténaires qui unissent les chaînes lourdes entre elles et les
chaînes légères aux chaînes lourdes, il existe des ponts disulfures intracaténaires sur chaque
chaîne lourde et sur chaque chaîne légère. Ces ponts disulfures créent des régions d’environ
110 acides aminés, appelées domaines. Chaque chaîne lourde présente 4 domaines (sauf les
IgM qui en ont 5) et chaque chaîne légère, 2 domaines.
Les chaînes lourdes et les chaînes légères comportent une partie constante (C) située dans la
partie C- terminale des chaînes polypeptidiques et une partie variable (V) située dans la partie
N- terminale de ces mêmes chaînes. Chaque chaîne légère est donc constituée de 2 domaines :
un domaine variable situé à l’extrémité N- terminale de la chaîne (Vl), et un domaine constant
situé à son extrémité C-terminale (Cl). Les chaînes lourdes comportent un domaine variable
situé à l’extrémité N-terminale de la chaîne (VH), et 3 (ou 4 pour les IgM) domaines constants
situés à son extrémité C-terminale (CH). Le site de liaison à l’antigène est formé par le
domaine variable d’une chaîne légère associé au domaine variable de la chaîne lourde.
42
Chez l’homme, il s’agit du chromosome 14 pour la chaine lourde; et des chromosomes 2 et 22
pour les chaines légères et .
Au niveau du gène qui code pour la chaîne lourde et celui qui code pour la chaîne légère, il y
a autant d’exons que de domaines au niveau de la chaîne protéique correspondante, et chaque
exon code pour un domaine.
43
3-1. Les IgG
Les IgA constituent la deuxième classe d’immunoglobulines sériques, après les IgG, en terme
de concentration (2 à 4 g/L). En revanche, elles représentent la classe prépondérante des
immunoglobulines dans les sécrétions (sécrétions respiratoires, salivaires, digestives..., lait,
colostrum, larmes).
Sur le plan structural, les IgA ont la particularité de se présenter sous plusieurs formes
moléculaires :
- dans le sérum, les IgA peuvent se présenter sous forme de monomères (forme
prépondérante) ou sous forme de dimères associés à une chaîne J (chaîne de jonction)
(figure). La chaîne J est un peptide riche en cystéine de 137 acides aminés (poids
moléculaire: 15 000Da), d’origine plasmocytaire ; la sous-classe IgA1 est prépondérante
dans le sérum.
- dans les sécrétions, les IgA, appelées IgA sécrétoires, sont sous forme de dimères; elles sont
donc associées à une chaîne J, mais elles comportent également un composant sécrétoire. Les
IgA produites par les lymphocytes B sont captées par les cellules épithéliales, par un récepteur
(polyIgR) situé au pôle basal de la cellule. C'est pendant le transfert de l'IgA à travers la
cellule épithéliale, vers le pôle apical de la cellule, que le composant sécrétoire (poids
moléculaire : 70 000 Da), ou pièce sécrétoire, est ajoutée. Le rôle de la pièce sécrétoire est de
protéger les IgA sécrétoires vis-à-vis des enzymes protéolytiques présentes dans les
sécrétions.
Comme les IgA, les IgM peuvent se présenter sous 2 formes moléculaires distinctes :
- une forme monomérique: c’est la forme sous laquelle les IgM sont synthétisées et insérées
dans la membrane du lymphocyhes B ;
- une forme pentamérique: c’est la forme sous laquelle les IgM sont sécrétées. Les 5
monomères de bases sont reliés par des ponts disulfures. De plus une chaîne J relie
l’extrémité de 2 monomères.
Elles sont habituellement co-exprimées avec les IgM à la surface des lymphocytes B où elles
semblent jouer un rôle de récepteur pour les antigènes.
44
3-5. Les IgE
Les IgE ne sont présentes, chez un sujet normal qu’à l’état de traces. Elles ne sont pas mises
en évidence en immunoélectrophorèse. Leur détection nécessite des techniques sensibles
(ELISA, RIA).
4-1.Isotypie
Dans une espèce donnée (par exemple chez l'Homme), les classes et les sous-classes
d’immunoglobulines (c'est à dire les différents types de chaînes lourdes), et les chaînes
légères ( ou ) possèdent des caractères propres à l’espèce. Ces caractères sont dénommés
isotypes. L’injection de ces classes, sous-classes, chaînes légères à une autre espèce, entraîne
la synthèse d’anticorps anti-isotypes. Ainsi, l’injection d’IgG humaines à un lapin induit la
synthèse d’anticorps anti-chaînes , , humaines.
4-2.Allotypie
Les allotypes correspondent à des variations génétiques entre individus, au sein d’une même
espèce. Chez l’homme, tous les allotypes sont situés sur les domaines constants des chaînes
lourdes et des chaînes légères.
Chez l’homme, l’allotypie ne concerne que les chaînes . Elle correspond à des substitutions
d’acides aminés en position 153 et 191. Ces substitutions génèrent 3 spécificités différentes
(Km1 à Km3).
45
Au niveau de la chaîne , les variations allotypiques sont au nombre de 2 (locus Am sur les
IgA2).
4-3.Idiotypie
La variabilité idiotypique est une variabilité qui est associée au site anticorps. Elle implique
donc les parties variables des chaînes lourdes et des chaînes légères.
5- De la structure à la fonction
C’est l’étude des fragments obtenus après action d’enzymes protéolytiques sur les molécules
d’immunoglobulines qui a permis d’élucider les relations existant entre la structure et la
fonction de la molécule d’anticorps.
5-1.Action de la pepsine
Porter montre en 1959 que, sous l’action de la papaïne, la molécule d’immunoglobuline est
scindée en 3 fragments de taille similaire : 2 fragments Fab et un fragment Fc. Cette
découverte lui valut le prix Nobel qu’il partagea avec Edelman qui avait séparé les chaînes L
et H par le mercaptoéthanol.
Les fragments Fab (ab pour antigen binding) correspondent à la moitié N-terminale de la
molécule d’immunoglobuline, celle qui se fixe à l'antigène. Chaque fragment Fab est composé
d’une chaîne légère et d’un fragment de la chaîne lourde, les deux étant reliés par des ponts
disulfures. Les fragments Fab ont la propriété de se lier avec l’antigène.
46
Figure : Action de la papaine.
La chaîne peptidique qui constitue le domaine variable se replie en formant 3 "doigts". C'est
la partie la plus distale de chaque doigt (qui correspondrait à la "pulpe du doigt") qui
intervient dans la fixation à l'antigène. Chaque "pulpe" est constituée de quelques acides
aminés seulement. Un antigène est donc reconnu par 6 "pulpes de doigt", 3 appartenant au
domaine variable de la chaîne lourde et 3 au domaine variable de la chaîne légère.
6-Propriétés biologiques
La propriété essentielle du fragment Fab est de se lier à l’antigène. Chaque Fab fixe deux
épitopes. La liaison s’effectue par une complémentarité chimique parfaite qu’on compare à
« une clef dans la serrure ».
47
6-2.Propriétés du fragment Fc
a)Activation du complément
L’activation du complément peut se faire soit par la voie classique, déclenchée par des
complexes antigènes-anticorps, soit par la voie alterne.
Les IgM et certaines sous-classes d’IgG (IgG1, IgG2 et IgG3) sont capables d’activer le
complément par la voie classique. Les IgA agrégées peuvent activer le complément par la
voie alterne.
Il existe 3 groupes de récepteurs cellulaires pour le Fc des IgG qui sont, par ordre d’affinité
décroissante : FcRI (CD64), FcRII (CD32) et FcRIII (CD16). Les récepteurs pour le Fc
ne fixent pas toutes les sous-classes d’IgG :
- les récepteurs FcRI sont présents sur les macrophages. Ils permettent de fixer les micro-
organismes recouverts d’IgG et de les phagocyter ;
- les récepteurs FcRII sont notamment présents sur les macrophages et sur les polynucléaires
neutrophiles ;
- les récepteurs FcRIII sont présents sur les macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les
cellules NK et certains lymphocytes T.
On distingue 2 groupes de récepteurs Fc : FcRI et FcRII. Il faut retenir que les récepteurs
FcRI sont des récepteurs de haute affinité présents sur les mastocytes et sur les
polynucléaires basophiles.
48
6-3-Propriétés biologiques propres à chaque classe d’Immunoglobulines
Cette classe d’Ig est la plus importante en quantité dans les organismes. Elle représente
environ 80% des Ac. Les IgG jouent un rôle primordial dans la défense de l’organisme contre
les maladies infectieuses : (1) chez l’adulte, elles représentent la majorité des
immunoglobulines ; (2) pendant la grossesse, les IgG1, IgG3 et IgG4 sont les seules
immunoglobulines capables de traverser le placenta grâce à la présence de récepteurs
spécifiques de ces immunoglobulines sur le placenta. Elles jouent donc un rôle primordial
dans la défense du fœtus et du nourrisson contre les infections.
Dans la RI, les IgG peuvent agir soit libres, soit attachés à la membrane de certaines cellules :
Libres : les Ac de la classe IgG peuvent agglutiner, opsoniser (adhérence à la surface des
macrophages des proies à ingérer), précipiter des antigènes, immobiliser des bactéries ou
neutraliser des toxines ou des virus. Ils peuvent agir aussi par l’intermédiaire du complément
qu’ils fixent, soit par la voie classique, soit par la voie alterne, provoquant la lyse des cellules
eucaryotes et de certaines bactéries.
49
Figure : Mécanisme d’action des anticorps.
Les IgA représentent la classe principale des anticorps présents dans la salive, les larmes le
lait et les sécrétions muqueuses. Elles constituent donc la première ligne de défense locale
contre les agents infectieux.
Les IgM sont les premiers anticorps synthétisés au cours de la réponse immunitaire. Leur
présence est transitoire dans les réponses immunitaires thymo-dépendantes. Cette propriété
permet de faire le diagnostic de certaines primo-infections. De la même façon, la présence
d’IgM spécifiques dans le sang de l’enfant à la naissance permet de faire le diagnostic
50
d’infection congénitale (infection acquise in utero), puisque les IgM maternelles ne traversent
pas le placenta.
Sa nature pentamérique lui confère 10 sites anticorps que l’on observe effectivement avec des
petites molécules. Avec des antigènes de plus grande taille, on peut distinguer, dans chaque
molécule d’IgM, 5 sites à haute affinité et 5 sites à faible affinité, phénomène résultant
d’encombrements stériques. Cette nature pentamérique en fait de puissantes agglutinines.
Une fois secrétées, les IgM n’ont que peu d’affinité pour les membranes cellulaires ; seuls
certains lymphocytes T semblent posséder des récepteurs les reconnaissant. Dès lors, elles ne
s’accrochent pas aux macrophages, ne passent pas à travers la barrière placentaire ou la
muqueuse digestive du nouveau-né.
Par contre, l’IgM fixe très efficacement le complément. Une seule molécule, à l’aide du
complément, peut lyser une bactérie ou une cellule eucaryote.
Les IgD ont, comme les IgM, la propriété d’apparaître à la surface des lymphocytes B en voie
de différenciation. Elles sont en concentration faible dans le sérum (environ 10 fois moins
d’IgD que d’IgM). On ne connaît pas le rôle des IgD circulantes.
Les IgE ou anticorps réaginiques sont présentes à l’état de traces dans le sérum
(nanogrammes). Elles jouent un rôle bénéfique dans l’immunité anti-parasitaire et un rôle
néfaste dans un certain type d’allergie (hypersensibilité immédiate ou de type I).
La membrane de nombreuses cellules possède des récepteurs membranaires auxquels les IgE
se combinent avec une grande affinité : mastocytes/basophiles, macrophages, polynucléaires
éosinophiles, plaquettes et certains lymphocytes B et T. Il s’ensuit la libération du contenu de
leurs granules : histamine, héparine, leucotriènes et autres médiateurs pharmacologiques qui
déclenchent la réaction d’hypersensibilité.
L’ADN responsable de la synthèse des chaînes L et H des molécules d’Ig consiste en une
série de gènes séparés (exons), dont chacun code pour un domaine différent. Ils sont séparés
51
entre eux aussi bien que des gènes qui codent pour les régions J (joining) et la région
constante par des bandes d’ADN non-transcrit (introns). Il existe deux ensembles de gènes
distincts, les uns nombreux, codant pour les régions V, les autres, peu nombreux, codant pour
les régions C. En conséquence, avec seulement quelques centaines de gènes, on peut, par le
jeu des réarrangements aléatoires fabriquer plus de 1000 chaînes légères et peut-être plus de
15000 chaînes lourdes différentes. La combinaison HxL générera donc environ 1,5
107 molécules d’Ac distincts, ce qui correspond, au nombre de clones B différents.
Les gènes des chaînes lourdes et des chaînes légères sont groupés en 3 systèmes de
translocation : VH-CH, Vκ-Cκ et Vλ-Cλ situés sur des chromosomes distincts. Les domaines
variables des chaînes légères sont codés par 2 segments géniques, V et J. Les domaines
variables des chaînes lourdes sont codés par 3 segments géniques, V, D et J. Le domaine
constant des chaînes légères est codé par un seul exon. Les domaines constants des chaînes
lourdes sont codés par plusieurs exons, chaque exon codant pour un domaine.
Dans l’ADN germinal (et donc dans le précurseur le plus primitif du lymphocyte B), les
segments géniques codant pour les domaines constants sont situés à l’extrémité 3’ du gène
codant pour la chaîne lourde. A l’extrémité 5’ se trouvent les segments V (plus d’une
centaine), D (environ 50) et J (4). La première recombinaison se fait entre un segment D et un
segment J, chacun de 2 segments étant pris au hasard (entre D2 et J3 dans l'exemple de la
figure). La deuxième recombinaison se fait entre l’un des segments V, choisi de façon
aléatoire, et le complexe DJ (entre V1 et D2J3). Ces 2 combinaisons aboutissent à la
formation d’un exon VDJ qui codera pour le domaine variable de la chaîne lourde, les
domaines constants étant codés par les exons contenus dans la région C. Un même
lymphocyte B ne pourra donc produire qu'un seul type de domaine variable: toutes les
immunoglobulines produites par ce lymphocyte B reconnaîtront le même antigène. Et à
l'inverse, compte tenu du caractère aléatoire de cette recombinaison de segment génique, deux
lymphocytes B n'auront probablement pas effectué exactement le même réarrangement
chromosomique. Ils reconnaîtront donc un antigène différent. La multiplicité des
combinaisons possibles explique que le "répertoire" des lymphocytes B, c'est à dire la somme
des antigènes qu'ils peuvent reconnaître, soit très vaste. Il faut remarquer que ce processus de
réarrangement laisse intact les exons qui codent pour les domaines constants. Ceux-ci seront
donc identiques (pour une classe ou sous-classe donnée) quel que soit l'antigène reconnu.
52
7-2-Réarrangement des chaînes légères
Ces mutations se font totalement au hasard. Dans certains cas, cela ne change pas l'affinité du
nouveau domaine variable pour l'antigène. Dans d'autre cas, cette affinité est diminuée.
53
Rarement, elle est augmentée. Il se produit alors un phénomène de "sélection par l'antigène"
du lymphocyte B qui a fait, par hasard, la bonne mutation. Si l'antigène persiste, il va re-
stimuler les lymphocytes B, et d'autant plus que ceux-ci le reconnaissent bien. Ainsi, de
mutation somatique en mutation somatique, on assiste à une maturation de l'anticorps, dont
l'affinité pour l'antigène devient excellente. C'est ce qui est observé lors des vaccinations, où
la réalisation d'administration de "rappel" permet de relancer la prolifération des lymphocytes
B spécifiques de l'antigène, et donc l'affinité des anticorps produits.
Avant contact avec un antigène, le lymphocyte B produit une IgM contenant un segment
hydrophobe. De ce fait, lorsque l'IgM traverse la membrane, elle se retrouve ancrée à celle-ci
par ce segment hydrophobe: le lymphocyte B exprime une IgM membranaire, non sécrétée.
Au cours de l'activation du lymphocyte B, l'IgM perd ce fragment hydrophobe. De ce fait, les
IgM maintenant produites seront sécrétées par la cellule, et retrouvées circulantes dans le
sérum.
Par la suite, une commutation de classe intervient, caractérisée par l’arrêt de la synthèse
d’IgM et l’apparition de nouvelles immunoglobulines circulantes possédant toutes la même
spécificité. Sur le plan moléculaire, la commutation de classe consiste en une délétion d’un
segment génique qui amène le complexe VDJ, au contact d’un segment de gène codant pour
des domaines constants autres que ceux des IgM. Ce processus est irréversible, car le
fragment génique codant pour les domaines constant des IgM a été définitivement perdu: un
lymphocyte B qui a décidé de produire, par exemple, des IgA1, ne saura plus reproduire des
IgM ni des IgD. Cette commutation (et la délétion de fragments de gènes qui l'accompagne)
épargne le segment VDJ. Ainsi, la nouvelle immunoglobuline reconnaît exactement le même
antigène, avec exactement la même affinité. Dans le processus de commutation de classe, une
seule classe d’immunoglobuline est sécrétée à un moment donné par un lymphocyte B donné.
La diversité de la spécificité des Ac est donc réalisée par la somme de trois phénomènes: (1)
la multiplicité des gènes pour les régions V des chaînes L et H et les recombinaisons
aléatoires des multiples régions J et D; (2) des mutations somatiques qui ont lieu suite à la
stimulation antigénique, qui confèrent à l’Ac une affinité croissante pour l’Ag ; et (3) une
commutation de classe éventuelle durant la RI.
54
II-LE SYSTEME DU COMPLEMENT
1 -Introduction:
Historique :
En 1894, Pfeiffer montre que le bacille du choléra subissait une lyse in vitro en présence de
sérum de cobaye anti-vibrio. Le chauffage du sérum à 56oC pendant 30 min élimine cette
activité, sans empêcher l’action des Ac contre le bacille car le sérum chauffé peut transmettre
l’immunité passive à un autre cobaye. L’addition de sérum frais restitue l’activité lytique. Il
faut donc, en plus des Ac, une substance thermolabile, présente aussi bien dans le sérum
immun que dans le sérum normal, pour induire la lyse bactérienne.
Quelques années plus tard, Bordet dénomma cette substance thermolabile « alexine », puis
Ehrlich l’appela complément. Bordet montre que l’action du complément, en présence de
sérum immun, entraîne la lyse des globules rouges. Ainsi est né le test de fixation du
complément qui fut tout d’abord appliqué au diagnostic de la syphilis.
Définition:
Le système du complément est un ensemble d’une vingtaine de protéines sériques qui sont
activées séquentiellement en présence de certains antigènes ou en se fixant au niveau de la
liaison Ag-Ac tout en libérant dans le milieu, au fur et à mesure, des produits de clivage ayant
des activités biologiques précises, en particulier des propriétés phlogogènes (provoquant
l’inflammation). Le complément joue un rôle important dans les mécanismes de défense de
l’organisme, dans certaines réactions immunologiques et dans certains processus
immunopathologiques.
Chaque composant natif est désigné par la lettre C suivie d’un numéro (C 1, C2, C3, etc..) et
parfois de lettres: Ex. C1INH pour inhibiteur de C1 ou C1q pour désigner une sous-unité
de C1. Les produits de clivage sont signalés par une lettre minuscule (C3a, C3b) ; les
composants inactivés par la lettre i (C2i).
Les composants de la voie alterne sont la properdine (P), le facteur B et le facteur D.
55
Il existe 9 protéines majeures désignées C1 à C9 selon l’ordre de leur découverte. Le
complexe C1 est tri-moléculaire: C1q, C1r et C1s, avec des PM respectifs de 400 000, 95 000
et 85 000. Ces molécules sont maintenues ensemble par des ions calcium.
C4 est une glycoprotéine de PM 180 000 daltons. Il est synthétisé par les macrophages. C2 est
une autre glycoprotéine de PM 115 000.
C3 est une béta-globuline de PM 180 000. Il est secrété comme pro-C3 par les macrophages.
C5, C6, C7, C8 et C9 sont des protéines globulaires avec des PM respectifs de 180 000, 130
000, 120 000, 160 000 et 80 000. Les deux dernières ont des propriétés détergentes.
3-Activation du complément :
56
Ex. C3 est d’abord inactif, il va constituer le substrat sur lequel agit le composant précédent
devenu actif ; C3 se trouve alors scindé en C3a et C3b. L’un de ces fragments, le plus petit, ne
se fixe pas (C3a), le plus gros (C3b) constitue le composant activé C3. Il y a eu, par ce
clivage, extériorisation du site actif qui était masqué. C3 se fixe sur un récepteur cellulaire et
active l’étape suivante. S’il reste en phase liquide, il n’aura qu’une brève existence, il se
transformera rapidement en C3i.
C’est la séquence des réactions qui ont lieu dans l’immuno-hémolyse. Elle est activée
directement par les anticorps combinés à l’antigène. Elle ne se met donc en œuvre qu’en
présence d’anticorps.
a-Etape de reconnaissance
Les Ig ayant réagi avec l’Ag correspondant subissent un changement conformationnel de leur
fragment Fc qui devient capable de fixer le composant C1 du complément. Rappelons que
seules les IgG et les IgM ont cette propriété.
C1 se fixe à deux molécules d’IgG ou une molécule d’IgM par son fragment C1q, tandis que
C1r exerce une activité protéasique sur C1s qui alors se dote d’une fonction estérasique.
C1s active C4 en le clivant en 2 fragments dont le plus volumineux se fixe sur un récepteur
spécifique de la membrane, formant EAC14 actif ou peut rester dans la phase liquide=C4i.
L’activité estérasique de C1s est alors démasquée et il peut recevoir C2, il sera clivé lui aussi
en 2 fragments : EAC14 2 + C2i.
c-Régulation
57
B-Voie alterne (voie de la properdine)
C’est la voie essentielle. La voie alterne a été découverte par Gotze en 1971. Elle est activée
directement par certains polysaccharides bactériens en l’absence d’anticorps. Elle constitue un
moyen de défense anti-infectieux immédiat, en place avant même le développement d’une
immunité spécifique. La voie des lectines est une variante de la voie alterne, déclenchée par
ce type de molécules.
a-Activation
b-Amplification
c-Régulation
Le complexe terminal ou complexe lytique est mis en jeu par les deux voies (classique et
alterne).
Les composants C5, C6 et C7 semblent s’activer et se lier conjointement. Ils libèrent un petit
fragment de C5, le fragment C5a.
Ensuite, C8 s’attache à la membrane et créé des lésions cellulaires irréversibles pouvant
entrainer la mort de la cellule. Ceci est potentialisé par C9.
Ce modèle s’applique au phénomène général de cytolyse immunologique.
58
Figure : Activation du complexe d’attaque membranaire (CAM).
Une des actions importantes du complément est de faciliter la liaison et la destruction des
pathogènes par les cellules phagocytaires.
Ceci est réalisé par la reconnaissance spécifique de composants du complément par
des récepteurs au complément (appelée CR) sur les phagocytes.
Il existe quatre types de récepteurs connus pour se lier aux composants du complément.
59
Figure : Récepteurs du complément.
60
III-LES CYTOKINES
La nomenclature des différentes cytokines est hétérogène car elles furent découvertes par des
équipes de spécialités différentes (cancérologie, hématologie, virologie...): c’est ainsi que l’on
décrit, en plus des différentes interleukines :
Sur le plan chimique, ce sont des petites glycoprotéines (PM situé entre 10 et 50 kDa). Il n'y a
pas d'homologie dans leur structure. Elles sont toutes synthétisées de novo. On ne les trouve
généralement pas dans les cellules au repos et elles ne sont produites qu'à la suite d'une
activation.
Les lymphocytes Th en sont les principales cellules productrices, mais d'autres cellules en
produisent également: les macrophages, les CPA, les fibroblastes les cellules de l'endothélium
vasculaire, les cellules épithéliales.
2-Caractéristiques
la pluralité d’origine: une même cytokine peut avoir plusieurs sources (lymphocytes,
cellules épithéliales, macrophages...) ;
la pléiotropie : une cytokine a plusieurs cibles (ex : IL1 agit sur tous les types de
cellules)
la redondance: plusieurs cytokines peuvent avoir les mêmes effets ;
la synergie: une molécule n'agit généralement pas seule. Elles agissent à plusieurs
pour potentialiser leurs activités réciproques;
l'antagonisme: certaines molécules s'opposent par leurs effets.
61
3-Modes de fonctionnement
Les cytokines peuvent être décrites comme les hormones du système immunitaire puisqu’elles
interviennent dans le dialogue entre lymphocytes, macrophages et autres cellules intervenant
au cours de la réaction inflammatoire et des réponses immunitaires.
Les molécules produites par une cellule véhiculent des messages vers d'autres cellules: ce sont
des molécules "confidentielles" qui occupent un environnement confiné.
62
Ce ne sont pas des molécules spécifiques puisque ce sont toujours les mêmes qui sont
produites quelle que soit la cause. Leur liaison à un récepteur active la cellule par
dérépression de gènes et synthèse de protéines générant des réactions en chaînes.
Impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires, elles interviennent aussi dans
l'hématopoïèse, l'hémostase, le métabolisme, etc.
Les cytokines agissent " en cascade " (l’une peut induire la production de l’autre).
63
Les cytokines interviennent donc, selon les cas, dans :
a) l'immunité naturelle :
Les TNF ont une action anti-tumorale et un effet cachectisant, le TNF α est impliqué dans la
physiopathologie du choc septique.
b) l'immunité spécifique :
L’IL-1 est aussi un cosignal d'activation des lymphocytes Th: elle stimule leur prolifération,
favorise l'expression du récepteur d'IL2 et augmente leur production de cytokines.
L'IL-2 est avant tout un puissant stimulant des lymphocytes T, qui en expriment le récepteur
spécifique lorsqu'ils sont activés.
Les IL-4, 5 et 6 sont principalement des activateurs des cellules B, et sont produites
notamment par les cellules Th: elles favorisent la différenciation des lymphocytes B et, en
contribuant au "switch" (ou "commutation isotypique"), à la synthèse d’anticorps de
différentes classes.
IFN γ active les macrophages et augmente l'expression des molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité, stimulant donc la reconnaissance des antigènes par les T cytotoxiques.
Les cellules Th1 synthétisent de IL-2 et IFNα; les cellules Th2 produisent IL-4, 5, 6 et 10.
c) l'inflammation :
- L'IL-1, le TNF α et IL-6 (principalement sécrétés par les macrophages), jouent un rôle
majeur dans l'inflammation.
d) l’hématopoïèse :
IL-3 est, quant à elle, un facteur de croissance hématopoïétique à « large spectre », produit par
les cellules T. IL7 joue également un rôle dans l’hématopoïèse.
64
Cytokines impliquées dans
la prolifération et la différenciation des IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7,
lymphocytes T
(IL-10)
l’activation, la prolifération et la IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-13, IFNγ
différenciation des cellules B
l’hématopoïèse IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF,
l’activation des macrophages et des IFN γ, GM-CSF, G-CSF,M-CSF, IL-3, IL-8,
granulocytes (IL-10)
activités cytotoxiques TNFα , TNFβ , IFNγ , IL-12
Les cytokines sont produites lors des phases effectrices des RI naturelle et spécifique, qu'elles
médient et régulent. Elles servent parfois de facteurs de croissance (hématopoïèse, cellules
endothéliales).
Les cytokines constituent un système performant mais dangereux s’il venait à s’emballer. Il
faut donc qu’il soit régulé et ceci s’effectue par:
Ce sont ces mécanismes régulateurs très puissants qui expliquent le « caractère confidentiel
des cytokines », avec, cependant, deux exceptions notables:
IL-1 et IL-6, produites par les macrophages, qui ont un rôle également sur la fièvre (au
niveau du centre de contrôle de la température dans l'hypothalamus).
le TNF = cachectine, à large activité: il peut nécroser des tumeurs mais provoque un
état de cachexie (effet négatif).
65
IV-LES MOLECULES DE SURFACE
1-1-1- Structure
66
Le trio ß2 microglobuline-chaîne lourde α-peptide antigénique formé dans le
réticulum endoplasmique s’y associe successivement à diverses molécules formant
un complexe qui traverse l’appareil de Goli avant d’être exprimé à la surface de la
cellule. Le peptide antigénique est logé dans un sillon au sommet des domaines α 1 et
α 2 de la chaîne α.
1-1-3-Présentation de l’antigène
Les molécules CMH de classe I présentent l’Ag aux lymphocytes TCD8+.
1-2-2-Distribution cellulaire
Les molécules CMH classe II ont une distribution cellulaire restreinte aux
cellules dites présentatrices d’Ag :
-Les monocytes-macrophages
- Les cellules dendritiques
- Les lymphocytes B
- Les lymphocytes T activés
- Les cellules épithéliales thymique.
67
Les monocytes et les macrophages tissulaires n’expriment de forts taux de molécules CMH
classe II qu’après avoir réagi avec l’Ag et été activés par les cytokines produites par les
lymphocytes Thelper.
L’expression des molécules CMH classe II peut être induite et/ou augmentée
par certaines cytokines notamment l’INFγ et le TNFα.
68
partielle d’une protéine exogène endocytée. Les antigènes lipidiques présents dans
l’endolysosome sont pris en charge et présentés par le CD 1, une molécule HLA classe I like.
Les protéines endogènes cytosoliques peuvent également être transférées dans l’endolysosome par
un processus dépendant de la protéine de choc thermique HSP70. Le complexe α- ß-
peptide ant igénique est exprimé à la surface cellulaire.
1-2-4-Présentation de l’antigène
Les molécules CMH classe II présentent l’Ag aux lymphocytes T CD4+. Le TCR
reconnaît en même temps le peptide antigénique et une zone variable des domaines N-
terminaux α1 et ß1 de la molécule HLA classe II ; CD4 interagit avec une région
monomorphe du domaine ß2 (2ème domaine de la chaîne ß de la molécule HLA classe II).
69
La sous-région HLA classe I comprend les gènes A, B et C codant pour la chaîne
α des molécules HLA classe I-A, B et C.
La sous-région HLA classe II comprend les gènes DRA, DRB, DQ-A, DQB, DPA et
DPB codant pour les chaînes α et ß des molécules HLA classe II-DR, DQ et DP.
La taille des gènes varie de 3,5 kb pour les gènes de classe I à 7 -18 kb pour les gènes de
classe II. Les gènes HLA classe I et classe II ont une structure en exons (séquences
codantes) séparés par des introns (séquences non codantes) qui reflète la structure en
domaines des chaînes polypeptidiques.
Les gènes TAP1, TAP2, LMP2 et LMP7 sont inclus dans la sous-région HLA classe II.
A côté des gènes A, B, C, DR, DQ et DP, la région HLA comporte d’autres gènes de
classe I : E, F, G, H... et de classe II : DN, DO...de signification encore mal connue.
De plus, la région HLA est caractérisée par l’existence de très nombreux pseudo-gènes
et gènes non transcrits.
Les lymphocytes T ne reconnaissent l’Ag que lorsqu’il est présenté par des cellules
exprimant les mêmes molécules CMH (lymphocytes T et cellules présentatrices
provenant du même sujet ou de deux sujets ayant le même hapolotype CMH) : c’est la
restriction allogénique.
70
reconnaissant les allo-Ag et autres Ag étranger, des TCR reconnaissant l’Ag dans le
contexte de molécules CMH étrangères et des TCR reconnaissant l’Ag dans le contexte
de molécules CMH du soi. Seuls les thymocytes exprimant un TCR reconnaissant
l’Ag dans le contexte d’une molécule CMH du soi sont sélectionnés positivement (leur
prolifération est favorisée). Non sélectionnées, les autres cellules (thymocytes exprimant
un TCR non fonctionnel ou reconnaissant l’Ag en association avec une molécule CMH
étrangère) meurent par apoptose. Parmi les cellules sélectionnées positivement,
celles dont le TCR réagit avec une forte affinité avec une molécule CMH du soi et/ou
un auto-Ag exprimé dans le thymus subissent une sélection négative (elles sont éliminées).
Résumé
Classe I Classe II
71
2-Le récepteur du lymphocyte T (TCR). et CD « clusters de différenciation»)
2-1-Structure du récepteur pour l’Ag du lymphocyte T
Le récepteur pour l’Ag des lymphocytes T (comme celui des lymphocytes B) est un complexe
multimoléculaire formé de plusieurs chaînes polypeptidiques intimement liées entre
elles et où les fonctions de reconnaissance (fixation de l’Ag) et les fonctions de
couplage (transmission du signal d’activation) sont assurées par des chaînes
polypeptidiques différentes :
2-1-1 Le TCR
C’est un hétéro-dimère formé de 2 chaînes polypeptidiques et , ou et qui
sont exprimées de façon exclusive à la surface des lymphocytes T. Chaque lymphocyte T
exprime à sa surface plusieurs copies strictement identiques d’un seul type de TCR, soit
/, soit /. Les lymphocytes T à TCR de type / sont prédominants au cours de
l’embryogénèse. Chez l’adulte, ils ne représentent que 5 à 10 % des lymphocytes T et sont
retrouvés surtout au niveau des épithéliums des muqueuses (lymphocytes intra-épithéliaux
ou IEL). Le TCR est constitué de 2 chaînes polypeptidiques de 40 à 60 KDa chacune.
Chaque chaîne comporte une longue portion extracellulaire, une portion transmembranaire et
une très courte portion intra-cytoplasmique. La portion extracellulaire est constituée de 2
régions, une région variable V et une région constante C, correspondant chacune à un
domaine d’une centaine d’acides aminés avec un pont disulfure interne. La fixation de
l’Ag en association avec une molécule CMH est assurée par les 2 régions variables qui
comporte chacune 4 zones hypervariables HV1, HV2, HV3 et HV4.
2-1-2-Le CD3
C’est un complexe formé de 4 types de chaînes polypeptidiques ( e et)
associées sous forme de paires de part et d’autre du TCR (e, de et ). Les
portions extracellulaires des chaînesetont une structure en domaine. La
portion intra-cytoplasmique de chacune des chaînes (gamma), (delta), (epsilon) et
(zêta) du CD3 contient au moins une copie d’un domaine fonctionnel d’une vingtaine
d’acides aminés appelé ITAM ("Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif")
72
assurant le couplage aux effecteurs intracellulaires et par la même, la transmission du signal
d’activation.
1) Reconnaissance de l’Ag
Elle est assurée par le TCR représenté par l’hétéro-dimère ou Contrairement à
l’Ig membranaire du lymphocyte B, le TCR comporte un seul site de reconnaissance.
Ce sont les régions variables et plus particulièrement les zones hypervariables
HV1, HV2, HV3 et HV4 qui s’assurent la reconnaissance de l’Ag. Cette reconnaissance est
restreinte par les molécules codées par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) qui
correspond au système HLA chez l’homme. En effet, le TCR reconnaît à la fois l’Ag et une
zone polymorphe (variable) de la molécule HLA (classe I pour les lymphocytes TCD8+ et
classe II pour les lymphocytes TCD4+). La reconnaissance de l’Ag par le lymphocyte T
nécessite donc un contact cellulaire direct entre le lymphocyte T et la cellule qui présente
l’Ag.
73
2-3- Marqueurs membranaires du lymphocyte T ou CD
74
3-Récepteur des cellules B (BCR) et CD « clusters de différenciation»
3/Fonctions
75
3-1-Marqueurs membranaires du lymphocyte B
Le lymphocyte B mature au repos exprime en plus de l’Ig de surface, les
molécules CMH classe I et classe II, les antigènes de différenciation CD 19,
CD20, CD21 = CR2, CD22, CD32 = FcRII, CD35 = CR1, CD40 (interagit avec
CD40L, son "ligand" sur les cellules T), CD45R et les molécules d’adhésion
leucocytaires LFA-1 = CD11 a/CD 18 et LFA-3 = CD58.
76
CHAPITRE IV :
LES MODES DE REPONSE IMMUNITAIRE
77
A-Immunité non spécifique (naturelle ou innée)
Les microorganismes rencontrés par un individu en bonne santé causent rarement des
maladies perceptibles. La plupart des agents pathogènes sont détectés et détruits en quelques
heures par des mécanismes de défenses efficaces. Ces mécanismes ont la caractéristique
d’être non spécifiques et immédiats. Il s’agit essentiellement de la phagocytose, initiée et
entretenue par la réaction inflammatoire, mais, auparavant, interviennent les barrières
mécaniques et physico-chimiques constitutives de l’organisme ou inductibles.
La couche cornée de la peau et l'épithélium des muqueuses forment une enveloppe cellulaire
continue séparant l'organisme du milieu extérieur et s'oppose à la pénétration des micro-
organismes.
2- La peau
La peau est normalement imperméable à la plupart des agents infectieux. Le risque d'infection
survient quand cette barrière est lésée (plaie, piqûre, morsure, brûlure).
Le sébum (sécrété par les glandes sébacées) et la sueur (sécrétée par les glandes sudoripares)
ont une action antifongiques (par certains acides gras) et antibactérienne (par l'acide lactique).
78
La flore commensale défend son territoire et s'oppose à l'implantation de bactéries virulentes.
Il existe, par exemple, une compétition pour les nutriments ou l’adhésion aux surfaces
cellulaires entre la flore intestinale classique et les pathogènes de l’intestin. De plus certains
types de bactéries commensales sécrètent des peptides antibactériens afin de limiter la
prolifération des bactéries commensales elles-mêmes, ou des bactéries pathogènes lorsque
celles-ci apparaissent.
La barrière épithéliale muqueuse, plus fine, donc a priori plus exposée que la peau, s'équipe
de moyens supplémentaires :
a) Facteurs mécaniques
Les turbulences de l'air au niveau du nez, les mouvements des cils vibratiles qui tapissent
l'arbre respiratoire, le balayage de la muqueuse oculaire par les paupières ou le lavage sous
pression de la muqueuse urétrale par l'urine s'opposent à l'implantation des micro-organismes.
b) Facteurs chimiques
Les facteurs chimiques sont représentés par les sécrétions comme les larmes, la salive, le
mucus nasal et bronchique, le suc gastrique, la bile.
Ces sécrétions jouent un rôle parce qu'elles sont toxiques pour les micro-organismes soit par
leur acidité (lysozyme au niveau de la salive, larmes, transpirations et pepsines dans l’intestin,
de même : sels biliaires, enzymes protéolytiques), ou parce que le mucus qu'elles contiennent
englue les micro-organismes et les immobilise.
D’autres facteurs sont de découverte récente tels les peptides antimicrobiens comme les -
défensines et les cryptidines sécrétés par les cellules de Paneth (cellules situées à l’extrémité
des cryptes des microvillosités intestinales) ou les ß-défensines sécrétés par les cellules
épithéliales de la peau et des poumons. Ces molécules sont de petits peptides cationiques dont
l’action est de perméabiliser la paroi des bactéries.
Tout obstacle à l'écoulement des sécrétions réalise un obstacle à l'évacuation des germes et
peut être source d'infections (sténose bronchique, stase dans les voies biliaires, stase urinaire,
obstruction des follicules pilo-sébacés) car il empêche l'accès des médiateurs de la réponse
immunitaire.
79
II-Défenses systémiques
Le traumatisme initial (la blessure) et les microorganismes injectés provoquent des lésions de
l'endothélium vasculaire responsables de l'adhésion des plaquettes et de l'apparition de
substances vaso-actives (histamine, PAF-acéther, leucotriènes) qui vont être à l'origine de la
réaction inflammatoire locale.
En outre, la paroi de nombreuses bactéries (surtout à gram -) active le complément par la voie
alterne, ce qui génère de petits peptides, les anaphylatoxines, capables de se fixer à la surface
des mastocytes et de provoquer leur dégranulation avec libération locale de nombreuses
substances vaso-actives.
Il s’ensuit une vasodilatation locale qui survient dans les premières secondes de la réaction
inflammatoire et déclenche l'apparition clinique des signes cardinaux de l'inflammation
aiguë : rougeur, chaleur, douleur, tumeur.
80
2-1-2-Cytotoxicité dépendante du complément (CDC)
Les anticorps fixés sur leur antigène peuvent activer la voie classique du complément. Si
l’activation de ce système va à son terme, la formation du complexe d’attaque membranaire
conduit à la lyse de la cellule sur laquelle se sont initialement fixés les anticorps. (voir
système du complément).
2-1-3-Les interférons
Les interférons sont tous des petites protéines d'environ 150 acides aminés, glycosylées ou
non. D'après leurs propriétés biologiques et l'origine cellulaire, on distingue deux types
d’interférons :
81
- les interférons de type I :
Pratiquement, toutes les cellules de l’organisme synthétisent les interférons et ,
notamment les leucocytes (IFN-), les fibroblastes (IFN-) et les cellules épithéliales.
Les gènes codant les interférons de type I sont tous situés sur le bras court du
chromosome 9. Les IFN , et se fixent à un récepteur commun. Les IFN ont un
récepteur particulier.
inducteurs principaux : virus et microbes intracellulaires.
fonction principale : antiviraux et antibactériens.
- l'interféron de type II :
C'est l' interféron immun, car il est sécrété principalement par les cellules NK, les lymphocytes Th-1
et les lymphocytes Tc.
C'est un interféron glycosylé, dont le gène est situé sur le bras long du chromosome 12. L'IFN-
a un récepteur particulier.
- inducteur principal : les antigènes.
- fonction principale : l'activation des cellules NK, des macrophages et des lymphocytes T-
cytotoxiques.
82
Sécrétés par la cellule infectée, les interférons , et se fixent à un récepteur commun sur
les cellules voisines indemnes. Ce sont bien des cytokines :
Quatre protéines actives sur les virus (PAV) ont été identifiées.
Les protéines antivirales (PAV) perturbent une cible commune aux virus à ADN et aux virus
à ARN : ce sont les ARN-messagers. Cette cible explique le large spectre d'activité de
l'interféron.
Les PAV :
-l'oligo Adénylate Synthétase : hydrolyse les ARN-m,
-une protéine-kinase : bloque la traduction des ARN-m,
-une
PKR protéine Mx : bloque la transcription,
-une adénosine : modifie les ARN-m.
désaminase
Ces protéines sont présentes sous une forme inactive, le signal activateur étant l'apparition
d'ARN bicaténaire.
Par ailleurs, les interférons augmentent la production des molécules de classe I du CMH, les
interférons et favorisent la présentation des peptides viraux à la surface cellulaire et
leur reconnaissance par les lymphocytes T-cytotoxiques.
83
L'interféron et l'immunité
Les interférons et font partie des facteurs de l'immunité innée et constituent, avec
les cellules NK (dont ils accroissent l'activité cytotoxique), la première défense de
l'organisme contre les agressions virales.
Lorsqu'on injecte simultanément un virus et des anticorps anti-IFN à des animaux sensibles,
ceux-ci présentent des infections beaucoup plus sévères que des animaux ne recevant que
le virus seul.
84
2-2-Les défenses cellulaires
2-2-1- La Phagocytose
La phagocytose désigne la faculté qu’ont certaines cellules de capter, internaliser et, dans la
majorité des cas, dégrader des particules inertes ou viables d’une taille ~~ 100 nm.
Cette variété d’endocytose est désignée pinocytose pour les substrats de taille < 100
nm. Chez les mammifères, la fonction de phagocytose est partagée par deux variétés de
leucocytes : les polynucléaires neutrophiles (PNN) et les monocytes-macrophages.
85
Les systèmes moléculaires effecteurs de l’activité lytique des cellules phagocytaires relèvent
de 2 types de mécanismes :
- mécanismes oxygène-dépendants faisant intervenir l’explosion respiratoire,
processus métabolique aboutissant à la génération de radicaux oxygénés libres toxiques
(anion superoxyde O.2- , radical hydroxyle OH., peroxyde d’hydrogène ou eau
oxygénée H2O2..) à part ir de l’oxygène moléculaire par le complexe NADPH-
oxydase. Avec les ions chlorure, le peroxyde d’hydrogène est converti en
hypochlorite ClO-, agent actif du blanchiment ménager hautement toxique pour les
microbes. D’un autre côté, l’oxyde nitrique NO, puissant agent antimicrobien produit
par la NO-synthétase à partir de l’arginine et de l’oxygène moléculaire en présence de
NADPH, peut se combiner avec l’anion super oxyde et les radicaux hydroxyles pour donner des
substances anti-microbiennes encore plus puissantes.
86
observées chez les enfants atteints de granulomatose septique chronique ou CGD :
affection héréditaire liée à un déficit génétique fonctionnel de la NADPH -oxydase.
2-2-2- La cytotoxicité
La cytotoxicité désigne la capacité qu’ont certaines cellules de lyser d’autres
cellules ou des micro-organismes sans les internaliser (il n’y a pas de phagocytose) : la
cellule cytotoxique vient au contact du micro -organisme ou de la cellule cible et déverse
en sa direction le contenu lytique (lysozyme, enzymes hydrolytiques et radicaux
oxygénés toxiques pour ce qui est des granulocytes et des monocytes, granzymes et
perforines pour les CTL et les cellules NK) de ses granules intra cytoplasmiques ce qui
aboutit à la lyse osmotique de la cellule cible et sa mort par un mécanisme de nécrose.
Les NK activées tuent les cellules cibles selon les mêmes mécanismes que les CTL. Suite à
l’adhérence à la cellule cible, il y a libération de granules (perforine et granzyme) qui rendent
compte de l’apoptose de la cellule et de la nécrose cellulaire. L’apoptose se produit très
rapidement, avant la nécrose, afin de limiter la quantité de molécules infectieuses.
La cellule NK, comme le CTL, produit des cytokines dont le TNFα (augmentation de
l’apoptose) et l’INFγ qui participent à la défense antivirale et antitumorale.
1 L’apoptose.
Il s’agit de protéases contenues dans les granules du NK, sous forme de complexes
inactifs associant des protéoglycanes. Le granzyme va pénétrer dans les cellules cibles via les
canaux de perforine. Ces protéases vont être reponsables d’une fragmentation de l’ADN en
oligomères d’environ 200 paires de bases. Ces sérines protéases activent dans les cellules
cibles, la voie endogène de l’apoptose (voie des caspases), à l’issue de laquelle des nucléases
seront activées et dégraderont l’ADN cellulaire et l’ADN virale. Ainsi, il n’y a pas de
particules virales libérées.
les cellules NK peuvent exercer leur effet cytotoxique en transmettant un message de mort
qui est exécuté par la cellule cible. La fixation du médiateur (ex : TNF, Fas-Ligand...)
sur son récepteur membranaire (TNF-R, Fas..) exprimé à la surface de la cellule
cible déclenche l’activation des caspases et une cascade de réact ions biochimiques
complexes about issant à la fragmentation de l’ADN avec diminution importante du
volume nucléaire et cytoplasmique et mort de la cellule par apoptose.
88
Cette voie joue un rôle mineur dans l’activité cytolytique des NK.
2 La nécrose.
Cette libération est consécutive à une exocytose Ca2+ dépendante de nombreux granules
cytoplasmiques. Dans les secondes qui suivent l’adhésion du NK à la cellule cible, on aura
une brutale augmentation du taux de calcium dans le NK qui est responsable d’une
relocalisation des structures golgiennes et des granules cytoplasmiques. Ces granules vont
migrer et s’accumuler au pôle qui est au contact de la cellule cible.
Les granules vont libérer des molécules cytolytiques dont la perforine. Cette protéine de
600000Da présente de fortes homologies structurales avec le C9 du complément. Au contact
de la cellule cible, ces molécules s’insèrent dans la bicouche lipidique et se polymérisent
grâce au calcium. On obtient des trous homologues au CAM. Il y a alors nécrose de la
cellule.
89
90
Cytotoxicité des cellules Killers (K).
91
B- Immunité spécifique (adaptative)
L'immunité active est une forme d'immunité qui protège l'organisme grâce à la fabrication
d'anticorps lors de l'exposition à une première infection ou vaccination.
Une réponse immunitaire spécifique, plus complexe mais aussi plus performante, est induite
parallèlement à la réponse non spécifique. Elle se déroule dans les organes lymphoïdes
périphériques (ganglions lymphatiques, rate) et se caractérise par la
reconnaissance spécifique des antigènes par les lymphocytes.
92
Les principales étapes de la réaction immunitaire spécifique est subdivisée en 3 grandes
phases :
* l'induction qui est la reconnaissance du non-soi ou du soi modifié, avec sélection de clones
de cellules immunocompétentes, cette phase se produisant dans les organes lymphoïdes,
La phase d'induction, dans les organes lymphoïdes : (voir figure pour les numéros ) 1 -
Reconnaissance de l'antigène (Ag) par les LT et activation. Il faut se rappeler que les LT ne
reconnaissent l'Ag que s'il est associé à une molécule du CMH (complexe majeur
d'histocompatibilité); c'est le principe de la double reconnaissance.
(1) et (2) Les macrophages ou LB (lymphocytes B) ou cellules infectées par des virus digèrent
les Ag puis présentent à leur surface des épitopes associés aux molécules du CMH. Un
contact direct s'effectue alors entre l'ensemble CMH + déterminant antigénique et les LT
(ainsi que les LB). Selon l'Ag présenté par le CMH, ce sont les LT4 (CMHII) ou les LT8
(CMHI) qui vont réaliser ce contact. Chaque lymphocyte ne présentant qu'une sorte de
récepteurs, le déterminant antigénique réalise une sélection clonale des LT.
Les LT4 et les LT8 ainsi sélectionnés sont activés. Cela se traduit, au niveau des LT4, par une
sécrétion de messagers chimiques activateurs : les interleukines (IL). (3) Les LT4 et les LT8
élaborent ensuite des récepteurs membranaires spécifiques à l'IL, (4) produite uniquement par
les LT4 et qui fixent ces molécules. Il se produit alors une auto-activation des LT4 et des LT8.
2 - Reconnaissance de l'Ag par les LB et activation. (5) Un épitope de l'AG sélectionne les LB
spécifiques (ce qui représente une sélection clonale). Le LB sélectionné phagocyte l'Ag fixé
93
sur l'Ac (6) le dégrade et présente un épitope + molécules de CMH aux LT4 spécifiques de ce
complexe. (7) Les LT4 deviennent alors des "Helpers" ou facilitateurs, sécrétant l'IL. Cette IL
auto-active les LT4, mais aussi les LB qui ont élaboré des récepteurs à IL.
Les LT : (8) Auto-activés par le fixation de l'IL sur les récepteurs, les LT4 et les LT8
subissent de nombreuses mitoses : c'est l'expansion clonale. Les LT4 "helpers" deviennent
plus nombreux. Les LT8 prolifèrent également et se différencient en un clone de cellules
tueuses (killers) ou cytolytiques : les LTc qui sont les acteurs de la réaction immunitaire à
médiation cellulaire. Les LB : Auto-activés par l'IL, les LB se multiplient eux aussi (11) puis
se différencient en plasmocytes, cellules (12) productrices d'Ac circulants (Ig) et spécifiques
de l'Ag. Ces Ac circulants sont les acteurs de la réaction immunitaire à médiation humorale.
Les lymphocytes mémoire : Lorsque les clones de cellules immunocompétentes (LT4 et LB)
sont sélectionnés du fait de la présence de l'Ag, une partie ne se différencie pas : ce sont les
cellules mémoire (13) qui ont une durée de vie longue et qui interviendront dans les
vaccinations. L'expansion clonale et la différenciation des cellules immunocompétentes en
plasmocytes et en LTc provient donc des Il produites spécifiquement par les LT4.
c-Phase effectrice
La phase effectrice constitue la dernière phase de la réponse immunitaire spécifique et aboutit
à la neutralisation des antigènes ou à la destruction des cellules qui les portent. Deux types de
réponse peuvent coexister :
-Voie humorale
Efficace contre les bactéries et leurs toxines, est exercée par les plasmocytes sécréteurs
d’anticorps circulants (jusqu'à 2000/seconde) qui sont spécifiques du déterminant antigénique
reconnu comme non-soi. Un complexe antigène-anticorps (ou complexe immun : Ag - Ac) se
forme ( neutralisation de l’antigène). Il est reconnu et se fixe par l’intermédiaire de la région
effectrice de l’anticorps à un macrophage. Le complexe est alors phagocyté.
Lors d'un contact entre les Ac et les Ag d'une cellule étrangère (bactérie par ex.), des
molécules du complément s'intègrent à la membrane. L'ensemble Ag-Ac + complément
constitue un complexe d'attaque membranaire qui forme des perforer la paroi bactérienne et
provoque la lyse de la bactérie. Les molécules du complément induisent aussi la réaction
94
inflammatoire et sont à l'origine du recrutement des cellules phagocytaires par
chimiotactisme.
- Voie cellulaire
Les LT et la réponse à médiation cellulaire : Les LTc, c'est-à-dire les LT8 différenciés, sont
capables de lyser les cellules qui sont à l'origine de leur sélection : virus, bactéries, cellules
cancéreuses ou greffées ... Au moment du contact avec la cellule cible, les LTc sécrètent une
protéine particulière : la perforine, qui est libérée par exocytose et perfore la membrane de la
cellule cible, ce qui provoque sa destruction.
95
- Arrêt et Contrôle de la réponse immunitaire
La régulation de la réponse immunitaire est essentielle, une réponse désordonnée peut aboutir
à une maladie auto-immune, une allergie ou à un déficit immunitaire. Les facteurs de
régulation de la réponse immunitaire normale sont complexes : la disponibilité de l’antigène,
la suppression spécifique par les lymphocytes T et l’équilibre des cytokines produites y
contribuent.
96
C- Système immunitaire en action
Introduction
L’immunité anti-infectieuse, pour être efficace, doit utiliser des stratégies assurant
l’activation rapide de puissantes réponses adaptées à des pathogènes d’une très grande
diversité. Au cours de l’évolution la pression de sélection exercée par les agents
pathogènes a conduit à la diversité et à la complémentarité des réponses immunitaires.
Inversement, les agents pathogènes ont développé des moyens de résistance contre nos
systèmes de défense. L’immunité innée, immédiate, est la première ligne de
protection contre les agents pathogènes. Elle inclut les barrières cutanéo-muqueuses,
le système du complément, des cellules comme les polynucléaires et les macrophages. Les
réponses immunitaires innées et adaptatives agissent en interaction étroite dans la
protection contre les agents pathogènes. En ce qui concerne l’immunité adaptative, les
lymphocytes T CD4+ (T helper : Th), grâce à leur capacité à sécréter des cytokines
distinctes en fonction de la nature des pathogènes contribuent largement à l’efficacité du
système. Les Th1 sont indispensables pour lutter contre des pathogènes à
multiplication intracellulaire (salmonelles, mycobactéries..) par l’intermédiaire de
l’IFN qu’ils sécrètent. Ils jouent également un rôle central dans l’éradication des
virus en contribuant à la différenciation des lymphocytes T CD8 + tueurs (Cytotoxic T
Lymphocytes ou CTL). Les Th2 qui sécrètent de l’IL-4, de l’IL-5 et de l’IL-6, jouent
un rôle important dans la protection contre les pathogènes muqueux. Ils concourent à la
différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des immunoglobulines à
fonction anticorps indispensable à l’élimination des pathogènes à réplication
extracellulaire. Les Th17, qui sécrètent notamment de l’IL-17, jouent également un rôle
important dans les défenses contre les bactéries à réplication extracellulaire et les
infections fongiques en concourant à la mobilisation et l’activation des phagocytes.
97
les virus. L’interaction des TLR avec leurs ligands initie des évènements de signalisation qui
résultent en l’activation des cellules de l’immunité innée. Les TLR sont ainsi responsables de
l’initiation de la réponse immunitaire innée. Ils contrôlent par ailleurs, l’initiation de la réponse
immunitaire adaptative par l’intermédiaire de leur action sur les cellules présentatrices
d’antigènes (CPA). Ils induisent également de l’IL-16 et d’autres cytokines qui permettent de
prévenir l’action suppressive des T régulateurs. Enfin, les TLR, induisent la sécrétion de
l’IL12 par les cellules présentatrices d’antigène, indispensables aux TCD4 pour se
différencier et Th1.
I-Immunité antibactérienne
Les polynucléaires, qui sont les premières cellules à migrer du sang circulant vers le site
infecté, font ainsi également partie de l’immunité innée. Les polynucléaires neutrophiles, en
réponse aux différents chimioattractants induits par l’agression bactérienne, migrent de façon
orientée vers leur cible. Les polynucléaires neutrophiles reconnaissent leur cible par
l’intermédiaire des PRR. La reconnaissance des bactéries par les récepteurs des
polynucléaires neutrophiles induit leur englobement dans une vacuole de phagocyt ose
98
où elles so nt t uées par diver s mo yens. Les monocytes/macrophages interviennent
dans un deuxième temps en assurant l’élimination des polynucléaires apoptotiques, et des
débris cellulaires ou bactériens.
99
anticorps, alors que leur fragment constant se lie aux récepteurs pour le fragment Fc
présents à la surface des phagocytes. Cette opsonisation se fait en coopération avec celle
des dérivés C3b du complément et facilite la phagocytose.
100
multiplication intracellulaire constituent un marqueur facile à analyser d’un contact avec ces
agents pathogènes.
Les lymphocytes NK exercent également une activité cytotoxique vis à vis de cellules
infectées par des bactéries à multiplication intracellulaire. De plus, des cytokines telles
que l’IL-12, induisent la production par les cellules NK d’IFNγ qui joue un rôle majeur dans
la défense contre les bactéries à multiplication intracellulaire.
101
II-Immunité anti-virale
Les virus se développent dans les cellules de l’hôte qu’ils infectent dont ils détournent le
métabolisme à leur profit. Les phases initiales des réponses immunitaires anti-virales sont en
conséquence similaires à celles dirigées contre les bactéries à réplication intracellulaire. De
plus les virus déclenchent la production massive d’interférons qui inhibent notamment la
réplication virale.
102
Figure : Défense contre les infections virales.
III-Immunitaires anti-parasitaire
Le développement d’une immunité antiparasitaire est généralement associé à une réponse
Th2. Les mécanismes effecteurs associent, de façon variée en fonction des parasites, la
production d’IgE, l’activation et le recrutement de mastocytes, d’éosinophiles et de
lymphocytes. Dans certains cas, des mécanismes Th1 peuvent être impliqués aboutissant à
une lyse des larves.
Une des particularités des infections par les helminthes est l’association des réponses Th2
dirigées contre le parasite à une suppression systé mique de l’immunité innée et de
l’immunité adaptative chez l’hôte. Dans les infections à nématodes et à Schistosoma ce
phénomène a été rapporté à l’expansion de Treg produisant de l’IL-10 et du TGF. Une
autre propriété des helminthes est leur capacité à activer les macrophages sur le site
d’infection leur conférant des fonctions effectrices mais également anti-inflammatoires.
103
Figure : Réponse coordonnée contre les schistosomules
104
105
CHAPITRE : IMMUNOPATHOLOGIE
106
La réponse immunitaire peut être néfaste pour l'organisme même lorsque la réponse est
normale. On distingue schématiquement les déficits immunitaires congénitaux et acquis , les
allergies (réactions d'hypersensibilité) et les maladies auto-immunes.
On distingue les déficits primitifs qui regroupent les altérations des cellules de l'immunité et
les déficits secondaires à des désordres autres qu'immunitaires.
1. Déficits primitifs
Anomalies des cellules souches lymphocytaires : elles entraînent des déficits immunitaires
combinés sévères dont le traitement de choix reste la greffe de moelle osseuse.
*Dissocié : le déficit concerne certaines classes seulement. On observe des troubles plus
tardifs de la maturation lymphocytaire B portant sur la commutation isotypique :
-déficit isolé en IgM sérique (avec un nombre normal de cellules porteuses d'IgM dans le
sang),
-déficit sélectif en IgA, fréquent (1 pour 700), parfois associé à une augmentation des IgE, à
des anomalies des lymphocytes T et à des manifestations auto-immunes. Dans ce cas
également, ces cellules B porteuses d'IgA sont en nombre normal.
107
On constate une diminution des IgM sériques, une augmentation des IgA et un déficit
fonctionnel des lymphocytes T. Les lymphocytes B sont présents mais la production
d'anticorps vis-à-vis des antigènes polysaccharidiques est souvent déficiente.
Déficit de l'immunité non spécifique : il peut être quantitatif, caractérisé par une
neutropénie ou une agranulocytose, ou qualitatif, portant sur les fonctions de chimiotactisme,
phagocytose ou bactéricidie des cellules phagocytaires.
2. Déficits secondaires
Ils sont associés aux hémopathies malignes et aux cancers ou associés de façon transitoire aux
maladies infectieuses (rougeole, grippe, infection par le CMV ou l'EBV).
108
B. LES ALLERGIES
La place des maladies allergiques en pathologie humaine est de plus en plus importante.
D’abord sur le plan numérique, puisque on estime à plus de 20 % l’incidence de ces affections
dans les pays industrialisés.
Richet et Portier ont introduit le terme d’analphylaxie (par opposition à prophylaxie) pour
désigner ce type de réaction inattendue.
109
1) Mécanisme de l’hypersensibilité immédiate (HSI) : allergie
L’Ag injecté une deuxième fois va immédiatement réagir avec le fragment Fab de ces
Ac IgE adsorbés par leur fragment Fc à la surface des mastocytes et des PNB, ce qui
déclenche l’activation de ces cellules.
Ainsi activés, les mastocytes et les PNB libèrent immédiatement les médiateurs
préformés et stockés dans leurs granules cytoplasmiques (histamine, sérotonine, NCF-A, ECF-A
... ) et se mettent à en produire d’autres, néoformés ou néosynthétisés (médiateurs lipidiques :
prostaglandines, leucotriènes, PAF ; et cytokines: IL3, IL4, IL5, TNF ... ) qu’ils libèrent
dans un deuxième temps.
110
Ces médiateurs pharmacologiquement actifs sont responsables directement
et/ou par l'intermédiaire des cellules qu'ils recrutent et activent des manifestations liées à la
réaction d’hypersensibilité immédiate.
Les manifestations cliniques de l’HSI évoluent en 2 phases : une phase immédiate et une
phase tardive.
- L’asthme extrinsèque,
- Certains urticaires,
111
- L’œdème de Quincke...
Le point commun de toutes ces formes d’allergie est l’induction de la production d’Ac
de classe IgE par un Ag particulier appelé allergène. Le début rapide et brutal des
accidents (10 à 15 mn) est typique des réactions d’HSI quoique, dans certains cas, il peut
être décalé par rapport au contact antigénique en raison d’un délai nécessaire pour
l’absorption ou pour la transformation métabolique de l'allergène.
3- Les allergènes
Les Ag responsables des manifestations allergiques liées à l’HSI sont appelés allergènes.
Ce sont des Ag non parasitaires qui chez certains sujets donnent une réponse Ac de type
IgE tandis que chez la grande majorité des individus, s’ils induisent une réponse Ac
spécifique, celle-ci est de classe IgM, IgG ou IgA. Les allergènes sont en règle
générale des Ag banaux de l’environnement, habituellement inoffensifs.
En pratique, on distingue les pneumallergènes pour lesquels le contact est respiratoire :
pollens, acariens de la poussière de maison, poils de chats et de chiens, plumes, moisissures
etc. ; et les trophallergènes qui sont absorbés par voie digestive : œufs, poissons, lait,
crustacés, céleri, arachides, fraises, chocolat etc. Un cas particulier, celui des médicaments
(pénicilline, produits anesthésiques et de contraste radiologique..) et du venin
d’hyménoptères (guêpe, abeille) pour lesquels le contact se fait par injection ou piqure.
112
5
C. MALADIES AUTO-IMMUNES
Ce sont des maladies caractérisées par une inflammation chronique due à des auto-anticorps.
Certains auto-anticorps sont dirigés contre des déterminants spécifiques d'un organe (par
exemple les ilôts de Langerhans du pancréas, le coeur, les surrénales, la thyroïde). Dans
d'autres cas, les anticorps ne sont pas spécifiques d'un organe mais sont dirigés contre des
déterminants présents dans de nombreux organes comme, par exemple, les anticorps anti-
nucléaires ou anti-mitochondries.
Les maladies associées à des phénomènes auto-immuns sont classées en deux groupes :
les maladies spécifiques d'organes, où les anticorps ont un effet destructeur focalisé
sur un organe (exemple : thyroïdites ou hépatites auto-immunes)
les maladies non spécifiques d'organes, où les anticorps sont dirigés contre des
antigènes répandus au travers de l'organisme et où les lésions typiques de la maladie
sont largement disséminées, en particulier au niveau des reins, des articulations et de
la peau, où se déposent les complexes immuns formés par la liaison des anticorps avec
les antigènes (exemple : le lupus érythémateux disséminé ou les anémies hémolytiques
auto-immunes).
113