Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581

Expertise Médicale Continue en néphrologie

Traitements immunosuppresseurs : mécanismes d’action et utilisation clinique§

Immunosuppressive treatments: Mechanisms of action and clinical use

Éric Thervet *, Julien Zuber, Rebecca Sberro, Guillaume Canaud, Dany Anglicheau,
Renaud Snanoudj, Marie-France Mamzer-Bruneel, Franck Martinez, Christophe Legendre
Service de transplantation rénale adulte, hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Mots clés : La transplantation rénale est le traitement de choix de l’insuffisance rénale chronique terminale. Elle
Transplantation rénale permet une amélioration de la qualité de vie et la quantité de vie des patients par rapport à la dialyse de
Immunosuppression suppléance. Ces résultats sont en partie liés à l’utilisation de traitements immunosuppresseurs plus
Inhibiteurs de la calcineurine efficaces et dont le maniement s’est amélioré au cours du temps. Les progrès de la connaissance des
Inhibiteurs de mTOR
mécanismes de l’activation lymphocytaire et des phénomènes de rejet a permis en effet de mieux définir
Inhibiteurs de l’IMPDH
Bloqueurs de la costimulation
l’utilisation de ces traitements et de leurs associations. Les traitements peuvent schématiquement être
classés selon leurs caractéristiques (traitement biologique ou chimique). Parmi les traitements
chimiques, les corticoı̈des restent très utilisés, même si la question de leur arrêt ou de leur non-
utilisation d’emblée est de plus en plus posée. Par ailleurs, la pierre angulaire des traitements
immunosuppresseurs reste les inhibiteurs de la calcineurine, caractérisés par un index thérapeutique
étroit et la nécessité d’un suivi pharmacologique. Les inhibiteurs de la mammalian target of rapamycin
(mTOR) présentent des caractéristiques antiprolifératives intéressantes pour lutter contre le phénomène
de dysfonction chronique du greffon ou pour diminuer le risque tumoral. Leur profil de tolérance rend
parfois leur maniement difficile. Les inhibiteurs de la synthèse des bases puriques font appel
principalement aux inhibiteurs de l’inosine monophosphate déshydrogénase. Leur efficacité en fait des
partenaires privilégiés des autres classes thérapeutiques. Parmi les traitements biologiques, il est
possible de séparer les anticorps déplétants ou non déplétants. Parmi les premiers, les globulines
antithymocytaires sont principalement actives sur les lymphocytes T, alors que le rituximab, un
anticorps monoclonal anti-CD20, est actif sur les lymphocytes B impliqués dans les phénomènes de rejet
à médiation humorale. Les anticorps non déplétants sont représentés par les anticorps anti-CD25, dirigés
contre le récepteur de l’interleukine-2. Dans un proche avenir, il est probable que le belatacept, bloqueur
du second signal, sera utilisé pour permettre une épargne des inhibiteurs de la calcineurine. D’autres
traitements immunosuppresseurs, agissant à des niveaux différents de la réponse immunitaire, sont en
cours d’évaluation. De plus, les progrès de la pharmacologie laissent espérer une meilleure
individualisation des traitements immunosuppresseurs et la meilleure définition des stratégies
thérapeutiques utilisées.
ß 2011 Association Société de néphrologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Renal transplantation is the treatment of choice of end stage renal failure. It both improves the quality
Renal transplantation and the quantity of life compared to other techniques, such as hemodialysis. These results are partly
Immunosuppression related to the use of immunosuppressive therapy more effective and whose handling has improved over
Calcineurine inhibitors time. Advances in understanding the mechanisms of lymphocyte activation and the phenomena of
MTOR inhibitors
rejection have in fact better defined the use of these treatments and their associations. Treatments can be
IMPDH inhibitors
broadly classified according to their characteristics (biological or chemical). Among chemical
costimulation blockade
treatments, steroids are widely used, although the question of their avoidance or spearing is still a

§
Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris) Néphrologie, 18-065-F-10, 2009. Nous remercions la rédaction de EMC-Néphrologie pour son
aimable autorisation de reproduction.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : eric.thervet@nck.aphp.fr (É. Thervet).

1769-7255/$ – see front matter ß 2011 Association Société de néphrologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.nephro.2010.12.008
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matter of debate. The cornerstone of immunosuppressive regimens remains the calcineurin inhibitors,
characterized by a narrow therapeutic index and the need for therapeutic drug monitoring. Inhibitors of
mammalian target of rapamycin (mTOR) have interesting antiproliferative effects that could be
important against chronic allograft dysfunction and/or carcinogenesis. However, their safety profile
makes them difficult to handle. Inhibitors of purine synthesis are largely based on inhibitors of inosine
monophosphate dehydrogenase (IMPDH). Their effectiveness makes them privileged partners of other
therapeutic classes. Among biological treatments, it is possible to separate the depleting and non
depleting antibodies. Among the former, antithymocyte globulins are mainly active in T cells, whereas
rituximab, a monoclonal anti-CD20, is active in B cells involved in the phenomena of humoral rejection.
The non depleting antibodies are represented by anti-CD25, directed against the receptor for
interleukin-2. In the near future it is likely that the belatacept, a costimulation blockade fusion protein
will be used to allow calcineurin inhibitors sparing. Other immunosuppressive agents, acting at
different levels of the immune response are being evaluated. In addition, advances in pharmacology
offered hope of a better individualization of immunosuppressive therapies and better definition of
therapeutic strategies used.
ß 2011 Association Société de néphrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction CD154 engage son ligand CD40 sur la cellule présentatrice

La transplantation rénale adulte est le traitement de choix de
l’insuffisance rénale chronique au stade terminal. Elle améliore la
qualité de vie des patients, mais aussi leur espérance de vie [1]. Les
progrès considérables réalisés au cours des 20 dernières années
sont dus à l’effet combiné d’une diminution très significative de
l’incidence des rejets aigus, témoin de l’efficacité de l’immuno-
suppression, et d’une meilleure prévention des complications
infectieuses qui témoignent, elles, de la puissance de ces
traitements [2,3]. À l’heure actuelle, dans la plupart des équipes,
la survie des patients à un an excède 95 % et celle des greffons se
situe entre 90 et 95 %, en fonction de la typologie des patients
(rapport de l’Agence de biomédecine).
Les enjeux actuels du traitement immunosuppresseur, induc-
tion de tolérance mise à part, sont multiples. Le traitement
immunosuppresseur doit être efficace, et donc puissant, à la
période initiale. Cette puissance permet une meilleure préven-
tion des rejets aigus et la prévention et/ou le traitement des
rejets sévères, en particulier ceux dont les mécanismes sont en
relation avec l’immunité humorale. À plus long terme, il est
important de définir pour chaque patient une immunosuppres-
sion de maintenance, dont le rapport bénéfice/risque est le
meilleur possible. Il convient alors de mieux individualiser le
traitement pour contenir la part immunologique de la néphro-
pathie d’allogreffe, mais aussi améliorer la tolérance et donc
l’observance de ces traitements [4].
2. Réponse allo-immune
Les détails de la réponse allo-immune sont présentés dans un
chapitre spécifique de ce traité. Il convient cependant d’en rappeler
quelques notions puisque ces mécanismes vont expliquer l’action
des traitements immunosuppresseurs utilisés.
Succinctement, l’activation complète d’un lymphocyte T naı̈f
requiert plusieurs signaux (Fig. 1) [5]. Le premier signal est
secondaire à la reconnaissance d’un déterminant antigénique, les
molécules HLA par exemple, par le récepteur de l’antigène du
lymphocyte T (TCR). Ce premier signal est transmis par la molécule
CD3, couplée aux protéines tyrosine kinase lck et ZAP-70, qui le
relaient par trois voies de signalisation. Il s’agit de celle des MAP
kinases, de celle dépendante du couple calcium–calcineurine et
enfin de celle impliquant la protéine kinase C thêta (PKCu), qui
activent respectivement les facteurs de transcription comme
l’activator-protein 1 (AP-1), le nuclear activating factor (NFAT), et
le facteur nucléaire kB (NF-kB). Ces derniers conduisent à
l’expression de CD154 (CD40 ligand), mais aussi de l’interkeukine
2 (IL-2) et de la chaı̂ne alpha (CD25) de son récepteur. La molécule
d’antigène qu’elle active, induisant ainsi une augmentation de
l’expression des molécules CD80 et CD86 [6].
Celles-ci permettent de délivrer le deuxième signal par
l’engagement de la molécule de cosignal CD28 sur le lymphocyte.
Ce cosignal renforce le signal transmis par le TCR, en activant AP-
1 qui, complexé à NFAT, transactive les gènes IL-2 et IL-2R. Son
absence ne permet pas au lymphocyte de s’activer totalement et
celui-ci devient anergique.
Le troisième signal est induit par la fixation de cytokines sur
leurs récepteurs, et en particulier l’IL-2. Ce troisième signal conduit
à la prolifération cellulaire. En résumé, l’expression induite de
CD25 (IL2Ra), permet la formation du récepteur de haute affinité
de l’IL-2, associant les chaı̂nes a, b et g. Ces récepteurs
transmettent un troisième signal qui conduit à la prolifération
cellulaire, à l’expression de gènes anti-apoptotiques et à la
production de cytokines et de chémokines. Trois voies principales
de signalisation sont décrites en aval du récepteur de l’IL-2. Une
voie MAP-kinase, une voie initiée par la Janus kinase 3 (JAK3),
mettant en jeu les protéines STAT5, et une voie en aval de la
phosphoinositide-3-kinase (PI-3K), impliquant mTOR [7].
La prolifération cellulaire, parfois assimilée à un quatrième
signal, requiert la synthèse de nucléotides purines et pyrimidines,
respectivement dépendantes des enzymes inosine monopho-
sphatase déshydrogénase (IMPDH), et dihydroorotate déshydro-
génase (DHODH).
Enfin, un certain nombre de récepteurs aux chémokines (CCR1,
CXCR3, CCR5) et molécules d’adressage, comme le récepteur
sphingosine-1-phosphate (S-1-P), sont exprimées, permettant au
lymphocyte de quitter l’organe lymphoı̈de secondaire où il a été
activé pour rejoindre le tissu cible [8].
3. Traitements immunosuppresseurs chimiques
3.1. Corticoı̈des
3.1.1. Mécanismes d’action
Les glucocorticoı̈des, dont l’utilisation remonte aux années 1960,
agissent comme agonistes des récepteurs des glucocorticoı̈des. Leurs
mécanismes sont complexes et ont été résumés récemment dans un
article de synthèse [9]. À un dosage important, ils possèdent aussi des
effets indépendants de la fixation au récepteur. Les effets médiés par
le récepteur sont principalement des effets transcriptionnels, par
l’intermédiaire d’interaction avec les éléments de fixation à l’ADN et
des interactions protéine–protéine du complexe « récepteur des
stéroı̈des ». Cela entraı̂ne un effet sur des facteurs de transcription tels
que AP-1 et NF-kB.
568 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581

Les corticoı̈des se fixent sur un récepteur intracellulaire 3.1.2. Utilisation clinique

spécifique. Le gène de ce récepteur est localisé sur le chromosome
5q31-32. Après fixation des glucocorticoı̈des sur son récepteur, il
se produit une dissociation de molécules chaperons, telles que des
protéines du choc thermique (heat-shock protein ou HSP) de ce
récepteur. Dans la cellule, les corticoı̈des agissent donc de trois
manières. Tout d’abord, le complexe glucocorticoı̈des–récepteur
est transloqué dans le noyau, où il se fixe sous la forme d’un
homodimère sur des séquences de l’ADN, appelées sur des
éléments récepteurs de glucocorticoı̈des (GRE). Le complexe
résultant recrute, soit des protéines coactivatrices, soit corépres-
sives, qui modifient la structure de la chromatine, facilitant ou
inhibant ainsi l’assemblage de la machinerie cellulaire de base et
l’initiation de la transcription par la RNA polymérase II. Deuxi-
èmement, la régulation d’autres gènes répondeurs aux glucocort-
icoı̈des implique l’interaction entre le complexe du récepteur
cortisol–glucocorticoı̈des et d’autres facteurs de transcription
comme le facteur NF-kB. Les effets immunosuppresseurs des
corticoı̈des sont alors liés à la diminution de l’expression de
cytokines (IL-1, IL-6 et IL-2 et interféron-g [INF-g]). Cette action est
en particulier secondaire à l’induction de la synthèse d’une
protéine, appelée I–kB. Cette protéine inhibe la translocation
nucléaire de NF-kB. Le troisième mécanisme est une signalisation
des glucocorticoı̈des par l’intermédiaire de récepteurs associés à la
membrane et de deuxième messager (voies non génomiques).
[()TD$FIG]
Les corticoı̈des peuvent être utilisés dans le traitement
d’attaque après transplantation selon des modalités posologiques
variables selon les schémas d’immunosuppression. Il n’est pas
possible de proposer un protocole standard d’utilisation de ceux-ci.
De plus, leur non-utilisation d’emblée (avoidance), ou leur arrêt à
distance de la transplantation reste une des grandes controverses
dans le domaine de la transplantation. Un éditorial fait d’ailleurs
état des tribulations de l’arrêt des stéroı̈des après transplantation
[10] ! Il semble raisonnable de proposer un arrêt des stéroı̈des et/
ou l’absence complet d’utilisation de ceux-ci dans des populations
à faible risque de rejet en encadrant cette manœuvre par des
techniques (biopsie de dépistage et/ou test immunologiques)
susceptibles de dépister précocement une complication.
Les corticoı̈des sont également utilisés pour le traitement
curatif des épisodes de rejet aigu prouvé. Dans ce cas, les protocoles
associent le plus souvent de fortes doses par voie intraveineuse
pendant quelques jours, suivies d’une augmentation transitoire de
la posologie orale des corticoı̈des.
3.2. Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus
Les inhibiteurs de la calcineurine bloquent la transduction
intranucléaire du premier signal. Ils restent la pierre angulaire des

Fig. 1. Représentation des différentes étapes de l’activation lymphocytaire T. Le premier signal est issu de la reconnaissance de son ligand par le récepteur des lymphocytes
T (TCR), qui active les facteurs de transcription pro-inflammatoires NF-kB, NFAT et AP-1 par différentes voies de signalisation. Le second signal est délivré par l’engagement
des molécules de cosignal (CD28, inducible costimulator-ligand [ICOS-L], CD40L), qui renforcent le premier signal. Enfin, le troisième signal naı̂t de la fixation de l’IL-2 sur son
récepteur de haute affinité. Celui-ci délivre un message permettant la prolifération, la sécrétion de cytokines et de chémokines, ainsi que des signaux protégeant de la mort par
apoptose. La prolifération cellulaire est dépendante de la synthèse de bases puriques et pyrimidiques. L’expression du récepteur S-1-P permet au lymphocyte de s’extraire du
ganglion drainant pour atteindre les tissus cibles sous l’effet des chémokines pro-inflammatoires, dont il exprime les récepteurs (CCR1, CCR5, CXCR3). CMH : complexe majeur
d’histocompatibilité ; IDO : indoléamine 2,3-dioxygénase ; ZAP-70 : protéine tyrosine kinase ; PLC : phospholipase C ; CTLA-4 : cytotoxic T lymphocyte antigen-4 ; DAG :
diacylglycérol ; PKC : protéine kinase C ; PI-3K : phospho-inositol-3 kinase ; Akt : protéine kinase ; STAT : signal transducer and activator of transcription ; mTOR : mammalian
target of rapamycine ; G1-S-G2-M : phases du cycle cellulaire ; JAK3 : Janus kinase 3.
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traitements immunosuppresseurs utilisés actuellement. La ciclo-
sporine, isolée à partir de Tolypocladium inflatum Gams et dont
Borel mit en évidence les propriétés immunosuppressives en 1976,
est utilisée depuis le début des années 1980 en transplantation. Le
tacrolimus est un antibiotique de la famille des macrolides. Malgré
une structure différente, il a un mode d’action similaire à celui de la
ciclosporine.
3.2.1. Mécanismes d’action
La stimulation des lymphocytes T, consécutive à la présentation
d’un antigène par les molécules du complexe majeur d’histocom-
patibilité, entraı̂ne une cascade de réactions intracytoplasmiques
qui aboutissent à l’augmentation intracellulaire de calcium. Ceci
induit l’activation, par la calmoduline, d’une protéine intracellu-
laire, la calcineurine. Cette sérine/thréonine phosphatase a pour
substrat le composant cytoplasmique du facteur de transcription
NFAT. La déphosphorylation de celui-ci facilite sa translocation
nucléaire, où il va induire la synthèse de cytokines, en particulier
d’IL-2, responsable du signal de prolifération lymphocytaire. La
ciclosporine et le tacrolimus sont classés comme inhibiteurs de la
calcineurine (Fig. 2) [11]. Leur action passe par leur fixation sur
leurs cibles protéiques spécifiques de la famille des immunophi-
[()TD$FIG]
lines, respectivement la cyclophiline et la FK binding protein 12. Ces
Fig. 2. Les voies de signalisation en aval du récepteur des lymphocytes T (TCR)
constituent des cibles privilégiées pour les drogues immunosuppressives.
Celles-ci visent l’antagonisme des facteurs de transcription NFAT, AP-1 et NF-kB, de
façon tissu spécifique, par le blocage des voies de signalisation propres au
lymphocyte. La ciclosporine et le tacrolimus, toutes deux des prodrogues
complexées à des immunophilines, inhibent la calcineurine, senseur biologique
de l’afflux de calcium dans la cellule après l’engagement du TCR. Les stéroı̈des ont
un effet plus ubiquitaire, agissant directement sur les facteurs de transcription AP-
1 et NF-kB. Enfin, la molécule CD3, complexée au TCR, peut également être la cible
d’anticorps, deplétants ou non. ZAP-70 : protéine tyrosine kinase ; PLC :
phospholipase C ; DAG : diacylglycérol ; PKC : protéine kinase C ; FK506 :
tacrolimus ; NFAT : nuclear activating factor.
569
protéines sont des enzymes, ou rotamases, impliquées dans
l’assemblage des protéines (cette propriété n’est pas impliquée
directement dans le mécanisme d’action). Les complexes ainsi
formés se lient à la calcineurine et bloquent son action par
phénomène allostérique. En bloquant le translocation de NFAT
dans le noyau, les inhibiteurs de la calcineurine inhibent la
synthèse d’IL-2 et de produits d’activation précoce (c-myc, l’IL-3,
l’IL-4, le GM-CSF, le TNF-a et INF-g).
3.2.2. Ciclosporine
3.2.2.1. Utilisation clinique. L’efficacité de la ciclosporine a été
démontrée dans des études datant du début des années 1980.
L’utilisation de celle-ci a permis une amélioration de la survie des
greffons en comparaison avec les traitements de l’époque, c’est-à-
dire les corticoı̈des et l’azathioprine, et l’essor moderne de la
transplantation d’organe [12,13]. La ciclosporine est en revanche
associée à de nombreux effets indésirables. Il existe des complica-
tions en relation avec son effet immunosuppresseur (risque
infectieux et carcinologique). La ciclosporine est aussi associée à
des complications spécifiques. Il s’agit, en premier lieu, d’une
néphrotoxicité aiguë et chronique [12,14]. La néphrotoxicité aiguë,
fonctionnelle et réversible, est liée à des effets hémodynamiques. La
néphrotoxicité chronique est caractérisée par une fibrose tubulo-
interstitielle en bande (Fig. 3) et une artériolopathie de l’artériole
afférente du glomérule [15]. Par ailleurs, une hypertension artérielle
est présente chez 50 à 60 % des patients traités par ciclosporine. La
pathogénie de cette hypertension artérielle est multifactorielle,
même si le rôle du système rénine–angiotensine (SRA), de l’endothé-
line et de l’oxyde nitrique semble prédominant [16–18]. Enfin, la
ciclosporine induit un profil lipidique athérogène en augmentant la
concentration plasmatique du cholestérol, de sa fraction LDL et la
péroxydation des lipides [19]. D’autres effets indésirables ont
également été décrits. Parmi ceux-ci, les inconvénients cosmétiques,
tels que l’hirsutisme et l’hypertrophie gingivale, ne sont pas à
négliger pour améliorer l’observance des patients.
3.2.2.2. Pharmacologie. Un grand nombre des effets indésirables
décrits au chapitre précédent sont en relation avec des concentra-
tions excessives de ciclosporine dans le sang. En effet, la
ciclosporine est caractérisée par un index thérapeutique étroit,
une grande variabilité intra- et interindividuelle, l’absence de
marqueur pharmacodynamique simple et une bonne corrélation
[()TD$FIG]
Fig. 3. Fibrose en bandes en relation avec une néphrotoxicité chronique des
inhibiteurs de la calcineurine (trichrome de Masson, cliché Laure-Hélène Noël,
service d’anatomopathologie, hôpital Necker, Paris).
[()TD$FIG]
570 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
Fig. 4. Corrélation entre les points uniques de concentration mesurée à différents délais après la prise et l’aire sous la courbe entre 0 h et 4 h. Le point unique présentant la
meilleure corrélation est le point 2 h après la transplantation (C2) (d’après [22,23]).
entre la concentration sanguine et l’effet observé. Toutes ces
caractéristiques rendent ce traitement éligible pour un suivi
thérapeutique pharmacologique. Dans le cas de la ciclosporine,
pendant longtemps le suivi thérapeutique pharmacologique a
reposé sur la mesure de la concentration résiduelle (c’est-à-dire
immédiatement avant la prise du matin), appelée également C0.
Plus récemment, la pratique de la concentration mesurée deux
heures après la prise (C2), ou même la pratique de mesure d’aire
sous la courbe (area under curve [AUC]) ont pu être proposées pour
améliorer l’individualisation du traitement.
Le suivi thérapeutique de la ciclosporine par la C0 reste la
méthode la plus utilisée pour l’adaptation de sa dose. Le suivi par la
C0 est facile à expliquer aux patients et au personnel soignant [20].
De plus, en utilisant la C0, les écarts de temps entre la prise
médicamenteuse et le prélèvement sont moins stricts que lorsque
l’on s’intéresse à la partie initiale de la courbe concentration/temps
(cf. infra). De ce fait, la plus grande partie des études réalisées
jusqu’en 2003 pour évaluer le risque de rejet aigu après
transplantation rénale ont utilisé une adaptation posologique de
la ciclosporine reposant sur une détermination de la C0, y compris
lorsqu’il s’agissait de la forme de microémulsion. Toutefois, les
valeurs cibles de la C0 ont souvent été définies de façon arbitraire
ou approximative et il existe une grande variation de concentra-
tions cibles selon les centres de transplantation rénale. Les valeurs
cibles de la C0 décrites dans la littérature dépendent aussi du délai
après transplantation (première année ou à distance de la greffe) et
du traitement immunosuppresseur associé (monothérapie, asso-
ciation avec le mycophénolate mofétil, l’azathioprine ou le
sirolimus, utilisation d’une induction biologique, etc.). Les recom-
mandations sont à prendre avec précaution car aucune étude
prospective comparant deux concentrations cibles de la C0 sur
l’incidence du rejet aigu n’est disponible.
Même si la C0 reste la méthode la plus utilisée, le meilleur
marqueur de l’exposition à un médicament est la mesure de l’AUC
entre 0 heure et 12 heures. Cependant, la détermination de cette
AUC ne peut être effectuée de façon répétitive pour les patients.
Une première approche pour faciliter son utilisation est de
proposer une estimation de l’AUC par des techniques de
prélèvements limités ou une approximation bayésienne. Dans le
cas de la ciclosporine, une étude a montré que l’AUC mesurée
précocement en période post-greffe est significativement associée
au rejet aigu. Cette relation existe pour l’AUC entre 0 heure et
12 heures et celle entre 0 heure et 4 heures (AUC0-4) [21]. Même si
cette AUC courte rend cette approche plus facile, elle ne permet pas
non plus un suivi en pratique courante régulière. L’étape ultérieure
a donc consisté à déterminer le point unique le mieux corrélé à
cette AUC0-4. Il est apparu que le prélèvement unique le mieux
corrélé était la concentration mesurée 2 heures après la prise
(Fig. 4) [24]. De plus, la C2 correspond à la période d’inhibition
maximale de la calcineurine et de sécrétion d’IL-2 [22]. Enfin, une
étude a précisé l’effet bénéfique du suivi thérapeutique par la
C2 sur la prévention des effets toxiques chez des patients
transplantés rénaux à long terme : chez les patients ayant une
C2 supérieure de plus de 10 % à la concentration cible (800 ng/mL),
une réduction des doses de ciclosporine a permis une réduction des
signes de toxicité rattachés à la ciclosporine chez 75 % des patients,
sans survenue d’épisodes de rejet aigu (Cole E., communication
personnelle). Le principal inconvénient du suivi thérapeutique par
la C2 est la précision du temps de prélèvement par rapport au
temps de prélèvement théorique. L’écart de prélèvement ne doit
pas excéder dix minutes avant ou après la C2. Ceci implique que le
patient et le personnel paramédical respectent précisément les
temps de prise du médicament et celui du prélèvement.
Des conférences de consensus ont été organisées pour tenter de
préciser les avantages, les cibles et les limites de l’utilisation de la
C2. Le groupe Consensus on Neoral C2 : Expert Review in
Transplantation (CONCERT) a publié la première conférence de
consensus portant sur l’utilisation de la C2 [22]. L’analyse des
données cliniques a montré qu’il existe une association entre les
valeurs de la C2 et le risque de survenue d’un épisode de rejet après
transplantation d’organe. Ce lien persiste quels que soient les
traitements initiaux (en particulier induction biologique) utilisés
après la transplantation. De plus, l’obtention de concentrations
adéquates dès cinq jours après transplantation est importante pour
obtenir la plus faible incidence de rejet. L’utilisation de la C2 est
également intéressante car elle permet d’individualiser une
population particulière présentant des C2 faibles malgré des
posologies quotidiennes élevées. Dans ce cas, la réalisation d’un
dosage plus tardif, par exemple 6 heures après la prise (C6), ou une
AUC complète, permettent de différencier les véritables mauvais
absorbeurs, qui ont une C6 basse, des patients présentant un retard
à l’absorption (C6 > C2), comme en présence d’une gastroparésie
diabétique. En période plus tardive suivant la transplantation,
l’utilisation de la C2 pourrait améliorer la fonction rénale des
patients et d’autres complications comme l’hypertrophie gingivale
ou l’hirsutisme. Une nouvelle conférence a donné lieu à la
 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581 571

Tableau 1
Recommandations pour les concentrations de C2 cibles après transplantation rénale [23].

Équipes Régime immunosuppresseur C2 cibles (ng/mL)

Anvers (Belgique) CsA, MPA, stéroı̈des  antiCD25 M1 : 1300–1500

M2–M3 : 900–1300
M4–M6 : 750–950
> M6 : 700
Oslo (Norvège) CsA, MPA, stéroı̈des M1 : 1500–2000
M2 : 1400–1600
M3 : 1000–1200
Berlin (Allemagne) CsA, MPA, stéroı̈des M1 : 1400–1600
M2–M6 : 800–1100
> M6 : 450–700
CsA, MPA, stéroı̈des, antiCD25 M1 : 1 000–1100
M2–M6 : 700–900
> M6 : 450–700
CsA, inhibiteurs de mTOR, stéroı̈des M1 : 500–700
M2–M6 : 400–600
M7–M12 : 300–500
> M12 : 200–400
Newcastle (Angleterre) CsA, azathioprine, stéroı̈des, antiCD25 M1–M3 : 1000–1500
M4–M6 : 800–1200
> M6 : 600–1000
Paris Necker (France) CsA, MPA, stéroı̈des, antiCD25 M1–M3 : 1000–1200
M4–M6 : 800–1000
> M6 : 600–800

CsA : ciclosporine microémulsion ; MPA : inhibiteur de l’inosine monophosphatase déshydrogénase (IMPDH) ; AntiCD25 : anticorps monoclonal antirécepteur de
l’interleukine 2 ; mTOR : mammalian target of rapamycine ; Mn : délai (n mois) après transplantation.

définition de valeurs cibles selon le type d’organe et la période
après la transplantation (Tableau 1) [23]. Cette conférence a aussi
mis en avant quelques limitations de cette stratégie en indiquant
que d’autres outils (comme des AUC courtes) sont parfois utiles.
D’autres critiques ont été avancées plus récemment. Knight et
Morris ont conduit une revue systématique des études portant sur
le bénéfice clinique d’un suivi par la C2 [25]. Les auteurs ont
identifié 29 études, dont dix avaient une méthodologie adéquate
(contrôlée et randomisée). À la période initiale après la trans-
plantation, l’utilisation de la C2 par rapport à la C0 est associée à
une augmentation de 50 % en moyenne de la dose de ciclosporine
utilisée. Elle n’était pas associée à une diminution significative de
l’incidence de rejet aigu, mais ne s’accompagnait pas non plus
d’une dégradation significative de la fonction rénale. Les résultats
chez les patients en situation stable sont encore plus rares. Une
seule étude portant sur 70 patients a été réalisée pour comparer
après trois mois un suivi par la C2 et un suivi par la C0 [26]. Les
incidences de rejet aigu et de néphrotoxicité étaient identiques
dans les deux groupes. En revanche, l’utilisation de la C2 était
associée à une diminution d’environ 20 % de la posologie
quotidienne de ciclosporine, sans augmentation de l’incidence
de rejet aigu, et à une diminution de la posologie des traitements
antihypertenseurs. En conclusion, il existe des arguments théori-
ques pour la supériorité du suivi par la C2, mais il n’existe pas de
preuve probante de sa supériorité en clinique.
Ceci ouvre la porte à un suivi différent, en particulier à distance
de la transplantation. Il peut s’agir d’AUC abrégées, utilisant des
outils bayésiens. Cette approche a été utilisée par l’équipe de
néphrologie de Rouen. Une adaptation fondée sur des cibles basses
d’AUC abrégée dans le long terme permet une amélioration
significative de la fonction rénale sans augmentation du risque de
rejet aigu (Étienne I, communication personnelle).
3.2.3. Tacrolimus
ciclosporine sous sa forme « classique » en termes d’incidence de
rejet [27]. Cependant, l’utilisation de la forme non-microémulsion
et d’autres biais laissent planer un doute sur la démonstration
rigoureuse de cette supériorité.
Une étude récente, non exempte de critique méthodologique,
vient d’être publiée. Portant sur plus de 1500 patients, elle montre
une meilleure efficacité du tacrolimus comparé à la ciclosporine.
Cette étude a montré que des C0 de tacrolimus cibles comprises
entre 3 ng/mL et 7 ng/mL étaient associés aux meilleurs résultats
[28]. Dans cette étude, les patients recevant du tacrolimus
présentaient une meilleure fonction rénale, une moindre incidence
de rejet aigu et une meilleure survie à un an du greffon rénal en
comparaison avec les groupes traités avec de fortes ou de faibles
doses de ciclosporine ou avec du sirolimus combinés aux autres
traitements (mycophénolate mofétil et stéroı̈des). D’autres études
ne retrouvent pas une telle différence [29].
En ce qui concerne les effets indésirables, la néphrotoxicité et
l’HTA sont des complications communes aux deux inhibiteurs de la
calcineurine. En revanche, si le profil lipidique est meilleur en cas
d’utilisation du tacrolimus, ce dernier est associé à une augmenta-
tion du risque de troubles de la glycorégulation. Une étude
randomisée a récemment rapporté l’incidence de ces troubles [29].
Cette étude a comparé de façon prospective l’incidence de troubles
de la glycorégulation observés chez des patients transplantés
recevant, soit un traitement par ciclosporine, soit un traitement par
tacrolimus. Après six mois, l’incidence de diabète survenant après
transplantation ou d’anomalie de la glycémie à jeun a été de 26 %
dans le groupe traité par ciclosporine, contre 33,6 % dans le groupe
traité par tacrolimus (p = 0,046).
De plus, l’utilisation du tacrolimus est associée à la survenue
d’une alopécie réversible, en particulier chez les patients
diabétiques et les femmes [30].
Le tacrolimus pourrait aussi être associé à une augmentation du
risque de survenue d’une néphropathie à virus BK pouvant
conduire à la perte du greffon [31].

3.2.3.1. Utilisation clinique. Si les mécanismes d’action sont 3.2.3.2. Pharmacologie. Le tacrolimus est aussi un traitement à
communs entre les deux inhibiteurs de la calcineurine, leur valeur index thérapeutique étroit et ses caractéristiques en font un bon
respective en termes d’efficacité reste un sujet de controverse. Les candidat à un suivi thérapeutique pharmacologique. Les concen-
études initiales ont montré une supériorité du tacrolimus sur la trations cibles sont, comme pour la ciclosporine, mal précisées. Le
572 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581

Tableau 2
Recommandations pour les concentrations cibles (C0) de tacrolimus en ng/ml après transplantation (P. Wallemacq, communication personnelle).

Délai (mois) Sans induction AntiCDC25 Anticorps polyclonaux/HRI MMF/minimisation des stéroı̈des Inhibiteurs de mTOR

Trithérapie

0–3 10–15 3–7 5–10/10–15 10–15 3–7

3–12 5–15 3–7 5–10/10–15 8–12 3–7
> 12 5–10 3–7 5–10/8–12 5–10 3–7

AntiCD25 : anticorps monoclonal antirécepteur de l’interleukine-2 ; HRI : haut risque immunologique ; MMF : mycophénolate mofétil ; mTOR : mammalian target of
rapamycine.

suivi thérapeutique du tacrolimus est fondé principalement sur la (allèle *1) et de 0,15 mg/kg/j pour les patients ne l’exprimant pas
concentration résiduelle (C0). Même si certains travaux sont (*3/*3). Il faut à présent démontrer l’intérêt clinique d’une adaptation
contradictoires, il semble qu’il existe une corrélation entre la C0 et pharmacogénétique de ce traitement.
la survenue d’effets secondaires pour des concentrations élevées et
le risque de rejet cellulaire pour des concentrations faibles. De plus, 3.3. Inhibiteurs de mTOR : sirolimus et évérolimus
la corrélation entre la C0 et l’AUC semble satisfaisante. Une étude
prospective a montré que le suivi de transplantés rénaux traités 3.3.1. Mécanismes d’action
par tacrolimus par la C2 n’augmentait pas de façon significative
l’efficacité du suivi thérapeutique [32]. En revanche, il a été montré Les inhibiteurs de la mTOR, le sirolimus et l’évérolimus,
que le suivi thérapeutique fondé sur l’AUC diminue le risque de bloquent une voie de signalisation, en aval des récepteurs à
surexposition à ce médicament. Les auteurs ont défini une AUC l’IL-2 et l’IL-15 [7]. Pour être actif, ils doivent se lier, comme le
cible entre 175 et 250 ng.h/mL au cours des six premières semaines tacrolimus, à la protéine FKBP12 mais n’ont aucun effet sur la
post-transplantation, puis une AUC cible autour de 125 ng.h/mL phosphatase calcineurine.
[33]. À nouveau, l’inconvénient majeur de cette approche est la Le sirolimus est un macrolide dont la structure est très proche
nécessité de nombreux prélèvements sanguins. de celle du tacrolimus, mais dont le mécanisme d’action est
Une conférence de consensus, non encore publiée, a fait un complètement différent [39]. En se fixant sur le FKBP12, il inhibe la
point sur les connaissances actuelles portant sur le tacrolimus et a prolifération cellulaire induite par les cytokines telles que l’IL-2,
proposé des cibles thérapeutiques (Tableau 2) (Wallemacq P., l’IL-3, l’IL-4 et l’IL-6 par une voie indépendante du calcium. Il
communication personnelle). bloque le cycle cellulaire en phase G1. Le complexe sirolimus-FKBP
Un autre aspect, tout à fait original, de la prise en charge de se lie à la protéine mTOR. Cette protéine a une activité
patients traités par tacrolimus est l’apport de la pharmacogénétique. d’autophosphorylation sur les résidus sérines. Elle contrôle
Il a en effet été montré que le polymorphisme du gène du cytochrome l’activité d’une protéine kinase, la p70S6k et la phosphorylation
P450 3A5 (CYP3A5) est associé avec la pharmacocinétique du d’une protéine qui inhibe le début de la traduction, la 4E-BP1. Le
médicament et pourrait se révéler être un outil intéressant pour blocage de la p70S6kinase, qui phosphoryle la protéine ribosomale
permettre une individualisation prédictive des posologies initiales à S6 impliquée dans l’activation de l’étape d’initiation, est respon-
utiliser après transplantation et obtenir ainsi des concentrations sable de l’inhibition de la traduction des ARNm comprenant un
cibles plus précocement et de façon plus reproductible. La principale domaine riche en polypyrimidine à leur extrémité 5’(5’-TOP). Ces
enzyme impliquée dans le métabolisme du tacrolimus est la sous- ARN messagers constituent une petite famille de transcrits
famille 3A du cytochrome P450 [34]. Les activités CYP3A chez présents en grande quantité dans la cellule, qui codent pour des
l’homme reflètent l’expression hétérogène d’au moins deux iso- [()TD$FIG]
formes de cette sous-famillle, les CYP3A4 et CYP3A5, dont les gènes
sont situés de façon adjacente sur le chromosome 7q21. Il est admis
que le CYP3A5 est le plus important pour le métabolisme du
tacrolimus. Seuls les individus avec au moins un allèle CYP3A5*1 (A à
la position 6986) produisent des hauts niveaux d’acide ribonucléique
messager (ARNm) et expriment la protéine CYP3A5, qui représente
alors au moins 50 % du contenu total en CYP3A [35]. Les porteurs de
l’allèle CYP3A5*3 (G en position 6986) ont une variabilité de
séquence dans l’intron 3 qui crée un site d’épissage et codent pour un
ARNm tronqué avec un codon stop prématuré. Il a été montré qu’il
existe une association entre les besoins en tacrolimus et ce
polymorphisme (Fig. 5) [36]. Les patients avec un génotype
CYP3A5*1/*1 ont un haut niveau de métabolisme intestinal et
hépatique et la dose quotidienne nécessaire pour obtenir des C0 de
tacrolimus adéquats est plus élevée. La présence d’un allèle *1 est
associée à la survenue plus précoce des épisodes de rejet après
transplantation, en raison de concentrations inadéquates dans le
contexte d’un traitement initial sans induction biologique [37]. La
plus grande fréquence de cet allèle dans la population noire pourrait
expliquer en partie les moins bons résultats observés après
transplantation rénale dans cette population. En utilisant le
Fig. 5. Influence du génotype du cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) sur les paramètres
génotypage de patients inscrits sur la liste d’attente pour lesquels
pharmacocinétiques de patients transplantés un mois (M1) après l’introduction du
une pharmacocinétique complète de tacrolimus était réalisée, des tacrolimus. La dose quotidienne de tacrolimus nécessaire pour atteindre les
posologies initiales adaptées au génotype ont été déterminées [38]. concentrations cibles est significativement plus élevée chez les patients porteurs
Elles seraient de 0,30 mg/kg/j pour les patients exprimant le CYP3A5 d’un allèle *1, c’est-à-dire exprimant l’enzyme CYP3A5 (d’après [36]).
 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
protéines ribosomales et des composants de l’appareil traduc-
tionnel. La protéine 4E-BP1 sous sa forme phosphorylée se dissocie
de eIF4E, qui peut alors se lier à la coiffe et mettre en route la
traduction des ARNm. Le sirolimus inhibe l’induction de la
phosphorylation de 4E-BP1 par les facteurs de croissance et
augmente ainsi la fraction eIF4E séquestrée, inactive dans la
cellule. Le blocage de ces réponses par le sirolimus va bloquer en
aval la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S.
3.3.2. Utilisation clinique
Même si ce sujet reste matière à controverse, le profil
d’efficacité et de tolérance des deux inhibiteurs de mTOR, le
sirolimus et l’évérolimus, sont globalement comparables.
Les premières études portant sur le sirolimus ont été réalisées en
utilisant cette molécule en association avec les inhibiteurs de la
calcineurine [40,41]. Si l’efficacité pour la prévention des épisodes de
rejet aigu est bonne et si le sirolimus, seul, ne semble pas être associé
à une néphrotoxicité propre, ces études ont montré que l’association
des deux classes thérapeutiques était responsable d’une potentia-
lisation de la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine.
L’intérêt s’est alors porté sur l’utilisation de cette classe thérapeu-
tique selon d’autres modalités, comportant soit une introduction
immédiate sans inhibiteur de la calcineurine, soit une minimisation
des doses d’inhibiteurs de la calcineurine, soit une introduction
secondaire plus ou moins précoce de l’inhibiteur de mTOR avec arrêt
de l’inhibiteur de la calcineurine [39]. Cette approche est d’ailleurs
celle retenue par l’autorisation de mise sur le marché européenne
[42]. La première approche consiste donc en une introduction
immédiate. Cette manœuvre est discutée car, même si elle a donné
des résultats satisfaisants dans certaines études en association avec
un traitement biologique d’induction par anticorps monoclonaux
anti-IL2R [43] ou anticorps polyclonaux [44], d’autres études ont été
arrêtées prématurément. Une autre approche consiste en une
introduction secondaire (par exemple après 3 mois), qui permet une
stabilité dans le long terme de la fonction du greffon et des lésions
histologiques [42]. De plus, une analyse montre que l’incidence des
tumeurs est plus faible chez les patients traités par sirolimus que par
anticalcineurines [45]. Il est d’ailleurs de plus en plus admis que
l’intérêt des inhibiteurs de mTOR pourrait reposer sur leurs effets
antiprolifératifs, bénéfiques à long terme sur la néphropathie
d’allogreffe et les proliférations tumorales. Une étude sur l’intro-
duction secondaire du sirolimus a montré qu’elle pouvait ralentir
l’évolution de la néphropathie d’allogreffe.
Une des particularités des inhibiteurs de mTOR est leur profil de
tolérance. Introduits à la période initiale après la transplantation, ils
ont été associés à une augmentation de la durée de la reprise
retardée de fonction, possiblement en relation avec une diminution
de la prolifération des cellules tubulaires rénales [46,47]. Ils ont aussi
été associés à des retards de cicatrisation et à une augmentation du
risque de lymphocèle [48]. D’autres complications peuvent être
observées. Il s’agit en particulier de complications hématologiques
(thrombopénie, anémie), hépatiques, métaboliques (lipidiques),
cutanéomuqueuses (acné, aphtes, etc.) ou de pneumopathies
interstitielles sévères [49]. Les mécanismes de toutes ces complica-
tions ne sont pas encore bien élucidés. En revanche, les inhibiteurs
de mTOR, sirolimus et évérolimus, pourraient avoir une action
bénéfique contre le cytomégalovirus [50].
3.4. Inhibiteurs de la synthèse des bases puriques
3.4.1. Azathioprine
3.4.1.1. Mécanismes d’action. Le mécanisme d’action de
l’azathioprine est complexe, par inhibition de la synthèse de novo
573
des purines et la perturbation de l’interconversion de ces bases
bloquant la synthèse d’ADN et le passage en phase S. Ce sont les
différents métabolites de l’azathioprine, surtout l’acide thioinosi-
nique et les nucléotides dérivés de la 6-thioguanine qui sont actifs.
L’acide thioinosinique inhibe par un pseudofeedback la phospho-
ribosyl-pyrophosphate amidotransférase (PRPP) et d’autres
enzymes de l’interconversion des base puriques. La 6-thioguanine
et d’autres dérivés sont des pseudonucléotides intégrés à l’ADN.
Cytotoxiques, ils entraı̂nent des cassures chromosomiques ainsi
que des anomalies des acides nucléiques.
3.4.1.2. Utilisation clinique. L’azathioprine est utilisé comme trai-
tement adjuvant pour la prévention des rejets aigus. À la dose de
2 mg/kg/j à 3 mg/kg/j, il est administré en une prise quotidienne.
Son intérêt clinique est difficile à préciser. Une méta-analyse n’a
pas mis en évidence d’amélioration des pertes de greffon et de
l’incidence de rejet aigu en cas d’utilisation d’azathioprine [51].
Cependant, le suivi des données du registre de transplantation
rénale laisse supposer une efficacité à long terme d’un traitement
double par azathioprine et ciclosporine. De plus, une étude laisse
planer un doute sur la supériorité du mycophénolate mofétil,
pourtant très utilisé à présent en transplantation rénale [52].
La toxicité de l’azathioprine est hépatique et médullaire.
L’azathioprine est responsable d’hépatites cholestatiques réversi-
bles, de pélioses, de maladies veino-occlusives ou d’hyperplasie
nodulaire régénérative. Le rôle favorisant d’une co-infection virale B
ou C est probable [53]. La myélotoxicité porte surtout sur la lignée
granuleuse, mais est aussi responsable d’anémies normocytaire ou
macrocytaire et de thrombopénies. Une diminution des globules
blancs nécessite la diminution, voire l’arrêt du traitement. Plus
rarement, il existe des aplasies médullaires favorisées par l’associa-
tion à l’allopurinol [54,55] ou la présence d’une activité basse d’une
enzyme du métabolisme, la thiopurine méthyltransférase (TPMT),
chez 0,3 % de la population [56]. La mesure de l’activité de la TPMT
peut servir au suivi pharmacodynamique de l’azathioprine [57,58].
Enfin, le rôle à long terme des cassures chromosomiques sur le
potentiel cancérigène de l’azathioprine reste discuté [59].
3.4.1.3. Pharmacologie. L’efficacité thérapeutique et la toxicité de
l’azathioprine sont secondaires aux caractéristiques des différentes
étapes de son métabolisme. L’azathioprine suit probablement un
métabolisme essentiellement hépatique. Sa transformation en
6-mercaptopurine (6-MP) et en un dérivé nitro-imidazolé inclut
une part enzymatique, catalysée probablement par les glutathion-
S-tranférases.
La 6-MP comporte trois voies métaboliques principales.
L’hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase la transforme
en acide thioinosinique. L’acide thioinosique est lui-même actif,
mais est aussi transformé en 6-thioguanine nucléotides (6-TGN).
Ces 6-TGN sont responsables de l’effet immunosuppresseur et de la
toxicité, proportionnelle à leurs concentrations. La TPMT trans-
forme la 6-MP en 6-méthylmercaptopurine par méthylation de la
fonction thiol. La xanthine oxydase (XO) inactive enfin les
différents produits du métabolisme de la 6-MP. La 6-mercapto-
8-hydroxypurine, les dérivés 6-méthylés et les 6-thioguanines
sont métabolisés par la XO en acide thiourique.
Comme cela a déjà été précisé, la TPMT présente un
polymorphisme d’origine génétique, responsable d’épisodes
d’aplasie médullaire grave.
3.4.2. Inhibiteurs de l’inosine monophosphate déshydrogénase
(IMPDH)
3.4.2.1. Mécanismes d’action. Le mycophénolate mofétil est une
prodrogue de l’acide mycophénolique (MPA), un inhibiteur de
574 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
l’IMPDH. Une revue récente a fait le point sur ses mécanismes
d’action [60]. La recherche s’est développée à partir d’observations
réalisées sur les mécanismes de déficiences génétiques d’enzymes
impliquées dans les voies du métabolisme des bases puriques.
Certaines de ces déficiences ont des effets dramatiques sur les
réponses immunitaires. En 1972, Giblett et al. ont montré que les
enfants ayant un déficit en adénosine désaminase (ADA) présentent
une immunodéficience combinée impliquant les lymphocytes T et B.
Peu de temps après, il a été montré que les enfants présentant un
déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase
(HGPRTase) ont un système immunitaire normal, démontrant que
la voie de sauvetage des purines, catalysée par l’HGPRT est
importante pour le développement et les fonctions cérébrales mais
pas pour le système immunitaire, alors que c’est l’inverse pour l’ADA.
En partant de cette observation, la stratégie de développement d’un
traitement immunosuppresseur a consisté à obtenir une copie
phénotypique d’une déficience en ADA. Il fallait inhiber une enzyme
qui limite le niveau de synthèse des nucléotides guanidiques, c’est-
à-dire l’IMPDH. L’acide mycophénolique est un produit de fermen-
tation du Penicillium brevicompactum. Son action principale est
l’inhibition de l’isoforme de type II de l’IMPDH exprimé dans les
lymphocytes T et B activés. Son action est donc liée au fait que les
lymphocytes sont tributaires de la voie de synthèse de novo des
bases guanidiques et que l’expression de l’IMPDH de type II est
majeure dans les cellules du système immunitaire. Les monocytes
sont aussi affectés par le MPA.
3.4.2.2. Utilisation clinique. La dose utilisée habituellement est de
2 g/j. Trois études multicentriques, contrôlées, randomisées en
double aveugle, regroupant 1493 patients receveurs d’allogreffe
rénale, ont testé l’efficacité du mycophénolate mofétil [61]. Celles-
ci ont toutes montré que l’utilisation du mycophénolate mofétil en
comparaison avec un placebo ou l’azathioprine permet de
diminuer de façon significative les épisodes de rejet aigu.
En ce qui concerne les effets indésirables, outre ceux observés
habituellement avec les traitements immunosuppresseurs, le
mycophénolate mofétil se caractérise principalement par des
troubles digestifs à type de douleurs et/ou de troubles du transit,
généralement réversibles à l’arrêt ou à la diminution des doses [62].
De plus, une toxicité hématologique (leucopénie) est également
fréquente.
Le mycophénolate de sodium est une autre prodrogue de l’acide
mycophénolique. Sa présentation galénique sous forme de
comprimés gastroprotégés à libération lente avait laissé espérer
une amélioration des effets indésirables digestifs. Les études
randomisées n’ont pas confirmé cette amélioration, même si des
cas d’amélioration en cas de conversion ont été rapportés [63–65].
3.4.2.3. Pharmacologie. Le mycophénolate mofétil est le morpholi-
noéthylester du MPA, qui est le principe actif. Il est rapidement
hydrolysé dans le tube digestif supérieur, pour produire du MPA
[66]. Le mycophénolate de sodium libère le MPA à un pH neutre dans
l’intestin grêle avec, de ce fait, une absorption plus lente [67]. Le MPA
est métabolisé principalement dans le foie par les enzymes du
système uridine disphosphate glucuronyltransférase (UGT). La
comparaison du mycophénolate mofétil et du mycophénolate de
sodium montre que ce dernier présente une concentration
maximale (Cmax) retardée, en relation avec une absorption plus
tardive [64], mais une augmentation du Cmax et de l’AUC normalisée
à la dose [68].
Dans tous les cas, le suivi thérapeutique pharmacologique ne
peut être fait que par le dosage du MPA. Plusieurs approches ont
été tentées pour réaliser le suivi thérapeutique pharmacologique
du médicament. La première approche consiste à doser le C0 de
MPA mais les résultats sont sujets à caution, puisque l’existence
d’un deuxième pic plasmatique entraı̂ne des modifications non
reproductibles selon de nombreux facteurs, en particulier
alimentaires. La seconde approche consiste à étudier l’AUC du
MPA. Il existe différentes méthodes pour la calculer. La plus fiable
consiste à réaliser de multiples prélèvements sanguins pour
calculer ainsi une AUC complète. Cette méthode est inutilisable en
pratique clinique, car elle représente trop de contraintes pour le
patient et le personnel soignant. Une autre méthode consiste à
réaliser une stratégie de prélèvements limités à deux ou trois
temps après la prise [69]. Des formules mathématiques permet-
tent de calculer l’AUC. L’utilisation d’algorithmes de régression
linéaire a l’inconvénient majeur de nécessiter un strict respect des
heures de prélèvements. L’estimation bayésienne, méthode
mathématique et statistique, permet, à partir de trois prélève-
ments sanguins, de calculer les AUC et présente l’avantage d’une
plus grande souplesse pour les heures de prélèvements [70]. Les
estimateurs bayésiens permettent le calcul de l’AUC et l’adapta-
tion de posologie pour fixer la nouvelle dose en fonction de la cible
thérapeutique.
La question se pose de l’intérêt clinique du suivi thérapeutique
pharmacologique du MPA. Une étude avec des concentrations
contrôlées a conclu que les patients du groupe à faible exposition
présentent une incidence élevée de rejet [71]. Pour les autres
groupes, le taux de rejet était sensiblement identique, avec plus
d’effets secondaires dans le groupe cible avec la valeur la plus
haute. Les conférences de consensus recommandent l’utilisation
du suivi thérapeutique pharmacologique du MPA et proposent une
cible thérapeutique comprise entre 30 mg h/L et 60 mg
h/L [66,69].
Plus récemment, deux études prospectives randomisées, explorant
l’intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique, ont apporté des
résultats contradictoires. La première étude internationale, pas
encore publiée, n’a pas montré d’amélioration de l’incidence de
rejet aigu ou des effets indésirables en cas de suivi thérapeutique
pharmacologique (Van Gelder T, communication personnelle).
Cette étude est entachée de nombreux biais méthodologiques,
dont le plus important réside dans la non-réalisation des
adaptations posologiques. La deuxième étude, française, a étudié
la valeur du suivi thérapeutique pharmacologique du MPA dans
une population homogène de patients recevant un traitement par
ciclosporine, avec une adaptation réalisée effectivement selon
l’AUC calculée par méthode bayésienne et des concentrations
obtenues par chromatographie en phase liquide à haute perfor-
mance (HPLC) [72]. Dans ce contexte, le suivi thérapeutique
pharmacologique réalisé à j7, j14, M3 et M6 pour obtenir une AUC
cible de 40 mg
h/L, est associé à moins d’échec de traitement et de
rejet aigu, sans augmentation des événements indésirables. En
raison du caractère contradictoire des deux études cliniques citées,
le bénéfice d’un suivi thérapeutique pharmacologique systéma-
tique pour le MPA est discutable : il peut être proposé à la période
initiale de la transplantation et en cas d’évolution clinique
inhabituelle.
Toutes ces études ont été réalisées avec le mycophénolate
mofétil. Pour le mycophénolate de sodium, en raison d’une
variabilité plus marquée des caractéristiques pharmacocinétiques
en relation avec une absorption moins prévisible, il n’a pas été
possible pour l’instant de proposer une approche de l’AUC par des
algorithmes de régression linéaire ou des estimateurs bayésiens.
3.4.3. Inhibiteurs de la synthèse des bases pyrimidiques : léflunomide
Un autre traitement utilisé pour le traitement de la polyarthrite
rhumatoı̈de, le léflunomide, a pu être utilisé dans certains cas pour
la prévention des rejets aigus après transplantation rénale. Compte
tenu de l’absence d’indication précise, nous ne ferons qu’évoquer
les connaissances actuelles. Le léflunomide, un malononitrilamide,
inhibe l’activité de l’enzyme dihydroorotate déshydrogénase
(DHOH), enzyme clé de la synthèse des bases pyrimidiques. En
 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
plus de son action de prévention du rejet aigu, le léflunomide
présenterait également une efficacité antivirale contre le cytomé-
galovirus ou le virus BK [73].
4. Traitements biologiques
4.1. Introduction aux traitements biologiques
L’utilisation thérapeutique d’anticorps monoclonaux est le
modèle absolu du traitement spécifique : à chaque pathologie sa
cause ; à chaque cause son agent thérapeutique. Ce schéma idéal,
mais bien sûr extrêmement réducteur, a le mérite de relier chaque
avancée dans la compréhension des mécanismes d’une pathologie
à une action thérapeutique. La meilleure compréhension du rôle
des lymphocytes T et des différentes sous-populations lympho-
cytaires a transformé le traitement biologique. Initialement, des
sérums antilymphocytaires ou antithymocytes de spécificité large
ont été utilisés efficacement. La description, en 1975 par Kohler et
Milstein, de la technologie des hybridomes a constitué un tournant
marquant dans l’histoire de l’immunologie et en particulier de
l’utilisation thérapeutique de l’immunosuppression [74]. L’utilisa-
tion de ces anticorps a permis à la fois de définir les cibles à
atteindre à la surface cellulaire et de produire les agents
thérapeutiques efficaces.
Malgré leurs promesses initiales, l’utilisation thérapeutique
des anticorps monoclonaux a été plutôt décevante et pendant
longtemps, seul un anticorps monoclonal dirigé contre la
molécule CD3 du lymphocyte T, l’OKT3, a reçu une autorisation
de mise sur le marché. Ce manque relatif d’efficacité des
anticorps testés était surtout lié à leur origine xénogénique. En
effet, cette origine entraı̂ne des phénomènes d’immunisation et
une activation insuffisante des fonctions effectrices humaines.
C’est en partant de ces constatations et en utilisant les progrès
biotechnologiques que le concept de manipulation des anticorps
pour les rendre chimériques ou humanisés a été développé.
4.2. Justification de l’humanisation des anticorps monoclonaux
4.2.1. Immunisation
Les caractéristiques de l’immunisation ont été principalement
étudiées dans le cadre d’un traitement par OKT3. La réponse
immunitaire vis-à-vis d’un anticorps monoclonal peut comporter
des immunoglobulines (Ig) d’isotype IgG et IgM, qui peuvent être
détectées par enzyme linked immunosorbent assay (Elisa). Seules les
IgG sont neutralisantes [75]. Plus rarement, des anticorps d’isotype
IgA ou IgE ont été retrouvés [75–77].
Lorsque l’on analyse leur spécificité fine, les anticorps détectés
chez les patients immunisés ne reconnaissent pas toutes les Ig de
souris. Elles sont très spécifiquement dirigées contre certains
déterminants antigéniques de l’anticorps monoclonal murin
utilisé [78]. La réponse anti-OKT3 est restreinte à des anticorps
dirigés contre l’isotype de l’OKT3 (IgG2a) et son idiotype [75]. On
distingue les anticorps anti-isotypes, spécifiques des détermi-
nants localisés au niveau de la partie constante (Fc) de l’anticorps
monoclonal, et les anticorps anti-idiotypes, dirigés contre des
déterminants situés au niveau des régions hypervariables de la
molécule, localisées au sein des fragments F(ab’)2, qui lui
confèrent sa spécificité antigénique. La réponse isotypique anti-
souris réagit avec toutes les immunoglobulines IgG2a de souris,
même avec celles qui ne présentent pas de spécificité anticellules
T, mais pas avec les immunoglobulines non-IgG2a. Ils ne bloquent
pas l’effet de l’OKT3. La réponse anticorps anti-idiotype bloque la
liaison de l’OKT3 avec le complexe CD3 des cellules T et peut,
lorsque les anticorps sont présents à un haut titre, neutraliser les
effets de l’OKT3 [75,79].
575
4.2.2. Conséquences cliniques de l’immunisation
Une maladie sérique n’a été décrite qu’exceptionnellement
après utilisation d’anticorps monoclonal. La quantité et les
caractéristiques physicochimiques des immuns-complexes formés
ne sont vraisemblablement pas compatibles avec un dépôt massif
dans les tissus et avec l’apparition d’une maladie sérique,
contrairement à ce qui peut être observé avec le sérum
antilymphocytaire. Peu d’événements cliniques graves en rapport
avec cette immunisation ont été notés, à l’exception de quelques
cas exceptionnels d’anaphylaxie en relation avec une immunisa-
tion de type IgE [80]. La conséquence la plus gênante de
l’immunisation est de neutraliser l’action thérapeutique ou de
rendre inefficace un traitement ultérieur par le même anticorps
[81]. Certaines techniques (détection des anticorps bloquants par
un test d’inhibition d’immunofluorescence) prédisent l’efficacité
d’un nouveau traitement par OKT3 en cas de nécessité [82].
La fréquence de l’immunisation est variable. Des études
initiales avaient montré que la formation d’anticorps anti-souris
était présente chez 100 % des patients traités par anticorps seuls
[83]. L’association à divers immunosuppresseurs comme les
corticoı̈des, l’azathioprine, la cyclosporine ou le mycophénolate
mofétil permet de diminuer cette immunisation [78,84].
Une autre complication peut être en relation avec la fonction
effectrice lymphocytaire. Après injection d’OKT3, se produit une
activation lymphocytaire conduisant à la libération massive et
séquentielle de cytokines telles que l’IL-2, IL-3, l’IL-4, l’IL-6, l’IL-10,
le TNF-a et l’INF-g [85,86]. Cette libération est responsable d’un
syndrome clinique aigu grave pouvant mettre en jeu la vie des
patients traités par OKT3. Différents agents tels que les stéroı̈des, la
pentoxiphylline et l’IL-10 peuvent diminuer la sécrétion de
cytokines induite par l’injection d’OKT3 [87,88]. Il est également
important de bien contrôler l’état d’hydratation des patients pour
éviter toute surcharge hydrosodée.
Il a été montré que les propriétés activatrices ou mitogéniques
des anticorps sont, en règle générale, dépendantes de la capacité
des régions Fc constantes qui interagissent avec les récepteurs
pour le fragment Fc présent à la surface des cellules monocytaires/
macrophagiques [89]. Il est possible d’éviter cette complication en
sélectionnant des régions constantes Fc qui sont dépourvues de
capacité de liaison aux récepteurs des cellules phagocytaires.
D’un autre côté, l’origine xénogénique des anticorps fait que ces
anticorps n’interagissent généralement pas ou mal avec les
mécanismes effecteurs de l’hôte, par exemple pour la cytotoxicité
cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Ceci peut limiter leur
utilité en clinique humaine. L’humanisation de l’anticorps pourrait
permettre de pallier cet inconvénient.
4.3. Agents déplétants
4.3.1. Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires
4.3.1.1. Mécanismes d’action. Il s’agit d’anticorps obtenus chez le
lapin ou le cheval après immunisation contre des lymphocytes
humains. Après récupération des IgG ainsi formées et absorption des
anticorps toxiques (par exemple dirigés contre les plaquettes ou les
érythrocytes), ces anticorps sont utilisés par voie parentérale. Ils
interviennent à différentes étapes de la réponse immunitaire,
principalement sur la reconnaissance et l’activation du lymphocyte
T, mais aussi dans la transduction du message de prolifération
lymphocytaire. Les mécanismes d’action sont multiples [5]. Ces
anticorps entraı̂nent une lymphopénie portant essentiellement sur
les cellules T. Le mécanisme principal d’élimination est l’opsonisation
des lymphocytes T et leur phagocytose par le système réticuloen-
dothélial. La déplétion durable pourrait impliquer une apoptose des
576 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
cellules T par la voie Fas–FasLigand. Une inactivation cellulaire par
recouvrement et/ou modulation antigénique (disparition des récep-
teurs de la surface cellulaire) a également été rapportée. Par ailleurs,
une inhibition des phénomènes d’adhésion et de transduction du
signal participe à l’action immunosuppressive. Enfin, des nouvelles
données évoquent le rôle des sérums antilymphocytaires sur les
lymphocytes B et les cellules dendritiques.
4.3.1.2. Utilisation clinique. Des études récentes ont insisté sur
l’efficacité des anticorps polyclonaux déplétants, en particulier
pour les patients à risque immunologique. Une étude prospective
randomisée a comparé un traitement par globulines antithymo-
cytaires à un traitement monoclonal antirécepteur de l’IL-2 (le
basiliximab) [90]. Après 12 mois de suivi, l’incidence de rejet aigu,
en particulier celle des rejets aigus corticorésistants, a été plus
faible dans le groupe recevant des anticorps polyclonaux
(respectivement 15,6 vs 25,5 %, p = 0,02 et 1,4 vs 8,0 %,
p = 0,005). Il semble donc que pour les patients à risque élevé
de rejet ou à risque de reprise retardée de fonction du greffon, un
traitement d’induction biologique par anticorps polyclonaux
déplétants pourrait être intéressant.
Les effets secondaires sont nombreux. Ils sont secondaires à
l’injection d’une molécule xénogénique (de simples réactions
fébriles à la maladie sérique par dépôt des complexes immuns
circulants) ou liés à la puissance immunosuppressive (augmenta-
tion du risque d’infections et de tumeurs).
4.4. Anticorps monoclonaux déplétants
4.4.1. Anticorps anti-CD3
Les anticorps monoclonaux anti-CD3 ont été historiquement les
premiers à être utilisés en clinique humaine. Il s’agit d’un anticorps
monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3. Le mécanisme
d’action principal de l’anti-CD3 consiste en une déplétion du sang
circulant en lymphocytes T. Le principal problème est la tolérance
de ce traitement, puisque la première dose est associée à un
relargage de cytokines responsables d’un syndrome clinique
impressionnant, mimant un choc septique. Des anticorps de
nouvelles générations, humanisés, pourraient redonner un intérêt
clinique à ces molécules (cf. infra.). Nous avons développé les
avantages et les inconvénients du recours à ce type de traitement
dans l’introduction de ce chapitre. Compte tenu de ces complica-
tions, l’OKT3 n’est plus utilisé que de façon exceptionnelle dans le
cadre de rejet aigu cellulaire particulièrement sévère ou récidivant.
4.4.2. Anticorps anti-CD52 : alemtuzumab
L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé contre
la molécule CD52. Cet anticorps entraı̂ne une déplétion massive et
durable des populations lymphocytaires. Il est utilisé pour traiter
des leucémies chroniques lymphocytaires réfractaires. Des études
ont montré que cet anticorps pouvait être efficace pour la
prévention et le traitement des rejets aigus après transplantation.
Il pourrait aussi, en association avec le sirolimus, permettre
l’obtention d’une forme de tolérance immunitaire [91]. Les effets
indésirables incluent en particulier des réactions de première dose,
une neutropénie, et rarement une pancytopénie et des risques
d’auto-immunité [92]. Le risque majeur est celui de l’induction
d’un état d’immunodépression sévère et prolongée.
4.4.3. Anticorps anti-CD20 : rituximab
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-
CD20. Il élimine ainsi la plupart des cellules B. Il est indiqué pour le
traitement des lymphomes B non hodgkiniens, en particulier les
lymphomes post-transplantation. Le rituximab est aussi utilisé
dans des indications faisant intervenir l’immunité humorale [93].
C’est le cas des rejets aigus humoraux après transplantation
d’organe, mais aussi de pathologies telles que le lupus érythéma-
teux disséminé ou la polyarthrite rhumatoı̈de. La molécule
CD20 n’est pas présente à la surface des cellules B mémoires à
longue demi-vie et, de ce fait, ne serait pas efficace pour permettre
une déplétion au long terme de ce contingent cellulaire. Il n’est pas
non plus actif sur les plasmocytes. En revanche, la déplétion
observée dans le sang périphérique persiste de nombreux mois
après l’injection de l’anticorps. Les complications sont principa-
lement liées à une réaction de première dose.
4.5. Anticorps non déplétants
Actuellement, les anticorps utilisés de façon habituelle après
transplantation rénale sont les anticorps anti-CD25, c’est-à-dire
dirigés contre le récepteur de l’IL-2. Ce récepteur est composé de
trois chaı̂nes associées à la surface lymphocytaire pour former un
récepteur de haute affinité. La chaı̂ne a (CD25) n’est exprimée à la
surface cellulaire que lorsque le lymphocyte T est activé. Les
anticorps se fixent et bloquent la chaı̂ne a de l’IL-2. Le rôle de ces
anticorps est de bloquer le récepteur et d’inhiber ainsi l’activation
cellulaire T induite par l’IL-2. Les anticorps anti-CD25 inhibent
ainsi le signal de prolifération. Comme l’expression de
CD25 nécessite une activation lymphocytaire T, les anticorps
anti-CD25 ne sont responsables que d’une déplétion lymphocy-
taire limitée. Deux anticorps, l’un chimérique (basiliximab) et
l’autre humanisé (daclizumab), ont récemment démontré leur
efficacité et leur tolérance.
Les études initiales de ces traitement ont montré qu’ils
diminuaient de façon significative l’incidence de rejet aigu par
rapport à un placebo [94–96]. En ce qui concerne leur comparaison
avec les anticorps polyclonaux déplétants, nous avons déjà évoqué
une étude en faveur des anticorps polyclonaux [90]. D’autres
études ont montré que dans une population à moindre risque de
rejet, les deux stratégies donnaient des résultats comparables avec
un profil de tolérance plus acceptable pour les anticorps anti-CD25
[97,98].
5. Nouveaux traitements immunosuppresseurs
Compte tenu des aléas du développement clinique, nous ne
ferons que citer succinctement les pistes de mécanismes et les
molécules en cours de développement. Seul l’avenir pourra
préciser dans quelle mesure ils seront utilisés dans le domaine
de la transplantation.
5.1. Inhibiteurs du premier signal
Des inhibiteurs pharmacologiques du premier signal sont à
l’étude. On compte parmi eux des inhibiteurs des kinases Lck,
ZAP-70, PKC-u, mais aussi de la cascade des MAP kinases (Fig. 1).
Enfin, l’anticorps anti-CD3 humanisé non mitogénique (hOKT3g1),
à l’étude en transplantation rénale, intervient également dans la
modulation du premier signal. Cet anticorps est non déplétant et
semble capable de bloquer l’activation complète des lymphocytes
T. Il induirait l’anergie des cellules naı̈ves, réduirait le potentiel
effecteur des cellules mémoires et favoriserait l’expansion des
cellules régulatrices.
5.2. Immunosuppresseurs bloquant le second signal
Le Belatacept1 est une protéine de fusion, associant la molécule
CTLA-4 avec le fragment Fc d’une IgG [99]. Son mode d’action est
double. D’une part, cette protéine entre en compétition avec la
[()TD$FIG] É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
Fig. 6. Le troisième signal peut être bloqué à différents niveaux. Les anticorps
daclizumab et basiliximab reconnaissent la chaı̂ne alpha du récepteur de l’IL-2
(CD25). Le sirolimus et la molécule CP-690, 550 bloquent des voies de signalisation
différentes du récepteur de l’IL-2, respectivement celle dépendante de mammalian
target of rapamycine (mTOR) et celle de JAK3. Le mycophénolate mofétil et le
FK778 inhibent respectivement la synthèse des bases puriques et pyrimidiques,
nécessaire à la prolifération cellulaire. Enfin, l’azathioprine interfère avec la
synthèse d’ADN, à l’origine de son effet immunosuppresseur comme
procarcinogène. PI-3K : phospho-inositol-3 kinase ; Akt : protéine kinase ; G1-S-
G2-M : phases du cycle cellulaire ; STAT : signal transducer and activator of
transcription.
molécule de cosignal CD28 des lymphocytes, bloquant ainsi le
second signal. D’autre part, elle délivre un signal immunosup-
presseur aux cellules présentatrices d’antigène, notamment par
l’induction de l’enzyme indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO).
L’utilisation clinique du premier anticorps anti-CD154 (CD40L)
[100], le hu5C8, s’est compliquée d’événements thromboemboli-
ques, probablement par activation plaquettaire. Depuis, un autre
anticorps, l’IDEC-131, a été développé contre un autre épitope de la
même molécule. Il semble dépourvu d’effet procoagulant. Il y a
plusieurs avantages théoriques à bloquer l’axe de cosignal CD40-
CD40L. D’une part, cet anticorps devrait diminuer l’activation des
cellules présentatrices d’antigènes, et donc la densité d’expression
des molécules de cosignal CD80/86. D’autre part, il est vraisem-
blable que cet immunosuppresseur a un effet sur l’immunisation
humorale, tant l’axe CD40-CD40L est important à la collaboration
entre lymphocytes T et B. Une étude de phase II a montré une
supériorité d’un traitement par bélatacept par rapport à un
traitement par cyclosporine dans la période initiale après la
transplantation rénale [101]. En particulier, la fonction rénale des
patients traités par bélatacept est meilleure que la fonction des
patients recevant de la ciclosporine, sans augmentation de
l’incidence de rejet aigu. Des études de phase III sont en cours
et devraient permettre l’utilisation clinique de cette nouvelle
approche.
577
5.3. Drogues ciblant le troisième signal
D’autres inhibiteurs du troisième signal sont à l’étude (Fig. 1 et
6). La molécule CP-690,550 bloque la kinase JAK3, couplée à la
chaı̂ne g, commune aux récepteurs des cytokines IL-2, IL-4, IL-7, IL-
9, IL-15, et IL-21. La voie de signalisation dépendante de STAT5 est
tout particulièrement affectée par cette inhibition. Il en résulte un
effet antiprolifératif et une réduction de l’expression de cytokines
et chémokines.
5.4. Agents modifiant le trafic et l’adressage lymphocytaire
Le FTY720, dont l’évaluation clinique a été interrompue par la
survenue de complications rétiniennes, a un mode d’action
particulièrement innovant [8]. Il cible les mécanismes de trafic
des lymphocytes (Fig. 1). In vivo, le FTY720 est rapidement
phosphorylé, donnant un composé actif, le FTY720-P qui partage
une homologie structurale avec le sphingosine 1-phosphate (S1P).
Celui-ci est sécrété par les plaquettes, mastocytes et cellules
endothéliales après activation. Des cinq récepteurs au S1P, le
récepteur S1P1 est majoritairement exprimé par les lymphocytes.
Des données récentes établissent que le récepteur S1P1 est
nécessaire à l’efflux des cellules thymiques simple-positives
(récents émigrants thymiques), comme à la sortie des lymphocytes
des ganglions périphériques. En conclusion, le FTY720-P bloque le
récepteur S1P1, internalisé, provoquant une séquestration des
lymphocytes dans les ganglions.
D’autres agents immunosuppresseurs s’inscrivant dans la
même stratégie sont à l’étude. Les récepteurs aux chémokines,
CCR1, CXCR3 et CCR5, impliqués dans l’adressage des lymphocytes
au site d’inflammation (rejet aigu), constituent des cibles
privilégiées. Deux anticorps antagonistes des récepteurs CCR1 et
CXCR3 sont en cours de développement. Ils constitueront sans
doute des drogues d’appoint très intéressantes dans l’avenir.
6. Stratégies immunosuppressives
Compte tenu de la multiplicité des traitements possibles et de
leur association, il n’est pas possible de définir de règles absolues.
Aussi, dans ce chapitre, nous ne ferons que poser les bases des
choix possibles en donnant un aperçu des traitements les plus
souvent utilisés.
6.1. Bases du choix des stratégies immunosuppressives
En transplantation, les immunosuppresseurs ont toujours été
utilisés en association pour diminuer la toxicité spécifique de chaque
molécule et pour permettre de bloquer le système immunitaire à
différents niveaux. Historiquement, les schémas immunosuppres-
seurs ont associé des stéroı̈des à doses fortes et prolongées et
l’azathioprine à la dose de 3 mg/kg/j. Les complications des stéroı̈des
étaient fréquentes [102]. De plus, avec ce traitement, l’incidence de
rejet aigu dépassait largement 50 % dans la première année et le taux
de survie des greffons à un an avoisinait à peine les 50 %. Vers la fin
des années 1970, les sérums antilymphocytaires furent utilisés en
traitement dit d’induction à la phase toute initiale de la transplanta-
tion. Les sérums antilymphocytaires permirent une diminution de
l’incidence du rejet aigu au prix de complications infectieuses, en
particulier virales et de maladies sériques [103,104]. Au début des
années 1980, la ciclosporine fut introduite, entraı̂nant une diminu-
tion de l’incidence du rejet aigu, se traduisant elle-même par une
augmentation très significative de la durée de survie du greffon à un
an post-transplantation [12,13].
Actuellement, les différentes molécules immunosuppressives
disponibles rendent difficiles des propositions consensuelles de
578 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581

stratégies immunosuppressives. Les choix pourront se faire selon
plusieurs critères :
 il peut s’agir du risque immunologique, défini par le degré
d’incompatibilité HLA, le degré d’immunisation antiHLA et le
rang de la transplantation. Les autres marqueurs sont encore trop
à leurs balbutiements pour être inclus dans le choix en routine du
traitement ;
 il s’agit aussi, et de plus en plus, de la qualité du greffon. En cas de
greffon non optimal, c’est-à-dire prélevé chez un donneur pour
lequel un doute existe sur l’obtention d’une fonction rénale
satisfaisante, les traitements potentiellement néphrotoxiques
devront être évités ou minimisés ;
 il peut également s’agir des caractéristiques du receveur, de son
ethnie, de son sexe, de son âge, de ses antécédents tumoraux,
métaboliques, cardiovasculaires, du risque viral ou même de sa
pathologie néphrologique initiale ;
 enfin, à l’avenir, l’utilisation de la pharmacogénétique, que nous
avons déjà évoquée, pourrait aider à ces critères de choix.
6.2. Proposition de protocoles
raison de leurs effets indésirables, il a été essayé depuis longtemps
une diminution, voire un arrêt ou une absence complète des
stéroı̈des. De nombreuses études, ainsi que des méta-analyses, ont
tenté de montrer l’efficacité relative de ces manœuvres. Une
récente revue de la littérature précise que l’utilisation de faibles
doses pendant une période de temps limité après transplantation
est associée, sauf dans une étude, à une augmentation de
l’incidence des rejets aigus, mais à l’absence de différence en
termes de survie des greffons. Une autre approche est un arrêt
secondaire (après trois mois) des stéroı̈des. Il convient cependant
de noter que la majorité des méta-analyses montre dans ce cas des
résultats discutables.
6.2.1.3. Inhibiteur de la synthèse de bases puriques. Depuis le milieu
des années 1990, le mycophénolate mofétil a supplanté très
largement l’azathioprine. Il convient cependant de noter qu’une
étude randomisée n’a pas montré de différence entre ces
traitements [52] et que l’utilisation du mycophénolate mofétil
n’a pas montré d’amélioration de la survie des greffons ou des
patients. L’utilisation du mycophénolate de sodium ne semble pas
apporter d’avantage notable.

Il est possible de diviser le traitement en deux grandes
périodes : la période initiale et le traitement de maintenance.
6.2.1. Traitement de la période initiale
6.2.1.4. Inhibiteur de la calcineurine. L’utilisation relative de la
cyclosporine et du tracrolimus est affaire d’école. Une approche
scientifique semble être de proposer la prise en compte des risques
métaboliques (diabète ou troubles lipidiques) et le risque
immunologique.

6.2.1.1. Induction biologique. Au cours des premiers jours ou
semaines suivant la transplantation, un traitement court par
globulines antilymphocytes ou anticorps anti-CD25 peut être
utilisé. Un tel traitement est appelé « induction ». Un traitement
d’induction est utile lors des transplantations chez des patients à
risque immunologique. La place relative de l’un ou l’autre des types
de traitement est discutable, mais des travaux récents semblent
privilégier les anticorps déplétants [90].
En dehors de ces situations, l’intérêt d’un traitement d’induction
est de diminuer l’incidence des rejets aigus à la période initiale après
transplantation. Il ne semble pas, dans ce cas, exister de différences
entre les deux types de traitements. De plus, l’utilisation d’une
induction biologique permet de retarder et/ou de diminuer la
posologie initiale des traitements par inhibiteurs de la calcineurine
et, potentiellement, diminuer ainsi leur néphrotoxicité initiale.
6.2.1.2. Corticothérapie. Le traitement par corticoı̈des a représenté
un des premiers traitements immunosuppresseurs. Cependant, en
6.2.1.5. Inhibiteur de mTOR. Malgré les attentes de ce traitement à
la phase initiale, plusieurs études publiées montrent une
augmentation des effets indésirables ou de l’incidence de rejet.
D’autres études ont été arrêtées prématurément pour cette raison.
Il ne semble donc pas opportun de proposer ce traitement à cette
phase initiale.
6.2.2. Traitement de maintenance
Le but n’est plus alors de privilégier l’efficacité immunosup-
pressive, mais plutôt la balance bénéfice/risque. La tendance est
donc à la minimisation, soit des stéroı̈des lorsqu’ils n’ont pas déjà
été interrompus, soit des anticalcineurine.
Il est également possible de remplacer un anticalcineurine par un
inhibiteur de mTOR afin de profiter de l’absence de néphrotoxicité et
des propriétes antitumorales de cette nouvelle classe [39].
En l’absence de consensus, nous proposons dans le Tableau 3
quelques exemples de protocole d’immunosuppression [5].

Tableau 3
Exemples de protocole [5].

Protocole Éléments du protocole Commentaires

Induction protéique Maintenance avant adaptation Maintenance après adaptation

Traitement conventionnel Anti-CD25 Inhibiteur de la calcineurine Inhibiteur de la calcineurine Possible

ATG Inhibiteur de l’IMPDH Inhibiteur de l’IMPDH sur-immunosuppression
Aucun Stéroı̈des Stéroı̈des si besoin
Traitement conventionnel Anti-CD25 Inhibiteur de la calcineurine. Inhibiteur de la calcineurine Possible augmentation
sans stéroı̈des Inhibiteur de l’IMPDH Inhibiteur de l’IMPDH de l’incidence de rejet
Introduction secondaire ATG Inhibiteur de la calcineurine Arrêt de l’inhibiteur
du sirolimus Inhibiteur de l’IMPDH de la calcineurine
Stéroı̈des Inhibiteur de mTOR
Inhibiteur de l’IMPDH
Stéroı̈des Possible augmentation
de l’incidence de rejet
Traitement à haut risque ATG Inhibiteur de la calcineurine Inhibiteur de la calcineurine
immunologique Rituximab Inhibiteur de l’IMPDH Inhibiteur de l’IMPDH
IVIg Stéroı̈des Stéroı̈des
Anti-CD25 : anticorps monoclonal antirécepteur de l’interleukine-2 ; ATG : globulines antithymocytaires ; IVIg : immunoglobulines intraveineuses ; IMPDH : inosine
monophosphatase déshydrogénase ; mTOR : mammalian target of rapamycine.
 É. Thervet et al. / Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 566–581
7. Conclusion
On l’a vu, au fil des années, l’efficacité des associations de
traitements immunosuppresseurs a entraı̂né une diminution de
l’incidence du rejet aigu et donc une amélioration des succès à
court terme. En revanche, le bénéfice à plus long terme est
modeste, voire discuté. Cela a plusieurs explications : tout d’abord,
les mécanismes immunologiques qui aboutissent à la destruction
chronique du greffon sont moins bien compris. En outre, la
néphrotoxicité des anticalcineurine, dont l’importance est désor-
mais bien évaluée à long terme, entraı̂ne une perte significative de
greffons. Enfin, d’autres effets secondaires des immunosuppres-
seurs limitent la survie, soit des patients par le biais des
complications cardiovasculaires, des infections et des cancers,
soit des greffons par le bais de l’HTA, du diabète et des infections à
BK virus. Les progrès pourront venir d’une meilleure utilisation
individuelle des traitements actuellement disponibles ou de
l’utilisation de nouvelles molécules. Enfin, la tolérance immuno-
logique, c’est-à-dire la possibilité de sevrer entièrement dans le
long terme un patient transplanté reste un rêve à venir, même si
des articles récents ont relancé le débat de la possibilité de l’obtenir
en pratique clinique [105,106].
Conflit d’intérêt
E. T. : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal et
coordonnateur pour Novartis, Wyeth, Roche, Astellas.
Interventions ponctuelles : rapports d’expertise pour Wyeth,
Roche, Astellas.
Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Wyeth,
Roche, Astellas.
Conférences : invitations en qualité d’intervenant pour
Novartis, Wyeth, Roche, Astellas.
Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de
déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise)
pour Novartis, Wyeth, Roche, Astellas.
Références
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