DOSSIER

Les avancées
significatives
en neurologie

Actualités thérapeutiques
dans la myasthénie
auto-immune
Current therapeutic strategies in myasthenia gravis
C. Marois*, S. Demeret*

L
a myasthénie auto-immune (MAI) est une
C. Marois
maladie rare (prévalence estimée à 20/100 000),
présentant des profils cliniques variés et d’évo-
lution imprévisible, rendant la prise en charge théra-
peutique complexe. La MAI est due à la présence
d’autoanticorps dirigés contre des composants de la
jonction neuromusculaire postsynaptique, majori-
tairement contre le récepteur de l’acétylcholine
(anticorps anti-RACh), moins souvent contre la
protéine muscle-specific kinase (anticorps anti-MuSK)
encore plus rarement contre la protéine low-density
lipoprotein receptor-related protein 4 (anticorps
anti-LRP4). Parfois, aucun anticorps n’est mis en
évidence, on parle alors de myasthénie séronégative.
Dans environ 15 % des cas, la MAI peut être d’origine
paranéoplasique, et s’associer à un thymome [1].
Symptômes et formes
de la maladie
Mécanismes
physiopathologiques
La MAI est une maladie auto-immune médiée par
les lymphocytes B (LB), à l’origine de la ­production
d’autoanticorps pathogènes spécifiques de type IgG :
les anticorps anti-RACh, anti-MUSK et anti-LRP4.
Les lymphocytes T (LT) CD4+ ont également un rôle
majeur dans la physiopathologie de la MAI en pro-
duisant des cytokines pro-inflammatoires et en régu-
lant la production des LB. Les anticorps anti-RACh,
de type IgG2 et IgG4 bloquent le site de fixation de
l’acétylcholine sur le RACh et activent le complément
conduisant à la destruction du RACh. Les anticorps
anti-MUSK inhibent la protéine MuSK qui joue un
rôle majeur dans le regroupement des RACh sur la
membrane post-synaptique, altérant ainsi la trans-
mission neuromusculaire. À la différence des anticorps
anti-RACh, les anticorps anti-MUSK, de type IgG3,
n’activent pas le complément [2].

L’atteinte de la jonction neuromusculaire se mani-

* Unité de médecine intensive et réani-
mation à orientation neurologique,
département de neurologie, hôpital
de La Pitié-Salpêtrière, et Sorbonne
université, Paris.
feste par une fatigabilité musculaire à l’effort, fluc-
tuante, pouvant toucher la musculature faciale,
bulbaire, axiale, segmentaire ou respiratoire, et
associer différents symptômes cliniques : diplopie
binoculaire, ptôsis, dysphagie, dysphonie, déficit
moteur des membres, tête tombante, dyspnée. Il
existe différents profils cliniques de la myasthénie :
la forme oculaire pure qui se manifeste par une
diplopie ou un ptôsis isolé ou par une diplopie et
un ptôsis associés ; et la forme généralisée qui peut
toucher tous les groupes musculaires.
La MAI évolue par poussées, plus ou moins sévères,
pouvant mettre en jeu le pronostic vital. En effet,
la dysfonction diaphragmatique et la dysphagie
peuvent conduire à une insuffisance respiratoire
aiguë et nécessiter alors la mise en place d’une
venti­lation mécanique en réanimation : on parle
alors de “crise myasthénique”.
Stratégie thérapeutique
La prise en charge thérapeutique de la myasthénie
doit être individualisée, dépendant de l’âge et des
comorbidités du patient, de sa symptomatologie et
de sa gêne fonctionnelle, du type d’anticorps ainsi que
des souhaits du patient [3]. Un arbre décisionnel est
proposé (figure).
Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique repose sur les anticho-
linestérasiques par voie orale : bromure de pyrido­
stigmine (60 mg) ou chlorure d’ambénonium (10 mg).
En bloquant de façon réversible l’acétylcholinestérase,
ils prolongent l’action de l’acétylcholine au niveau
postsynaptique. Prescrits en 1re intention, ils per-

98  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2022

Points forts
» La myasthénie auto-immune est une maladie neuromusculaire à l’origine de profils cliniques variés, Mots-clés
nécessitant une prise en charge thérapeutique individualisée. Myasthénie
» Le traitement de fond repose sur les anticholinestérasiques à visée symptomatique, sur les immuno- Anticholin­-
suppresseurs à visée étiologique, et sur la thymectomie. estéra­siques
» Les immunosuppresseurs de 1re ligne sont les corticoïdes dont on cherchera la dose minimale efficace, Corticoïdes
l’azathioprine et le mycophénolate mofétil. Immunosuppresseurs
» En cas d’échec de ces thérapeutiques, la myasthénie est dite réfractaire et doit faire discuter un traite- Thymectomie
ment immunosuppresseur de 2e ligne par rituximab, plus rarement ciclosporine, tacrolimus ou méthotrexate.
» Des thérapies plus récentes viennent dorénavant s’ajouter aux options thérapeutiques des myasthénies
réfractaires : les inhibiteurs de C5 et les anticorps dirigés contre les récepteurs Fc néonataux.

Symptômes oculaires Symptômes généralisés Highlights

Signes de gravité (dysphagie, troubles respiratoires) ? » Myasthenia gravis is a
Introduction OUI neuromuscular disease with
anticholinestérasiques NON
various clinical presentations,
Disparition des symptômes et bonne tolérance du traitement ? requiring an individual treat-
OUI NON Hospitalisation pour ment plan.
Contre-indication aux corticoïdes ? cure d’IgIV ou » Symptomatic treatment
Surveillance régulière NON OUI échanges plasmatiques is based on acétylcholines-
Pas d’ajout de traitement terase inhibitors, combined
Cure de corticoïdes with immunosuppressors and
thymectomy.
+ Thymectomie » First line immunosuppres-
Introduction traitement Azathioprine Switch si échec
Mycophénolate mofétil si sive therapy is based on corti-
de fond de 1re ligne : ou mauvaise tolérance • Thymome
costeroids, gradually tapered
Disparition des symptômes et bonne tolérance du traitement ? • Sujet jeune to the minimal efficient dose,
+ Ac anti-RACh
OUI NON azathioprine, or mycophenolate
mofetil.
Rituximab (anti-MUSK++), ciclosporine, tacrolimus » In case of inefficiency of the
Traitement 2e ligne : Si échec : adresser à un centre expert first line, myasthenia gravis is
called refractory, and ­rituximab,
Figure. Algorithme de la myasthénie auto-immune. cyclosporin, tacrolimus or
methotrexate as second line
treatment can be discussed.
» Emerging therapy options
mettent souvent une amélioration des symptômes cholinestérasiques doivent être prescrits en 1re inten- are promising in refractory
musculaires. Leur efficacité dure entre 3 et 6 heures tion à tous les patients atteints de myasthénie. Le myasthenia gravis: C5 ­inhibitors
pour les formes à libération immédiate (bromure traitement sera poursuivi en fonction du rapport or neonatal Fc receptor anta­
de pyridostigmine 60 mg, ambenonium chloride bénéfice/effets indésirables, les posologies seront gonists are currently evaluated.
10 mg), entre 8 et 10 heures pour les formes à libéra- adaptées par le patient en fonction de ses symptômes
tion prolongée (bromure de pyridostigmine 180 mg myasthéniques. L’efficacité et la tolérance des anti­ Keywords
à LP). Les effets indésirables, fréquents, peuvent être cholinestérasiques sont souvent moindres dans les Myasthenia
un facteur limitant leur utilisation, et l’explication MAI à anticorps anti-MUSK. Anticholinesterases
précise au patient des modalités d’utilisation permet
Corticosteroids
d’optimiser leur prescription. Les effets indésirables
Immunosuppressants
muscariniques (diarrhées, spasmes coliques, hyper- Traitement de fond
Thymectomy
salivation) peuvent être atténués par la prescription
d’anticholinergiques (teinture de belladone) ; les Malgré une bonne efficacité des traitements anti-
effets indésirables nicotiniques (crampes, fascicula- cholinestérasiques, une minorité de patients seront
tions) nécessitent une diminution de la posologie. suffisamment soulagés par ce traitement seul, et
Un surdosage majeur peut entraîner une aggrava- il est important de ne pas retarder l’introduction
tion paradoxale du déficit musculaire, avec risque de d’un traitement de fond, en particulier dans les MAI
détresse respiratoire par atteinte diaphragmatique généralisées. Dans la myasthénie oculaire pure, un
et encombrement majeur ; les signes de surdosage tel traitement sera proposé si les symptômes ont
associés (crampes, fasciculations, hypersalivation, un retentissement fonctionnel important.
douleurs abdominales, vomissements, myosis, brady-
cardie) permettent de faire le diagnostic et de stopper ◆ Corticothérapie
le traitement. Ces crises, dites cholinergiques, ne sur- Les corticoïdes peuvent être introduits au dia­
viennent pas aux posologies maximales autorisées gnostic ou lors d’une aggravation de la maladie,
qui doivent être respectées par le patient. Les anti- par voie orale à la dose maximale de 1 mg/kg/j

La Lettre du Neurologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2022  |  99

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Les avancées
significatives
en neurologie
Actualités thérapeutiques dans la myasthénie auto-immune
dans les formes généralisées, 0,5 mg/kg/j dans
les formes oculaires. Cette dose peut être réduite
chez les sujets âgés ou présentant des comorbi-
dités (facteurs de risque cardiovasculaire, diabète,
obésité, troubles psychiatriques). Il existe un risque
d’aggrava­t ion paradoxale dans les 2 semaines
suivant l’instauration de ce traitement justifiant
une mise en place progressive, en particulier chez
le sujet âgé, ou présentant des signes bulbaires ou
respiratoires. En raison de leurs effets indésirables,
les corti­coïdes à forte dose ne doivent pas être uti-
lisés de façon prolongée ; il convient de diminuer la
dose après 4 à 6 semaines de traitement. L’étude
MYACOR a récemment mis en évidence qu’une
décroissance rapide de la corticothérapie permet-
tait un aussi bon contrôle de la maladie avec une
meilleure épargne cortisonique, et était donc à pri-
vilégier [4]. Si une corticothérapie d’entretien est
indispensable, la dose minimale efficace doit être
recherchée, inférieure à 7 à 10 mg/j.
◆ Immunosuppresseurs de 1re ligne
L’azathioprine est un immunosuppresseur de la
famille des antimétabolites, ayant une action
antiproliférative sur les LT activés, sur les LB et
une action inhibitrice de la synthèse d’anticorps.
C’est l’immunosuppresseur le plus souvent prescrit
en traitement de fond de la MAI généralisée, à la
dose de 1 à 3 mg/kg/j. Son efficacité est retardée
de 6 à 12 mois après l’introduction du traitement.
Ses principaux effets indésirables sont la survenue
d’une cytolyse hépatique, justifiant une surveil-
lance des enzymes hépatiques à l’instauration du
traitement, et son arrêt en cas de cytolyse signifi-
cative (> 3N) ; les anomalies sont réversibles, mais
contre-indiquent la réintroduction du traitement.
La lymphopénie est fréquente et peut nécessiter
une diminution de la posologie (si < 500/mm 3).
Une agranulocytose, voire une pancytopénie
peuvent exceptionnellement survenir en cas de
surdosage, en cas de déficit génétique de synthèse
de l’enzyme de métabolisation de l’azathioprine, la
thiopurine méthyltransférase (TPMT) ; il convient
donc de doser l’activité de la TPMT avant l’intro-
duction du traitement, afin d’adapter la posologie
en cas de déficit. L’allopurinol, qui inhibe l’activité
de la TPMT, est contre-indiqué en association avec
l’azathioprine. Le risque de carcinomes cutanés
basocellulaires et épidermoïdes est augmenté avec
la prise prolongée d’azathioprine, et justifie une
surveillance dermatologique annuelle. Comme tous
les immunosuppresseurs, l’azathioprine expose à
un risque accru d’infections, en particulier de zona.
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N’ayant pas d’effet tératogène, il peut être prescrit
chez la femme en âge de procréer et pendant la
grossesse.
Le mycophénolate mofétil est également un anti-
métabolite, possédant une activité cytostatique
sur les LT et les LB. Il présente comme avantage
un délai d’efficacité plus court que l’azathioprine
(environ 2 à 4 mois). La dose recommandée est de
1,5 à 2 g/j par voie orale en 2 prises quotidiennes.
En raison de ses effets tératogènes, le traitement
est formellement contre-indiqué chez la femme
enceinte ou allaitante, et doit être arrêté au moins
3 mois avant la procréation chez l’homme et la
femme. Son profil de tolérance est semblable à
celui de l’azathioprine, nécessitant une surveil-
lance biologique (NFS et transaminases) et un suivi
dermato­logique  [5].
◆ Immunosuppresseurs de 2e ligne
Lorsque les traitements précédents n’ont pas
permis de contrôler la MAI, chez environ 10-15 %
des patients, on parle de myasthénie réfractaire.
Dans ce cas, ou en cas de mauvaise tolérance,
d’autres traitements immunosuppresseurs peuvent
alors être envisagés. La mise en place de ces traite-
ments nécessite un avis auprès d’un centre expert.
Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-
CD20 permettant de réduire la population lympho­
cytaire B. La posologie recommandée est de
2 perfusions de 1 g à 15 jours d’intervalle, puis de
1 g tous les 6 mois. L’excellente efficacité du ritu-
ximab dans la MAI à anticorps anti-MUSK en fait un
traitement de choix dans cette population, éven-
tuellement en 1re ligne. Dans les MAI anti-RACh, il
est habituellement prescrit en 2e ligne après échec
ou intolérance d’un traitement immunosuppresseur
oral, ou en cas de corticodépendance trop impor-
tante ; il permet une amélioration clinique et de
la qualité de vie et une diminution de la consom-
mation de corticoïdes ; sans effets indésirables
majeurs [6].
Le tacrolimus et la ciclosporine sont 2 immuno-
suppresseurs inhibiteurs de la calcineurine admi-
nistrés par voie orale, ayant montré une efficacité
clinique dans la myasthénie généralisée et sont donc
une alternative intéressante à l’azathioprine [7]. Le
tacrolimus peut être à l’origine d’effets indésirables
cardiaques, et de cas de PRES (posterior reversible
encephalopathy syndrom) ; la ciclosporine a une toxi-
cité principalement rénale et hépatique.
Le méthotrexate, antagoniste de l’acide folique
inhibant la prolifération cellulaire, est utilisé dans
certaines pathologies auto-immunes (polyarthrite

rhumatoïde, psoriasis). Bien que son efficacité n’ait
pas été démontrée dans la MAI, l’utilisation de sa
forme orale peut être intéressante dans les MAI
associées à d’autres maladies auto-immunes [8].
Le cyclophosphamide est un agent ­alkylant cyto-
toxique, majoritairement utilisé comme chimio-
thérapie anticancéreuse ou dans le cadre de
pathologies inflammatoires sévères. Administré en
bolus mensuels pendant 6 mois, il semble efficace
dans la MAI généralisée, mais il est à l’origine de
rechutes précoces à l’arrêt du traitement et d’effets
indésirables notables. Il ne doit donc être envisagé
que de façon exceptionnelle en cas de myasthénie
réfractaire, en particulier lorsqu’elle est associée à
d’autres pathologies auto-immunes sévères [9].
Peu d’études ont cependant permis d’évaluer la
supériorité de l’un ou l’autre de ces traitements,
l’intérêt d’une association thérapeutique, ou les
critères de décroissance thérapeutique.
◆ Immunoglobulines polyvalentes ou échanges
plasmatiques d’entretien
Les immunoglobulines polyvalentes intra­
veineuses (IgIV) et les échanges plasmatiques (EP)
sont utilisés dans le traitement des poussées de la
maladie. Dans la myasthénie anti-MUSK, les EP ont
une plus grande efficacité que les IgIV. En cas de
myasthénie réfractaire et d’impasse thérapeutique,
ils peuvent être utilisés en traitement d’entretien,
le plus souvent en attendant l’efficacité d’un autre
traitement de fond [10]. Les IgIV sont cependant
des produits dérivés du sang pour lesquels il existe
des tensions d’approvisionnement, à réserver
aux cas de contre-indications aux corticoïdes et
immunosuppresseurs.
◆ Nouvelles thérapeutiques
Deux nouvelles approches thérapeutiques de la
myasthénie, plus ciblées, voient le jour : l’inhibi-
tion du complément et l’inhibition du récepteur Fc
néonatal. De nombreux essais cliniques sont ainsi
actuellement en cours afin d’évaluer l’efficacité et
la tolérance de ces nouvelles thérapies [1, 11].
Plusieurs inhibiteurs du complément sont actuel-
lement développés dans la myasthénie à anticorps
anti-RACh. L’éculizumab, anti-C5, a obtenu en 2017
une AMM dans la MAI généralisée à anti-RACh
réfractaire après l’étude REGAIN ; le zilucoplan,
autre inhibiteur de C5, fait l’objet d’un essai théra-
peutique de phase III ; d’autres molécules anticom-
plément sont en cours de phase II. Les traitements
anticomplément augmentent la susceptibilité aux
infections, en particulier à méningocoque, néces-
DOSSIER
sitant une vaccination antiméningococcique et un
traitement antibiotique oral. La rapidité d’efficacité
chez les patients répondeurs et la bonne tolérance
rapportée dans les études font de ces traitements
de bons candidats potentiels dans l’arsenal théra-
peutique des patients atteints de myasthénie. Il est
encore trop tôt pour déterminer la place de ces
traitements à l’avenir ; du fait de leur coût, ils sont
actuellement réservés aux ­my­asthénies anti-RACh
très sévères et en impasse thérapeutique.
Les anticorps dirigés contre le récepteur Fc néo-
natal : le récepteur Fc néonatal (FcRn) appartient
à la famille des molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) de classe I et joue un
rôle majeur dans le recyclage des IgG et de l’al-
bumine.­Les agents bloquant le FcRn entraînent
une accélération du catabolisme des IgG, abou-
tissant à une réduction du taux d’autoanticorps
pathogènes associée à une hypogammaglobuli-
némie globable. Différents anticorps bloquant le
FcRn ou le fragment Fc ont été développés ces
dernières années : 2 d’entre eux sont évalués dans
les MAI à anticorps anti-RACh et anti-MUSK : le
rozanolixizumab  [12] et l’efgartigimod [13]. Les
premiers résultats montrent une efficacité rapide,
avec une bonne tolérance générale (en dehors de
céphalées et de troubles digestifs) et l’absence
d’effets indésirables graves. Le mode d’action de
ces molécules, qui permet une déplétion rapide
des anticorps pathogènes, les positionne possible-
ment comme des alternatives aux IgIV et EP pour
les poussées modérément sévères ; leur place en
traitement de fond devra être évaluée en fonction
des risques infectieux en cas d’hypogammaglobu-
linémie ­prolongée.
Thymectomie
La présence d’une hyperplasie thymique chez les
patients ayant une myasthénie généralisée anti-
RACh de début jeune (< 50 ans) joue un rôle dans la
maladie en pérennisant le processus auto-immun.
L’efficacité de la thymectomie dans ce groupe de
patients a été démontrée dans une étude rando-
misée contrôlée [13] ; elle permet de diminuer le
recours à l’hospitalisation, de réduire l’utilisation
d’immunosuppresseurs, et d’améliorer la sympto-
matologie à court terme, mais également à long
terme [14]. La thymectomie est impérative en cas
de thymome pour des raisons carcinologiques.
Dans les 2 cas, la myasthénie devra être stabilisée
avant la chirurgie, et le patient devra bénéficier,
La Lettre du Neurologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2022  |  101
 DOSSIER
Les avancées
significatives
en neurologie
Actualités thérapeutiques dans la myasthénie auto-immune

comme avant toute intervention, d’une cure d’IgIV tement de choix de la poussée de myasthénie sans
ou d’EP préopératoires en cas de symptômes myas- signe de gravité, chez le patient ne présentant pas
théniques persistants. de contre-indication à ce traitement.

Traitement de la poussée Conclusion

C. Marois déclare être
co-investigatrice dans les essais
cliniques : mg003 et /MG004/
MG007 (Rozanolixizumab, UCB),
RAISE/RAISE-XT (Zilucoplan, Ra
Pharmaceuticals/UCB).
S. Demeret déclare être
investigatrice principale
dans les essais cliniques : mg003
et /MG004/MG007
(Rozanolixizumab, UCB),
RAISE/RAISE-XT (Zilucoplan,
Ra Pharmaceuticals/UCB),
et experte pour les laboratoires
UCB, Alexion, ARGENX, JANSSEN,
Regeneron Pharmaceuticals.
La survenue d’une décompensation de la
myasthénie avec signes respiratoires ou dysphagie
nécessite l’hospitalisation en urgence à proximité
d’une unité de réanimation afin de mettre en place
une surveillance rapprochée des constantes, de la
fonction ventilatoire et de la déglutition. Un trai-
tement par IgIV ou EP doit être rapidement mis en
place. Le choix entre ces 2 thérapeutiques dépend :
➤ de leur disponibilité ;
➤ du terrain du patient (les IgIV étant à utiliser
avec précaution chez les patients présentant une
insuffisance rénale ou cardiaque, les EP nécessitant
des abords vasculaires adaptés) ;
➤ du type de myasthénie (les IgIV étant généra-
lement moins efficaces que les EP dans les MAI à
anticorps anti-MUSK).
Un traitement par IgIV ou EP peut également
être mis en place en cas de décompensation de la
myasthénie lorsqu’une amélioration rapide de la
symptomatologie est nécessaire, ou avant la réa-
lisation d’un geste chirurgical. Récemment, l’effi-
cacité et l’innocuité des Ig en autoadministration
par voie sous-cutanée (IgSC) ont été démontrées
dans des poussées légères à modérées de MAI.
Cette voie d’abord permet ainsi une administra-
tion simplifiée, à domicile [15]. Elle est à réserver
aux patients ayant déjà reçu des IgIV sans compli-
cations et ne présentant pas de signes de gravité.
La réalisation d’une cure de corticoïdes reste le trai-
La MAI est une maladie invalidante et potentiel-
lement grave, avec un risque vital en cas de crise
myasthénique. Les objectifs de prise en charge sont
triples :
➤ contrôle urgent des symptômes bulbaires et
respiratoires exposant à un risque de décompen-
sation grave ;
➤ amélioration des symptômes myasthéniques les
plus invalidants avec réduction de l’impact de la
maladie dans la vie quotidienne ;
➤ minimisation des effets indésirables des traite-
ments de fond.
L’arsenal thérapeutique actuel, qui repose sur les
anticholinestérasiques, les traitements immuno­
modulateurs et immunosuppresseurs et la thymec-
tomie, permet d’obtenir ces objectifs chez une
majorité de patients. Cependant, l’impact de la
maladie dans la vie à la fois personnelle et profes-
sionnelle reste important chez une majorité des
patients stabilisés sous traitement, et 10 % des
patients gardent une maladie incontrôlée. L’arrivée
de nouvelles voies thérapeutiques offre des perspec-
tives pour améliorer le contrôle de la maladie chez
les patients réfractaires. À côté de l’arsenal théra-
peutique actuel ou à venir, l’adaptation des condi-
tions de vie et de travail, le maintien d’une activité
physique, l’accompagnement psychologique et un
suivi médical rapproché sont des aspects majeurs
dans la prise en charge de la maladie. ■

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