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Les progrès du traitement psychiatrique (2014), vol. 20, 92–100 doi : 10.1192/apt.bp.113.011304
article
Hugh Rickardest consultant en
neuropsychiatrie travaillant pour
Birmingham et Solihull Mental Health
NHS Foundation Trust. Il est lecteur
honoraire en neuropsychiatrie à
l'Université de Birmingham et
consultant invité honoraire pour la
University Hospitals Birmingham NHS
Foundation.
Confiance. Il est directeur de la British
Neuropsychiatry Association et ses
intérêts de recherche portent
principalement sur l'interface entre les
troubles moteurs et psychiatriques.Saiju
Jacob est neurologue consultant au
University Hospitals Birmingham NHS
Foundation Trust. Après avoir terminé sa
bourse de doctorat de l'Université
d'Oxford sous la direction du professeur
Angela Vincent, il est actuellement
chercheur principal à l'Université de
Birmingham, dirigeant une clinique
hebdomadaire de neuroimmunologie
avec des intérêts de recherche actifs sur
les troubles neuroimmunologiques
périphériques et centraux. Belinda
Lennoxest maître de conférences
clinique à l'Université d'Oxford et
psychiatre consultant honoraire à
l'Oxford Health NHS Foundation Trust.
Son expertise clinique est dans
l'intervention précoce pour la psychose
et la recherche
les intérêts sont dans la base
biologique de la psychose, y compris
les encéphalopathies auto-immunes.
Tim Nicholsonest chargé de cours
clinique universitaire à la section de
neuropsychiatrie cognitive de l'Institut
de psychiatrie du King's College de
Londres. Ses principaux travaux
universitaires et cliniques vont des
présentations psychiatriques et
comportementales des maladies
organiques aux troubles « fonctionnels
» tels que le trouble de conversion.
CorrespondanceDr Hugues
Rickards, Département de
neuropsychiatrie, The Barberry, Centre
national de santé mentale, 25 Vincent
Drive, Edgbaston, Birmingham B15 2FG,
Royaume-Uni. Courriel :
hugh.rickards@bsmhft.nhs.uk
92
https://doi.org/10.1192/apt.bp.113.011304Publié en ligne par Cambridge University Press
L'encéphalite auto-immune : une cause
potentiellement traitable de trouble mental
Hugh Rickards, Saiju Jacob, Belinda Lennox et Tim Nicholson
Sommaire
Les encéphalites auto-immunes peuvent présenter des
états mentaux altérés, en particulier la psychose et le
délire. Les psychiatres doivent être particulièrement
vigilants en cas de premier épisode psychotique et
rechercher d'autres caractéristiques, parfois subtiles,
de l'encéphalite. Encéphalite liée àN-méthyle-
réLes auto-anticorps anti-récepteurs NMDA (NMDA) sont la
cause auto-immune la plus fréquente de psychose isolée, la
seconde étant liée aux anticorps du complexe des canaux
potassiques voltage-dépendants (VGKC). Les psychiatres
doivent noter les signes «d'alerte» de convulsions,
d'instabilité autonome, de troubles du mouvement et de
sensibilité aux médicaments antipsychotiques (y compris le
syndrome malin des neuroleptiques). Ils doivent également
savoir que, dans certains cas, l'encéphalite est une
manifestation non métastatique de malignité. Le traitement
implique principalement la suppression de l'immunité et
réussit souvent s'il est administré tôt. Il existe de plus en
plus de preuves que des syndromes psychiatriques isolés
peuvent être causés par l'auto-immunité, ce qui pourrait
potentiellement signaler un changement significatif dans
l'approche des troubles tels que la schizophrénie. Les
psychiatres et les neurologues doivent travailler ensemble
pour diagnostiquer,
Objectifs d'apprentissage
• Envisager des « drapeaux rouges » pour le diagnostic
d'encéphalite auto-immune se présentant à la pratique
psychiatrique générale.
• Comprendre les examens nécessaires pour
diagnostiquer l'encéphalite auto-immune.
• Se familiariser avec les bases du traitement de
l'encéphalite auto-immune.
DÉCLARATIONS D'INTÉRÊTS
BL et SJ travaillent dans des départements dont les laboratoires
effectuent les dosages mentionnés dans cet article, mais ils n'ont
aucun intérêt financier dans ces dosages.
Le terme d'encéphalite limbique a été utilisé pour la
première fois par Corselliset al(1968) pour décrire un
syndrome neuropsychiatrique caractérisé par un début
subaigu de troubles de la mémoire, d'hallucinations et de
convulsions, avec des signes d'inflammation dans les lobes
temporaux médiaux. L'utilisation du mot limbique pourrait
être critiquée dans ce contexte, car l'inflammation a été
décrite ailleurs dans le cerveau, mais le terme
semble avoir été utilisé pour désigner une encéphalite avec
des symptômes psychiatriques importants.
Des cas de ce type avaient été décrits précédemment,
notamment en relation avec la malignité. Brain & Henson
(1958) ont décrit comment différentes combinaisons de
symptômes non métastatiques pouvaient se produire,
notamment la neuropathie, la myopathie et l'encéphalite.
On pense que les anticorps sont générés en réponse aux
antigènes tumoraux et développent plus tard un
mimétisme moléculaire contre les auto-antigènes,
provoquant ainsi le syndrome neurologique. Brain & Adams
(1965) ont démontré qu'un groupe de patients souffrant de
ce problème pouvait se présenter initialement pour une
hospitalisation psychiatrique avec des symptômes tels que
l'irritabilité, la dépression et l'anxiété. La tumeur primaire
habituelle s'est avérée être un carcinome pulmonaire à
cellules d'avoine, mais d'autres cas ont été décrits avec des
tumeurs primaires dans l'ovaire, les testicules, le thymus,
l'utérus, le côlon et le larynx. La pathologie post-mortem a
suggéré un processus inflammatoire et Dropcho (1989) a
suggéré que cela pourrait refléter une étiologie auto-
immune. Un certain nombre d'anticorps ont été décrits
dans la décennie suivante; des exemples sont les anti-Hu
associés au cancer du poumon (Graus 1985), les anti-Ma2
associés au cancer des testicules (Voltz 1999) et les anti-
CRMP5/CV2 dans le thymome (Antoine 1995).
Le développement suivant a été la découverte que les mêmes
anticorps pouvaient conduire à un syndrome similaire en
l'absence de malignité. Vincentet al(2004) ont décrit dix patients
avec des anticorps contre les canaux potassiques voltage-
dépendants (VGKC) qui avaient un syndrome similaire, dont l'un
avait également une neuromyotonie, une condition de crampes
causée par une hyperexcitabilité des nerfs périphériques. La
plupart des patients présentaient de faibles concentrations
plasmatiques de sodium et un changement anormal de signal
élevé dans les lobes temporaux médiaux à l'imagerie par
résonance magnétique (IRM). Les symptômes de ce groupe
comprenaient la dépression, la perte de mémoire, les idées
délirantes (chez un patient) et les symptômes antérieurs «
pseudo-grippaux ». La majorité des patients se sont améliorés
avec un traitement immunosuppresseur. (Comme discuté ci-
dessous, les cibles exactes de ces anticorps ont été identifiées
quelques années plus tard.)
En 2007, un nouveau syndrome a été décrit presque
exclusivement chez des jeunes femmes atteintes de tératome
ovarien présentant des troubles psychiatriques, une amnésie,
 Encéphalite auto-immune

convulsions, dyskinésie, troubles autonomes et
insuffisance respiratoire. Les patients présentaient
des anticorps dirigés contre les sous-unités NR1 et
NR2 duN-méthyle-ré-récepteur NMDA (également
connu sous le nom de NMDAR) (Dalmau 2007). Par
la suite, l'épitope a été identifié comme étant le
domaine N-terminal extracellulaire de la sous-unité
NR1 (Dalmau 2008).
auto-anticorps associés à l'encéphalite
Les anticorps initiaux associés au syndrome neurologique
et au cancer avaient des cibles antigéniques intracellulaires
et étaient peu susceptibles d'être directement pathogènes,
mais étaient utiles comme marqueurs de diagnostic. Les
découvertes les plus récentes, telles que les anticorps anti-
VGKC et anti-récepteur NMDA, agissent contre les antigènes
de surface cellulaire et, surtout, répondent aux thérapies
immunomodulatrices. Bien qu'initialement on pensait que
ces anticorps étaient principalement dirigés contre les
canaux ioniques (d'où le terme de canalopathies auto-
immunes ; Vincent 2003), il a ensuite été découvert que les
anticorps pouvaient être ciblés contre des protéines
complexantes liées aux canaux ioniques. Les
caractéristiques psychiatriques sont visibles
dans une proportion importante de ces syndromes,
avec des degrés de gravité variables. Un résumé des
caractéristiques cliniques associées aux anticorps
courants est présenté dans le tableau 1.
Anticorps anti-VGKC-complexe
Ceux-ci ont été initialement décrits chez des patients
atteints de neuromyotonie (Newsom-Davis 1997) et ont
ensuite été identifiés chez des patients atteints d'une forme
d'encéphalite immunothérapeutique caractérisée par une
perte de mémoire, des convulsions, une confusion et une
hyponatrémie (Buckley 2001). Des expériences ultérieures
ont confirmé que les anticorps étaient dirigés contre les
protéines complexantes associées au VGKC plutôt que
contre le VGKC lui-même (Irani 2010a ; Lai 2010).
Les trois principales cibles antigéniques sont la
protéine 1 inactivée par le gliome riche en leucine
(LGI1), le récepteur CASPR2 (contactin-associated
protein-like 2) et la contactine-2, dont la LGI1 est
responsable d'un phénotype d'encéphalite à
prédominance limbique. De nombreux patients atteints
d'encéphalite auto-immune présentaient également
une présentation caractéristique de la facio-brachiale.

Tableau 1 Caractéristiques cliniques des syndromes dus aux anticorps dirigés contre les antigènes de la membrane cellulaire neuronale

antigénique Neuronal Tumeur

cible localisation Présenter des symptômes les associations Diagnostic différentiel Pronostic

NMDAR Hippocampe Psychose, involontaire Tératomes ovariens Encéphalite virale, encéphalite Ablation précoce de la tumeur

neurones mouvements (dyskinésie), (moins de 50%); auto-immune associée et immunosuppression

catatonie, mutisme, paranoïa, occasionnellement autre avec thyroïdite de Hashimoto, associé au bien
dépression, réduction tumeurs chez les patients syndrome de Wernicke-Korsakoff, pronostic
conscience, convulsions, plus de 45 ans maladie de Creutzfeldt-Jakob, état de On pense que les cas non
troubles cognitifs mal épileptique non convulsif, paranéoplasiques sont
métabolique ou médicamenteux chroniques et récurrents

LGI1 Hippocampe Amnésie, convulsions (principalement Rare Comme ci-dessus Habituellement monophasique

(VGKC neurones faciobrachiales), encéphalopathie, même sans long terme

complexe) hyponatrémie immunosuppression

CASPR2 Hippocampe Encéphalopathie, troubles Thymome, petite cellule Maladie du motoneurone, insomnie En l'absence de tumeurs,
(VGKC neurones autonomes, insomnie, douleur, cancer du poumon familiale mortelle (maladie à prions), bonne réponse à
complexe) amnésie (syndrome de Morvan) intoxication aux métaux lourds, l'immunothérapie et aussi
phéochromocytome amélioration spontanée chez
certains patients

AMPAR Répandu dans Amnésie, psychose, convulsions Thymome, sein ou Similaire à l'encéphalite limbique à Répondre à
SNC poumon (50%) récepteurs NMDA immunosuppression, mais
rechutes fréquentes

GABABR Répandu dans Principalement des convulsions avec d'autres Thymome et poumon Similaire à l'encéphalite limbique à Traitement tumoral indispensable,
SNC caractéristiques d'encéphalite limbique (80%) récepteurs NMDA certains patients répondent à
l'immunosuppression

GAD Inhibiteur Crises partielles complexes, Rare Épilepsie du lobe temporal, également Chronique; rôle de l'immunosuppression

interneurones troubles cognitifs syndromes d'encéphalite limbique plus à long terme non

larges comme ci-dessus connu

GlyR Inhibiteur Raideur, réflexes de sursaut Rare Syndrome de la personne raide, Bonne réponse à
interneurones exagérés, rigidité, rarement mutations héréditaires des récepteurs l'immunothérapie précoce
(principalement en déficience cognitive de la glycine, tétanos

moelle épinière et
tronc cérébral)

AMPAR, récepteur de l'acide αamino3hydroxy5méthyl4isoxazolepropionique ; CASPR2, récepteur de type protéine-2 associé au contact ; SNC, système nerveux central ; GABABR, récepteur de type B de l'acide gamma-
aminobutyrique (GABA); GAD, acide glutamique décarboxylase; GlyR, récepteur de la glycine ; LGI1, protéine 1 inactivée du gliome riche en leucine ; NMDAR,Nméthylerérécepteur d'aspartate; VGKC, canal potassique
voltage-dépendant.

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 Rickard et al
épileptiques (crises brèves et dystoniques affectant le
bras et le visage ipsilatéral) (Irani 2011), qui étaient
souvent insensibles aux médicaments antiépileptiques
mais très sensibles aux corticostéroïdes (Irani 2008).
Celles-ci ont déjà été décrites comme des crises
toniques (Andrade 2011). Près de 80 % des patients ont
développé des crises dystoniques facio-brachiales avant
le début du syndrome amnésique (Irani 2011), offrant
ainsi une fenêtre thérapeutique pour un traitement
immunosuppresseur avant de développer des séquelles
cognitives graves.
L'autre phénotype de la maladie à anticorps du
complexe VGKC est celui du syndrome de Morvan
caractérisé par une neuromyotonie associée à des
hallucinations, des insomnies, des délires et des
troubles autonomes. Contrairement à l'encéphalite
auto-immune, le syndrome de Morvan est plus souvent
associé aux anticorps CASPR2. La distribution des
protéines pourrait expliquer en partie cette différence
de spécificité des anticorps – LGI1 est une glycoprotéine
principalement exprimée dans le système nerveux
central (et en particulier l'hippocampe) et CASPR2 est
exprimé plus largement dans le système nerveux
central et périphérique (Irani 2010a) . Les anticorps
contactine-2 sont rares et sont souvent observés en
association avec les anticorps CASPR2.
Le dosage des anticorps du complexe VGKC est
toujours utile pour le diagnostic de ces
syndromes, qui ont une incidence de 1 à 2 par
million par an au Royaume-Uni. Des tests plus
spécifiques pour les cibles individuelles sont
couramment utilisés, bien qu'ils puissent ne pas
identifier les anticorps non-LGI1/non-CASPR2 qui
peuvent être détectés par radio-immunodosage.
Il reste à prouver si ces anticorps non-LGI1/non-
CASPR2 sont pathogéniquement pertinents.
Cependant, la méthode plus récente utilisant
l'immunocytofluorescence présente l'avantage
de rechercher un certain nombre d'anticorps
(LGI1, CASPR2, récepteur NMDA, récepteur de
l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-
isoxazolepropionique (AMPA), acide gamma-
aminobutyrique (GABA )-B1, GABA-B2) qui
peuvent être associés à des syndromes
similaires. En l'absence d'anticorps LGI1 ou
CASPR2 positifs, les résultats des anticorps du
complexe VGKC dans les présentations atypiques
(c'est-à-dire
Encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA
Depuis sa découverte, l'encéphalite à anticorps anti-
récepteur NMDA s'est révélée être l'une des formes les
plus courantes d'encéphalite auto-immune, dépassant
plusieurs étiologies virales (Granerod 2010). Des études
ont montré que le syndrome peut apparaître chez des
enfants dès l'âge de 7 mois (moins de
94
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10 % des cas pédiatriques sont paranéoplasiques), qu'il
est moins susceptible d'être paranéoplasique avec l'âge
et moins probable chez les hommes (Irani 2010b ;
Dalmau 2011), les femmes entre 18 et 40 ans étant les
plus à risque d'héberger une tumeur maligne sous-
jacente (Titulaire 2013). Contrairement aux patients
atteints d'encéphalite à anticorps du complexe VGKC -
qui survient principalement chez les hommes de plus
de 50 ans (ratio homme/femme 2:1) - l'encéphalite à
anticorps anti-récepteur NMDA touche principalement
les femmes de moins de 50 ans (homme à femme).
ratio femmes 1:4).
L'encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA a été
décrite comme se produisant en plusieurs étapes (Irani
2010b), bien que cela ne soit pas toujours le cas chez tous
les patients. Le trouble peut commencer par une maladie «
pseudo-grippale », mais est généralement suivi de
symptômes psychiatriques (en particulier psychose, trouble
de l'humeur et changement de personnalité), d'amnésie, de
confusion ou de convulsions. Le stade suivant survient 2 à 3
semaines plus tard et se caractérise par des troubles du
mouvement, notamment la dystonie, la chorée, la rigidité et
la catatonie (y compris la posture et l'échopraxie). Chez les
enfants, les dyskinésies orofaciales sont souvent le premier
symptôme. Le syndrome se termine classiquement par des
troubles autonomes (par exemple, dysrythmie cardiaque,
hyperthermie, tension artérielle instable, hyperhidrose et
sialorrhée), des niveaux de conscience réduits et peut
entraîner la mort.
Il est important de noter que les symptômes
psychiatriques, principalement la psychose, sont le
symptôme de présentation le plus courant de l'encéphalite
à anticorps anti-récepteur NMDA chez les adultes, avec la
première grande série de cas de 100 patients signalant que
80 % se présentent aux services psychiatriques (Dalmau
2008), et récemment, une série plus importante a signalé
des niveaux élevés similaires de 65 % (Titulaer 2013). Bien
que les symptômes psychiatriques deviennent moins
fréquents avec l'âge d'apparition, ils sont toujours une
caractéristique courante chez les enfants.
Des symptômes similaires (incluant à la fois des
phénomènes moteurs et psychiatriques) ont été observés
après un traitement avec la phencyclidine, un antagoniste
des récepteurs NMDA (Baldridge 1990).
Autres anticorps
Les patients présentant des anticorps anti-récepteur AMPA sont
relativement rares (ils sont majoritairement des femmes et
présentent souvent un syndrome paranéoplasique) et ont pour
la plupart une évolution récurrente, avec une psychose
importante en plus des autres symptômes de l'encéphalite
limbique (Graus 2010). Cependant, la psychose est
comparativement moins fréquente dans l'encéphalite médiée
par les anticorps du récepteur GABA-B (GABA-BR), qui est moins
fréquente et observée dans un contexte paranéoplasique
(souvent à petites cellules
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cancer du poumon) avec des convulsions importantes
(Lancaster 2010). Ces deux syndromes répondent bien aux
thérapies immunosuppressives.
Divers troubles neurologiques tels que le syndrome de la
personne raide, les crises partielles complexes, l'encéphalite
limbique et l'ataxie cérébelleuse ont été décrits chez des
patients présentant un titre élevé d'anticorps anti-
glutamique décarboxylase (anti-GAD) (> 1000 U/ml) (Saiz
2008). La plupart des patients ont une évolution chronique
sans rémission, mais les immunothérapies et les échanges
plasmatiques peuvent présenter certains avantages. De
nombreux patients atteints du syndrome des anticorps anti-
GAD ont été diagnostiqués avec une maladie psychogène
au début et ont souvent un long intervalle avant que le
diagnostic réel ne soit posé (SJ, observation non publiée).
Le déclencheur de la production d'anticorps pourrait
être dû à un antigène ectopique dans la tumeur
associée (par exemple, NMDAR, AMPAR, GABA-BR) ou
au mimétisme moléculaire d'une infection prodromique
(probablement non identifiée) chez la majorité des
patients. Cependant, l'organisme est très variable
(Prüss 2010) et donc un simple mimétisme moléculaire
est difficile à prouver. Un nombre croissant de patients
sont également identifiés avec des infections virales
confirmées précédant la maladie (Prüss 2010 ; SJ,
observation non publiée), suggérant peut-être un rôle
pour la réponse immunitaire systémique ouvrant la
barrière hémato-encéphalique et déclenchant ainsi les
symptômes provenant de la barrière limbique. système.
Chez l'enfant, un lien entre encéphalite post-virus
herpès simplex, choréoathétose et anticorps anti-NMDA
a été récemment décrit (Armangue 2013).
les auto-anticorps sont une cause possible de
symptômes psychiatriques isolés
Il est possible qu'il existe des formes de troubles cérébraux
auto-immuns qui se présentent principalement ou
exclusivement avec un symptôme spécifique. Il existe déjà
des preuves qu'un syndrome neurologique avec des crises
isolées peut survenir et qui, jusqu'à ce que l'anticorps soit
trouvé, serait décrit comme une épilepsie «cryptogénique».
Comme mentionné précédemment, les convulsions sont
une caractéristique importante de la plupart des
encéphalites auto-immunes. Il y a maintenant eu plusieurs
études répliquées trouvant une gamme relativement large
d'auto-anticorps associés aux patients avec une première
crise d'épilepsie et aux patients atteints d'épilepsie
chronique établie, notamment le complexe anti-VGKC, mais
comprenant également des anticorps anti-récepteur NMDA
à des taux de 5 –10 % (Correll 2013).
Il existe une littérature parallèle émergeant pour
une association de ces anticorps avec des cas de
psychose isolée chez des patients qui autrement
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https://doi.org/10.1192/apt.bp.113.011304Publié en ligne par Cambridge University Press
Encéphalite auto-immune
être diagnostiqué schizophrène. L'association des anticorps
et des symptômes neuropsychiatriques a récemment été
revue (Kayser 2011, 2013). Dans la revue de 2013, 571
patients avec des anticorps anti-récepteurs NMDA ont été
étudiés et 23 (4%) patients avec des épisodes psychiatriques
isolés ont été identifiés, 5 au début de la maladie et 18
pendant la rechute. La pensée délirante, les troubles de
l'humeur et l'agressivité étaient les symptômes
prédominants (Kayser 2013). Sur 22 patients, 10 (45 %)
avaient des résultats d'IRM anormaux et 17 (77 %) avaient
augmenté le nombre de globules blancs dans le liquide
céphalo-rachidien (LCR). Quatre-vingt-trois pour cent des
patients se sont améliorés après l'immunothérapie ou
l'ablation de la tumeur. Il ne s'agissait pas d'une étude
contrôlée et il est très probable qu'elle ait sous-représenté
les patients présentant des épisodes psychiatriques isolés
(qui n'auraient pas été identifiés comme « à risque » et donc
testés).
Anticorps anti-NMDA et psychose isolée
À ce jour, trois études ont trouvé une association
entre la psychose isolée et les anticorps anti-
récepteurs NMDA et trois études n'ont pas trouvé
d'association. En termes d'études positives, la
première étude portait sur 46 patients présentant
un premier épisode psychotique, dont 3 étaient
positifs pour les anticorps anti-NMDA (Zandi 2011). Il
convient de noter qu'aucun de ces cas positifs ne
présentait de symptômes ou de signes
neurologiques qui les distinguaient des cas négatifs.
La deuxième étude portait sur un groupe de taille similaire de
51 patients atteints de schizophrénie et de troubles schizo-
affectifs qui a trouvé 4 patients avec des résultats positifs
(Tsutsui 2012). Malheureusement, cette étude n'a pas donné de
détails sur la durée de la maladie ou s'il y avait des biais
potentiels dans la sélection des cas. Cependant, trois de ces
quatre patients présentaient d'autres caractéristiques
neurologiques telles que des crises tonico-cloniques
généralisées ou des dyskinésies orofaciales.
Plus récemment, une troisième étude plus vaste portant
sur 74 patients atteints de schizophrénie établie (chronique)
et 47 patients atteints d'un premier épisode psychotique
(avec une durée moyenne combinée de la maladie de 9 ans)
a trouvé un petit nombre de patients (n= 4) positif pour les
anticorps anti-récepteur NMDA de l'immunoglobuline G
(IgG) (Steiner 2013). Il est important de noter que cette
étude comprenait également des groupes témoins sains et
psychiatriques. Deux des 70 patients souffrant de
dépression majeure, aucun des 38 patients présentant un
trouble de la personnalité borderline et un des 230 témoins
sains avaient des anticorps anti-NMDA dirigés contre les IgA
ou les IgM. Huit patients de la cohorte schizophrénie/
premier épisode psychotique présentaient également des
anticorps IgA/IgM dirigés contre les récepteurs NMDA, dont
la signification pathologique potentielle est moins claire.
95
 Rickard et al
Ces trois études doivent être mises en balance avec deux
études ne rapportant aucun patient avec des anticorps anti-
récepteur NMDA dans un échantillon de 50 patients atteints
de schizophrénie avec une durée moyenne de la maladie de
9 ans (Haussleiter 2012) et 80 patients avec un premier
épisode psychotique (Masdeu 2012 ). Il existe une autre
étude ne rapportant aucun anticorps positif dans la
schizophrénie mais ce n'était que sur un échantillon de sept
patients, ce qui limite clairement les conclusions qui
peuvent en être tirées (Rhoads 2011).
Anticorps anti-VGKC-complexe et
psychose isolée
Il y a un patient signalé jusqu'à présent avec des
anticorps anti-complexe VGKC et une psychose isolée
dans une étude de Zandiet al(2011). Ce patient ne
présentait aucune caractéristique clinique permettant
de le distinguer des patients sans anticorps.
Traitement de l'encéphalite auto-immune
Les patients atteints du syndrome complet d'encéphalite à
complexe anti-VGKC (c'est-à-dire ceux avec des anticorps LGI1
ou CASPR2) ont tendance à répondre favorablement au
traitement immunosuppresseur (en particulier les
corticostéroïdes) et ont souvent une évolution monophasique.
Les titres d'anticorps et les symptômes s'améliorent
progressivement et chez la plupart des patients, ils restent
inactifs pendant une période prolongée (Irani 2008, 2010a).
Chez certains patients, les symptômes ont tendance à rechuter
lors de l'arrêt progressif des stéroïdes et peuvent nécessiter un
traitement d'épargne des stéroïdes, par exemple l'azathioprine
ou le méthotrexate.
Symptômes cliniques
Psychose, hallucinations,
mouvements involontaires, convulsions,
changements autonomes
Envisagez le limbique du récepteur NMDA
Envisager l'encéphalite limbique LGI1
encéphalite
Dépistage de la tumeur sous-jacente
(IRM, CT, échographie, TEP)
Tumeur présente Tumeur absente
Ablation de tumeur plus
IVMP, IgIV ou Plex
IVMP, IgIV ou Plex
Fig. 1 Algorithme suggéré pour le traitement de l'encéphalite auto-immune. CT, tomodensitométrie ; IgIV, immunoglobuline intraveineuse ;
IVMP, méthylprednisolone intraveineuse ; LGI1, protéine 1 inactivée du gliome riche en leucine ; IRM, imagerie par résonance
magnétique ; NMDA,N-méthyle-ré-aspartate ; TEP, tomographie par émission de positrons ; Plex, échange plasmatique.
96
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Les patients atteints d'encéphalite anti-récepteurs NMDA
ont généralement de bonnes réponses similaires au
traitement, en particulier s'ils sont diagnostiqués et traités
rapidement. Il est également important de dépister une
tumeur maligne sous-jacente, en utilisant initialement une
tomodensitométrie (TDM) du corps entier et, si elle est
négative, une tomographie par émission de positrons (TEP).
Les IRM sont utiles chez les jeunes femmes, car parfois les
tératomes peuvent être manqués par les
tomodensitogrammes et les TEP et également pour réduire
l'exposition aux radiations (Titulaer 2011). Une
immunothérapie précoce et agressive sous forme
d'échange plasmatique ou d'Ig intraveineuse (IgIV) doit être
instaurée avec l'aide de l'unité neurologique locale. Chez la
minorité de patients présentant une néoplasie sous-jacente,
l'ablation de la tumeur permet souvent une récupération
rapide (Dalmau 2008). Sans immunosuppression, les
patients restent souvent hospitalisés plusieurs mois, avec
assistance respiratoire invasive et récupération très lente.
Jusqu'à un quart des patients peuvent succomber à la
maladie ou avoir une évolution récurrente et, par
conséquent, une immunothérapie intensive est essentielle.
Les patients résistants au traitement nécessitent un
traitement par cyclophosphamide ou rituximab qui aide
souvent à obtenir une rémission. Un algorithme de
diagnostic et de traitement proposé est présenté à la Fig. 1.
Que doivent faire les psychiatres ?
Bien que des études définitives soient en cours dans ce
domaine, il existe de nouvelles preuves qu'il pourrait y avoir
un sous-groupe de patients, présentant principalement des
symptômes psychotiques, qui devraient être traités
Dystonique faciobrachiale
convulsions, amnésie, confusion,
hyponatrémie
Soins de support, immunosuppression
Bien à long terme, annuellement
surveillance tumorale
(pour les récepteurs NMDA)
Rituximab, cyclophosphamide
Pauvre
ou les deux. Parfois
Réponse au traitement
méthotrexate et autres
immunosuppresseurs
Les progrès du traitement psychiatrique (2014), vol. 20, 92–100 doi : 10.1192/apt.bp.113.011304

avec un traitement immunosuppresseur. À notre avis, les «
drapeaux rouges » suivants devraient indiquer un dépistage
potentiel de l'encéphalite auto-immune chez les patients
présentant des symptômes psychotiques :
• psychose paranoïaque d'apparition soudaine ou
détérioration rapide
• céphalée prodromique ou température élevée avant le
début de la psychose
• troubles cognitifs (mémoire à court terme,
désorientation), y compris signes de délire
• catatonie, en particulier dyskinésie orofaciale
• convulsions, en particulier les convulsions facio-brachiales
• troubles autonomes (hypo-/hyperthermie, tension
artérielle instable, fréquence respiratoire élevée,
tachycardie) ; suspicion de syndrome malin des
neuroleptiques
• hyponatrémie (un indicateur d'encéphalite à
anticorps anti-VGKCcomplex (LGI1)).
Quels tests doivent être effectués ?
Des anticorps anti-complexe VGKC et anti-récepteur NMDA
sont disponibles pour des tests cliniques (l'encadré 1
répertorie les principaux laboratoires du Royaume-Uni
proposant de tels tests). Autres anticorps (AMPAR, GABA-B,
glycine ou dopamine D2) sont beaucoup plus rares et ne
sont pas décrits en association avec des présentations
psychiatriques primaires.
Quelles autres investigations sont utiles ?
La présentation clinique, parallèlement au dosage des
anticorps sériques, est le pilier du diagnostic. Cependant,
des preuves à l'appui peuvent être obtenues à partir
d'autres enquêtes.
• L'électroencéphalogramme (EEG) peut montrer une
activité épileptiforme ou des ondes lentes comme
indicateur d'un tableau encéphalopathique. Une série
récente décrit un motif électrographique unique nommé
« pinceau delta extrême », qui est associé à une évolution
prolongée de la maladie (Schmitt 2012).
• Hypersignal temporal médial en IRM.
• Examen du LCR pour des anticorps spécifiques (de nombreux
auteurs pensent que le LCR est plus sensible que le sérum,
bien que cela ne soit pratiquement pas possible dans un
contexte psychiatrique chez tous les patients, à moins qu'il ne
s'accompagne de symptômes neurologiques).
• Une protéine CSF surélevée peut être utile mais n'est pas
spécifique.
• Pléocytose (augmentation des globules blancs) et bandes
oligoclonales dans le LCR, indiquant un processus
inflammatoire dans le système nerveux central.
Les marqueurs sériques de l'inflammation tels que la vitesse
de sédimentation des érythrocytes ou la protéine C-réactive sont
généralement normaux.
Si le dépistage initial des anticorps anti-récepteurs
NMDA est positif, nous recommandons que le
Les progrès du traitement psychiatrique (2014), vol. 20, 92–100 doi : 10.1192/apt.bp.113.011304
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Encéphalite auto-immune
Boîte 1Principaux laboratoires au Royaume-Uni offrant
tests d'anticorps pour l'encéphalite
auto-immuneun
• Nuffield Department of Clinical Neurology, John Radcliffe
Hospital, Oxford : VGKC (dosage radio-immunologique),
récepteur NMDA et autres anticorps (dosage cellulaire)
(www.oxfordlaboratorymedicine.co.uk/laboratory services/
immunology/neuroimmunology)
• Département de neuroimmunologie, Faculté de médecine,
Université de Birmingham : dépistage de l'encéphalite auto-
immune à l'aide d'une puce d'immunofluorescence (NMDAR,
LGI1, CASPR2, AMPAR1, AMPAR2 et GABABR)
(www.birmingham.ac.uk/facilities/clinicalimmunology services/
neuroimmunology)
un. Vérifiez auprès de votre laboratoire local avant d'envoyer des
échantillons, car certains pourraient commencer à effectuer ces tests
eux-mêmes.
le patient soit référé à un clinicien ayant un intérêt
particulier pour les affections neuroimmunologiques
médiées par les anticorps, qui peut être en mesure de
conseiller sur d'autres investigations (y compris l'examen
du LCR) et le traitement.
Quand traiter/ne pas traiter
Si un patient présente une psychose et toute autre
caractéristique de l'encéphalopathie telle qu'un niveau de
conscience réduit, des convulsions, une instabilité
autonome, une catatonie ou des investigations pour étayer
une encéphalite telle qu'une anomalie de l'EEG, de l'IRM ou
du LCR, il doit être traité comme les autres patients atteints
d'encéphalopathie, avec une immunothérapie affirmée.
Cependant, avec un test d'anticorps sériques
positif mais en l'absence d'autres signes
d'encéphalite, on ne sait pas si les patients
présentant des anticorps et une psychose doivent
être traités par immunothérapie ou
antipsychotiques. Les quelques rapports de cas et
les preuves anecdotiques indiquent que les patients
répondent au traitement avec l'un ou l'autre (par
exemple Braakman 2010 ; Creten 2011). En outre, il
existe des cas émergents où les anticorps ont été
détectés, mais n'ont pas été considérés comme
cliniquement pertinents. Par exemple, il existe des
rapports de cas de patients atteints de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob confirmée post-mortem (Mackay
2012) ou d'une encéphalite à herpès simplex (Prüss
2012), également testés positifs pour les anticorps
anti-récepteurs NMDA. Bien que ces anticorps ne
soient pas signalés dans les populations en bonne
santé,
Compte tenu de la nature des traitements requis et des
incertitudes actuelles quant aux personnes à traiter, les
discussions et les décisions concernant le traitement
97
 Rickard et al
doit être faite conjointement entre les équipes psychiatriques et
neurologiques spécialisées dans ces troubles.
Les échanges plasmatiques ou IgIV sont souvent
réalisés dans un service de neurologie spécialisé.
L'utilisation des échanges plasmatiques est limitée par
son manque de disponibilité et peut avoir des effets
secondaires liés au placement de la voie veineuse
centrale (thrombose, embolie gazeuse, saignement et
lésion du nerf vague) ainsi que des complications
thrombotiques. Parfois, les liquides de remplacement
peuvent provoquer des nausées, des vomissements, de
la diarrhée, de la fièvre ou des frissons. Les effets
secondaires des IgIV résultent souvent d'une
augmentation de la viscosité du plasma (en particulier
dans les produits contenant du saccharose comme
stabilisateur), entraînant un dysfonctionnement rénal et
des complications thrombotiques. D'autres
complications moins graves comprennent la méningite
aseptique, le bronchospasme, l'élévation transitoire des
enzymes hépatiques, la suppression de la moelle
osseuse et les réactions cutanées allergiques.
Entreprendre une plasmaphérèse ou une perfusion
d'IgIV nécessite un certain degré d'observance. Cela peut
être un défi lorsque les patients sont gravement perturbés;
des antipsychotiques atypiques (par exemple, l'olanzapine)
et des benzodiazépines ont été utilisés pour endormir
suffisamment le patient pour permettre la mise en place
d'une thérapie immunitaire, bien qu'il faille veiller à
surveiller la fonction autonome, avec le risque d'exacerber
l'instabilité autonome observée dans l'encéphalite à
récepteurs NMDA. Le traitement symptomatique des
symptômes psychiatriques est basé sur des rapports de cas
anecdotiques et ne repose sur aucune preuve claire
(Chapman 2011).
On pense que des interventions multidisciplinaires
non pharmacologiques avec des apports physiques,
ergothérapiques et orthophoniques accélèrent la
récupération. Le cadre de traitement des patients doit
être soigneusement étudié.
Vignettes de cas
Les vignettes de cas fictifs suivantes illustrent des
présentations cliniques typiques.
Vignette 1 : Anticorps anti-NMDA associés à un
tératome ovarien
Une femme de 24 ans a été admise à l'unité de santé mentale
avec un début de psychose. Elle se plaignait d'hallucinations
auditives. Peu de temps après son admission, on a découvert
qu'elle présentait des mouvements involontaires avec une
posture catatonique. Aucune réponse n'a été notée par les
agents antipsychotiques de première ligne. Moins d'une
semaine après la présentation, elle est devenue de plus en plus
confuse avec un épisode de crises généralisées tonico-
cloniques. Ses premières investigations ont révélé une IRM
normale du cerveau et l'EEG a montré un ralentissement diffus
des ondes cérébrales évocateur d'un trouble diffus mais non
spécifique.
98
https://doi.org/10.1192/apt.bp.113.011304Publié en ligne par Cambridge University Press
encéphalopathie. Elle a été transférée au service de
neurologie où une ponction lombaire a montré que le LCR
contenait 5 globules blancs, une protéine de 1,12 g/dl
(intervalle normal de 15 à 45 mg/dl), une glycémie de 3,8
(glycémie simultanée de 4,9) sans aucun oligoclonal
bandes. La fonction rénale, les électrolytes, la fonction
hépatique et la numération sanguine périphérique étaient
normales. Des anticorps anti-NMDA ont été détectés dans
le sérum. Pendant le séjour à l'hôpital, on a découvert
qu'elle souffrait de tachycardie et d'hypotension et qu'elle
a ensuite nécessité une ventilation invasive pour
dépression respiratoire.
Devant le diagnostic d'encéphalite auto-immune
secondaire aux anticorps anti-récepteurs NMDA, des
échanges plasmatiques ont été initiés, suivis d'une cure de
stéroïdes oraux à forte dose. Une tomodensitométrie du
thorax, de l'abdomen et du bassin a révélé un gonflement
suspect (mais non diagnostique) de l'ovaire gauche, qui a
été confirmé comme étant hypermétabolique lors d'une
TEP. Une ovariectomie laparoscopique a été réalisée et
l'histologie a révélé un tératome ovarien. L'élimination du
tératome et la poursuite de l'immunosuppression à l'aide
de stéroïdes ont été suivies d'une amélioration clinique
significative. Au dernier suivi, 12 mois après l'admission
initiale, elle est capable d'accomplir ses activités normales
de la vie quotidienne sans aucun soutien et a repris son
ancien travail d'enseignante à temps partiel.
Ce patient présente la présentation typique de
l'encéphalite à récepteurs NMDA avec un début
psychiatrique initial, suivi de symptômes neurologiques
plus répandus de convulsions et de confusion, aboutissant
à un dysfonctionnement autonome et à une insuffisance
respiratoire. Bien que l'on pense que les tératomes
ovariens sont très répandus chez les patientes atteintes
d'encéphalite à récepteurs NMDA, un nombre croissant de
patientes sont diagnostiquées sans aucune néoplasie
sous-jacente. Cependant, si une tumeur est identifiée, son
élimination facilite la prise en charge du syndrome
neuropsychiatrique sous-jacent.
Vignette 2 : Anticorps récepteurs NMDA en l'absence
de malignité
Une étudiante diplômée de 22 ans s'est présentée à l'accident
et à l'urgence car elle a dit qu'elle ne se sentait pas en sécurité à
la maison et a demandé son admission. Elle a donné une
histoire d'une semaine d'apparition soudaine de psychose
paranoïaque. Elle avait vaguement formé des croyances
délirantes paranoïaques - elle croyait que sa famille complotait
pour la tuer, peut-être en empoisonnant sa nourriture. Elle
avait interrompu son sommeil, avec seulement quelques
heures par nuit la semaine dernière. Elle a entendu une voix
masculine lui parler, lui disant qu'elle était en danger et
commentant également ses actions. Elle n'avait pas pu travailler
la semaine dernière et restait à l'intérieur de son appartement à
l'écart de sa famille et de ses amis car elle craignait qu'ils ne lui
fassent du mal. Elle n'avait pas d'antécédents psychiatriques,
n'avait pas consommé de substances illicites et ne buvait pas
d'alcool. À l'examen de l'état mental, elle a démontré des
caractéristiques de catatonie. Elle était agitée et rythmée
pendant l'évaluation, et des grimaces faciales occasionnelles
ont été remarquées. Elle hésitait dans les mouvements dirigés
vers un but. Sa fluidité verbale était altérée et elle était
persévérante dans son discours. Son humeur était
subjectivement et objectivement euthymique. Elle n'a décrit
aucune insertion ou retrait de pensée, ni aucun souci
somatique. À l'examen cognitif, elle
Les progrès du traitement psychiatrique (2014), vol. 20, 92–100 doi : 10.1192/apt.bp.113.011304

était désorienté dans le temps et dans l'espace. Elle avait une
vision limitée de sa maladie, mais demandait de l'aide. Son
pouls, sa tension artérielle et sa température étaient normaux
et aucune anomalie focale n'a été décelée à l'examen
neurologique. Les examens sanguins étaient sans particularité,
tout comme une IRM de la tête. Le dépistage urinaire des
drogues était négatif. L'EEG a montré une activité d'onde lente
sur les régions frontales.
Elle a été admise au service psychiatrique avec un diagnostic
provisoire de psychose schizophrénique et traitée avec de
l'olanzapine et des benzodiazépines régulières compte tenu des
symptômes catatoniques importants. Après 2 jours de
traitement, on a observé qu'elle s'effondrait et perdait
temporairement conscience. Il n'y avait pas d'activité
épileptique, mais sa tension artérielle était basse. Les autres
observations (pouls, température, fréquence respiratoire)
étaient normales. L'olanzapine a été arrêtée avec une requête
de syndrome malin des neuroleptiques. Cependant, la créatine
kinase n'a pas été augmentée de manière significative. Deux
semaines après son admission, on a découvert qu'elle avait des
anticorps anti-récepteurs NMDA dans le sérum. Elle a été
transférée au service de neurologie et traitée avec des stéroïdes
oraux à forte dose et un échange de plasma. Elle a ensuite été
transférée de nouveau au service psychiatrique où, au cours
des 2 semaines suivantes, ses symptômes psychotiques et
catatoniques se sont améliorés, de sorte qu'elle a pu être
renvoyée sous stéroïdes d'entretien et sans antipsychotiques
dans le mois suivant le traitement. Elle était sans symptômes au
bout d'un mois et a pu reprendre ses études.
un défi pour les neurologues
et les psychiatres
Pendant la majeure partie du 20e siècle, la neurologie et la
psychiatrie ont développé des récits parallèles pour décrire
les syndromes neuropsychiatriques, et l'idée que «la
schizophrénie d'un homme est l'encéphalite d'un autre»
remonte au moins aux années 1920 (Rogers 1992). Avec
l'avènement de biomarqueurs clairs, cet ensemble de
pathologies offre l'opportunité aux deux disciplines de
partager compétences et langage, en rapprochant les
forces traditionnelles de la neurologie (en biologie
moléculaire et en phénoménologie des symptômes
physiques) avec celles de la psychiatrie (évaluation et prise
en charge de comportements complexes). Nous
préconisons une prise en charge partagée des personnes
atteintes de ces pathologies entre neurologues et
psychiatres intéressés.
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QCM bIl survient le plus souvent chez les personnes âgées de plus de 4 Outre les tests d'anticorps sériques et LCR,
Sélectionnez la meilleure option pour chaque thème de question 50 ans Lequel des éléments suivants est utile pour le
cEnviron 30 % des patients atteints d'un nouveau cancer diagnostic de l'encéphalite auto-immune ? un

1 Lequel des éléments suivants n'est pas un "drapeau rouge" psychose avez une encéphalite Examen du LCR pour les bandes oligoclonales b

signe d'encéphalite auto-immune chez les anti-NMDA Hémocultures

patients atteints de psychose ? réLes symptômes les plus fréquents chez cProlactine sérique

unCatatonie les adultes sont psychiatriques réCT scan de la tête e

bHyponatrémie eLes troubles du mouvement sont rares. Calcium sérique.
cHypercalcémie
réÉpilepsie 3 Lequel des éléments suivants n'est pas reconnu 5 Lequel des éléments suivants n'est pas caractéristique
ePsychose d'apparition soudaine. traitement de l'encéphalite auto-immune ? un d'encéphalite auto-immune anti-VGKC ? un
Corticostéroïdes Hyponatrémie
2 Lequel des énoncés suivants est bRiluzole bAmnésie
vrai par rapport à l'encéphalite anti- cRituximab cCrises facio-brachiales
NMDA ? réAblation de la tumeur primitive e réDélire
unIl survient le plus souvent chez les hommes Échange plasmatique. eHyperkaliémie.

100 Les progrès du traitement psychiatrique (2014), vol. 20, 92–100 doi : 10.1192/apt.bp.113.011304

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