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5.2.3.TRAITEMENTS DE FOND
LES IMMUNOSUPRESSEURS NATALIZUMAB : TYSABRI®

SÉLECTIFS
ALEMTUZUMAB: LEMTRADA®
FINGOLIMOD: GILENYA®

1.Natalizumab:
Tysabri®
-1er anticorps monoclonal dans le traitement
de la SEP
-Anticorps monoclonal humanisé de type IgG4
-Immunogénicité réduite
- dirigé contre l’intégrine α4

MECANISME D'ACTION
- Anticorps monoclonal humanisé inhibiteur sélectif α4ß1 de l'intégrine, fortement exprimé à la
surface des LT.
- Le récepteur de cette intégrine est VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1)
- Il bloque l’adhésion cellulaire et la migration à travers la BHE vers le site d’inflammation.

- Les effets secondaires notables sont des hypersensibilité grave (4/100) et une augmentation
du risque de développer une leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) (2/1000) =
maladie démyélinisante grave du SNC et évolutive entrainant généralement un handicap sévère
ou le décès du à la réactivation du virus JC.

2.Alemtuzumab: LEMTRADA® AMM 2013 mais Retrait du marché en

France en aout 2015 suite à une SMR
insuffisante
Anti CD52

LES MEDICAMENTS DE
MECANISME -L’alemtuzumab, anciennement utilisé (sous la forme Mabcampath®)
dans le traitement de LLC (Leucémie Lymphoïde Chronique) chez des
D'ACTION
LA SCLEROSE EN
patients résistants aux polychimiothérapies
C' est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine CD52.

PLAQUES
-Au même titre que les autres anticorps évoqués, il est à l’origine d’un
processus de déplétion des LT, LB et des monocytes.
Effets indésirables :
-Réactions au niveau du site de perfusion
MODULE
-HyperPHARMACOLOGIE
ou hypotyroidie CC1
MÉDICAMENTS DES AFFECTIONS
I-Purpura thrombopénique NEUROPSYCHIATRIQUES
auto-immun, néphropathie avec présence d’anticorps anti membrane
4ÈME ANNÉE PHARMACIE
glomérulaire, cytopénie auto-immune (neutropénie, anémie hémolytique, pancytopénie, sepsis,
AHU Mohamed
-Infection Amine El
opportunistes Kaibi
(varicelle-zona, candidoses et tuberculoses)

Septembre 2019
 LES MEDICAMENTS DE LA
SCLEROSE EN PLAQUES

OBJECTIFS
-Décrire le mécanisme physiopathologique de la sclérose en plaques et en déduire
les cibles thérapeutiques.
Différencier entre le traitement de fond et le traitement des poussées.
- Décrire le mécanisme d'action des différentes molécules dans la prise en charge
thérapeutique de la sclérose en plaques et leurs principaux effets indésirables..
 LES MEDICAMENTS DE LA
SCLEROSE EN PLAQUES

SOMMAIRE
1.INTRODUCTION
2.HISTOIRE
3.GÉNÉRALITÉS
3.1.DEFINITION
3.2.DESCRIPTION
3.3.EPIDEMIOLOGIE
3.4.MALADIE AUTO-IMMUNE ?5 ARGUMENTS
3.5.FACTEURS DÉCLENCHEURS ÉVENTUELS DE LA SEP
3.6.DIAGNOSTIC
3.7.LES DIFFERENTES FORMES DE LA SEP
3.8.CLINIQUE
4.MÉCANISME PHYSIOPATHOLOGIQUE
5.LES MEDICAMENTS DE LA SCLEROSE EN PLAQUES
A.LES CIBLES DU TRAITEMENTS
B.SCHÉMA GÉNÉRAL
5.1.LES TRAITEMENTS DES POUSSÉES : CORTICOÏDES IV
5.2.LES TRAITEMENTS DE FOND
5.2.1.LES IMMUNOMODULATEURS
5.2.1.1.LES INTERFERONS THERAPEUTIQUES
5.2.1.2.ACÉTATE DE GLATIRAMÈRE: COPAXONE®
5.2.1.3.DIMÉTHYL FUMARATE : TECFIDERA®
5.2.2.LES IMMUNOSUPRESSEURS ANTIMÉTABOLITES
5.2.2.1.MITOXANTRONE ELSEP®
5.2.2.2.TERIFLUNOMIDE : AUBAGIO®
5.2.3.LES IMMUNOSUPRESSEURS SÉLECTIFS
1.NATALIZUMAB: TYSABRI®
2.ALEMTUZUMAB: LEMTRADA® ANTI CD52
3.FINGOLIMOD: GILENYA®
* D’AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS PEUVENT ÊTRE UTILISÉS MAIS HORS AMM
* LA SEP : LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
* PERSPECTIVES D'AVENIR
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LES MEDICAMENTS DE LA
1.INTRODUCTION
SCLEROSE EN PLAQUES
Afin d’aborder le thème de la SEP, il est nécessaire de
s’attarder, dans un premier temps, sur les différents
éléments physiologiques humains impliques dans
cette pathologie : le système nerveux humain dans sa
≪
globalité, considéré comme le système victime et ≫
le système immunitaire jouant le rôle du système ≪
agresseur . ≫
En effet, dans le cadre d’une maladie auto-immune,
comme l’est la sclérose en plaques, c’est le
dérèglement du système immunitaire protecteur de
l’individu qui entraîne une destruction d’éléments
constitutifs du soi, dans le cas présent, les cellules
nerveuses.
2.HISTOIRE
1835 : Le Professeur Jean Cruveilhier a rapporté les
premières représentations des lésions
caractéristiques de la SEP.
1868 : Le Docteur Jean Martin Charcot établit une
description claire et précise des lésions observées.

3.GÉNÉRALITÉS
3.1.DEFINITION
Jean Martin Charcot
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-
immune qui affecte le SNC et entraîne des lésions
qui provoquent des perturbations motrices,
sensitives et cognitives.
Les cellules immunitaires entraînent la destruction
de la gaine de myéline qui entoure et protège les
prolongements des neurones.

"SCLÉROSE"
Parce que cette maladie entraîne un durcissement des
tissus dans les régions atteintes du cerveau et de la
moelle épinière.

"EN PLAQUES"
Parce qu'elle s'attaque au cerveau et à la moelle épinière
en plusieurs endroits.
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3.2.DESCRIPTION

La sclérose en plaques Maladie auto-immune

démyélinisante du système nerveux
central.
1.Multifactorielle et
complexe
2.Attaque inflammatoire
chronique
3.Perte axonale et
dégénérescence
4.Étiologie Cause /Etiologie mal connue
5.Handicapante Première cause de handicap non traumatique de l’adulte
jeune.

3.3.EPIDEMIOLOGIE
CHIFFRES DANS LE MONDE DE LA SEP

La SEP touche environ 2 500 000

personnes dans le monde.
DIAGNOSTIC : La plupart des patients sont
diagnostiqués entre l’âge de 20 – 50.
SURVENUE : L’âge moyen de survenue
est de 29 ans .
SEXE RATIO : Prédominance féminine ( 3:1).
Un gradient nord-sud est observé au niveau mondial (par exemple,
deux fois plus de scléroses en plaques en Scandinavie qu'au Portugal).

3.4.LA SEP : MALADIE AUTO-IMMUNE ? 3.5.FACTEURS GÉNÉTIQUE

5 ARGUMENTS DÉCLENCHEURS INFECTIEUX

Histologiques : Infiltration par les cellules ÉVENTUELS DE LA SEP ENVIRONNEMENT

mononucléées. - Prédispositions génétiques

Biologiques : Activation intrathécale des
lymphocytes T et B.
Thérapeutiques : Effets "bénéfiques" des
traitements immunosuppresseurs
immunomodulateurs.
Génétiques : Association et liaison avec
locus HLA (CMH) classe II (DRB1*15),
Expérimentaux : Encéphalite Auto-
immune Expérimentale (EAE)
GÉNÉTIQUE - Facteur de susceptibilité
génétique avec haplotype HLA
DR2/1501.
-Taux de concordances entre
jumeaux monozygotes : 30%
et
INFECTIEUX - Infections virales (EBV…),
- Hygiène (une hygiène «
excessive » semble augmenter
le risque),
-Parasitoses (qui protégeraient),
ENVIRONNEMENT - Biomimétisme, carence en
vitamine D?
-Tabac aggrave la SEP
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3.6.Diagnostic
La réaction auto-immune fait intervenir des lymphocytes
CD4+ activés. Ces LTs libèrent des cytokines pro-
inflammatoires dans le SNC.
-Résultat : Destruction de la gaine de myéline (atteinte de la
conduction nerveuse) ou de l'oligodendrocyte (cellule
synthétisant la myéline), puis de l'axone (atteinte irréversible
conduisant au handicap neurologique). Ce processus peut
toucher le nerf optique, les voies sensitives, pyramidales,
cérébelleuses, vestibulaires et oculomotrices.
- En l'absence de marqueur spécifique, le diagnostic s'appuie
sur un faisceau d'arguments cliniques et paracliniques.

- Trois paramètres permettent de le poser :

IRM encéphalique et médullaire
1- le nombre de poussées (dissémination temporelle),
2- de lésions (dissémination spatiale)
3- et l'existence d'une inflammation du SNC.
Ces paramètres constituent les critères diagnostiques de
McDonald (révisés en 2005).
Le diagnostic de la SEP repose sur l'IRM encéphalique et
médullaire.
-Injection de gadolinium
-Recherche des foyers de démyélinisation (hypersignal en T2).
-La ponction lombaire pour la recherche d'une inflammation et
l'étude des potentiels évoqués pour la recherche d'une
atteinte des voies visuelles, auditives ou somesthésiques.
complètent, si nécessaire, le bilan initial.

3.7.LES DIFFERENTES FORMES DE LA SEP

- Sclérose en plaque
Rémittente Récurrente ou SEP RR
- Sclérose en plaque secondairement
progressive ou SEP-SP:

SYMPTOMES POUSSÉES
Les signes de la SEP varient d’un
individu à l’autre et ne sont pas Apparition de symptômes
prévisibles : neurologiques
-Troubles moteurs (syndrome -D’une durée de plus de 24
3.8.CLINIQUE pyramidal) heures
-Troubles sensitifs +++ -En dehors de certaines
-Spasticité circonstances (infection, asthénie)
-Syndrome cérébelleux -Dans un territoire unique ou
-Syndrome vestibulaire (vertige multiple
+++)
-Névrite optique rétrobulbaire +++
-Diplopie
-Troubles sphinctériens
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4.Mécanisme physiopathologique
De la sclérose en plaques Lymphocyte T
Antigène
Lymphocyte T
activé
Endothélium vasculaire

Synthèse des métallo- Barrière

protéinases matricielle hématoencéphalique

SNC

Cellule présentatrice de
l'antigène de myéline Lymphocyte T Lymphocyte T de
Lymphocyte T de
autoréactif type Th 2
type Th1
Astrocyte Cellule microgliale

Cytokines pro-inflammatoires Cytokines anti-inflammatoires

Tumor Necrosis Transforming

Synthèse des métallo- Interféron Interleukine Interféron Interleukine
Factor growth fator
protéinases matricielle
INF
IL 1 IL2 IL12 TNF alpha INF béta IL4 IL5 IL6 IL10 TGF béta
Gamma

Cellule endothéliale Lymphocyte T Lymphocytes Lymphocytes

Fibroblastes
et cellule microgliale et Lymphocyte NK et macrophage et macrophage

Substances

Anticorps oxyde nitrique cytokine

Olygodendrocytes Neurones
Poussée Perte
Démyélinisation
cellulaire

Physiopathologie :
- Rupture de la tolérance
périphérique
- Rôle des LB
- Rôle des Th17 et Th1
- Rôle de l’inflammation
chronique
- Rôle de l’immunité innée
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5.LES MEDICAMENTS DE LA SCLEROSE EN PLAQUES

A.LES CIBLES DU TRAITEMENTS

1/ Barrière Hémato-encéphalique
2/ Lymphocyte active
3/ La gaine de myéline

b.Schéma général
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5.1.Les traitements des poussées :

Corticoïdes IV
- Anti-inflammatoire par voie systémique.
- Corticoïdes en perfusion IV haute dose : Méthylprednisolone (Solumedrol)
- Habituellement 1 g/j pendant 3 à 5 jours à l’hôpital.

Effets secondaires : Si traitement per os ++ plutôt que IV ; souvent digestifs et psychique.

- De rares cas de réactions anaphylactiques.
- Arythmie cardiaque et/ou de collapsus cardio-vasculaire et/ou d'arrêt cardiaque en cas
d'administration trop rapide par voie intra-veineuse
- Tachycardie rapidement réversible.
- Bradychardie survenant pendant ou à la suite de perfusion de doses importantes

Les corticoïdes agissent par :

Mécanisme - Inhibition de médiateurs solubles et des cellules
d’action des immunitaires ==>Médiateurs lipidiques de l’inflammation : Prostaglandines
Corticoïdes et leucotriènes impliqués dans le recrutement cellulaire sur le site de
l’inflammation.
-Inhibition de la production de Cytokines pro-inflammatoires secrétés par
les cellules immunitaires tels que le TNF, IL 4, IL6
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5.2.Les traitements de fond

IMMUNOMODULATEURS IMMUNOSUPRESSURS

Modifient la réponse immune de Altèrent les capacités de

l’organisme sans majorer le l’organisme à développer une
risque infectieux ou tumoral. réponse immunitaire. Ils sont
+/- sélectifs.

5.2.1.LES TRAITEMENTS DE FOND

IMMUNOMODULATEURS
Interferons therapeutiques
Acetate de Glatiramere : COPAXONE
Diméthyl Fumarate : TECFIDERA

5.2.1.1.LES INTERFERONS THERAPEUTIQUES

- Réduction de 30 à 40% de la fréquence des poussées à 2 ans
- Ralentissement de la progression du handicap à 2 ou 4 ans par rapport à des
malades sans traitement
- Aucune étude n’a montré qu’un traitement par IFN modifie le délai d’apparition de la
phase secondairement progressive.
- Réduction de 50 à 70 % du nombre de lésions visibles à l’IRM.
- Retard de quelques mois de la progression du handicap moteur lié aux poussées.

Présentation
 8

L’IFN-β : Mécanisme d’action

 9

TRAITEMENTS DE FOND IMMUNOMODULATEURS

5.2.1.2.Acétate de Glatiramère: COPAXONE®

Mécanisme d’action
60’s : Découverte dans le cadre de développement de polymère de structure
analogue à l’antigène MBP (Myelin Basic Protein)
- Effet protecteur contre EAE Encephalite (Auto-immune Experimentale),
-L’acétate de glatiramère est un agent immunomodulateur qui permet de dévier les
réponses auto-immunes spécifiques à la myéline d’une part et de stimuler d’autre
part l’activité des cellules immunitaires régulatrices (Sécrétion des cytokines anti-
inflammatoires) pouvant réduire de manière spécifique les réactions inflammatoires
dans le cerveau.
-Effet neuroprotecteur.

5.2.1.3.Diméthyl Fumarate (DMF) : TECFIDERA® (2014)

per os
Mécanisme d’action
- Est un ester d’acide fumarique,
- Après ingestion, il est hydrolysé en monométhyl fumarate (MMF) dont le
mécanisme est encore mal connu,
-Agit sur la voie Nrf2 (système de défense cellulaire primaire en réponse à un
stress oxydatif potentiellement toxiques).
- Active la voie de réponse anti-oxydante facteur nucléaire 1-like 2.
- Réduction de la neuro-inflammation, la neurodégénérescence et le stress
oxydatif toxique.

Effets indésirables :
LEMP ?
Lymphopénie
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5.2.2.LES TRAITEMENTS DE FOND

LES IMMUNOSUPRESSEURS
ANTIMÉTABOLITES
5.2.2.1.Mitoxantrone ELSEP®
- Elsep® est un immunosuppresseur très actif, administré par perfusion, et
indiqué dans le cadre de SEP à évolution sévère. Utilisée dans les formes sévères
de la maladie échappant aux immunomodulateurs.

Mécanisme d'action
- Inhibiteur de la topoisomérase de type II.
- Il interrompt la synthèse et la réparation de l'ADN aussi bien chez les cellules
saines que chez les cellules cancéreuses.
- Stimule les lymphocytes T régulateurs et inhibe les lymphocytes T helper..

Effets secondaires
- La toxicité cardiaque dose-dépendante oblige à une surveillance cardiologique
précise et à une utilisation limitée dans le temps.
- Leucémie myéloblastique aigue (1/350)
- Nausées, infections urinaires, troubles du cycle menstruel (âge dépendant > 35
ans, aménorrhée définitive <10%), des légères pertes de cheveux et un risque
accru de développer une infection.

5.2.2.2.Teriflunomide : Aubagio®
- Tériflunomide est le métabolite actif du Léflunomide (Arava®) utilisé dans la
polyarthrite rhumatoide ,
- Inhibe réversiblement la dihydro-orotate déshydrogénase, qui est l’enzyme
limitante de la synthèse de novo de la pyrimidine mitochondriale,
-Les pyrimidines (cytosine, thymine et uracile) sont utilisés pour synthétiser l'ADN
et l'ARN (lymphocytes) .

Effets indésirables :
-Tératogénicité (!!! Avec une demie vie longue de 2 semaines)
-Perturbations hépatiques
-Neuropathie périphérique

Remarques:
- Cible les lymphoblastes qui ont des besoins élevés en pyrimidine, mais il épargne
les lymphocytes au repos.
-À des concentrations plus élevées, le tériflunomide inhibe en outre les tyrosine
kinases et la cyclo-oxygénase 2 in vitro ; ce qui se traduit par une altération de
l’expression des cytokines et des molécules d’adhésion, susceptible, ou non, d’avoir
une efficacité thérapeutique in vivo.
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3.FINGOLIMOD: GILENYA® Classification ATC : Antinéoplasiques et Immunomodulateurs –

Agents Immunosuppresseurs – Agents Immunosuppresseur –

MÉCANISME D'ACTION Agent Immunosuppresseur sélectif

- Modulateur des récepteurs sphingosines-1-phosphate (S1PR)

- Phosphorylé in vivo en un metabolite actif : le fingolimod phosphate
- Exerce une action agoniste puissante au niveau du récepteur 1 S1PR
séquestrant de façon réversible les lymphocytes au niveau des organes
lymphoides secondaires.
-Traverse la barrière hémato-encephalique et exerce un effet neuroproteteur.

Effets indésirables : (bilan pré-

thérapeutique et surveillance)
- Tératogène, Elévation des
transaminases
- Lymphopénie, Bradycardie, Œdème
maculaire
-Anémie hémolytique, Infection VZV

D’autres immunosuppresseurs La SEP :

peuvent être utilisés mais hors Les perspectives d’avenir
AMM
-Utilisée dans les formes sévères de la maladie échappant aux LAQUINIMOD
immunomodulateurs.Azathioprine (IMUREL ®) Anti métabolite
- Agent oral,
Acide mycophénolique (CELLCEPT®) Antimétabolite
- Propriété immunomodulatrice.

Méthotrexate (METHOTREXATE ®) Antifoliques, Les folates DACLIZUMAB

sont essentiels à la synthèse des bases puriques et de la - Anticorps monoclonal humanisé,
thymidine indispensables pour la synthèse des acides
- Dirigé contre la sous-unite α (CD25) ) du
nucléiques.
Cyclophosphamide (ENDOXAN®) Agents alkylants récepteur à l’interleukine 2 (IL-2),
- Réduit l’activation des cellules T et augmente
les cellules NK régulatrice (CD56).
La SEP : les traitements
symptomatiques
RITUXIMAB /OCRELIZUMAB/OFATUMUMAB
- Anti CD20 : dirigé contre la protéine de surface
CD20 ( exprimé a la surface des LB )
-Ttt la spasticité:: Baclofène ( LIORESAL )
Dantrium (DANTROLENE)
- Déplétion sélective des cellules B par
Injections de toxine botulinique (BOTOX) cytotoxicté cellulaire dépendante des anticorps
(ADCC ) et cytoxicité complément dépendante
-Ttt des douleurs notamment d’origine neurologique : (CDC)
Carbamazepine ( TEGRETOL)
Pregabaline ( LYRICA)
Gabapentine ( NEURONTIN) ANTI-LINGO 1
-Ttt des mouvements anormaux: Beta-bloquants - Anticorps monoclonal humanisé,
Isoniazide - Stimule la remyélinisation des fibres nerveuses
Primidone (barbituriques) du SNC suite à leur démyélinisation.
-Ttt des troubles sphinctériens ;anti-cholinergiques
Oxybutinine ( DITROPAN )