UE16 – Sclérose en plaque Dr THENINT

I. Rappels

Cortex cérébral et cérébelleux, noyaux gris centraux, noyaux du

Substance grise
TC et au centre de la ME
SNC
Forme la partie interne du cerveau et la partie superficielle de la
Substance blanche
moelle épinière

Conduction nerveuse
= conduction saltatoire

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II. Épidémiologie

- 70 000 à 80 000 patients en France

- 2000 à 3000 nouveaux cas par an
- 2 / 3 de femmes, âge entre 20 et 40 ans, origine caucasienne
- Antécédents familiaux
- Pays tempéré
- Avoir une autre maladie auto-immune (rare)
- Ensoleillement et vitamine D
- Tabac
- Origine infectieuse ?
Incidence - Immunologie
immunitaire, - Environnement
génétique et - Terrain prédisposant, susceptibilité génétique
environnemental - Combinaison multifactorielle ? → virus, EBV, tabac, vit D,
e géographie, climat, stress, …
- Maladie faite de :
o Lésions d’inflammation démyélinisante dans la substance
blanche SNC
o Mais aussi dans le cortex
o Disséminées dans le temps et l’espace
- Les lésions apparaissent de façon successive et continue, infiltration
cellulaire inflammatoire et altération de la BHE
- Aux derniers stades, apparait une gliose réactionnelle (sclérose)
Maladie confinée
- Toutefois la SEP n’est pas uniquement caractérisée par des lésions
au SNC
inflammatoires
- Au-delà de l’atteinte de la myéline existe aussi une dégénérescence
diffuse, précoce, chronique et progressive du SNC, avec atrophie et
perte axonale substratum du handicap irréversible.
- La destruction des neurones obéit schématiquement à deux
mécanismes :
o La « transsection neuronale » dans les lésions aiguës
o La dégénérescence inflammatoire diffus et délétère
Aspect - Histologie : Infiltration par les cellules mononucléées
immunitaire - Biologie : Activation intrathécale des lymphocytes T et B
- Génétique : Association et liaison avec locus HLA (CMH)
- Expérimentaux : Encéphalite Auto-immune Expérimentale
- L’ensemble du système immunitaire est impliqué dans la SEP
- Des anomalies portent sur certains sous-groupes de lymphocytes T.
- La lésion de SEP semble être la conséquence d’une activation
périphérique des cellules T autoréactives dirigées contre des
antigènes de la myéline et qui vont ensuite migrer vers le
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 parenchyme cérébral
- L’apoptose précoce des oligodendrocytes
- Les macrophages sont dérivés des monocytes :
o Production de cytokines inflammatoires
o Interaction directe avec l’axone et dégradation de la myéline
Tissu de soutien :
- Les astrocytes sont des composants cellulaires de la BHE : participe
macrophages,
au recrutement des lymphocytes et à l’augmentation de la
astrocytes et
perméabilité de la BHE
microglie dans la
- Les cellules microgliales sont des macrophages résidents car ils
SEP
restent dans le système central : rôle inflammatoire et anti-
inflammatoire, peuvent présenter l’Ag et participent au processus
de démyélinisation
Une dégradation axonale importante a été observée dans les lésions actives
Perte axonale et et chroniques de SEP indépendamment de la durée de la maladie. Les
handicap lésions inflammatoires du cerveau dans la phase récurrente rémittente
neurologique précoce de la maladie peuvent être jusqu’à 10 fois plus importantes que les
poussées ou manifestations cliniques.

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III. Neuropathologie de la SEP

- Plaques de démyélinisation réparties dans toutes les zones myélinisées du SNC

- Bien limitées, centrées par une veinule, associant une destruction de la myéline, un
œdème, une gliose et un infiltrat de cellules mononuclées
- Qui peuvent régresser avec une remyélinisation
- Dans les formes évoluées ou progressives de la maladie, les atteintes axonales
deviennent fréquentes, une gliose astrocytaire est observée dans les plaques anciennes.
- Dégénérescence axonale primitive
On retrouve dans une lésion, une infiltration de cellules immunitaires
autour des vaisseaux au niveau du parenchyme.
- L’infiltration est composée de :
o Lymphocytes T (CD4 et CD8) et B
o Macrophages et cellules dendritiques
- Important : le mécanisme moléculaire utilisé par les lymphocytes
Lésion SEP pour rentrer dans le SNC est inconnu
Diapo 16 :
- A : Dans la plaque ancienne, disparition des oligodendrocytes et présence de
quelques macrophages (flèche).
- B : Substance blanche normale à la périphérie de la plaque : les
oligodendrocytes sont reconnaissables par leur petit noyau rond et le halo
périnucléaire (flèche)
- Les symptômes sont la conséquence d’une destruction myélinique
qui peut en partie récupérer après la poussée, mais aussi de lésions
axonales qui sont définitives
A quoi sont dus - La destruction myélinique ralentit ou bloque l’influx nerveux,
les symptômes ? produisant ainsi les différents symptômes de la SEP et expliquant
leurs fluctuations
- Lorsque la perte axonale dépasse un certain seuil sur un système, le
handicap devient permanent et définitif

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 Évolution des
lésions

- Rémittentes
Modalités
- Secondairement progressives avec ou sans poussées
évolutives
- Progressives primaires avec ou sans poussées
- Les plus fréquentes
- La poussée est définie par l’apparition, la réapparition ou
l’aggravation, en l’absence d’hyperthermie, de symptômes et de
signes neurologiques, durant au moins 24 heures, avec régression
totale ou partielle.
Formes avec - Pour être distinctes, deux poussées doivent débuter à plus de 30 jours
poussées d’intervalle
Une poussée n’est pas :
- Un phénomène d’Uhthoff : Aggravation ou apparition de signes
surtout visuels après efforts physiques ou fièvre.
- Un trouble paroxystique : Spasmes toniques, névralgies, diplopie,
atteintes sensitives ou douloureuse, durée brève, volontiers intenses.
Histoire - La poussée = signes neurologiques pendant au moins 24 heures
naturelle - La progression = aggravation continue pendant 6 mois
- Reflet d’une lésion focale aiguë inflammatoire démyélinisante du
SNC
- La progression est le reflet de la dégénérescence diffuse, chronique et
progressive du SNC
Poussées
- Les poussées ont une importance secondaire par rapport à la
progression dans l’accumulation du handicap neurologique à long
terme
- Des plaques peuvent se former en dehors des ?

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 Évolution

Expanded
Disability Status
Scale (EDSS)

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IV. Premières manifestations de la SEP

- Paresthésies 63.5% - Vertiges 23.2%

- Troubles cognitifs 13.4% - Troubles visuels 40.2%
- Dépression 14.7% - Douleur 19.3%
- Fatigue 40.1% - Troubles urinaires 11.1%
- Spasticité 17.2% - Troubles digestifs 5.7%
- Déficits 25.3% - Troubles de la marche 48.9%
1ers symptômes - Âge < 40ans
- Névrite optique unilatérale
- Myélite partielle
- Diplopie (VI ou OIN)
- Symptômes sensitifs évoquant une atteinte du SNC
- Signe de Lhermitte
- Atteinte sensitive d’une hémiface

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 - Déficit moteur asymétrique
- Urgenturie, dysfonction érectile
- Syndrome cérébelleux ataxie
Troubles :
- Visuels
- Sensitifs
Principaux - Vésico-sphinctériens et sexuels
symptômes - Cognitif et concentration
- Moteurs et cérébelleux
- Généraux : fatigue, douleurs, troubles paroxystiques, de l’humeur,
intestinaux
- Troubles sensitifs 90 %, douleur 40 %
- Paraparésie 90 %
- Fatigue 80 %
- Troubles urinaires 80 %
Fréquence des - Déséquilibre 50-80 %
symptômes - Diminution acuité visuelle 65 %
- Difficultés sexuelles : 50 % femmes - 75 % hommes
- Troubles cognitifs 50 %
- Troubles de la coordination 45 %
- Diplopie 40 %, Signe de Lhermitte 30 %

Troubles Un trouble Baisse de l’acuité visuelle, scotome central, douleurs à la

visuels majeur = la mobilisation du globe oculaire, trouble de la vision des
névrite couleurs.
optique - Un des symptômes les plus fréquents de la SEP,
rétrobulbaire révélatrice de la SEP dans 20 à 30% des cas
(NORB) - Cause : atteinte inflammatoire du nerf optique
- Signes de cette neuropathie optique :
o Baisse ++ et brutale de l’acuité visuelle
(souvent unilatérale)
o Souvent associée à des douleurs à l’ARR de
l’œil, augmentées lors des mouvements
oculaires, et à une altération de la vision des
couleurs et de la sensibilité au contraste
- Evolution :
o Régression complète ou partielle en qq mois
(3 mois)
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 o Parfois, persistance d’une baisse de l’acuité
visuelle ou de troubles visuels
Diplopie : très courant
- Cause : atteinte des nerfs et muscles de l’œil
- Signe : apparition d’une vue double
Troubles de
- Evolution : régression en quelques jours à quelques
la vision les
mois
plus
Nystagmus :
fréquents au
- Cause : atteinte de la musculature de l’œil avec
cours de la
apparition de mouvements oculaires anormaux
SEP
- Signes : secousses des yeux pouvant entrainer une
vue instable et trouble, parfois associée à des vertiges
- Evolution : régression totale ou partielle
- Diplopie : nerf III, IV, VI
Atteintes
- Atteinte de fonction :
oculomotrice
o Ophtalmoplégie internucléaire
s
o Latéralité (Foville)
- Déficit : topographie, tonus
Troubles
- Syndrome pyramidal : Babinski, ROT
moteurs
- Autres : myokimies
- Subjectif = paresthésies
- Douleurs (névralgie V)
Troubles - Dysesthésies
sensitifs - Étude de la sensibilité
- Atteinte proprioceptive principalement
- Topographie
Équilibre et - Atteinte cérébelleuse
coordination - Atteinte vestibulaire : surtout nystagmus, oscillopsie
Les troubles des fonctions cognitives sont :
- Fréquents : 40 à 65 % des patients
Atteintes - Précoces : peuvent précéder les premières manifestations de la
cognitives maladie
- Fortement prédictifs d'une altération de la vie sociale et
professionnelle des patients

V. Clinique

Sexe ratio 2.6 femmes pour 1 homme

Age de début 30-40 ans
Population à risque Européens, US blancs et canadiens ++
Symptômes Troubles généraux Douleurs, anxiété, fatigue, dépression
Troubles visuels Mouvements des yeux perturbés, douleurs

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 oculaires, perte de la vision
Engourdissement, sensations anormales,
Troubles sensitifs
douleurs
Troubles de Diminution de la coordination, des
l’équilibre, mouvements, de l’habileté pour des gestes fins
coordination, marche et précis
Troubles Envie impérieuse d’uriner ou difficulté à
sphinctériens uriner, incontinence, constipation
Troubles génitaux-
Dyspareunies, dysfonction érectile
sexuels
Troubles musculaires Faiblesse et fonte, tremblements, spasmes
Troubles de la mémoire, de l’attention, de l’élocution

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 - Fonction pyramidale, cérébelleuse, du TC
Paramètres
- Fonction sensitive, transit intestinal et fonction urinaire
fonctionnels
- Fonction visuelle, mentale, autres, …
- 0. Normale
- 1. Examen anormal, pas de gêne fonctionnelle
- 2. Nystagmus modéré ou autre handicap modéré
Fonctions du - 3. Nystagmus sévère, faiblesse extra-oculaire marquée ou
TC handicap modéré au niveau d'autres nerfs crâniens
- 4. Dysarthrie ou autre handicap marqué
- 5. Dans l'impossibilité d'avaler ou de parler
- V. Inconnue
- 0. Normale
- 1. Perception des vibrations ou reconnaissance de figures
dessinées sur la peau seulement diminuée
- 2. Légère diminution de la sensibilité au toucher, à la
douleur ou du sens de position, et/ou diminution modérée
de la pallesthésie (ou de figures dessinées) dans 3 ou 4
membres
- 3. Diminution modérée de la sensibilité au toucher, à la
douleur ou du sens de la position, et/ou perte de la
Expended
perception des vibrations dans 1 ou 2 membres ; ou
Disabilit
diminution légère de la sensibilité au toucher ou à la
y Status
douleur dans tous les tests proprioceptifs dans 3 ou 4
Scale Fonction
membres
sensitive
- 4. Diminution marquée de la sensibilité au toucher ou à la
douleur ou perte de la perception proprioceptive, isolées ou
associées, dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de
la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou diminution
sévère de la perception proprioceptive dans plus de 2
membres.
- 5. Perte de la sensibilité dans 1 ou 2 membres ; ou
diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la
douleur et/ou perte de la sensibilité proprioceptive sur la
plus grande partie du corps en dessous de la tête
- 6. Perte de la sensibilité en dessous de la tête
- V. Inconnue
- 0. Normale
- 1. Perturbée sans handicap
- 2. Handicap minimal
Fonction
- 3. Paraparésie ou hémiparésie faible à modérée ;
pyramidale
monoparésie sévère
- 4. Paraparésie ou hémiparésie marquée ; quadriparésie
modérée ; ou monoplégie

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 - 5. Paraplégie, hémiplégie ou quadriparésie marquée
- 6. Quadriplégie
- V. Inconnue
- 0. Normale
- 1. Perturbée sans handicap
- 2. Ataxie débutante
- 3. Ataxie du tronc ou d'un membre modérée
- 4. Ataxie sévère touchant tous les membres
Fonction
- 5. L'ataxie ne permet plus la réalisation de mouvements
cérébelleuse
coordonnés
- V. Inconnue
- X. Signe à porter après le grade lorsque la faiblesse (niveau 3
ou plus sur la cotation de la fonction pyramidale) perturbe
l'évaluation
- 0. Normal
- 1. Rétention urinaire légère ou rares mictions impérieuses
- 2. Rétention urinaire modérée et mictions impérieuses
Transit fréquentes ou incontinence urinaire rare ; constipation ou
intestinal et épisodes diarrhéiques
fonction - 3. Incontinence urinaire fréquente
urinaire - 4. Nécessité d'une cathéterisation pratiquement constante
- 5. Incontinence urinaire
- 6. Incontinence urinaire et fécale
- V. Inconnue

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VI. Évolution

Échelle EDSS
- Une phase précoce directement influencée par l’inflammation →
La SEP : une
inflammation
maladie à 2
- Une phase plus tardive indépendante de l’inflammation précoce →
phases
dégénérescence axonale
- La progression est définie par une aggravation continue sur 6 voire 12
Formes
mois
progressive
- La SEP-PP, de diagnostic difficile, représente 10 à 15% des cas (tableau le
s
plus fréquent : myélopathie progressive)
On se fixe sur la clinique et sur le suivi de l'IRM qui permet de voir si la maladie
évolue ou pas. On s'interroge toujours sur d'éventuels modifications
Critères
thérapeutiques en fonction de la permanence d'une activité́ radiologique de la
d’évolution
maladie car des plaques peuvent se produire ou régresser. Vérifier aussi que le
traitement est efficace en plus de la clinique bien sûr.

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VII. Examens complémentaires

IRM - C’est l’examen le plus sensible (> 90 % pour l’IRM cérébrale, toutes formes de
SEP confondues), mais il est non spécifique.
- Elle comporte au minimum les séquences suivantes : T1, SIFF, FLAIR, T2 double
écho, T1 5 minutes après injection d’une simple dose de gadolinium.
- L’IRM médullaire est indispensable dans le bilan.
Les critères de Barkhof et al. (1997) constituent le meilleur compromis sensibilité-
spécificité pour le diagnostic de dissémination spatiale. 4 critères sont nécessaires
pour le diagnostic de SEP :
- 1 lésion T1 rehaussée par le gadolinium ou 9 lésions hyper T2 (médullaire
comprise)
- Au moins 1 lésion sous-tentorielle
- Au moins 1 lésion juxta-corticale
- Au moins 3 lésions périventriculaires
- IRM
- 3 des 4 paramètres suivants sont requis :
o 1 lésion prenant le contraste (gadolinium) ou 9 lésions
hyperintenses en T2
o Au moins une lésion sous-tentorielle
Critères Mc
o Au moins 1 lésion juxta-corticale
DONALD
o Au moins 3 lésions périventriculaires.
2017
- Les nouvelles techniques (spectroscopie, transfert de
magnétisation, imagerie de diffusion et IRM fonctionnelle) sont
complémentaires et apportent des informations utiles à la
compréhension de la physiopathologie des lésions et des
processus de démyélinisation
- Bandes oligoclonales du LCR : les résultats positifs des bandes
oligoclonales dans le liquide céphalo-rachidien peuvent
remplacer la démonstration de la dissémination des lésions dans
le temps dans certains contextes
Principales
- Types de lésions : les lésions d'IRM asymptomatiques et
propositions
maintenant symptomatiques peuvent être prises en compte pour
et syndrome
déterminer la dissémination dans l'espace ou le temps. Cela ne
cliniquement
comprend pas les lésions IRM dans le nerf optique chez une
isolé
personne présentant une névrite optique
- Site des lésions : des lésions corticales ont été ajoutées aux
lésions juxtacorticales afin de déterminer les critères d'IRM
pour la dissémination des lésions dans l'espace.
LCR - La PL n’est plus obligatoire lorsque la dissémination temporelle
et spatiale est démontrée.
- 2017 : elle peut démontrer la dissémination temporelle
- Elle permet la recherche de trois paramètres :
o Bandes IgG oligoclonales en isoélectrofocalisation
(aspécifique)
o Augmentation de l’index d’IgG (> 0,7) témoin de la
synthèse d’IgG ;

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 o Réaction lymphocytaire (5 et 50/mm, nle < 3)
Autres
- Les potentiels évoqués : visuel, somesthésiques
exploration
- OCT
s

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VIII. Les traitements

Plusieurs types : de la maladie : de la poussée, de fond / symptomatique

- La méthylprednisolone – IV, 1 g/j en 3 heures, pendant 3 jours, est bien
tolérée et réduit la durée des poussées. Aucune étude ne valide le recours
à un relais per os
- Surveillance pouls et TA
- Attention K+, BU
Traitement des
- Bolus à domicile
poussées
- Les poussées paucisymptomatiques ou très rapidement régressives
peuvent ne pas être traitées
- Le traitement oral à forte dose
- La corticothérapie dégressive per os n’est pas recommandée
-
Les échanges plasmatiques peuvent être un recours
1 ligne - injectable
ère

- INTERFERONS → fatigue, syndrome grippal céphalées

o AVONEX (IA voie IM 7j)
o REBIF (IA voie SC 3/s)
o BETAFERON (IB voie SC 2j)
o PLEGRYDI (IA voie SC 14j) à venir
- COPAXONE (SC 1j ou 2j) → peau
Traitements de 1 ligne – oraux
ère

fond - TECFIDERA (2/j) → troubles digestifs

- AUBAGIO (1/j) → surveillance hépatique, TA grossesse interdite,
persistance produit en mois
2 ligne
nde

- TYSABRI (1/m) LEMP

- GYLENIA (1/j) → lymphopénie + au début cœur + œil
- OCRELIZUMAB
- MITOXANTRONE (20 mg/m x 6 mois) → cœur, leucémie
- Rares, avec poussées très fréquentes en quelques mois, laissant des
séquelles
- La MITOXANTRONE : immunosuppresseur, toxicité hématologique et
cardiaque, 6 cures de 20 mg IV (+1 g de MP) par mois pendant 6 mois,
Les formes réduit le nombre de poussées, le handicap résiduel et le nombre des
agressives lésions IRM. L’efficacité à moyen et long terme est inconnue. ! Cœur,
leucémies myéloïdes
o 2 poussées avec séquelles & 1 GADO+ < 3mois
o EDSS > 2 pts en 1 an & 1 GADO + < 3 mois
- L’ENDOXAN : immunosuppresseur IV
Traitement des - BETAFERON → ralentissement de la progression, réduction des poussées,
formes pas de la progression du handicap
secondaires - MITOXANTRONE → en cures trimestrielles
progressives - La MP-IV (500 mg/j pendant 3 jours) tous les 2 mois pendant 2 ans peut
actives (poussées retarder l’aggravation
- CYCLOPHOSPHAMIDE et (400 à 750 mg/m2 IV 18 cures en 2 ans) et
et/ou activité
16
 MÉTHOTREXATE (7,5 mg/semaine)
IRM)
- OCRELIZUMAB
Traitements des
formes
secondairement - Aucun traitement n’a fait la preuve d’une efficacité dans ces formes, dont
progressives non la physiopathologie est probablement différente des autres formes
actives et des - QIZENDAY en cours d’étude
formes - OCRELIZUMAB AMM//remboursement
progressives
primaires
- A : traitement de la poussée
o But : limiter l’intensité et la durée de la poussée
o Moyens : repos, corticoïdes IV (perfusion)
- B : traitements de fond
o But : ralentir l’évolution naturelle de la maladie
o Moyens : immunomodulateurs / immunosuppresseurs
La prise en charge - C : traitements symptomatiques
o But : soulager les symptômes variés pdt et entre les poussées
o Moyens : rééducation physique, médicaments, PEC
psychologique
- D : prise en charge assurance maladie
o Maladie déclarée comme ALD
o Prise en charge à 100%

Intérêt de traiter
tôt

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 But du traitement

- Fatigue : AMANTADINE / FAMPYRA / MODIODAL IRS

- Marche : FAMPYRA
- Douleur : ANTIÉPILEPTIQUES / TRICYCLIQUES / ANTALGIQUES /
AGONISTES DOPA (SJSR)
Traitements
- Spasticité : ANTISPASTIQUES / BACLOFENE (pompe) TOXINE ET
symptomatiques
CHIR
- Tremblements : CHIR / TTS CLASSIQUES
- Génito-sphinctériens : ALPHA_BLOQUANTS,
ANTICHOLINERGIQUES, PROÉRÉCTIFS
Les objectifs de la rééducation doivent être déterminés en fonction de
l’évaluation des incapacités :
- Limitations fonctionnelles du patient à la marche
PEC rééducative
- Utilisation des membres supérieurs
- Réalisation des actes courants de la vie quotidienne)
- Sphincters, sexualité, …
- Le diagnostic est annoncé tôt au malade par le neurologue, en
expliquant la maladie à celui-ci
Annonce du - Avec un rendez-vous de suivi rapproché
diagnostic - Informer sur la maladie et les traitements
- Informer sur la vie quotidienne (sport, grossesse, vaccins …)
- Les vaccinations !!!!

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 Pronostic
favorable

Objectifs :
- Améliorer la PEC médicale, paramédicale, psychologique et
sociale des patients atteints de SEP à proximité de leur lieu de vie
- Evaluation des besoins de PEC du patient à domicile
Les réseaux
- Faire le lien entre ville et hôpital et entre les différents
RBNSEP
intervenants
- Coordination des soins entre les différents professionnels de santé
- Formation continue
- Elaboration de référentiels et protocoles consensuels commun
- Autres anticorps monoclonaux
- Les réparateurs myéliniques
L’avenir ?
- Les prises moins fréquentes
- La non iatrogénicité

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