Chap 01 - 02 Version 2015 2016

Immunologie
Version 2014 -2015
SVET B306 30h, 3ème baccalauréat en Médecine Vétérinaire

SVET B316 30h, 3ème baccalauréat en Sciences Biologiques
« C’est ce que nous pensons déjà connaître qui nous empêche
souvent d’apprendre. »
Claude Bernard
« On fait la Science avec des faits, comme on fait une maison

avec des pierres: mais une accumulation de faits n’est pas plus
une Science qu’un tas de pierres n’est une maison »
Henri Poincaré
Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Eric Muraille
Coordonnées:
Laboratoire de Parasitologie,
Campus Gosselies, Faculté de médecine,
Université Libre de Bruxelles (ULB)
Rue des Professeurs Jeener et Brachet 12,
6041 Charleroi.
emuraille@hotmail.com
En cas d’urgence uniquement: GSM: 0478 / 96 17 82

Objectifs du cours:
1. Introduire les bases de l’Immunologie nécessaires à votre formation autonome.
2. Introduire les outils (test ELISA, FACS, immunoprécipitation, … etc.) dérivés de

l’Immunologie et utilisés fréquemment en recherche fondamentale et appliquée ainsi
qu’en diagnostic clinique.
3. Vous permettre de comprendre et d’informer votre entourage sur, par exemple, les
questions suivantes:
- Comment réalise-t-on un vaccin, pourquoi faut-il parfois autant de temps pour en

développer un et pourquoi n’en découvre-t-on pas pour certaines infections (HIV,
malaria … etc.) ?
- Qu’est-ce qu’un vaccin anti-tumoral ?
- Qu’est-ce qu’une maladie auto-immune ?
- Qu’est-ce qu’une allergie ?
- Pourquoi tous les individus ne font-ils pas les mêmes réactions immunitaires ?
- Quel sont les obstacles à la transplantation durable d’organes?
- Quel est l’impact du stress sur la capacité à développer une réponse immune et donc de
résister à une infection ?
- Quel lien entre obésité, diabète de type II et réponse immune …

Ouvrages de références recommandés: non obligatoires
Janeway Abbas Roitt
Janeway’s Les bases de l'immunologie Essential Immunology

Immunobiology fondamentale et clinique
(2014) (2013) (2011)
de Kenneth M. Murphy de Abul K. Abbas , Andrew H. de Peter J Delves, Seamus J

H. Lichtman, Pierre L. Masson, Martin, Dennis R Burton, Ivan
Abdul K. Abbas , Andrew H. M. Roitt
Lichtman, John Scott & Co,
Delphine Bailly

Le contexte est primordial pour déterminer la fonction …
analytique
Quelle est la fonction de

cet artéfact ?
systémique
- Une étude limitée aux
composants de l’artéfact
permettra d’identifier une
fonction de mesure de
l’écoulement du temps.
- Une étude de contexte permettra

d’identifier de nombreuses autres
fonctions sociales: (organisation
du travail, loisir, statut social, …)
Objet d’étude: le système immunitaire
Contexte: l’infection, la relation hôte / pathogène
Etymologie du terme IMMUNE:
Vient du latin immunitas, signifiant exemption, franchise, dispense.
A l’origine, se disait de quelqu’un exempté d’impôts ou de service militaire.
Par extension, se dit de quelqu’un exempté de faire une maladie

infectieuse.

Principales caractéristiques du système immunitaire:
1. La réponse immune naît de l’interaction des éléments du système immunitaire

à un niveau moléculaire, cellulaire et tissulaire.
On peut dire que la « réponse immunitaire » est une propriété émergente du

système immunitaire.
+4 Body
Il est donc important de pouvoir passer
d’une vision de détail (hormones, +3 Organ
récepteurs, …) à une vision d’ensemble +2 Tissue microenvironment

impliquant les mouvements cellulaires
et l’organisation des organes. +1 Cell-cell cooperation
0 Cell
Seule la vision globale du système
-1 Immune receptor
permet de comprendre son fonctionnement.
-2 Signaling pathway,
transcriptional network

2. Le système immunitaire a été sélectionné pour réagir à des stimuli externes. Il
faut donc l’étudier dans le contexte de cette stimulation naturelle, l’infection,
pour le comprendre.
Il est donc important d’étudier la nature et le mode de fonctionnement des

pathogènes :
approche pluridisciplinaire (immunologie/microbiologie, parasitologie)
Système immunitaire Pathogènes
Helminthe Protozoaire
(….)
Bactérie Virus

Organisation du cours:
Chapitre 1 Historique, intérêt, introduction
Éléments d’Immunologie:
Chapitre 2-11 Structure des organes
lymphoïdes, cellules T et B,
NK, … etc.
Chapitre 12-24 Chapitre 25-26
Cas particuliers et applications des

concepts: néonatal, évolution, vaccination, Relation hôte / pathogène
techniques, … etc. Échappement à la réponse immune
Table des matières:
1. Introduction
Part I 2. La réponse innée

3. Les récepteurs des lymphocytes et leurs ligands
4. Génération de la diversité des BCRs et TCRs
5. Génération du ligand des TCRs: MHC-I, MHC-II, CD1
Tome I: 6. La sélection des lymphocytes B et T
Éléments 7. L’activation des lymphocytes B et T : le signal antigénique
8. Les cellules dendritiques: cellules présentatrices d’antigènes professionnelles
d’Immunologie: 9. L’activation des lymphocytes T CD4
10. L’activation des lymphocytes B (immunité humorale)
11. L’activation des lymphocytes T CD8 (immunité cellulaire)
Part II 12. Tolérance au soi et auto-immunité

13. L’immunité des muqueuses digestives
14. L’immunité des muqueuses respiratoires
15. La vaccination
Tome II: 16. Les réactions d’hypersensibilités
Cas particuliers et 17. Immunométabolisme
18. Régulation de la réponse immune par le stress
applications des 19. La réaction de rejet de greffe
concepts: 20. Immunité néonatale et sénescence du système immunitaire
21. L’immunité du système nerveux central
22. L’immunité anti-tumorale
23. Évolution de la réponse immunitaire
24. Techniques immunologiques: utilisation des anticorps
Part III 25. Échappement à la réponse immune

26. Approche écosystémique des maladies infectieuses
Chapitre 1: Introduction
A. Les épidémies historiques
B. Les nouvelles épidémies
Annexe: Les armes biologiques
C. Bref historique du développement de l’Immunologie
D. Organisation générale du système immunitaire
E. Les concepts de réponse innée et adaptative

A. Les « épidémies historiques » …
A l’origine de l’Immunologie … la nécessité et la curiosité … la mort et
les maladies infectieuses mortelles ...
Les maladies infectieuse sont la plus grande cause de mortalité dans

l’histoire de l’Humanité.
En temps de guerre, les épidémies ont toujours fait plus de victimes que
l’ensemble des armes conventionnelles utilisées.
Il n’y a que depuis le milieu du XXème Siècle que les maladies infectieuses
ne représentent plus la principale cause de mortalité dans les pays
développés. Dans les pays en développement par contre, elles le sont encore.
Les maladies infectieuses ont donc toujours suscité à la fois une peur et un
intérêt intellectuel considérables. Il est donc assez opportun de commencer
un cours d’Immunologie par une introduction aux épidémies d’hier et
d’aujourd’hui.

Les grandes épidémies ont eu un énorme impact sur le développement de l’art, des sciences et de
l’imaginaire.
Par exemple, la pandémie de peste (de pestis : fléau) du Moyen Âge (Grande Pestilence, Mort Noire,
1346-1722) a eu une forte influence sur l’imaginaire collectif en Europe. On lui doit en peinture les
Danse macabre (première connue en 1424), les Triomphe de la mort et en littérature, l’Ars
moriendi (art de mourir). On parle d’art de la peste.
La mort triomphante,
Hans Holbein +/- 1530 Danse macabre de Bernt Notke +/-1460
anonyme, (+/-1500)

Michael Wolgemut, Danse Macabre (1493)
Triomphe de la mort de Clusone, 1485, par Giacomo Borlone

Triomphe de la mort (peinture anonyme du XVe Siècle)
Peste, famine et guerre; la mort emporte les vivants dans une danse macabre ….
Danse Macabre, de Giacomo Borlone (1493)
Danse macabre de la peste (Eglise de la Ferté-Loupière,

Yonne, France XVIème siècle) Ars moriendi Danse macabre
(l’art de mourir) Sebastien Brant (1497)
Au milieu de la vie nous sommes déjà dans la mort …
Le triomphe de la mort, Pieter Bruegel le Vieux, (+/- 1562)
Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP Les morts assiègent les vivants …
Personnification de la mort durant la peste noire ….
Charrette de morts
Ciseaux et Fuseau
Le Cardinal n’est pas épargné. (Symboles des Parques) C'est en vain que l'on tire l'épée
contre la Mort ou que l'on se
cache sous une table.
Le combat est perdu d’avance.
La fin de la vie est
brutale, jamais
paisible.
Les chansons d'amour sont tout
aussi inutiles que les jeux de
cartes et les biens terrestres.
On en vint à lier la peste aux Cavaliers de l’Apocalypse
et à y voir un signe de la fin des temps:
La mort par la peste est rapide, +/-48 heures
pour la peste bubonique. Très contagieuse.
D’où l’image de la « mort chevauchant »,

fauchant tous les vivants sur son passage, la
1 « mort pressée ».
Gravure d’Albrecht Dürer (1471-1528)
3 2 Premier Cavalier: Couronne / conquiert

Deuxième Cavalier: Epée / guerre
Troisième Cavalier: Balance / commerce, famine
Quatrième Cavalier: Enfer/ Mort.
Quand il ouvrit le quatrième sceau, j'entendis la
voix du quatrième être vivant qui disait: viens. Je
4 regardai, et voici, parut un cheval d'une couleur
pâle. Celui qui le montait se nommait la Mort, et le
séjour des morts l'accompagnait. Le pouvoir leur
fut donné sur le quart de la terre, pour faire périr
les hommes par l'épée, par la famine, par la
mortalité, et par les bêtes sauvages de la terre.
Apocalypse de Saint Jean. Chap. 6, verset 7-8.

(95-98 AC)
Enfer: et le séjour des morts l'accompagnait
La peste (Yersinia pestis) (du latin PESTIS: fléau):
3 pandémies, plus de 200 millions de morts.
Qu’est ce que la peste ?

découverte en 1894 à Hong-Kong par Alexandre Yersin.
Zoonose infectieuse contagieuse et épidémique due à la bactérie Gram négative Yersinia pestis.
(intracellulaire facultative, réplication en macrophage)
Mortalité Très spectaculaire, la peste
30-75% bubonique se manifeste par
une forte fièvre
accompagnée de
convulsions,
vomissements, vertiges et
douleurs des membres.
Puis des bubons
apparaissent, enflent et
éclatent, alors que
surviennent des
hémorragies spontanées
des muqueuses et des
viscères. La mort s'ensuit
Mortalité dans les vingt-quatre à
90-100% trente heures. Les
Hollandais du XVIIe siècle
disaient que la peste est
« la maladie pressée » !

430-427 BC, Grande peste d’Athènes. Polémique sur le point de savoir s’il s’agissait de Typhus ou
de Peste.
Première Pandémie: 531-589 (Biovar Antiqua), La peste de Justinien. L’épidémie de Justinien
(Empereur byzantin, 527-565) s'est développée dans les grandes villes portuaires d’Alexandrie
d’abord, puis d'Antioche et de Constantinople. Elle gagne tout le bassin méditerranéen et, à partir
d’Arles, se propage jusqu’au Rhin.
Seconde Pandémie: 1346 à 1722 (Biovar Medievalis),

La Grande Pestilence, Peste Noire ou Mort Noire (Black
Plague), la plus meurtrière de l’histoire de l’humanité, partie
de l’Inde, a ravagé toute l’Europe, tuant plus de 75 millions de
personnes (25 millions en Europe, un tiers de la population).
Liée à l’intensification du trafic maritime, aux flux de pèlerins et
aux déplacements des armées. Ex: Londres (1664-1665), Vienne
(1679-1680), Marseille ( 1720-1722)
Troisième Pandémie: 1891 (Biovar Orientalis), La peste de

Chine, elle a quitté la Mongolie et a, grâce à la navigation à
vapeur, rapidement fait le tour du monde. 15 millions de morts en
Chine et Inde.
En 1966, Viêt-Nam (3 000 victimes).
Actuellement, principalement présente en Afrique, Asie et

Amérique du sud, 1800 cas par année, en moyenne.
La peste en mandchourie (1911)
Les épidémies sont souvent dues à un
manque de vigilance: Michel Serre, Marseille
Exemple: Marseille 1720, 120.400 morts Hôtel de ville, 1723
Au Proche-Orient, la peste est endémique. Marseille
était épargné par ce fléau grâce à un système
rigoureux de quarantaine de tous les navires
suspects. Au début du 18e siècle, la vigilance se
relâche : Le 25 mai 1720, le navire Grand-Saint-
Antoine arrive dans le port de Marseille, chargé de
balles de coton en provenance de Smyrne et de
Tripoli. A bord, des marins sont déjà morts. Les
intendants de la Santé sont achetés par les milieux
marchands. Ainsi, la marchandise est déchargée et
les marins se promènent librement dans la ville. Les
marchandises sont infestées de puces qui
transmettent le bacille de la peste…

La grippe (influenza virus):
plus de 30 pandémies
1889-1890 , grippe Russe. 250 000 morts en Europe.
1917-1919 , grippe Espagnole (H1N1), entre 20 et 50 millions de morts dans le

monde !
1957-1958 , grippe asiatique (H2N2), cause le décès de plus de 4 millions de

personnes dans le monde.
1968-1969 , grippe de Hong Kong (H3N2), 2 millions de morts mondialement,

dont 34 000 aux États-Unis .
Actuellement, on estime que la grippe saisonnière tue chaque année dans le

monde entre 250.000 et 500.000 personnes.
- France, entre 2 000 et 6 000 victimes par an
- Etats-Unis: +/- 36.000 morts, 17 à 50 millions d’infections, 70 millions de jours

de travail perdus, 3 à 15 milliards $ de coûts.

Exemple: Grippe Espagnole, la plus grande pandémie
de grippe jamais documentée.
Apparue en 1918 dans les camps militaires aux U.S.A, elle suivit l'armée américaine en Europe.
D'après certains, l'introduction aux USA aurait été provoquée par l'immigration importante en provenance de Chine. Mais
en fait, les premiers cas de l'épidémie ont été détectés en Caroline du Sud, ce qui incite d'autres chercheurs à penser que
cette grippe est d'origine américaine, et non pas chinoise.
L'introduction en Europe par l'armée américaine a eu lieu à Bordeaux en avril 1918. En avril et mai, cette épidémie s'est
propagée au sein des forces armées, et s'est étendue en Italie et en Espagne. C'est lorsque l'épidémie toucha l'Espagne que
l'on comprit qu’elle était d'importance, d'où le nom de 'grippe espagnole'. De là, elle s'étendit à l'Europe entière, puis
dans les colonies européennes.
On estime que 50% de la population mondiale a été infectée. 25% de la population mondiale a présenté des symptômes.
Les chiffres d'estimation du nombre total de morts dans le monde oscillent entre 20 et 50 millions de morts dus à la
grippe selon les chercheurs, le consensus étant d'environ 30-40 millions. Pour l’anecdote, en comparaison, la première
guerre mondiale aurait fait 9,2 millions de morts ...
Ce sont les civilisations urbaines et industrialisées, à fortes concentration de population, qui furent les plus
touchées du fait qu'elles favorisaient la propagation rapide du virus.
Contrairement aux autres épidémies qui tuent les personnes âgées, celle-ci a tué majoritairement les individus de 20 a 40
ans. Le symptôme unique à la grippe espagnole était qu'elle provoquait une bronchite / bronchiolite si sévère qu'elle
provoquait la mort par suffocation.
En 2005, l'équipe du Dr Jeffery Taubenberger de l'Institut de pathologie des forces armées américaines est parvenue à
reconstruire le virus de la grippe espagnole en prélevant des fragments génétiques du corps d’une victime retrouvée
enterrée dans le permafrost en Alaska. Cette étude a suggéré que le virus était d’origine aviaire ...
Hôpitaux de campagne, Massachusetts (mai 1919)
Emergency hospital in Kansas (1918) Policemen in Seattle (1918)

La colonisation du
continent Américain:
Comment Hernan Cortez en 1518-20, avec une armée de

moins de 600 hommes, est-il capable de conquérir les
millions de sujets de l’empire Aztèque (Mexique) ????
La population du Mexique, estimée à 30 millions à l’arrivée des Espagnols, est

réduite à 1.6 million un siècle plus tard. Soit plus de 20 millions de morts.
Ces morts sont principalement dues à l’introduction de germes pathogènes
inconnus des populations précolombiennes: épidémies de variole, de
rougeole, de grippe, de rubéole, de coqueluche...
Gigantesque impact. Les épidémies sont sélectives, elles épargnent les Hernan Cortez
Espagnols, pas les indigènes. Les Aztèques attribuent aux Espagnols une
origine divine ou les faveurs de Dieu, ce qui permettra au Christianisme de
s’implanter solidement.
Même scénario en 1526-32 quand Francisco Pizarro, avec 168 soldats,
conquiert l’empire Inca (Pérou).
C’est en partie le dépeuplement du continent Américain par les épidémies qui
motiva le développement de l’importation d’esclaves africains en Amérique.
Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP Francisco Pizarro

La colonisation de l’Afrique du Sud:
L'implantation définitive d‘Européens en Afrique du

Sud date de 1652 avec l'établissement, pour le
compte de la Compagnie hollandaise des Indes
orientales, d'une station de ravitaillement au Cap,
dirigée par le Néerlandais Jan van Riebeeck.
En 1657, plusieurs salariés de la compagnie sont

autorisés à s'établir définitivement au Cap alors que
des esclaves sont déportés de Batavia et de
Madagascar pour pallier au manque de main d'œuvre
sur place. En 1688, deux cents huguenots français
rejoignent les 800 administrés du comptoir
commercial et fondent Franschhoek. En 1691, la
colonie du Cap est mise en place. La colonie sera en
lutte perpétuelle avec les quelques 100.000 à 200.000 Arrivée de Jan van Riebeeck au Cap en 1652
indigènes Khoekoes.
En 1713, une épidémie de variole tue approximativement ¼ des Européens et une fraction bien plus
importante des indigènes. Les épidémies de variole se succèderont en 1755 et 1767. Elles aideront les
Européens à s’implanter et conduiront à l’extinction des populations locales.
La colonisation de l’Australie:
A partir du XVIIème Siècle, l’Australie fut l’objet de grandes

explorations et son existence définitivement attestée en Europe.
En 1770, James Cook, explorateur et navigateur anglais, arrivait

sur la côte orientale de l'île et en prit possession au nom de la
Couronne Britannique. L’Angleterre venait de perdre ses colonies
américaines et cherchait à établir une nouvelle colonie
pénitentiaire.
En 1787, une flotte composée de 11 navires mit les voiles vers James Cook
l’Australie. Sur six de ces navires, on embarqua près de 750 Explorateur Britannique
détenus . Ils constituèrent avec leurs gardien la première colonie (1728-1779)
de ce qui deviendra la ville de Sidney.
A partir de 1789, nombre d’aborigènes furent atteints par ce que

l’on pense aujourd’hui être la variole (smallpox) ou la varicelle
(chicken pox). La population locale fut décimée et, au début des
années 1800 dans la région de Sydney, il ne subsistait que 10% des
aborigènes recensés en 1788. Ces épidémies se répandirent
progressivement à travers le continent.
B. Les nouvelles épidémies:
Le XXIème Siècle n’a pas vu disparaître les grandes épidémies. Le concept de Maladie
infectieuse émergente a été crée par l’Institut de Médecine aux USA en 1994.
Au XXe et XXIe Siècles,

Le Virus de l’Immunodéficience
Humaine (HIV)
Identifié en 1981 comme la cause du syndrome

d’immunodéficience acquise (SIDA/AIDS), il a
depuis battu de nombreux records.
- Le HIV est la première cause de mortalité par

maladie infectieuse dans le monde depuis 2005.
- Jamais autant de pays n’ont été simultanément

affectés par le même agent infectieux.
-Depuis le début de l’épidémie (~1980), on estime

que 34 millions d’individus infectés sont décédés.
Un cancer de la peau (kaposi), caractéristique des
- 1,2 millions de morts et 34-41 millions sidas en phase terminale. L'homme s'appelait Ken
Meaks. Il fut le premier malade américain qui
d’individus infectés en 2014 accepta de témoigner à visage découvert (1981).
Exemples de virus émergents récents:
Virus Ebola Filoviridae, virus à ARN monocaténaire enveloppé
Ebola appartient à la famille des filoviridae, au genre des
filovirus, qui comprend plusieurs biotypes différents : les virus
Zaïre (dit Mayinga), Soudan, Côte d’Ivoire et Reston.
Les cas primaires humains résultent d'une contamination à partir

d'un réservoir animal et ensuite, la très forte contagiosité de la
maladie est responsable d'une diffusion importante.
Le réservoir naturel du virus Ebola semble habiter les forêts
tropicales d’Afrique et d’Asie, mais il n’a pas encore été identifié.
Le virus se transmet ensuite à partir des fluides corporels d'un
malade en phase clinique : par contact direct avec le sang, les
sécrétions, les organes ou le sperme infectés (la salive, le sang,
les urines, les fèces des malades sont riches en virus), voire par
contact avec les aérosols, les vomissures et peut-être la sueur. Le
taux de létalité est situé entre 50 et 90 %.
Durée d'incubation : de 2 à 21 jours (5 à 12 jours dans la plupart

des cas)
Durée de la maladie : de 6 à 10 jours dans les formes mortelles
Il n'existe aucun traitement ni vaccin spécifiques pour

la fièvre hémorragique à virus Ebola. L’isolement
total des patients est le seul moyen de limiter la
diffusion ...
Le virus Ebola a été découvert en 1976 au Soudan. Au total, le virus Ebola a infecté environ 1850 personnes
et causé la mort de 1300 d’entre elles. Lors de chaque épisode affectant des hommes, les populations de singes
du voisinage ont expérimenté des déclins massifs d’effectifs avec, dans certaines forêts, des populations de
singes diminuant de plus de 90% en quelques années ou mois. Malgré des études approfondies, le réservoir
naturel du virus Ebola reste inconnu mais semble se trouver dans les forêts tropicales d’Afrique et du
Pacifique occidental.
> 10.000
Chronologie des infections:
1976 : première épidémie recensée par l'OMS, au

Soudan : 151 décès pour 284 cas
1976 : épidémie au Zaïre : 280 décès pour 318 cas
1995 : épidémie au Zaïre : 250 décès sur 315 cas
2000 - 2001 : épidémie en Ouganda : 224 décès

pour 425 cas
2002 - 2003 : épidémie au Zaïre : 128 décès pour

143 cas
2007 : contaminations en République démocratique

du Congo: 168 décès pour 400 cas en quatre mois.
Virus Chikungunya
Famille Togaviridae
Genre Alphavirus (groupe A des arbovirus)
Virus Virion sphérique, enveloppé d’un peplos, à ARN monocaténaire de polarité
positive. Il est classé sous le type Chikungunya qui signifie en swahili « celui qui
marche courbé".
Répartition géographique L'Afrique sub-saharienne, l'Asie du Sud-Est et

depuis 2005, l'océan indien.
Espèces infectées L'homme. Les mammifères (chimpanzé, certains

animaux domestiques), les reptiles, les oiseaux. Les moustiques
(Anopheles, Aedes, Culex, Mansonia, Eretmapodites, Coquillettidia).
Transmissibilité Essentiellement par le moustique. Aucun cas confirmé

de transmission de personne à personne, mais des cas de transmission
materno-fœtale (de la mère à l'enfant) ont été constatés à l'Ile de La
Réunion.
Epidémie de La Réunion, 2005-2006

Population totale 700.000
Près de 70.000 personnes (10%) infectées en moins d’un an dont 20.000 en
une seule semaine au pic de transmission. Au total, 40% de la population
infectée, 244 000 cas, 203 décès.

Contrairement à la vision des années 1980 où les succès des antibiotiques ont pu faire croire
à une diminution des maladies infectieuses dans le monde, le monde médical détecte
actuellement chaque année un nombre important de maladies infectieuses émergentes :
Virus du Nil occidental, Virus Marbourg, Chikungunya, SRAS, Maladie de Lyme, … etc.

Annexe: Les armes biologiques:
Les armes biologiques (microorganisme ou toxine) peuvent cibler l’homme, les animaux ou les végétaux.
Elles représentent un véritable danger et ne relèvent pas que de craintes paranoïaques aiguës.
- Les principaux avantages de l’arme biologique sont:

(1) un rapport coût/efficacité particulièrement remarquable. On a évalué que, pour éliminer 50% des habitants sur une
surface d’un kilomètre carré, il en coûtait 2000 $ pour les armes traditionnelles, 800 $ pour l’arme nucléaire et 1 $ pour
les armes biologiques. (2) sa capacité à se multiplier (3) et, dans de nombreux cas, à se répandre de manière autonome.
(4) la possibilité de faire croire à une épidémie naturelle.
- Ses principaux inconvénients sont:
(1) sa capacité d’évolution (et donc son caractère incontrôlable) ainsi que (2) le délai généralement important entre
l’attaque et ses effets.
Bien que l'utilisation d'armes biologiques ait été interdite par le Protocole de Genève de 1925, la majorité des pays
développés ont massivement investi dans un programme d’armement biologique durant le XXème Siècle (USA, URSS,
Japon, GB, etc.). De plus, même si la Convention sur les armes biologiques et les toxines (BTWC) de 1972 a élargi
l'interdiction à presque toute production, stockage et transport d’arme biologique, l’étude des moyens défensifs
contre de telles armes est toujours autorisé, ce qui a permis (et permet encore certainement) de nombreux
contournements. Comment se protéger d’une arme sans l’étudier, comment l’étudier sans la développer?
Les récents développements du génie génétique permettent à présent de modifier les agents pathogènes. La recherche
dans le domaine des armes biologiques n’est donc plus limitée à la sélection des germes les plus virulents, de nouveaux
germes peuvent être créés de toutes pièces.
Contrairement à la croyance populaire qui veut que l’arme biologique soit taboue, récente et rarement
utilisée, l’histoire nous enseigne qu’elle fut utilisée intentionnellement dans presque tous les conflits
anciens ou modernes.

En 1347, la ville de Kaffa, une colonie génoise de Crimée sur la Mer Noire, était assiégée par des guerriers
tartares soutenus par les armées vénitiennes qui visaient la destruction des établissements commerciaux de
Gênes. L’épidémie commença par frapper les deux armées assiégeantes et, selon les rapports rédigés à l’époque,
les assiégeants auraient " profité " de leurs propres victimes pour inaugurer une des premières techniques de
guerre bactériologique. Pour cela, ils auraient catapulté les cadavres infectés par dessus les murs de la ville. Les
Génois ne tardent pas à présenter les premiers symptômes. En regagnant le port de Marseille, puis l’Italie, ils
participeront à la propagation de la maladie en Europe. Dès 1349, la quasi-totalité de l’Europe sera infectée.
Jusqu’en 1351, la peste noire fera près de 25 millions de victimes en Europe.
En 1763, en Amérique du Nord, les troupes anglaises utilisent la

variole comme arme contre les populations civiles indiennes:
Le colonel Henry Bouquet contamine à l’aide de pustules de la variole

des vêtements qu’il fait ensuite livrer aux indiens. Le nombre de morts
indiens est inconnu mais on estime qu’il contribua fortement à la victoire
Anglaise.
Colonel Henry Bouquet to General Amherst, dated 13 July 1763:

Colonel Henry Bouquet
I will try to inoculate the Indians by means of Blankets that may fall in their
hands, taking care however not to get the disease myself. As it is pity to oppose
good men against them, I wish we could make use of the Spaniard's Method,
and hunt them with english dogs, supported by Rangers, and some Light
Horse, who would I think effectively extirpate or remove that Vermine.
Amherst responded to Bouquet, in a letter dated 16 July 1763:
You will do well to try to inoculate the Indians by means of Blankets, as well
as to try Every other method that can serve to Extirpate this Execrable Race. I
should be very glad your Scheme for Hunting them Down by Dogs could take
effect, but England is at too great a Distance to think of that at present.
Les origines modernes des armes biologiques remontent à l'époque de la première guerre mondiale : l'armée
allemande aurait tenté d'utiliser des agents pathogènes pour des actes de sabotage.
Les Allemands ont officiellement reconnu s'être livrés à certaines actions de sabotage biologique, notamment
en 1915 dans différents ports américains contre des chevaux et du bétail en partance pour l'Europe qui auraient
été infectés par le Bacille du Charbon (Anthrax), et en 1916 contre les chevaux de l'armée roumaine dont les
fourrages avaient été souillés par le bacille de la morve.
1937-1945, Pendant la Guerre sino-japonaise et la Seconde Guerre mondiale, l'Unité 731

de l'armée impériale Japonaise, sous la direction du Dr. Shiro Ishii, a développé et testé en
secret sur plusieurs milliers d’individus (soldats et civils chinois) des armes biologiques.
Durant les campagnes militaires, l'armée japonaise a utilisé des armes biologiques (agents
de la peste, du cholera, de l’anthrax, de la tuberculose, …) sur les soldats et les civils
chinois, notamment lors de la bataille de Changde. Plusieurs dizaines de milliers de soldats
et civils chinois décéderont d’infection.
En 1946, à la défaite Japonaise, les Etats-Unis proposent l’immunité aux experts Japonais
de l’Unité 731 en échange de leurs résultats. Dr. Shiro Ishii
(1892-1959)
1942-1969, En 1942, le président Roosevelt lança un programme de recherche qu’il confia a George W.
Merck, créateur de la société pharmaceutique (Merck & Co). Merck établit en 1943 à Camp Detrick
(Maryland) un centre de recherche et de production d’arme biologique utilisant 5000 personnes.
En 1951, durant la guerre de Corée, il est considéré comme fortement probable que les Etats-Unis aient
expérimenté des attaques bactériologiques (Bacillus anthracis et Yersinia pestis) sur les populations nord
Coréennes.
En 1981, le gouvernement Reagan engage des financements massifs dans des programmes biologiques
militaires sous des prétextes de défense, exploitant une faille du BTWC de 1972 qui n’interdit pas les
recherches « à des fins prophylactiques, de protection ou autres fins pacifiques ».
1927 (?) - 1992. Signataire de la Convention sur les armes biologiques en 1972,
l’URSS a poursuivi son programme d’armes biologiques non seulement à des fins
défensives mais aussi offensives. Le programme militaire était disséminé dans un
ensemble de laboratoires de recherche et d’installations médicales, pharmaceutiques
et relatives à la biologie et aux biotechnologies à vocation pacifique, ce qui le
rendait légitime (officiellement service fédéral de recherche pharmaceutique en
URSS). Connu sous l’appellation de BioPreparat, cet ensemble employait des
dizaines de milliers de personnes, dont 9 000 scientifiques, et comprenait 47
installations diverses, dont 18 instituts de recherche, six unités de production et un
site de stockage.
Les principaux objectifs de ce programme: récolter des germes pathogènes, les
tester, sélectionner des souches résistantes aux traitements et vaccins, développer
des stratégies et techniques de diffusion. L’existence de BioPreparat a été
officiellement révélée par Vladimir Poutine en 1992. Il est sensé avoir été
démantelé en 1992.
Pour un supplément d’information, Ken Alibek (américanisation de Kanatjan
Alibekov) a été directeur adjoint de Biopreparat de 1988 à 1992, date à laquelle il
quitte son poste puis fuit aux Etats-Unis avec sa famille. Il a récemment publié un
ouvrage retraçant de manière assez précise son travail à BioPreparat.
Ce programme donna notamment lieu le 19 mai 1979 au célèbre accident de

Sverdlovsk. Une épidémie d’anthrax causa un nombre élevé de morts : 66 selon le
bilan officiel de l’URSS.
XXIème Siècle Les attaques à l’anthrax aux USA en 2001 ont radicalement
modifié la perception du risque biologique dans le monde.
Les attaques à l’anthrax de 2001

Les attaques à l'anthrax se sont produites moins d'un mois après les attentats du 11 septembre
2001. Plusieurs lettres contaminées étaient adressées à des entreprises de presse, en Floride et à
New York. Deux visaient des sénateurs démocrates. Il y eu au total 18 infections et 5 morts.
Le 21 novembre, les attaques ont subitement cessé.
Le principal suspect de ces attentats est le Dr. Bruce Ivins. Celui-ci est décédé à l’âge de 62 ans le
29 juillet 2008, après absorption massive de médicaments. Il était l'un des principaux chercheurs
des laboratoires nationaux sur les armes biologiques de Fort Detrick, dans le Maryland, où il était
employé depuis dix-huit ans. Il avait participé au développement des vaccins utilisés pour
Dr. Bruce Ivins
protéger les militaires de la maladie du charbon. Avec son équipe, il avait reçu la plus importante
récompense du Pentagone. Ses mobiles dans l’attaque de 2001 restent énigmatiques … L’homme
ne portait ni barbe, ni turban … seulement une moustache ...
Ainsi, la seule attaque bioterroriste significative contre les USA semble avoir trouvé sa source au
cœur même du programme de défense des USA ...
En conclusion:
Les épidémies ont constitué un facteur majeur dans le développement de la

civilisation humaine en affectant le déroulement des guerres (impact volontaire ou
involontaire), en déclenchant des migrations (fuite du centre de l’épidémie), en
perturbant les liens sociaux (isolement et parfois attaque des individus infectés) et en
limitant la croissance de la population.
Elles ont également eu un impact sur l’organisation de l’urbanisation (traitement des

eaux), l’industrie et le développement culturel (arts et sciences) … ainsi que sur nos
pratiques sexuelles et gastronomiques (tabou sur la viande de porc, viande crue,
cannibalisme … etc.).
Bien que les Immunologistes du XXIème Siècle travaillent sur de nombreux autres
sujets tels que les réactions auto-immunes, les allergies ou la tolérance aux greffes, ce
sont les maladies infectieuses et les épidémies qui ont initialement motivé le
développement de l’Immunologie.

C. Bref historique du développement de l’Immunologie:
« On ne connaît pas complètement une science
tant qu’on n’en sait pas l’histoire » Auguste Comte
Une Science se compose de données et de paradigme (une représentation du

monde, l'ensemble des croyances, valeurs et techniques qui sont partagées par
les membres d'une communauté scientifique, au cours d'une période de
consensus théorique).
Les paradigmes évoluent dans le temps en fonction des nouvelles données

disponibles dans le domaine d’étude et parfois sous l’influence d’autre
Thomas Samuel Kuhn
domaines. Les études de Thomas Samuel Kuhn suggèrent que les paradigmes 1922- 1996
en Science n’évoluent pas de manière graduelle mais par révolution. Pour être
remplacé, il ne suffit pas qu’un paradigme comporte des anomalies, il faut
également qu’un nouveau paradigme soit disponible.
Connaître l’histoire d’une Science permet d’appréhender son aspect

dynamique et d’anticiper, partiellement, sa trajectoire future.

Avant 1750 : Les théories de Galien et d'Hippocrate sont utilisées de façon
pratiquement inchangée depuis l'Antiquité : c'est la théorie des "humeurs", le
règne des barbiers et apothicaires, charlatans, devins, empiristes.
L'humorisme ou théorie des humeurs fut l'une des bases de la médecine

antique. Développée à partir d’Hippocrate et de Galenos/Galien, elle
prédomina dans l'analyse de l'équilibre du corps humain jusqu'à la définition
moderne de la pathologie par Broussais au début du XIXe Siècle.
Pour l'humorisme, la santé (celle de l'esprit comme celle du corps) dépend du
jeu équilibré des quatre humeurs du corps : le sang, la pituite ou phlegme
[lymphe], la bile jaune et la bile noire (atrabile), qui, en correspondance Hippocrate de Cos
analogique avec les quatre éléments de l'Univers (le feu, l'air, la terre et l'eau) – (460–370 avant JC)
eux-mêmes affectés d'une qualité propre : chaud, sec, froid et humide –
déterminent, selon leur prédominance, les quatre tempéraments fondamentaux :
le bilieux (chaud et sec), l'atrabilaire (froid et sec), le flegmatique (froid et
humide) et le sanguin (chaud et humide).
Galen de Pargamum
(130–201 après JC)
« Il y a essentiellement santé quand ces principes sont dans un juste rapport de force et de quantité,
et que le mélange en est parfait ; il y a maladie quand un de ces principes est soit en défaut soit en
excès, ou, s’isolant dans le corps, n’est pas combiné avec tout le reste. Nécessairement, en effet,
quand un de ces principes s’isole et cesse de se subordonner, non seulement le lieu qu’il a quitté
s’affecte, mais celui où il s’épanche s’engorge et cause douleur et travail. Si quelque humeur flue
hors du corps plus que ne le veut la surabondance, cette évacuation engendre la souffrance. Si, au
contraire, c’est en dedans que se font l’évacuation, la métastase, la séparation d’avec les autres
humeurs, on a fort à craindre, suivant ce qui a été dit, une double souffrance, savoir au lieu quitté et
au lieu engorgé. »
(extrait du traité De la nature de l’homme d’après les traductions

d’E.Littré : Oeuvres complètes d’Hippocrate,
10 Vol.,1839-1861, Paris, Baillère)
Pour info, les symboles de la Médecine antique … jusqu’à nos jours …
Medecine Commerce Pharmacie
Le bâton serpentaire d’esculape (ou d’Asclepios)
Bâton d’Esculape Sceptre d’Hermes Coupe d’Hygie
aurait été utilisé en Europe comme symbole de la
Médecine à partir du VIème Siècle AC.
On y a ajouté le miroir qui symbolise la prudence.
A ne pas confondre avec le sceptre d’Hermès, symbole

du commerce, qui comporte 2 serpents ou la coupe
d’Hygie (fille d’Asclepios, déesse de la santé), symbole
des Pharmaciens.
Asclepios pour les Grec (fils du Dieu Apollon), Aesculapius

(Esculape) pour les Romains, Dieu de la médecine. Filles d’Asclepios:
Asclepios
On le reconnaît à son caducée (sceptre qui atteste la fonction): un

bâton court autour duquel s’enroule un serpent.
Panacée:
Homère le décrit comme un praticien génial dont les fils sont les La guérison
médecins de l'armée grecque qui assiège Troie. Un culte lui est voué universelle.
dés le IXème Siècle av. J.-C. en Grèce.
- Le bâton est le symbole du voyageur, de l'activité du médecin qui

promène à travers le monde sa science secourable.
Eglée:
Déesse du
- Le serpent est symbole de vie et de vigueur parce qu'il possède la médicament.
propriété de changer de peau, retrouvant ainsi l'apparence de la
jeunesse. En s'insinuant dans les fissures de la Terre, était sensé en
connaître tous les secrets et ainsi que les vertus des plantes
médicinales, voire les mystères entourant la mort. Iaso: Hygie:
La guérisseuse Hygiène,
Le bâton serpentaire d’esculape (ou d’Asclepios) aurait été utilisé
La santé.
en Europe comme symbole de la Médecine à partir du VIème Siècle
av. J.-C. . On y a ajouté le miroir qui symbolise la prudence.
Comme de nombreuses maladies présentent les mêmes symptômes que les
intoxications (fièvre, vomissement, diarrhée) les écoles d’Hippocrate et Galien ont
conclu que:
le poison est la cause de la mort et l’isolement est le seul remède reconnu.
En témoigne l’adage de Galien pour combattre la peste :
"cito, longo, tarde" c.à.d : " partir aussitôt, loin, longtemps... "
De ces concepts sont dérivés un grand nombre de termes encore utilisés à ce jour:
- TOXINE (Grec « toxikón phármakon ») = poison
- VIRUS (Latin « virus ») = poison
- EPIDEMIE (Grec « epi » : sur et « demos » : le peuple) = qui touche le peuple
- MIASME (Grec « miainein ») = pollution, élément volatile induisant la maladie
- CONTAGION (Latin « contigere ») = toucher, élément non volatile induisant la maladie.
Mais qu’est ce que le poison ? La question n’est pas résolue à ce stade.

L’origine de la vaccinologie se confond avec celle de la variolisation et
de la vaccination contre la variole (petite vérole):
variole majeure ou classique
La variole ou petite vérole (smallpox en Anglais)
est une maladie infectieuse d'origine virale, très
contagieuse et épidémique, due à un virus à ADN
de la famille poxviridae.
On distingue 4 formes:
- Variole bénigne (mortalité <1%)
- Variole majeure ou classique (mortalité 5-30%)
- Variole hémorragique <3% (mortalité +/- 100%)
- Variole maligne <7% (rapide, mortalité +/- 100%)
variole maligne variole hémorragique, variole noire

Forme majeure ou classique: incubation de 10-15 jours, phase pré-éruptive 2-3d avec fièvre
et céphalée très douloureuse suivie d’une phase éruptive (cicatrices permanentes chez 65-80%
des survivants).
Apparition papules 2d Papules -> en vésicule dure 3-5d
Vésicules -> pustules contenant liquide 5-7d Phase de dessiccation: 11-12d

On retrouve des traces de varioles sur les momies égyptiennes, il s’agit d’une très ancienne
maladie. Son introduction en Europe date vraisemblablement des Croisades.
Entre 1815 et 1830, en France (population de +/- 20 millions d’individus), on estime entre 10.000
et 30.000 le nombre de cas de variole, soit entre 1.000 et 5.000 morts par an et un nombre
équivalent d’infirmes.
Les infirmités pouvaient être très variées (cécités, pertes de membres … etc.) et souvent dues à
des surinfections bactériennes. Le coût économique et social de cette infection était donc énorme.
Elle touchait toutes les classes (pauvre, riche, noble) de la population.
Avant la découverte de la vaccination, le principal traitement consistait à emballer le patient dans

des draps et à brûler des parfums dans la pièce ...

Le premier traitement préventif contre la variole en Europe fut la VARIOLISATION (introduite
vers 1721 en Angleterre et vers 1748 en France). On utilisait pour ce faire des croûtes ou du pus
provenant de malades souffrant d’une variole bénigne. Cet extrait était introduit à l’aide d’une
aiguille dans le bras d’un receveur en réalisant de petites incisions cutanées. On parle
d’INOCULATION pour cet acte médical nouveau. La variolisation a été décrite en Chine
depuis le IIe siècle apr. J.-C. La variolisation était pratiquée en Turquie et en Afrique bien avant
1700. Cette pratique avait, à juste titre, de nombreux opposants.
La protection induite par la variolisation est importante

mais les risques de développer la maladie sont non
négligeables:
- mortalité de 1 sur 48-60, limitée à 1 sur 600 après

maîtrise du procédé vers 1800.
De plus, les patients variolisés sont contagieux durant une

certaine période. Il y a donc un problème de responsabilité.
La variolisation ne concerne par conséquent qu’une infime

partie de la population, principalement aisée ou noble,
même si les essais sont réalisés sur des pauvres ou des
condamnés.

La technique de la VARIOLISATION constitua une révolution et une étape
décisive dans le développement de la Médecine moderne en Europe.
- On estime qu’au XVIIIe Siècle, près d’1/10 des publications médicales furent
consacrées à ce sujet.
- L’étude de l’impact de la variolisation sur les épidémies de varioles obligeât la

Médecine à s’orienter vers les comparaisons de groupes d’individus et à utiliser
progressivement l’analyse statistique pour interpréter les résultats de ces
comparaisons. Les premières études cliniques modernes furent sans doute
réalisées pour vérifier l’intérêt de la variolisation.
- La variolisation mena également à d’intenses débats intellectuels dans les

sphères laïques et cléricales.

Découverte de la « vaccine » par le médecin
anglais Édouard Jenner en 1796.
Jenner remarqua que les laitières contractaient souvent le cowpox

(dû au virus de la vaccine), la variole des vaches (une maladie
bénigne proche de la variole) mais qu’elles souffraient rarement du
smallpox (variole, due au virus de la variole).
Edward Jenner
(1749-1823)
Jenner eut l'idée d’injecter dans la peau de ses patients volontaires
une substance venue des lésions cutanées d’une laitière atteinte de
cowpox.
Le terme de VACCIN, VACCA, vache en latin, dérive de cette

première expérience.
L’approche de Jenner est encore totalement

empirique. A cette époque, le lien entre maladie et
microorganisme est inconnu.

Expérience de Jenner:
Le virus du Cowpox induit une protection croisée pour le
Le 14 mai 1796, il prélève le pus virus Smallpox. Il s’agit de deux virus différents mais
d’une pustule de la laitière Sarah présentant certaines structures communes. On parle dans
Nelms infectée par le Cowpox. ce cas de vaccin hétérologue et d’immunité croisée.
Il injecte l’extrait à un jeune
garçon de 8 ans, James Phipps.
Six semaines plus tard, il lui

administre volontairement le
Smallpox (variole). La résistance
de l’enfant sera testée une
douzaine de fois.
James Phipps (8 ans)

Vacciné avec le Cowpox puis testé 6 semaines
Sarah Nelms plus tard avec le Smallpox
Infectée par le cowpox
Le développement de la variolisation en Europe (1721 - +/- 1800) suivie de la découverte de la
vaccination en 1796 lança l’idée que l’on pouvait prévénir le développement des maladies
contagieuses.
La recherche de l’époque en Médecine humaine et vétérinaire s’orienta donc vers la

généralisation du concept de variolisation à d’autres maladies comme la Syphilis chez l’homme
(Syphilisation) et la Clavée chez le mouton (Clavélisation) ou à la recherche de nouveaux
couples Variole / Vaccine … Ces recherches aboutirent à un cul-de-sac. La syphilisation fut un
désastre et le couple variole / vaccine resta longtemps une exception.
Néanmoins, la variolisation et la vaccination contre la variole préparèrent le terrain intellectuel

et législatif pour les précurseurs de la vaccination que furent Pasteur et Kock après 1850. En
effet, les campagnes de variolisation et de vaccination préparèrent le concept, totalement
nouveau, selon lequel l’Etat doit jouer un rôle dans la protection des citoyens contre les
maladies infectieuses.

L’origine de la démarche scientifique en Médecine est
généralement attribuée à Claude Bernard (France, 1850)
Le renouveau fondamental de l’approche du corps humain et de

la maladie est initié par Claude Bernard dans son
Traité de Médecine Expérimentale.
La démarche expérimentale hypothético-déductive:
Observation - Hypothèse - Expérience - Résultat –

Interprétation - Conclusion.
« La théorie est l’hypothèse vérifiée après qu’elle ait été soumise

au contrôle du raisonnement et de la critique. Une théorie, pour
rester bonne, doit toujours se modifier avec le progrès de la
science et demeurer constamment soumise à la vérification et la Claude Bernard
critique des faits nouveaux qui apparaissent. Si l’on considérait (1813–1878)
une théorie comme parfaite, et si on cessait de la vérifier par
l’expérience scientifique, elle deviendrait une doctrine. »

La relation entre maladies infectieuses et microorganismes n’a été clairement établie qu’à la
fin du XIXe Siècle, principalement par deux grandes écoles de pensée. Celle de Louis
Pasteur (Emile Roux, Elie Metchnikoff : France) et celle de Robert Koch (Emil Von
Behring, Shibasaburo Kitasato, Paul Ehrlich : Allemagne). C’est l’entrée des « doctrines
microbiennes » dans la Médecine (parfois fort contestée à l’époque).
En 1860, Louis Pasteur propose la théorie microbienne

(The germ theory of disease) : « Les microbes ne prennent
pas vie à partir d’une autre matière, mais qu’il représente une
forme de vie intrinsèque, tout en se trouvant dans d’autres
matières ». Il démontra la fausseté de cette vieille théorie, selon
laquelle « la vie pourrait apparaître à partir de rien, et les
Louis Pasteur
microbes être générés spontanément ». (1822–1895)
Profitant des récents développement de la microscopie

effectué par Carl Zeiss, Robert Koch isole en culture l’agent
du charbon (1876), le bacille de la tuberculose (bacille de
Koch) (1882) et l'agent microbien du choléra (1883).
Ses études l’amèneront à formuler une série de postulats
encore utilisés aujourd’hui comme bases à l’identification
d’un pathogène.
Robert Koch
(1843-1910)
Le lien entre microorganisme et maladie ayant enfin été clairement établi, deux grands
principes nouveaux apparaissent: la notion de stérilité en médecine, particulièrement en
chirurgie, et les postulats de Kock définissant les principes nécessaires à l’association d’un
microorganisme avec une maladie.
La notion de stérilité en chirurgie:
"Si j'avais l'honneur d'être chirurgien... après avoir nettoyé mes mains avec le plus grand
soin, je n'emploierais que des bandelettes préalablement portées à la température de 130 à
150° et n'emploierais jamais qu'une eau bouillie à 100° ou 120°"
Louis Pasteur
Koch's Postulates 1884:

1. The same organism must be present in every case of the disease.
2. The organism must be isolated from the diseased host and grown in pure culture.
3. The isolate must cause the disease, when inoculated into a healthy, susceptible animal.
4. The organism must be reisolated from the inoculated, diseased animal.

Le vaccin contre le choléra des poules, 1879, Louis Pasteur.
Poule infectée
Culture fraîche Poules inoculées meurent
(bouillon de poule)
Vieilles cultures Poules inoculées sont malades

(gardées dans un même mais survivent et résistent à
flacon 40 jours) l’inoculation d’une culture fraîche.
En 1879, Pasteur et ses collaborateurs (Emile Roux et Emile Duclaux), découvrent que les poules
auxquelles on a inoculé des cultures vieillies du microbe du choléra non seulement ne meurent pas,
mais résistent à de nouvelles infections - c'est la découverte d'un vaccin d'un nouveau type :
contrairement à ce qui était le cas dans la vaccination contre la variole, on ne se sert pas, comme
vaccin, d'un virus bénin fourni par la nature (sous forme d'une maladie bénigne qui immunise
contre la maladie grave) mais on provoque artificiellement l'atténuation d'une souche
initialement très virulente et c'est le résultat de cette atténuation qui est utilisé comme vaccin
(invention du Vaccin vivant atténué). Le 9 février 1880, il présente son travail à l’académie et
emploie le terme de vaccination pour le décrire.
Pour l’anecdote, la découverte fut fortuite. Pasteur avait pris un congé à la campagne pour marier sa fille. Les vieilles
cultures de choléra proviennent d’un oubli non intentionnel et Pasteur fut à la base très ennuyé de voir qu’elles
n’induisaient plus la maladie chez les poules inoculées. Son génie fut de penser à réinfecter les poules avec une
culture fraîche et d’en tirer les bonnes conclusions.

12 Juillet 1880. Cinq mois après Pasteur, Henry Toussaint
présente devant l’Académie un vaccin contre le maladie
du charbon, l’anthrax, efficace chez le chien et le mouton.
Son travail s’est inspiré de la communication de Pasteur
mais au lieu d’utiliser des cultures vieillies, il a eu l’idée de
chauffer ces cultures à 55°C ou de les traiter par un acide.
Son procédé est donc original par rapport à celui de
Pasteur.
On notera la rapidité de développement d’un vaccin à
l’époque (5 mois contre 20 ans aujourd’hui …).
Jean-Joseph Henry Toussaint
(1847-1890)
Henry Toussaint ne passera guère à la postérité, victime de

querelles déclenchées par les Pasteuriens … Louis Pasteur
présentera à l’Académie en 1881 une version (très proche)
de vaccin atténué contre la maladie du charbon. Il
réalisera également des démonstrations publiques très
médiatisées qui éclipsèrent vite le travail de Toussaint.
Entre 1882 et 1886, 116.248 animaux seront vaccinés avec
une mortalité de 0.34% (la mortalité du charbon de 5%).
L’intérêt économique de la vaccination s’impose Pasteur vaccinant des moutons contre
progressivement … le charbon à Pouilly-le-Fort

Passer à la postérité comme le sauveur de poules ne flatte guère Louis Pasteur, il s’intéresse
donc à une maladie plus médiatique: la rage. La rage, même à cette époque, touche peu de gens
en Europe (30 décès par année en France entre 1850 et 1872, pour 100.000 pour la tuberculose),
mais une fois déclarée, elle est toujours fatale et son développement est spectaculaire chez
l’homme ou l’animal. Pasteur va développer un vaccin thérapeutique basé sur l’atténuation.
Chien enragé Infection de lapin Conservation de la moelle épinière de

Moelle lapin en flacon sec. Les cultures vieillies
épinière de 15 jours permettent de protéger un
fraîche chien. Premier essai humain en 1985 sur
infectée (conservation du un jeune garçon de 9 ans supposé avoir été
virus par passage, mordu par un chien enragé.
atténue le virus)
Trépanation de lapin (1896)

Salle d’inoculation de l’Institut Pasteur. Inoculation de la rage.
En 1888, l’Institut Pasteur est créé suite au succès de la vaccination
contre la rage.
Notons que la gloire de Pasteur, aussi grandement méritée qu’elle le
fut, provint aussi de sa capacité à médiatiser ses expériences …
Pasteur, à cette époque, n’avait aucune idée claire du mode d’action

de ses vaccins. Son hypothèse dite « hypothèse de
l’épuisement » postule que la vaccination (vaccin vivant)
consomme chez l’individu une substance nécessaire à la
multiplication du microorganisme virulent. C’est cette absence d’un
élément vital qui rend l’individu réfractaire. Nulle notion d’un
quelconque système immunitaire à l’époque.
Partie la plus ancienne de l’Institut pasteur de Paris

Les techniques de vaccination ont donc largement précédé la Science de l’Immunologie.
L’Immunologie s’est développée à l’intersection des techniques de vaccination et de la Biologie de
l’infection. A noter que le terme de « Vaccinology », la Science du développement d’un vaccin,
n’est apparu pour la première fois qu’en 1977 (revue « Science », numéro 195). Le concept est
cependant beaucoup plus ancien.
Techniques de Historiquement, la contribution de

Biologie de l’Immunologie à la vaccination a
vaccination l’infection, donc été minimale.
Fin du XVIIIe Siècle
(Très empirique)
microbiologie
Inversement, de nombreux
principes de l’Immunologie ont
été dérivés des expériences de
vaccination.
Immunologie
Fin du XIXe Siècle Vaccinologie
1977

En 1883 Elie Metchnikoff, travaillant à
l’institut Pasteur, découvre l’une des
composantes les plus fondamentales de la
réponse immunitaire: les cellules
phagocytaires capables d’internaliser et de
détruire les microorganismes.
Elie Metchnikoff Metchnikoff's drawing of phagocytes reacting to injury caused by cauterization.

(1845-1916) Metchnikoff's drawing of phagocytes at a site of inflammation (caused by the
application of silver nitrate) in the caudal fin of a Triton embryo. The injury was
observed over time, allowing Metchnikoff to monitor the progressive appearance of
phagocytes reacting to the injury.
En 1890, Emil Adolf Von Behring et Shibasaburo
Kitasato (tous deux travaillant avec Robert Kock)
découvrent dans le sérum d’animaux infectés des
substances solubles disposant d’une activité anti-
toxique (toxine diphtérique).
Emil Adolf von Behring Shibasaburo Kitasato

Ces substances seront décrites en 1891 par Paul Ehrlich (1854-1917) (1852-1931)
sous le terme d’Anticorps (également au laboratoire de
Robert Kock). Elles se développent durant la vie de
l’individu au contact d’un microorganisme et participent
à ce que l’on appellera l’immunité ADAPTATIVE.
Celle-ci se distingue de l’immunité dite INNEE, qui
préexiste à l’arrivée du microorganisme et comprend
notamment les mécanismes de phagocytose et le Paul Ehrlich
système du complément. (1854-1915)
La découverte de la capacité protectrice des sérums d’individus infectés ouvrira la voie à la

Sérothérapeutique, la transfusion de sérum protecteur (d’origine animale) à titre
prophylactique ou thérapeutique. Cette méthode sera utilisée avec succès vers 1895 pour
combattre la diphtérie et la peste.
Il est important de noter que jusqu’aux découvertes de la chimiothérapie et de
l’antibiothérapie, la prévention par vaccination et les traitements par sérum furent les seules
méthodes effectives contre les maladies infectieuses.
C’est entre 1890 et 1900 que se développa la technique et l’usage de Vaccin tué ou
inactivé. L’avantage de ces vaccins est évident: meilleure conservation, moins de risques
pour le patient si ce n’est la toxicité de la préparation (parfois élevée).
Les microbes sont généralement tués à la chaleur (+/- 70°C pendant une heure) puis dénaturés
à l’aide d’agents chimiques (formol, acétone … ce qui réduit la toxicité mais aussi
l’efficacité, les structures antigéniques étant altérées …). Cette technique fut utilisée avec
succès contre la fièvre typhoïde et connut son heure de gloire pendant la première guerre
mondiale.
A la même période, la sérothérapie donna naissance à la vaccination simultanée ou

séroinfection. Il s’agit de l’injection simultanée de sérums d’animaux immunisés avec une
toxine ou un agent pathogène. Dans sa forme la plus simple, on injecte un mélange de sang
d’animaux contaminés et convalescents.
Emil Adolf von Behring fut le premier à utiliser cette technique chez l’homme en injectant
un mélange de toxine diphtérique et de sérum immun.
La toxine (ou le microbe) est neutralisée par le sérum mais sa structure n’est pas, comme
dans un vaccin tué, altérée par un agent chimique.

Le premier vaccin de masse fut développé entre 1922 et 1924 contre la tuberculose.
La tuberculose, due à l’infection par Mycobacterium tuberculosis, a une importance

considérable. On estime qu’un tiers de la population mondiale est porteur de bacilles
tuberculeux. Le bacille responsable de la tuberculose fut découvert par Robert Kock en 1882.
La tuberculose devint au XXème Siècle une maladie dominante du monde occidental,
principalement à cause de la forte densité de population des premières villes industrielles et des
conditions pitoyables de logement. La première guerre mondiale aggrava encore la situation. A
la fin de celle-ci, la plupart des Etats réagirent enfin et développèrent une des premières politique
de santé concertée pour lutter contre ce fléau.
Albert Calmette
La tuberculose se transmet d’homme à homme dans sa phase pulmonaire mais peut également se (1863-1933)
transmettre par le lait de vache infecté par des Mycobactéries. En 1908, 1/3 des exploitations
laitières françaises était concerné. Le problème n’était résolu que par l’abattage massif du bétail,
la tuberculose constituait donc également un important problème économique.
En 1920, Albert Calmette en collaboration avec Camille Guérin, réussit à produire un vaccin
vivant atténué protecteur (bacille d’origine humaine cultivé sur milieu Blié jusqu’à ce qu’il
perde sa virulence pour le cobaye et le singe): le BCG (Blié Calmette Guérin et non Bacille
Calmette Guerin). Le BCG fut employé avec succès contre la tuberculose bovine et humaine
dans de très nombreux pays. Malheureusement, si ce vaccin réduit fortement la tuberculose
enfantine, il a peu d’effets sur les formes pulmonaires de l’adulte. Son autre défaut principal est
de rendre positif les individus vacciné aux tests de détection de la tuberculose de l’époque (test
de la tuberculine). En France, à partir de 1930, on vaccina plus de 100.000 personnes par an. Camille Guérin
La vaccination de bovin au BCG fut stoppée vers 1950, l’épidémie étant sous contrôle. (1872-1961)
Actuellement, le BCG reste le vaccin de référence pour la tuberculose. On estime que quatre
milliards d’individus ont été vaccinés. Néanmoins, la tuberculose tue encore annuellement 2
millions d’individus.

L’amélioration de l’hygiène n’eut pas que des effets positifs au XXème Siècle .. le
développement de la Poliomyélite en fut l’une des conséquences. Les premières épidémies
furent décrites en 1887.
Le plus souvent, le virus de la Poliomyélite induit des symptômes proches de ceux d’une
grippe. Mais dans 1 cas sur +/- 200, le virus s’attaque aux tissus nerveux et induit des
paralysies irréversibles en 5 jours.
Dans les zones de faible hygiène où le virus est endémique, les infections naturelles répétées protègent contre
le virus. Les nourrissons sont protégés par les anticorps maternels et acquièrent une immunité protectrice lors
de la première infection. Malheureusement, si l’infection survient tard dans la vie de l’enfant (cas des pays les
plus développés), la protection maternelle est perdue et le risque de paralysie élevé.
Reste endémique dans 7 pays …

Une flambée épidémique en 1952 aux USA déclencha une lutte acharnée contre cette maladie.
De nombreuses fondations furent créées pour subventionner la recherche. Un vaccin tué puis
un vaccin vivant atténué furent produits. Ils sont les premiers exemples de vaccin humain
produit de manière industrielle.
Poliomyelitis—United States, 1950-2002

1955
25000
Inactivated vaccine
20000
15000
Cases
1961 Jonas Salk

10000 Live oral vaccine
Albert Sabin Hilary Koprowski
Last indigenous case
5000
0
1950 1956 1962 1968 1974 1980 1986 1992 1998
Dans le cas de la Polio, le vaccin tué/inactivé limite la pathologie mais n’empêche pas l’infection initiale
du patient. La quasi éradication de l’épidémie vint de l’emploi du vaccin vivant conférant une protection
dite stérilisante.

Les vaccins dits de deuxième génération virent le jour avec le
développement de la Biologie Moléculaire et ensuite celui de l’Immunologie.
- 1963 Baruj Benacerraf (Venezuela): première mise en évidence de gènes

participant à la réponse immunitaire
- 1966: décryptage du code génétique Baruj Benacerraf
(1920-2011)
- 1973: naissance du génie génétique avec la découverte des enzymes de
restriction
- 1977: méthode de séquençage de l’ADN
- 1982: Susumu Tonegawa (USA): découverte des gènes des
Immunoglobulines
Les vaccins de deuxième génération sont en général le produit du génie
génétique: utilisation d’antigènes recombinants, insertion de gènes codants
pour des antigènes dans des vecteurs viraux ou bactériens. Susumu Tonegawa
(1939- )
L’immunologie moléculaire ne prendra son essor qu’à partir de 1980.

L’immunologie moderne (contenu de ce cours) date d’un peu moins de 40 ans.

En résumé:
- Avant 1750 : la théorie des humeurs domine la Médecine (Galien et d'Hippocrate).

Le poison est la cause de la maladie.
- 1720 - 1750 : La Variolisation en Europe (Protection croisée).
- 1860 The germ theory of disease (Louis Pasteur)

- 1879 Vaccin contre le choléra des poules de Louis Pasteur (Vaccin vivant atténué)
- 1880 Vaccin contre le charbon d’Henry Toussaint (Vaccin tué)
- 1884 Koch's Postulates
- +/- 1890 découverte des anticorps, généralisation des Vaccins tués
- +/- 1920 premier vaccin de masse (Tuberculose)
- +/- 1950 premier vaccin industriel (Poliomyélite)
- 1980 - (…): avènement de la biologie moléculaire, découverte des gènes participant à

la réponse immunitaire, découverte des fondements de l’Immunologie moderne.
D. Organisation générale du système immunitaire.
1. Les microorganismes pathogènes sont nombreux, excessivement
variables dans leur nature et leur stratégie d’invasion.
4 grandes classes d’agents pathogènes

Chaque pathogène dispose d’une stratégie originale d’infection.

L’élimination de chaque pathogène requiert une stratégie particulière et donc des
ensembles de cellules ou molécules effectrices spécialisées.
En conséquence, le système immunitaire doit disposer de mécanismes

permettant d’identifier précisément la nature d’un pathogène et de systèmes
régulateurs sélectionnant les mécanismes effecteurs adaptés.
Réponse Immune
Choix de la réponse immune
effecteurs
régulateurs
Pathogène détecteurs
Instruction des cellules T

2. Les microorganismes évoluent à une vitesse très supérieure à la nôtre.
Cette vitesse provient en partie:
- de leur vitesse de réplication (une bactérie peut se diviser en 20 min).
- d’échanges génétiques entre pathogènes (transfert horizontal)
- de l’instabilité de leur génome
En conséquence, le système immunitaire des mammifères ne peut pas être uniquement basé sur des
mécanismes acquis au cours de l’évolution (immunité innée). Il doit donc disposer d’une capacité à
apprendre au contact des pathogènes (immunité adaptative).
La capacité du système immunitaire à apprendre au contact d’un pathogène permet à un individu qui a
survécu à une première infection d’être (généralement) beaucoup plus résistant à une seconde
infection. C’est ce principe qu’exploite la vaccination.

3. La réponse immunitaire est destructrice à la fois pour les pathogènes et
pour l’organisme de l’hôte. Une réponse immunitaire trop importante ou
trop prolongée peut mener à la mort de l’hôte.
En conséquence, l’intensité et la durée de la réponse immunitaire doit être

finement régulée. Certaines cellules, dites régulatrices ou suppressives sont
spécialisées dans cette tâche.
4. Le système immunitaire ne doit pas prendre des composants de l’organisme

comme cible (réaction auto-immunitaire). Il doit être capable de
discriminer entre le soi et le non soi au niveau cellulaire et moléculaire. Cet
apprentissage est dynamique car le soi et le non soi évoluent au cours de
l’existence d’un individu.
5. Le système immunitaire peut commettre des erreurs (réaction auto-

immunitaire, hypersensibilité, sélection d’une réponse effectrice inadaptée
…). En compensation, il existe une variation individuelle importante
(d’origine génétique, hormonale, …) de la réponse immunitaire permettant à
l’espèce de survivre.

… la dualité du système immunitaire …
- interface avec la flore - maladies auto-immunes

commensale symbiotique - hypersensibilités (allergies,
- protection contre …)
l’envahissement par les - maladies inflammatoires
microorganismes intestinales chroniques
- réponse anti-tumorale (maladie de Crohn , …)
-… - choc toxique
- rejet de greffe
Yang Yin -…

E. Les concepts de réponse innée et adaptative:
La réponse immunitaire des vertébrés résulte de la collaboration entre réponse innée
et adaptative :
Réponse innée (pré-sélectionné)

Non spécifique: - préexistant
- activation directe par le pathogène
- pas de latence
- mémoire à très court terme (quelques jours)
effecteurs: complément, macrophages,

polymorphonucléaires,
cellules Natural Killer, …
Réponse adaptative (s’adapte au pathogène)

Spécifique: - activation indirecte par la réponse innée
- nécessite une sélection et une amplification clonale
- latence
- mémoire à long terme (plusieurs années)
effecteurs: lymphocytes T et B, …

Cellules
Pathogène effectrices
Immunité innée: activées
(hétérogène)
Gènes codants pour les

récepteurs de l’immunité
innée sont présents dans la Cellules
lignée germinale 1 lymphocyte activé effectrices
donne naissance à activées
+/- 10.000 cellules
en > de 13 divisions (population
(5-8 jours) clonale,
Immunité adaptative: homogène)
Lymphocytes
Recombinaison somatique
crée un répertoire infini
de récepteurs
amplification
clonale
La cinétique de la réponse immune:

La séparation entre « immunité innée » et « immunité adaptative » est
plus didactique que réelle. Il existe des cellules lymphocytaires, disposant de
récepteurs structurellement identiques ou proches des récepteurs spécifiques de
l’immunité adaptative (BCR, TCR) mais fonctionnant comme des cellules de
l’immunité innée: lymphocyte B B1, lymphocyte T gd Killer (gd T cells),
lymphocyte Natural Killer (NKT cells), … La fonction de ces cellules sera vue en
détail dans les prochains chapitres.

Chapitre 2: La réponse innée
A. Mécanismes de protection passifs
B. Détection des pathogènes par le système immunitaire inné
C. Activation de la cascade du complément
D. La réponse inflammatoire locale
E. Les cellules Mastocytaires
F. Les cellules Eosinophiles
G. Les interférons de type 1
H. Les Natural Killer (NK cells)
I. La réponse inflammatoire systémique
A. Mécanismes de protection passifs:
Présence permanente de microorganismes mais développement rare de
pathologie grâce aux défenses dites « passives » de l’organisme.
Compétition (competition mediated protection)

En fait, ces défenses n’ont de passive que le nom. Le système immunitaire de la peau (SALT, Skin
Associated Lymphoide Tissues), par exemple, implique les kératynocytes (production de la couche cornée
de l’épiderme, mais également de nombreuses substances microbicides) mais également de nombreuses
cellules immunitaires dans le derme (T cells, natural killer, NKT cells, etc). Le SALT peut réagir à la
présence de pathogènes et augmenter ses défenses, il n’est donc pas passif au sens strict du terme.
L’importance de ces défences est

bien mit en évidence par
l’impact de:
Brûlures: destruction cutanée

importante, accroît les risques
d’infections
Traitement antibiotiques:
détruit la flore normale, permet
l’installation de pathogènes
Air conditionné trop sec: réduit

la quantité de mucus présent sur
les épithéliums internes, accroît
les risques d’infections

B. Détection des pathogènes par le système immunitaire inné:
Le système immunitaire inné reconnait spécifiquement les structures les plus
conservées des pathogènes. Ces structures sont nommées PAMPs: Pathogen
Associated Molecular Patterns.
Les récepteurs reconnaissant les PAMPs sont nommés PRRs: Pattern Recognition
Receptors
Lors d’une infection, les pathogènes induisent généralement des dommages

tissulaires et cellulaires. La destruction de cellules libère des molécules
généralement cryptiques (intracellulaires). Celles-ci constituent également un
signal d’alarme pour le système immunitaire. Elles sont nommées DAMPs:
Damage Associated Molecular Patterns et sont également reconnues par les PRRs.

On distingue les PRRs impliqués dans :
- la signalisation (Signaling PRR, ex: Toll Like Receptor)
- l’endocytose (Endocytic PRR, ex: Scavenger Receptor),
- la neutralisation (Secreted PRR ex: complement)
A ce jour, quatre principales familles de Signaling PRRs ont été décrites:
- TLR: Tool Like Receptors: bactérie, virus, champignon,

protozoaires, DAMPs
- NLR: NOD Like Receptors: bactérie, virus, champignon,

protozoaire, DAMPs
- RLRs: RIG Like Receptors: virus
- CLRs: C type Lectin Receptors: bactérie, virus, champignon

protozoaire
Ces familles collaborent étroitement pour détecter et identifier les PAMPs

dérivés des pathogènes et les DAMPs induits par la destruction cellulaire.

Signalisation, endocytose et neutralisation par les PRRs:
2. reconnaissance
directe par PRR en
3. collaboration entre
membrane
PRR
1. reconnaissance
indirecte par PRR en
membrane
4. reconnaissance
par PRR cytosolique

B.1 Toll Like Receptors (TLRs) family:
Il s’agit d’une famille extrêmement conservée de récepteurs membranaires ou
intracellulaires impliqués dans la détection de PAMPs d’origine virale ou bactérienne
ainsi que de DAMPs. 10 TLR chez l’homme, 13 chez la souris, 222 chez l’étoile de
mer … Le récepteur Toll a été identifié chez la drosophile.
bactérie bactérie
mycobactérie virus bactérie virus bactérie
GRAM+ GRAM-

Les ligands de type
PAMPs des TLRs sont
généralement des
éléments fondamentaux
des pathogènes:
GRAM + bacteria
peptidoglycan
(ligand de TLR2)
GRAM - bacteria
lipopolysaccharide
(LPS)
(ligand de TLR4)

Les TLRs reconnaissent souvent leur ligand en association avec d’autres molécules.
Exemple: reconnaissance des lipopolysaccharides (LPS, composant majeur de la paroi
des bactéries Gram négatives) par TLR4 grâce au L Binding Protein et au CD14.
(1)
(3)
LPS Binding Protein
(LBP) Toll like réceptor 4
(TLR4)
(2)
LPS receptor
(CD14)
(…) (4)
(5)

Un même TLR est
généralement activé
par de nombreux
PAMPs et DAMPs:
PAMPs
DAMPs
PAMPs
DAMPs

La distribution cellulaire des TLRs est fonction de leurs cibles:
Membrane
plasmique
Cytosol cellule hôte

(cellule endothéliale, cellule
immunité innée ou
adaptative, …)
endosome

Un même pathogène sera
généralement reconnu par
plusieurs TLRs:

Chaque TLR dispose de voies de signalisations qui lui sont propres. Ainsi, chaque
pathogène, en activant une combinaison particulière de TLRs, induit un signal
intracellulaire, une signature, qui lui est propre.

B.2 Nucleotide-binding Oligomerization Domain (NOD)
Like Receptors (NLRs) family:
23 récepteurs identifiés chez l’homme, tous intracellulaires.
Les ligands sont d’origine bactérienne, virale ou des DAMPs.
Les NLRs les plus connus et les premiers identifiés sont NOD1 et NOD2.
NOD1 reconnaît certains peptidoglycan bactériens (D-g-glutamyl-meso-DAP
(mDAP)). NOD2 reconnaît des muramyl dipeptides bactériens (MDP)

D’autres membres de la famille des NLRs forment avec d’autres protéines des complexes nommés
inflammasomes. Ces complexes protéiques intracellulaires sont activés suite à la détection de
DAMPs ou de PAMPs et induisent l’activation de la Caspase-1, responsable de l’activation de l’IL-
1, l’une des principales cytokine pro-inflammatoire.
Un complexe inflammasome est composé de:

NLR + la protéine ASC/PYCARD + la protéine Caspase-1.
Il existe plusieurs complexes inflammasomes en fonction du NLRs qui y est associé: NLRP1
inflammasome, NLRP3 inflammasome, NLRC4 inflammasome, … etc. Les PAMPs et DAMPs
reconnus par chaque complexe sont évidemment différents.
NLR
Inflammasome =
NLR + ASC + caspase

Exemple: 3 voies
d’activation connues de
l’inflammasome NLRP3: ATP
extracellulaire Particules
- l’ATP extracellulaire est un
signal de destruction stériles
ROS
cellulaire. Il active des pompes
membranaires induisant un flux
d’ions activant l’inflammasome.
- les particules stériles

phagocytées induisant la
rupture du phagolysosome
(cristaux de cholestérol, …)
activent l’inflammasome.
- L’induction de Reactive
Oxygen Species (ROS) par la
détection de PAMPs ou DAMPs
par un récepteur (TLR ou autre)
induit l’activation de
l’inflammasome.
L’activation de la Caspase-1 mène notamment à l’induction de la « Caspase-1
dependant cell death » ou « Pyroptose »:
La pyroptose est une forme de mort cellulaire programmée qui induit un fort signal pro-
inflammatoire. L’activation de la caspase-1 induit la formation de pore membranaire induisant la lyse
osmotique de la cellule ainsi que la fragmentation du DNA et la sécrétion d’IL-1 et d’IL-18
(proinflammatoire). D’un point de vue morphologique, la pyroptose se caractérise par la rupture de la
membrane plasmique, il s’agit donc d’une forme de nécrose programmée dont le but est de détruire
une cellule infectée et/ou de stimuler l’inflammation.

B.3 Retinoic acid-inducible gene (RIG)
Like Receptors (RLRs) family:
Trois membres de cette famille sont connus. Ces récepteurs sont intracellulaires et reconnaissent
l’ARN double brin des virus: RIG-I (Retinoic acid inducible gene-1), MDA5 et LGP2. Ces
récepteurs sont couplés à l’adaptateur IPS-1
Detection of viral pathogen-associated molecular patterns
IFN type I
B.4 C-type Lectin Receptors (CLRs) family:
Cette famille de récepteurs dispose d’au moins un site de reconnaissance de
carbohydrate (sucre). Elle est divisée en deux groupes: groupe I pour les récepteurs de la
mannose receptor family et groupe II pour les récepteurs de l’asialoglycoprotein
receptor family.
Les principaux CLRs connus sont:

- DC-SIGN
- DEC205/CD205
- Mannose receptor
Principales caractéristiques des CLRs:

- permet l’internalisation de l’antigène
reconnu (signaling et endocytic PRR)
- très impliqués dans la reconnaissance des
PAMPs de champignons mais reconnaissent
aussi certains virus, bactéries et protozoaires

En résumé:
Sélection d’un
ensemble de
Pathogène mécanismes
effecteurs
Production d’une
combinaison de Activation d’une
PAMPs combinaison de
facteurs de
transcription
Stimulation d’une Activation d’une

combinaison de combinaison de cascades
Signaling PRRs de signalisation dans les
cellules détectrices

Les macrophages tissulaires (ou résidents) :
Les macrophages (du grec “makros” : grand et “phagein” : manger) présents dans les
tissus (macrophages résidents) proviennent des monocytes sanguins.
Monocytes (sang circulant) macrophages résidents (ou tissulaires)
On trouve des macrophages résidents dans tous les tissus de l’organisme.
Ils peuvent représenter un % élevé des cellules d’un organe.
10-20% des cellules
15% des cellules

Les macrophages ont de très nombreuses fonctions.
Leur principale fonction immunologique est sans doute la détection (grâce aux
signaling PRRs) des PAMPs exprimée par les pathogènes et la phagocytose de ces
derniers.
Néanmoins, il faut savoir que les macrophages sont impliqués dans de très nombreux
autres processus vitaux pour l’organisme, par exemple:
- Neural patterning
- Angiogénèse: les macrophages tissulaires sont impliqués dans le développement de la
vascularisation d’un tissu
- Adipogénèse: les macrophages semblent supporter la croissance des adipocytes et
maintenir leur sensibilité à l’insuline
- Morphogénèse des os: les ostéoclastes (macrophages du tissu osseux) sont chargés de
la résorption du tissu osseux produit par les ostéoblastes
- Erythrogénèse: les macrophages spléniques sont chargés de l’élimination des
érythrocytes circulants présentant des anormalités (chez l’homme +/- 2x1011/days). Les
macrophages de la moelle osseuse sont impliqués dans l’élimination des noyaux éjectés
par les érythrocytes.
L’altération de la fonction des macrophages est donc souvent fatale pour l’organisme.
L’expression des PRRs n’est pas limitée aux cellules immunitaires.
Exemple: Les keratinocytes peuvent détecter la présence de pathogènes par l’intermédiaire de
nombreux récepteurs extra et intracellulaire. En réponse à la détection de PAMPs, ces cellules
produisent des peptides antimicrobiennes, des cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1, IL-16,
IL-18, etc.) des chemokines permettant de recruter des cellules de réponse immunitaire
(monocytes, cellules T, etc.).
TLR
TLR
NLR
C. Activation de la cascade du complément par les pathogènes
Le complément est un ensemble de protéines plasmiques. Ces molécules
sont naturellement présentes dans la circulation sanguine.

La cascade du complément peut être activée par 3 voies distinctes:
coopération Mannose reconnaissance

réponse Binding directe de
adaptative Lectin pathogènes
humorale
(Secreted PRR) (Secreted PRR)
Favorise Coopération
phagocytose Destruction directe
inflammation
D1. Classical Pathways
C1 lie la partie
constante des
Anticorps agrégés
sur un Pathogène
C3 convertase
(C4b2b)
AMPLIFICATION SIGNAL AU NIVEAU DE LA SURFACE DU PATHOGENE

D2. Mannose-Binding lectin (MBL) Pathways
acute phase protein Secreted PRR

collectin family fixe les
(produit par le foie en mannoses
réponse à l’activation disposés dans un
des macrophages) pattern typique
de pathogène
MASP-2 est
homologue à C1r
et C1s
clive C4 et C2 et forme la
C3 convertase (C4b2b)
AMPLIFICATION DU SIGNAL AU NIVEAU DE LA SURFACE DU PATHOGENE

D3. Alternative pathways
Basé sur hydrolyse spontanée de C3 (présent en grande concentration)
C3 convertase C3b peut se lier aux cellules de l’hôte ou au

(C3(H2O)Bb) pathogène: nécessité d’un contrôle.

Contrôle de la C3 convertase
C3(H2O)Bb:
Host cell: A la surface d’un

complement regulatory pathogène:
protein inactive le pas de complement
complexe: regulatory protein,
- complement receptor 1
(CR1), membranaire Stabilisation par
facteur P (properdin)
- Factor H, plasmique qui lie
spécifiquement un
- decay-accelerating grand nombre de
factor (DAF), surfaces de
membranaire, pathogènes.
- membrane cofactor of
proteolyse (MCP, CD46), (Secreted PRR)
membranaire
CR1, H et DAF fixe C3b (compétition avec facteur B) et déplace Bb.

Factor I (plasma protease) cleave C3b lié à C3b binding protein (CR1, facteur H, DAF ou MCP) en iC3b
Les éléments des 3 voies peuvent entrer en synergie:
C3
convertase C3
convertase
Boucle d’amplification:
C3b peut lier B et être

clivé par D pour former
également une C3
C3 convertase (C3bBb)
convertase
clivant C3 en C3a et C3b
(troisième type de C3
C3 convertase convertase:C3bBb)
Les éléments des 3 voies sont évolutivement liés:

D4. Intégration des 3 voies: la C5 convertase
Les 3 voies produisent une C3 convertase

produisant des milliers de fragments C3b et C3a
à la surface du pathogène.
Etape 1: C3b lie à C3 convertase:
C3b + C4b2b (CLASSICAL, MB LECTIN) =

= C5 convertase enzyme
C3b + C3(H2O)Bp (ALTERNATIVE) =

= C5 convertase enzyme
Etape 2: C5 se lie à la C5 convertase et est clivé

pour former C5a et C5b

Formation du membrane-attack complex pore initié par C5b

Activités des
« complement cleavage products »:
C5a > C3a > C4a
augmentation perméabilité vasculaire
augmentation de l’expression
des Cell-adhesion molecules
sur les endothéliums

C5a coopère avec C3b pour augmenter la phagocytose par CR1 (Complement
Receptor 1, exprimé sur macrophages): un exemple d’opsonisation

En conclusion: la cascade du
complément peut être initiée par 3
voies. Elle induit l’activation d’un
grand nombre de mécanismes
effecteurs:
- chemotaxie C5a > C3a > C4a
- opsonisation C3b
- membrane-attack complex pore

C5-C9

D. La réponse inflammatoire locale
L'inflammation est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression.
Elle peut être initiée par la reconnaissance de PAMPs par les PRRs (macrophages
résidents, cascade du complément) ou la destruction de tissus et la production de
DAMPs (origine mécanique ou infectieuse), … etc.
bradykinine
sérotonine
La lésion des endothéliums (mécanique ou suite à infection) induit:

- l’agglutination des plaquettes (thrombocytes) au contact des fibres de collagènes mises à nu, formation du
bouchon thrombocytaire. Les plaquettes libèrent la sérotonine (qui induit une vasoconstriction locale) et la
bradykinin (qui augmente la perméabilité vasculaire et induit un influx de protéine plasmique).
- la cascade de la coagulation aboutissant à l’activation de la prothrombine en thrombine qui transforme

fibrinogène en fibrine. La fibrine va consolider le bouchon thrombocytaire.
Les plaquettes participent activement à la réponse immune inflammatoire et à la lutte
contre les agents infectieux. Elles expriment des TLR et peuvent lier la paroi des bactéries,
attirer et activer les neutrophiles, activer la maturation des cellules présentatrices d’antigènes
(induction de la réponse adaptative).

inflammation
recrutement neutro
Les symptômes d’inflammation
forment une tétralogie:
redness, heat, swelling, pain.
L’inflammation n'est pas

synonyme d'infection mais
l’infection est toujours cause
d'inflammation.
- L’inflammation locale a trois principales fonctions:

1. accroître le nombre d’effecteurs localement (cellules, molécules): recrutement
de neutrophiles et monocytes sanguins
2. créer une barrière physique en vue de limiter le passage des pathogènes vers le
sang): cascade coagulation, destruction de la matrice extracellulaire par les
neutrophiles …
3. favoriser la réparation tissulaire
D.1. L’extravasion des neutrophiles et monocytes:
La détection d’un pathogène par les macrophages tissulaires, les épithéliums,
l’activation du complément ou la destruction tissulaire se traduit par la sécrétion de
cytokines et chemochines. Ces molécules induisent la modification des endothéliums
des vaisseaux sanguins permettant le recrutement de cellules effectrices par
extravasion (passage des vaisseaux sanguins aux tissus des cellules effectrices).

Les premières cellules recrutées
localement sont en général les
polynucléaires neutrophiles.
Ils sont suivis par les monocytes.

L’extravasion comprend 4 étapes:
Leukotriene B4, C5a, histamine, TNF-a, LPS, … induisent
P-selectin (minutes), E-selectin (heures) (lie des glycoprotein)
(Bind to extracellular matrice)
Monocytes détectent chemokines, migrent vers site d’infection.

Adhesion Molecules
3 familles:
- Selectins
(lectin like domain)
Initiation adhésion.
-Integrins (LFA-1, CR3)

exprimé par macrophages
- ICAM (ICAM-1, ICAM-2)

(IntraCellular Adhesion Molecule)
exprimé par endothélium

D.2. La chemotaxie
Chemotaxie: mouvement dirigé d’une

cellule le long d’un gradient chimique.
Chemokines: famille de cytokines

spécialisée dans la chemotaxie.
Structuralement liés.
C-C chemokines (chrom 4) actif sur

macrophages. Ex: CCL2
C-X-C chemokines (chrom 7) actif sur

neutrophiles. Exemple: CXCL8 est
produit au site d’infection par les
macrophages activés et attire les
neutrophiles.

C-C chemokines
C-X-C chemokines

Chemotaxie: mouvement Haptotaxie: mouvement
dirigé d’une cellule le long dirigé d’une cellule le long
d’un gradient chimique d’un gradient chimique lié à
soluble. la matrice extracellulaire.

Chemokine receptors are coupled to G protein:
Cytokine receptors are Tyrosine kinase receptors:

D.3. Mécanismes effecteurs des monocytes et neutrophiles :
Les monocytes et les neutrophiles disposent de nombreux mécanismes leur

permettant de détruire les microorganismes de type bactérie et champignon:
Phagocytose/phagolysosome: NETs:
Neutrophils Neutrophils
ROS: RNS: granules Extracellular
Reactive Reactive traps
Oxygen Nitrogen
Species Species
Monocytes/
macrophages:
+++ +++ - -
Neutrophiles: +++ + + +

La phagocytose (Monocytes/Neutrophiles):
Phagocytose: capture spécifique de particules

> 0.5 µm au moyen de pseudopodes
macrophages et bactérie *

0.1 µm
(actin
independent)
0.5-5 µm
>0.5 µm
(actin
dependent)
La phagocytose: est un mécanisme actif et spécifique induit par:
phagocytose directe:
(1) la reconnaissance de PAMPs à la surface d’un SR

pathogène. Les Endocytic PRR sont regroupés dans la
famille des Scavenger Receptors (SR family). Cette
famille contient de nombreux membres divisés en 5
classes: A, B, C, D, E et F.
(Certains SC reconnaissent également

les cellules en apoptoses)

opsonin-mediated phagocytosis:
complement
(2) La reconnaissance de fragments
membranaires du complément fixés
sur un pathogène par les Complement CR
Receptor (CR).
Par exemple, le fragment C3b par le
Complement Receptor 1 (CR1).
(3) la reconnaissance d’anticorps anticorps

(Immunité adaptative) fixés sur un
pathogène.
Fc R
Les Fc receptor (FcR) reconnaissent
les parties constantes de la chaîne
lourde des anticorps.
Les récepteurs impliqués dans la phagocytose sont exprimés par les cellules
myéloïdes (Cellules dendritiques, Macrophages, polynucléaires, … etc) et certaines
cellules endothéliales.
Formation du phagolysosome (phagosomal maturation):
early endosome late endosome lysosome

PH 6.0-6.5, 3-10 min PH 5.0-6.0, 10-30 min PH 4.0-4.5, 15-60 min

- Acidification: pH+/- 4 réduit
activité de la bactérie et augmente
l’activité des enzymes du
phagolysosome
- Reactive Oxygen Species (ROS) par

NADPH oxidase et Reactive Nitrogen
Species (RNS) par iNOS
- peptide antimicrobien (defensins),

enzymes (lysozyme, hydrolases),
competiteurs (lactoferrin, B12 binding
protein, …)

Reactive Oxygen Species (ROI) (monocytes/neutrophiles):
Superoxide anion (O2-): nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced (NADPH) oxidase
Hydogen peroxide (H2O2): superoxide dismutase
O2
O2-
H2O2 HOCl
respiratory burst
(augmentation consommation
Oxygène)

Cible des ROS:
Remarques: Les ROS jouent également un rôle dans
- cible atomique: l’homéostasie de l’organisme:
Perturbation de la fonction de certaines
enzymes.
- cible moléculaire:
- protéines: activation de facteur de transcription
- ADN: oxydation de l’ADN, régulation de
l’expression de gènes.
- signalisation:
- Activation de l’inflammasome
Reactive Nitrogen Species (RNS) ( principalement Monocytes):
inducible Nitric Oxide Synthase

(iNOS/NOS2),
a dimeric hemoprotein that catalyzes the production of NO from
l-arginine, oxygen and NADPH
Forme l’oxyde nitrique (NO), un gaz

capable de diffuser dans les cellules.

Le NO peut se diffuser à travers les membranes lipidiques et agir sur les
microorganismes présents aussi bien dans le cytosol que dans le phagolysosome.
Le NO peut inhiber de nombreuses enzymes, endommager l’ADN et en se combinant à

l’O2- former le peroxynitrite (ONOO-), un oxydant puissant pouvant attaquer
notamment l’ADN.

L’immunité nutritionnelle:
L’immunité nutritionnelle n’est pas limitée aux cellules phagocytaires, mais les macrophages y
jouent un rôle particulièrement important. L’objectif est de priver le pathogène des nutriments qui lui
sont indispensables pour se multiplier ou survivre. Nous ne développerons ici que l’exemple du Fer.
Le Fer est indispensable à toutes cellules eucaryotes ou procaryotes. Le fer est un accepteur/donneur
d’électron (redox catalyst)(Fe2+ / Fe3+ ). Il est impliqué dans les processus respiratoire, la synthèse de
l’ADN et la génération des radicaux libres. Une fois capté au niveau du duodénum, le Fer est
toujours lié à une protéine pour assurer son transport (transferrin (extracellulaire) DMT1/Nramp2
(intracellulaire)) ou son stockage intracellulaire (ferritin). 60-70% du Fer de l’organisme (4-5 gr)
est présent dans les globules rouges, complexé à l’hème de l’hémoglobine et permettant la fixation
et le transport de l’oxygène. Les macrophages jouent un rôle clé dans la régulation du Fer car ils
recyclent les globules rouges sénescent et récupèrent le Fer lié à l’hème.
- La séquestration du Fer à l’intérieur des cellules et son couplage a des protéines limite fortement
son accès au pathogènes.
- Certains pathogènes disposent de la capacité à libérer le Fer de l’hème. Le système immunitaire
dispose de glycoprotéines fixant avec une très forte affinité le Fer: haptoglobin, hemopexin,
lactoferrin (muqueuse, granule des neutrophils, …).
- En présence de pathogène, le système immunitaire réduit les mécanismes de transports du Fer
(diminution expression tranferrin) et favorise son stockage (augmente l’expression de la ferritin).
Les pathogènes disposent évidemment de nombreuses contremesure destinées à s’approprier le Fer

de l’organisme.

Les granules des Neutrophiles:
Neutrophiles: Polynuclear neutrophilic leucocytes (PMN)
(principale cellule nucléée du sang)

Leur durée de vie est en général courte (+/- 12h dans le sang chez la souris).
Les neutrophiles sont les premières cellules sanguines recrutées sur le site de l’inflammation. Ce sont des
cellules phagocytaires, comme les macrophages, mais elles disposent de plusieurs mécanismes effecteurs
qui leur sont propres. En absence d’inflammation, ils sont absents de la majorité des tissus.
Dès leur arrivée sur le site inflammatoire, ils remontent le gradient de chemokines et, progressivement,
se déchargent du contenu de leur granules. Finalement, ils meurent (ils forment le pus) en secrétant le
contenu de leur cytosol et de de leur noyau (une partie constitue le NETs). Le contenu des granules des
neutrophiles permet à ces cellules de littéralement digérer le tissu connectif environnant.
Cette capacité à liquéfier un tissu est unique aux neutrophiles.

Granule azurophile (ou granule primaire), (Peroxydase positive):
- alpha-defensin (antimicrobien)
- myeloperoxidase: catalyse H2O2 en HOCl et HOBr et HOCl en Chloramine
- serpocidin (dégrade la matrice extracellulaire, fonction antibiotique)
- (…)
Granule spécifique (ou granule secondaire), (Peroxydase négative):
Granule gélatinase (ou granule tertiaire), (Peroxydase négative):
- lactoferrin (capture du Fer)

- lysosyme (dégrade paroi bactérienne)
- LL37 (peptide antimicrobien)
- MMP8, 9, 25 (dégrade collagène, laminin, fibronectin …)
Activité NADPH oxydase à la membrane plasmique:

production de O2- en extracellulaire.

Le NETs (Neutrophils Extracellular Traps ): (neutrophiles uniquement):
Après sécrétion de leurs granules, les neutrophiles meurent par apoptose.

Cette mort s’accompagne d’une sécrétion programmée du contenu de leur cytosol ainsi que de leur
noyau. La chromatine et certaines protéines s’organisent à l’extérieur de la cellule et forment alors
une sorte de filet appelé le NETs (pour Neutrophils Extracellular traps NETs). Une partie des enzymes
et antimicrobiens contenus dans les granules se fixent sur ce filet.
NETs
(3) Mélange nucléus,

(1) Formation ROI (2) Désintégration membrane nucléaire (4) Sécrétion du NETs
ROI, garnules …
NETs

Le NETs facilite la destruction des pathogènes par 2 voies: (i) concentrer localement
l’arsenal de destruction antimicrobien (ii) éviter la dissémination des pathogènes
dans les tissus.
Le NETs contient notamment de la

Neutrophils: chromatine et des enzymes comme
l’élastase:
NETs
Coloration elastase Coloration DNA

Levures et bactéries emprisonnées par le NETs (Electron Microscopy)
Levures
Levures
Staphy-
lococcus

resting degranulated
E. Les cellules Mastocytaires
Les mastocytes sont des polynucléaires

granulocytes (comme les neutrophiles). Leur
principale caractéristique morphologique est la
présence de particules denses en microscopie
électronique nommée “lysosome-like secretory
granules”.
Contrairement aux neutrophiles (principalement
présents dans la circulation sanguine), les
mastocytes sont présents dans tous les tissus du
corps et disposent d’une demi-vie élevée (+/- 40
jours). Ils sont surtout abondants au niveau de la
peau et des muqueuses.
On considère qu’ils jouent un rôle important

(comme les macrophages tissulaires) dans la
détection de nombreux pathogènes (bactérie et
helminthe). (cellules sentinelles)

Les mastocytes sont apparues très tôt dans l’évolution des métazoaires et une grandes parties de leurs
fonctions ont été conservées des urochordés/tuniciers (ex: ascidie) aux mammifères.

Les mastostocytes peuvent reconnaître les pathogènes de manière directe (TLRs, …),
ou indirecte (Fc receptors, Complement Receptors):
Inné Adaptatif Inné

(PAMPs, venin, etc.) (IgE dependent) (complément: C3b, C4b)

Suite à son activation, le mastocyte exocyte le contenu de ses granules (dégranulation)

Réaction inflammatoire,
recrutement cellules
Régulation réponse immune
Chemotaxie,
recrutement cellules
Bactéricidie

Les mastostocytes détectent certains types
de pathogènes (bactérie, helminthe) et
induisent:
1. La réponse inflammatoire
2. Le recrutement et l’activation de
neutrophiles dans le cas d’une
infection bactérienne
3. Le recrutement et l’activation
d’eosinophiles dans le cas d’une
infection par helminthes ou dans le
cas plus particulier des allergies (voir
réaction Th2)

F. Les cellules Eosinophiles
Les eosinophiles sont des polynucléaires (noyau

généralement bilobé) granulocytes (granules
clairement détectables, coloration Giemsa sur la figure
et comparaison neutro/eosino) encore assez mal
connue.
Ils transitent dans le sang (+/- 18h) puis persistent au

niveau des muqueuses (digestive, respiratoire, etc)
pour une plus longue période.
On considère qu’ils jouent un rôle important dans la

réponse contre les pathogènes de type helminthe (voir
réponse Th2) et dans les réponse asthmatique. Leur
fonction précise est encore mal connue.
En réponse à la détection d’un pathogènes, les eosinophiles dégranulent. Cette dégranaluation

semble progressive (différence avec mastocytes) et laisse la cellule viable (différence avec
neutrophiles).

Infection virale (et bactérienne) induit
G. Les interférons de type 1 production de protéine capable d’interférer
avec la réplication virale: interferon-a et
BACTERIA interferon-b (Interferon type I, nombreux
VIRUS
sous types).
Produit par toutes les cellules de

l’organisme (à des niveaux différents).
A ne pas confondre avec Interferon type II

(Interferon-g).
Type I Interferon:
Control direct de l’infection

virale:
Activation de l’immunité innée

et adaptative:
- augmentation du MHC-I
- activation Natural Killer cells
(NK)

Les interferons type I induisent l’expression de plus de 300 gènes. Les plus connues pour leur
activité antivirale sont ISG15, Mx1, RNaseL et PKR. Fonctions identifiées suite à l’invalidation des
gènes chez la souris, le mode d’action est encore peu clair.
Interferon stimulated gene 15 (ISG15):

ubiquitin-like action sur de nombreuses
enzymes.
S’associe aux capsides virales. Elle bloque

la transcription des gènes viraux et les
dégrade.
Les protéines OAS activent la RNAseL qui

dégrade les ARN viraux.
Protein Kinase (PKR): phosphoryle de

nombreuses protéines cibles impliqué
dans la prolifération cellulaire et la
multiplication virale.
H. Les Natural Killer (NK cells)
Identifiées par leur capacité à lyser des lignées tumorales in vitro.
T and B cells
Caract: large cytoplasme,

granules
NK sont des cellules

cytotoxiques (même mécanisme
que les CD8 T cells): granules
cytotoxiques sont sécrétées en
contact avec la membrane de la
cellule cible.
G: Granule cytotoxiques
N: Nucleus
Go: Golgi
M: Mithochondrie

Les NK sont activées suite à
un contact membranaire.
Les NK sont inhibées en

permanence par de nombreux
récepteurs présents à la surface
des cellules saines de
l’organisme (par exemple les
MHC-I, … etc.).
Suite à une infection virale,

l’expression d’une partie de
ces récepteurs peut être
affectée, ce qui entraîne une
diminution de l’inhibition des
NK et leur activation.

Fonctions effectrices: cytotoxicité (induction d’apoptose)
Les NK sont principalement impliquées dans la réponse innée anti-virale
Perforin:

Action de la perforin et des granzymes: (a). granzymes et perforin sont sécrétés
(b). en présence de Ca2+, la perforin lie
les lipides de la membrane cible
(c). Si la perforin est présente à haute
concentration, elle polymérise et permet
aux granzymes de pénétrer directement
dans la cellule par les pores ainsi formés.
Perforin et granzymes peuvent également
pénétrer par endocytose. L’endosome est
alors lysé par la perforine
(Endosomolysis).
(d). Les granzymes B induisent
l’apoptose par le mitochondrial
(‘instrinsic’) Pathway. En résumé, le
Granzyme B clive la protein BID (BH3-
interacting-domain death agonist). BID
clivé induit la perméabilisation de la
membrane des mitochondries
(mitochondrial outer-membrane
permeabilization, MOMP), et la sécrétion
de molécules activant les caspases
(SMAC, cytochrome c, OMI). Ces
dernières induisent la fragmentation du
noyau et l’apoptose.
(e). Les autres granzymes peuvent induire
le caspase-independent cell-death
pathways
Fas, CD95
La survie d’une cellule est

dépendante d’un subtil
équilibre entre les pathways
induisant l’apoptose (Death
receptor) et les pathways
induisant la prolifération
(Proliferation receptor).

Intérêt de la mort cellulaire programmée ou apoptose pour le système
immunitaire:
L’apoptose est plus utile que la nécrose pour contenir les pathogènes
intracellulaires. L’apoptose permet notamment de piéger des pathogènes dans des
cellules. Ces dernières peuvent se charger en enzymes capables de les lyser ou de
les dégrader.
Phase précoce d’apoptose: Phase tardive d’apoptose:

Cellule normale 1. condensation chromatine Perte progressive de
2. vésicule dans cytoplasme cytoplasme par vésicule,
condensation extrême du
cytoplasme.

Les Natural Killer activées produisent également de l’Interferon de type II (IFN-g).
L’ IFN-g induit l’expression sur les Natural Killer du récepteur Fas ligand (FasL, CD95L). Ce
récepteur, en liant son vis-à-vis Fas (CD95) sur la cellule cible, induit un programme d’apoptose
dépendant de la voie des caspases.

Les Natural killer, en produisant l’IFN-g, participent également à la réponse anti bactérienne. Les
macrophages ayant détecté une bactérie par les TLRs produisent des cytokines pro-inflammatoires
(IL-12 notamment) qui activent la production d’IFN-g par les NK. L’IFN-g augmente l’activité des
phagolysosymes des macrophages. L’IL-12 sert également à stimuler les lymphocytes de
l’immunité adaptative qui à leur tour produiront de l’IFN-g renforçant encore l’activité des
macrophages.
IV V
III Réponse
bactérie Adaptative
I
Th1
TLR +
2, 4, 5, 9
+ IFN-g
Augmentation
Macrophage activité
phagolysosyme
II

I. La réponse inflammatoire systémique
Une réaction inflammatoire devient systémique quand elle n’est

plus limitée à une zone particulière du corps. C’est le passage dans
la circulation sanguine des médiateurs (cytokines) de
l’inflammation qui entraine l’induction d’un vaste programme de
réponse au stress qui affecte l’ensemble de l’organisme.
L’augmentation de la température du corps (fièvre) est le trait

le plus marquant d’une réponse inflammatoire systémique.
Ce mécanisme est présent chez les organismes endothermiques
(sang chaud) mais également chez les organismes ectodermique
(sang froid) qui ont divergés des mammifères il y a 600 millions
d’années et chez les plantes évolutivement éloignée de 1,5
milliards d’année. Il s’agit donc d’un mécanisme immunitaire
fondamental contre l’infection.
Les reptiles et poissons augmentent leur température en
recherchant un environnement plus chaud et les plantes peuvent
l’augmenter de 1-2°C par l’augmentation de la respiration
mitochondriale.
La fièvre a été évolutivement sélectionnée et conservée car elle
permet d’augmenter significativement la survie des individus.
Toutefois, elle peut également dans certains cas augmenter les
dégâts de l’infection et entrainer la mort de l’individu.

Induction de la fièvre:
PAMPs -> PRRs -> IL-1, IL-6 -> COX2 enzyme -> PGE2 -> Noradrenaline, Acethylcholine action
sur muscle et graisse
La fièvre:
- permet de réduire directement la multiplication de nombreux virus et bactéries
- favorise réponse innée: burst respiratoire, recrutement neutrophile, augmente la présentation d’antigènes par
les cellules dendritiques, etc.
- favorise la réponse adaptative: circulation accrue des lymphocytes, favorise les réponses de type Th1, etc.

La fièvre n’est pas le seul mécanisme activé durant une inflammation systémique:
Production des acute phase protéine par le foie:
Pulmonary Surfactant protein

(collectins family):
bind sugar on pathogen

If the bacteria
get into the
blood
Systemic
Infection
Septicemia:
Présence de microorganismes viables ou
de leurs toxines dans le sang
Sepsis:
Réponse inflammatoire systémique à
l’infection. (remplacé par le terme SIRS)
Bacteremia:
Présence de bactéries viables dans le sang
Idem pour Viremia, fungemia,

parasitemia
Evolution de la réponse inflammatoire durant une infection:
SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome
DIC: Disseminated Intravascular Coagulation
MOF: Multiple Organ Failure
+/- 35% de mortalité

SIRS
MOF
DEATH
Local Severe Septic
Sepsis
Infection Sepsis Shock
Infection
DIC
Pathogen
dissemination
Le plus fréquemment causé par les bactéries GRAM négatives de l’intestin.
Petite synthèse de la réponse innée contre les pathogènes:
VIRUS IFN-a,b NK
Classe de pathogène
BACTERIE NEUTROPHILES
EXTRACELLULAIRE
COMPLEMENT
(MASTOCYTES)
BACTERIE (NK)
INTRACELLULAIRE MACROPHAGES
MASTOCYTES
HELMINTHE
EOSINOPHILES
Temps

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Immunologie

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SVET B306 30h, 3ème baccalauréat en Médecine Vétérinaire

« On fait la Science avec des faits, comme on fait une maison

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2. Introduire les outils (test ELISA, FACS, immunoprécipitation, … etc.) dérivés de

- Comment réalise-t-on un vaccin, pourquoi faut-il parfois autant de temps pour en

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Janeway Abbas Roitt

Janeway’s Les bases de l'immunologie Essential Immunology

de Kenneth M. Murphy de Abul K. Abbas , Andrew H. de Peter J Delves, Seamus J

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Quelle est la fonction de

- Une étude de contexte permettra

Contexte: l’infection, la relation hôte / pathogène

Etymologie du terme IMMUNE:

Vient du latin immunitas, signifiant exemption, franchise, dispense.

A l’origine, se disait de quelqu’un exempté d’impôts ou de service militaire.

Par extension, se dit de quelqu’un exempté de faire une maladie

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1. La réponse immune naît de l’interaction des éléments du système immunitaire

On peut dire que la « réponse immunitaire » est une propriété émergente du

récepteurs, …) à une vision d’ensemble +2 Tissue microenvironment

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Il est donc important d’étudier la nature et le mode de fonctionnement des

Système immunitaire Pathogènes

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Chapitre 12-24 Chapitre 25-26

Cas particuliers et applications des

Part I 2. La réponse innée

Part II 12. Tolérance au soi et auto-immunité

Part III 25. Échappement à la réponse immune

B. Les nouvelles épidémies

Annexe: Les armes biologiques

C. Bref historique du développement de l’Immunologie

D. Organisation générale du système immunitaire

E. Les concepts de réponse innée et adaptative

Les maladies infectieuse sont la plus grande cause de mortalité dans

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Triomphe de la mort de Clusone, 1485, par Giacomo Borlone

Danse Macabre, de Giacomo Borlone (1493)

Danse macabre de la peste (Eglise de la Ferté-Loupière,

D’où l’image de la « mort chevauchant »,

3 2 Premier Cavalier: Couronne / conquiert

Apocalypse de Saint Jean. Chap. 6, verset 7-8.

Qu’est ce que la peste ?

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Seconde Pandémie: 1346 à 1722 (Biovar Medievalis),

Troisième Pandémie: 1891 (Biovar Orientalis), La peste de

En 1966, Viêt-Nam (3 000 victimes).

Actuellement, principalement présente en Afrique, Asie et

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1889-1890 , grippe Russe. 250 000 morts en Europe.

1917-1919 , grippe Espagnole (H1N1), entre 20 et 50 millions de morts dans le

1957-1958 , grippe asiatique (H2N2), cause le décès de plus de 4 millions de

1968-1969 , grippe de Hong Kong (H3N2), 2 millions de morts mondialement,

Actuellement, on estime que la grippe saisonnière tue chaque année dans le

- France, entre 2 000 et 6 000 victimes par an

- Etats-Unis: +/- 36.000 morts, 17 à 50 millions d’infections, 70 millions de jours

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Emergency hospital in Kansas (1918) Policemen in Seattle (1918)