Journal de pédiatrie et de puériculture (2019) 32, 117—127

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ARTICLE EMC

Exploration des déficits immunitaires

primitifs夽
C. Thomas a,∗, M. Audrain b

a
Service d’hématologie et d’immunologie pédiatrique, Hôpital Mère-Enfants, CHU de Nantes,
7, quai Moncousu, 44000 Nantes, France
b
Laboratoire d’immunologie, CHU de Nantes, 9, quai Moncousu, 44000 Nantes, France

MOTS CLÉS
Déficit immunitaire ;
Bilan biologique ;
Infections ;
Immunité humorale ;
Immunité cellulaire
Résumé Les déficits immunitaires primitifs sont des maladies génétiques qui touchent
l’immunité adaptative ou innée. À ce jour, environ 300 gènes impliqués sont connus. Les défi-
cits immunitaires primitifs sont classés en fonction des cellules atteintes en déficits combinés,
humoraux, anomalies des cellules phagocytaires, déficits de l’immunité innée, défauts de régu-
lation de la réponse immune. Les manifestations révélatrices des déficits immunitaires primitifs
sont surtout les infections mais d’autres signes d’appel sont possibles : allergies sévères, cas-
sure de la courbe staturopondérale, manifestations auto-immunes, cancers ou manifestations
syndromiques associées. Dans la plupart des cas, les éléments de l’interrogatoire, l’examen
clinique et les types de complications observées, associées à des examens biologiques simples
de première intention permettent d’orienter le diagnostic sur un type de déficit immunitaire et
de cibler les examens à réaliser en deuxième intention. Les examens biologiques de première
et de seconde ligne sont souvent complétés par des analyses génétiques qui permettent de
confirmer l’anomalie moléculaire suspectée et de proposer un conseil au sein de la famille.
© 2019 Publié par Elsevier Masson SAS.

夽 Grâce au partenariat mis en place en 2010 entre le Jour-
nal de Pédiatrie et de Puériculture et l’EMC, les articles de
cette rubrique sont issus des traités EMC. Celui-ci porte la men-
tion suivante : M. François. Mastoïdites du nourrisson et de
l’enfant. EMC—Pédiatrie—2016 [Article 4-061-G-10]. Nous remer-
cions l’auteur qui a accepté que son texte, publié initialement dans
les traités EMC, puisse être repris ici.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : caroline.thomas@chu-nantes.fr (C. Thomas).
Introduction
Les déficits immunitaires primitifs ou héréditaires sont des
maladies génétiques touchant l’immunité adaptative ou
innée. Ils sont souvent diagnostiqués à l’âge pédiatrique
mais également à l’âge adulte [1] (Fig. 1).
Ils sont liés à des anomalies génétiques, avec des modes
de transmission le plus souvent liés à l’X ou autosomique
récessif. À ce jour, environ 300 gènes sont connus.
Selon le comité d’experts pour les déficits immunitaires
primitifs de l’International Union of Immunological Societies

https://doi.org/10.1016/j.jpp.2019.03.001
0987-7983/© 2019 Publié par Elsevier Masson SAS.
118
Figure 1. Âge au diagnostic des déficits immunitaires primitifs
(d’après [1]).
(IUIS) [2,3], les déficits immunitaires primitifs sont classés
en fonction des cellules atteintes en :
• déficits combinés de l’immunité cellulaire et humorale
dont les déficits immunitaires combinés sévères et les
déficits immunitaires combinés moins sévères ;
• déficits combinés avec d’autres caractéristiques asso-
ciées comme le syndrome de Wiskott-Aldrich, l’ataxie-
télangiectasie, le syndrome de DiGeorge, le cartilage hair
hypoplasia ou le syndrome d’hyperimmunoglobulines E
(IgE), etc. ;
• déficits humoraux : comme l’agammaglobulinémie de Bru-
ton, ou les déficits immunitaires communs variables, etc. ;
• anomalies de régulation du système immunitaire comme
la lymphohistiocytose familiale, le syndrome de Pur-
tillo (X-linked lymphoproliferative [XLP]), le syndrome
de polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (autoim-
mune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dys-
trophy [APECED]), le syndrome d’immunodérégulation,
polyendocrinopathie, entéropathie auto-immune (syn-
drome IPEX), le syndrome lymphoprolifératif associé à une
auto-immunité (ALPS) ;
• déficits congénitaux des cellules phagocytaires comme
la neutropénie congénitale, les déficits en molécules
d’adhésion ou la granulomatose septique chronique (chro-
nic granulomatous disease [CGD]) ;
• déficits de l’immunité innée, comme la candidose
cutanéomuqueuse chronique, ou le syndrome de
C. Thomas, M. Audrain
Figure 2. Classification des déficits immunitaires primitifs
(d’après [1]).
verrues, hypogammaglobulinémie, infections, myéloka-
texis (WHIM) ;
• les déficits du complément ;
• les maladies auto-inflammatoires ;
• d’autres déficits non identifiés.
Ces déficits sont rares. La fréquence est estimée à 1 sur
5000 naissances. Leur répartition est résumée sur la Fig. 2
[1].
Les manifestations révélatrices des déficits immunitaires
primitifs sont surtout des infections sévères et/ou réci-
divantes, ou causées par des germes opportunistes, mais
d’autres signes d’appel et d’autres complications sont
possibles : allergies sévères, cassure de la courbe sta-
turopondérale, manifestations auto-immunes, cancers ou
manifestations syndromiques associées.
Un examen clinique physique, un interrogatoire et des
examens biologiques simples permettent habituellement de
poser le diagnostic et de préciser le type de déficit immu-
nitaire. Des examens spécialisés sont ensuite réalisés pour
préciser les anomalies moléculaires et génétiques.
La prise en charge des déficits immunitaires primitifs
dépend du type de déficit et de sa gravité clinique. Elle
va de la substitution en immunoglobulines à l’allogreffe
de moelle osseuse pour les formes les plus graves. Elle
Exploration des déficits immunitaires primitifs
s’associe souvent à une antibiothérapie continue, à une
prise en charge respiratoire et nutritionnelle.
Différentes fonctions du système
immunitaire
Immunité innée
Le système de l’immunité innée ou naturelle constitue la
première ligne de défense contre les infections. Il repose
sur le complément et sur des cellules non éduquées à la
reconnaissance d’un antigène en particulier. Ce sont les cel-
lules phagocytaires comme les polynucléaires neutrophiles,
les macrophages et les lymphocytes natural killer (NK).
Les cellules phagocytaires reconnaissent des motifs molé-
culaires particuliers exprimés par les agents pathogènes
via des molécules de reconnaissances comme les toll like
receptor (TLR). La réponse déclenchée est à la fois une pha-
gocytose de l’agent pathogène et la sécrétion de molécules
solubles permettant l’activation du système immunitaire,
le recrutement d’autres cellules sur le site de l’infection
et le déclenchement de la réponse inflammatoire. Les
polynucléaires neutrophiles (PNN) et les macrophages pha-
gocytent les agents pathogènes et les détruisent dans des
phagolysosomes par différents mécanismes bactéricides et
bactériostatiques, dont la production de dérivés oxygénés.
Le système du complément est un ensemble de protéines
qui participe aux mécanismes de défense naturels de l’hôte
contre l’infection, au maintien en solution et à l’élimination
des complexes immuns. Lors de l’infection, le complément
peut être activé selon trois voies différentes : classique,
alterne et la voie des lectines. Cette activation va permettre
le recrutement de nouveaux phagocytes, l’opsonisation ou
la lyse bactérienne et cellulaire par le complexe d’attaque
des membranes. Il participe également à la réaction inflam-
matoire.
Les lymphocytes NK grâce à la présence de certains
récepteurs reconnaissent de façon rapide et non spécifique
les cellules infectées ou tumorales et sont capables de les
lyser directement via la sécrétion d’enzymes comme la per-
forine. Ils peuvent également produire certaines cytokines
en grande quantité. La réponse de l’immunité innée est
immédiate, peu spécifique et ne présente pas de mémoire
immunitaire.
Système immunitaire adaptatif
Il est constitué des lymphocytes T et des lymphocytes
B. La réponse adaptative est initiée par l’ingestion d’un
agent pathogène par une cellule dendritique immature au
niveau du tissu infecté. La cellule dendritique immature
joue un rôle de sentinelle du système immunitaire. Quand
elle détecte un agent pathogène, elle le capture, le trans-
porte vers les organes lymphoïdes secondaires et apprête
l’antigène sous forme de fragments peptidiques, migre vers
les organes lymphoïdes secondaires. Ce processus de migra-
tion et de maturation de la cellule dendritique aboutit
à la présentation des antigènes peptidiques aux lympho-
cytes grâce notamment aux molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité. Pour reconnaître les antigènes, les
lymphocytes expriment à leur surface des récepteurs aux
119
antigènes hautement spécifiques et uniques. Le récepteur
de l’antigène sur le lymphocyte T est le T-cell receptor
(TCR) et sur le lymphocyte B est une immunoglobuline de
surface (B-cell receptor [BCR]). La diversité des récepteurs
aux antigènes est générée lors du développement lympho-
cytaire par le réarrangement du récepteur. Il s’agit d’une
recombinaison aléatoire de plusieurs dizaines de segments
géniques codés dans le génome (V, D, J), spécifique et unique
pour chaque lymphocyte, mais irréversible, permettant à la
descendance d’exprimer la même spécificité. Ce système
de recombinaison aboutit à une diversité de reconnaissance
quasiment infinie appelée le répertoire lymphocytaire. Lors
de l’interaction avec la cellule présentatrice d’antigène,
le lymphocyte reçoit d’autres informations qui orientent sa
réponse vers un profil adapté. En fonction du type de molé-
cules présentatrices (complexe majeur d’histocompatibilité
de classe I ou II), les lymphocytes CD4 ou CD8 grâce
à l’engagement d’autres molécules de surface peuvent
s’activer, proliférer, se différencier en lymphocytes effec-
teurs sécréteurs de cytokines ou cytotoxiques capables de
tuer une cellule infectée par un virus. Les lymphocytes B
subissent aussi un processus d’activation et de différen-
ciation pour aboutir à la production d’anticorps de façon
T-dépendante ou T-indépendante. Ces anticorps assurent
la destruction des pathogènes par neutralisation (cytotoxi-
cité cellulaire à médiation anticorps [ADCC]). Un certain
nombre de lymphocytes vont survivre pendant très long-
temps et constituer un pool de cellules mémoires. Cette
mémoire immunitaire va permettre une réponse secondaire
plus rapide, plus puissante et plus affine lors d’un contact
ultérieur avec l’antigène. La réponse adaptative est au final
une réponse moins rapide que la réponse innée mais plus
efficace car plus spécifique, avec une amplification de la
réponse qui peut être importante, et dotée d’une mémoire
qui peut se maintenir de nombreuses années.
La diversité des mécanismes de défense (phagocytose,
anticorps, lymphocytes cytotoxiques par exemple) permet
à l’organisme de s’adapter aux différents pathogènes. En
effet, certains nécessitent pour se développer d’envahir une
cellule hôte alors que d’autres peuvent proliférer en dehors
d’une cellule. Ainsi les germes extracellulaires peuvent
être neutralisés par phagocytose ou par les anticorps alors
que les germes intracellulaires comme les virus nécessitent
une réponse adaptative T cytotoxique. Ainsi le type de
pathogène observé dans des infections à répétition peut-
il orienter sur le type de déficit. Par exemple, une infection
fongique de type candidose, une pneumocystose, des infec-
tions virales orientent plutôt sur un déficit en lymphocytes
T. Les infections à germes encapsulés évoquent plutôt un
déficit humoral.
Les déficits immunitaires primitifs sont la conséquence de
mutations dans les gènes impliqués dans le développement
et/ou la fonction des cellules du système immunitaire.
Évoquer un déficit immunitaire
Un déficit immunitaire doit être recherché devant un ou
des signes cliniques d’alerte (Tableau 1). Il s’agit essen-
tiellement d’infections mais cela peut être également
des antécédents familiaux de décès précoces dus à des
infections, une cassure de la courbe staturopondérale,
120 C. Thomas, M. Audrain

Tableau 1 Signes d’alerte qui doivent faire rechercher un déficit immunitaire héréditaire.
Des infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses : — plus de huit otites par an chez les
enfants de moins de 4 ans — plus de quatre otites par an chez les plus de 4 ans—plus de deux
pneumonies par an ou plus de deux sinusites par an
Infection sévère avec des germes de type Neisseria, Haemophilus, Streptococcus pneumoniae. Un seul
épisode de méningite ou de sepsis sévère mérite d’être exploré
Infections à pyogènes récurrentes, cutanées, invasive tissulaire, etc.
Antécédents familiaux de déficits immunitaires
Infections récurrentes avec le même type de pathogène
Infections inhabituelles, opportunistes et/ou d’évolution inhabituelle (par exemple : muguet ou
candidose cutanée récidivante, pneumocystose)
Cassure de la courbe staturopondérale et/ou diarrhée persistante

Tableau 2 Exemples de pathogènes observés associés aux différents déficits (d’après [7]).
Type de déficit Pathogènes observés Principaux tableaux cliniques
Déficits immunitaires Tous virus et spécialement CMV, VRS, EBV Pneumocystose Infections
combinés Bactéries : Streptococcus pneumoniae, virales Mycobactérioses
Haemophilus, Pseudomonas, Staphylococcus disséminées Infections
aureus, Neisseria, Mycoplasma mais aussi bactériennes
Salmonella, Listeria, bactéries de la flore
entérique Mycobactéries typiques et
atypiques incluant le BCG Champignons :
Candida, Aspergillus, cryptocoque
Parasites : Pneumocystis jiroveci,
Toxoplasma, Cryptosporidies
Déficits immunitaires Entérovirus Bactéries et spécialement Infections ORL et
humoraux Streptococcus, Haemophilus, pulmonaires Diarrhées
Staphylococcus, Pseudomonas, Neisseria, Méningites
Mycoplasma Parasite : Giardia
Déficits sur les phagocytes Bactéries : Staphylococcus, Pseudomonas, Cellulites Abcès profonds
Salmonella, Klebsiella, Serratia, Nocardia, Septicémies Pneumopathies
Streptococcus dans certains types comme Gingivostomatites Retard à la
les mutations NEMO et IRAK4 Mycobactéries chute du cordon ombilical
incluant BCG Champignons : Candida,
Aspergillus
Déficit sur le complément Bactéries et spécialement Streptococcus, Méningites à méningocoques
Haemophilus, Staphylococcus, Infections graves à
Pseudomonas, Mycoplasma Neisseria pneumocoques
meningitidis pour les déficits C5 à C9
CMV : cytomégalovirus ; VRS : virus respiratoire syncytial ; EBV : Epstein-Barr virus ; BCG : bacille de Calmette et Guérin ; ORL :
oto-rhino-laryngologie.

une diarrhée chronique, une polyallergie sévère, ou des
manifestations cutanées. Le type d’infections observées :
fongiques, parasitaires, virales ou bactériennes peut
orienter sur le type de déficit (Tableau 2). Dans le cas de
syndromes complexes, d’autres signes cliniques peuvent
être observés : ataxie cérébelleuse et télangiectasies
oculaires (ataxie-télangiectasie), malformation cardiaque
(syndrome de DiGeorge), anomalies des cheveux (maladie de
Chediak-Higashi ou syndrome de Griscelli), etc. (Tableau 3).
Un interrogatoire approfondi doit permettre d’apprécier les
antécédents familiaux et infectieux, la présence de mani-
festations associées. L’examen physique comprend l’analyse
de la courbe de croissance staturopondérale et du péri-
mètre crânien, la recherche de malformations associées,
la présence de signes cutanés (eczéma, verrues, signes
hémorragiques, etc.), un examen oto-rhino-laryngologique
(ORL), pulmonaire et abdominal attentif.
Examens à pratiquer
Examens de première intention
Le bilan réalisé en première intention fait appel à des exa-
mens simples et de routine qui vont permettre d’orienter le
diagnostic vers un déficit immunitaire héréditaire. Les pre-
miers examens à réaliser sont un hémogramme, un dosage
Exploration des déficits immunitaires primitifs 121

Tableau 3 Autres signes pouvant faire évoquer un déficit immunitaire (non exhaustif).
Auto-immunité Déficit immunitaire commun variable
Syndrome de Wiskott-Aldrich
Granulome Granulomatose septique chronique
Hypogammaglobulinémie
Cancer Ataxie-télangiectasie
Déficits immunitaires combinés sévères
Déficits immunitaires combinés
Dilatation des bronches Agammaglobulinémie
Hypogammaglobulinémie
Malformation cardiaque Syndrome de DiGeorge
Asplénie congénitale
Eczéma+++ Syndrome de Wiskott-Aldrich
Déficits immunitaires combinés
Retard staturopondéral Déficits immunitaires combinés sévères, et non sévères
(cartilage hair hypoplasia, etc.)
Retard de dentition Syndrome d’hyper-IgE (mutation du gène STAT3)
Syndrome NEMO (dents coniques)
Dermatite atopique, Déficits immunitaires combinés sévères (syndrome
érythrodermie néonatale d’Omenn ou GVH maternofœtale)
Certains déficits immunitaires combinés (mutation du gène
DOCK8 par exemple)
Vascularite, télangiectasie Syndrome de Wiskott-AldrichAtaxie-télangiectasie
(télangiectasies oculaires)
Adénopathies, organomégalie Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (syndrome de Purtilo)
Syndrome lymphoprolifératif associé à une auto-imunité
(ALPS)
Cytopénies Syndrome de Wiskott-Aldrich
Déficits immunitaires combinés variables
Déficits immunitaires combinés
Diarrhée chronique Déficits immunitaires combinés sévères
Déficits immunitaires combinés
Déficits humoraux (giardiase)
Dysmorphie, albinisme, Syndrome d’hyper-IgE
anomalies de la peau, des Syndromes de Griscelli, de Chediak-Higashi
cheveux, etc. Syndrome NEMO
Mutation du gène DOCK8
Ig : immunoglobulines ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte.

pondéral des immunoglobulines, et des sérologies postvac-
cinales ou postinfectieuses.
Hémogramme ou numération formule sanguine
Il permet d’apprécier le chiffre total des leucocytes et la
formule leucocytaire permet de quantifier le nombre de
PNN et le nombre de lymphocytes, à interpréter en valeur
absolue. Il faut toujours apprécier les résultats en fonc-
tion de l’âge, du fait notamment de l’hyperlymphocytose
physiologique chez le jeune enfant. Une lymphopénie infé-
rieure à 2000 lymphocytes/mm3 chez un nouveau-né doit
être un signe d’alerte et faire évoquer le diagnostic de défi-
cit immunitaire combiné sévère et doit être complétée par
une analyse des sous-populations lymphocytaires.
Une neutropénie est définie comme un abaissement du
chiffre absolu des PNN du sang au-dessous de 1,5 g/l. La
neutropénie est minime lorsque le compte absolu des PNN
circulants est compris entre 1,0 et 1,5 g/l, elle est modérée
entre 0,5 et 1,0 g/l, elle est sévère en-dessous de 0,5 g/l.
Dans ce cas, la neutropénie peut être responsable de mani-
festations infectieuses. Elle doit être contrôlée et explorée,
à la recherche d’une neutropénie congénitale sévère ou
d’une neutropénie auto-immune. Une anémie, une throm-
bopénie peuvent également être observées dans certains
déficits immunitaires et être liées à des manifestations auto-
immunes.
Le frottis sanguin permet également de rechercher des
corps de Jolly, évoquant une asplénie ou une hyposplénie.
Dosage pondéral des immunoglobulines
Il doit également être interprété en fonction de l’âge de
l’enfant (Tableau 4) [4]. Durant les six premiers mois de
la vie, les IgG sont essentiellement d’origine maternelle.
Entre 6 et 8 mois, il existe une hypogammaglobulinémie dite
« physiologique ». Ces dosages permettent d’apprécier la
production globale d’anticorps sans tenir compte de leur
122
Tableau 4 Valeurs de référence des classes d’immunoglobulines (Ig) (g/l) en fonction de l’âge (d’après [4]).
Ig Nouveau-né 1 mois 3 mois 6 mois
IgG 6,1—13 4,6—8,6 2,9—5,5 2,3—4,4
IgA 0—0,2 0,1—0,3 0,1—0,4 0,2—0,6
IgM 0,04—0,6 0,2—0,7 0,3—0,8 0,3—0,9
spécificité et d’apporter des éléments pour le diagnostic
d’un déficit en lymphocytes B ou d’un déficit combiné en
lymphocytes B et T. Le dosage pondéral des immunoglo-
bulines est préférable à l’électrophorèse des protides, qui
risque de passer à côté d’un déficit isolé en un isotype.
Étude des sérologies postvaccinales
C’est un test fonctionnel d’étude de l’immunité humorale.
On distingue les anticorps antipolysaccharidiques, produits
par des germes encapsulés de type pneumocoque et ménin-
gocoque et reflétant une réponse lymphocytaire B seule,
et les anticorps antiprotidiques (antitétanos ou polio par
exemple), faisant appel à un mécanisme de coopération
entre les lymphocytes T et B. Les anticorps antipolysaccha-
ridiques ne sont pas produits avant l’âge de deux ans de
manière physiologique. Ces sérologies doivent être interpré-
tées en fonction de l’âge (persistance d’anticorps maternels
dans les six premiers mois de vie) et en fonction du sta-
tut vaccinal de l’enfant. Leur dosage peut être utile après
revaccination. Les allohémagglutinines de groupe sanguin
sont des anticorps non hémolysants naturels antipolysaccha-
ridiques dirigés contre les antigènes des groupes sanguins A
et B. Ils ne sont pas évaluables chez les sujets de groupe
sanguin AB.
Examens de deuxième intention
En fonction des signes cliniques, de l’âge de l’enfant et
des résultats des examens réalisés en première intention,
d’autres explorations biologiques peuvent être réalisées.
Analyse des sous-populations lymphocytaires
Elle peut se discuter en première intention en fonc-
tion du contexte. L’immunophénotypage des lymphocytes
par cytométrie de flux permet de quantifier les diffé-
rentes sous-populations lymphocytaires : lymphocytes T
avec les marqueurs CD3, CD4 et CD8, lymphocytes B avec
les marqueurs CD19 et CD20, les cellules NK (marqueurs
CD16 et CD56). L’interprétation des valeurs de chaque sous-
population est à faire en valeur absolue et en fonction de
l’âge (Tableau 5) [5]. D’autres marqueurs lymphocytaires
peuvent être également étudiés comme le pourcentage
de T naïfs qui permettent d’apprécier le fonctionnement
du thymus ou le pourcentage de B naïfs ou mémoires
dans les hypogammaglobulinémies, l’expression du CD25 ou
des molécules human leukocyte antigen-antigen D rela-
ted (HLA-DR) permettant d’apprécier l’état d’activation des
lymphocytes, la présence de T régulateurs, l’expression des
antigènes HLA de classe I ou II, l’expression de la molécule
zeta chain associated protein of 70 kDA (ZAP70) ou celle
de la perforine. La production de cytokines peut également
être évaluée, notamment l’interféron &ggr; (IFN&ggr;).
C. Thomas, M. Audrain
1 an 3 ans 5 à 9 ans 15 ans Adulte
3,3—6,2 4,8—8,9 5,5—11,5 6,5—12,3 6,6—12,8
0,2—0,8 0,3—1,2 0,4—1,6 0,5—2 0,7—3,4
0,5—1,3 0,5—1,5 0,5—1,5 0,5—1,6 0,5—2,1
L’étude qualitative de l’immunité cellulaire (test de
transformation lymphoblastique) consiste à mesurer la capa-
cité des lymphocytes à proliférer en présence d’antigènes
non spécifiques (phytohémagglutinine, anticorps anti-CD3),
spécifiques ou vaccinaux (anatoxine tétanique, candidine,
tuberculine).
Analyse fonctionnelle des polynucléaires
neutrophiles
Sur le plan quantitatif, la quantification des polynucléaires
est réalisée par la NFS. Sur le plan fonctionnel, il est
possible d’étudier l’expression des protéines d’adhésion
par cytométrie de flux (expression de CD18 à la sur-
face membranaire), et la fonction phagocytaire (capacité
à générer des dérivés oxygénés) par le test à la dihy-
drorhodamine (DHR), ou le test de réduction au nitrobleu
de tétrazolium (NBT). Ces tests doivent être réalisés
devant un tableau de granulome, d’abcès profonds ou
cutanés ou d’infections fongiques. Des tests plus sophis-
tiqués effectués en laboratoire spécialisé permettent
aussi d’apprécier le bon fonctionnement des voies de
TLR.
Analyse du complément
Les résultats de la triade — complément hémolytique à
50 % (CH50), dosages antigéniques de C3 et de C4 — per-
mettent en première intention de comprendre le mécanisme
de l’hypocomplémentémie. Le CH50 est un test fonctionnel
permettant d’apprécier l’activation par les protéines de la
voie classique, les composés C1, C2 et C4, le C3 ainsi que
les protéines de la voie terminale (C5 à C9 ou complexe
d’attaque membranaire). Un défaut de l’un de ces composés
entraîne une baisse du CH50, et le diagnostic est alors
confirmé par le dosage spécifique des divers composants.
La prescription peut être complétée dans un contexte
d’infection à Neisseria meningitidis par le dosage de l’AP50
(dosage de l’activité dépendant de la voie alterne) et de la
properdine.
Autres examens réalisables en fonction du
type de déficit suspecté
La fonction cytotoxique des lymphocytes CD8 peut être étu-
diée. D’autres déficits sont caractérisés par le déficit en
molécules Fas ou Fas-ligand intervenant dans l’apoptose des
lymphocytes, ou encore le dosage des sous-classes IgG1 à
IgG4 dans le cas de déficits humoraux. Celui-ci ne peut être
réalisé avant l’âge de 18 mois à 2 ans. Le dosage des IgE
totales peut également être utile pour diagnostiquer un syn-
drome d’hyper-IgE devant un tableau d’abcès cutanés et
d’eczéma.
Exploration des déficits immunitaires primitifs 123

Tableau 5 Valeurs de référence des sous-populations lymphocytaires (N/&mgr ;l × 10−3 ) (d’après [5]).
0—3 mois 3—6 mois 6—12 mois 1—2 ans 2—6 ans 6—12 ans 12—18 ans
Leucocytes 7,2—18 6,7—14 6,4—13 6,4—12 5,2—11 4,4—9,5 4,4—8,1
Lymphocytes 3,4—7,6 3,9—9 3,4—9 3,6—8,9 2,3—5,4 1,9—3,7 1,4—3,3
CD3+ 2,5—5,5 2,5—5,6 1,9—5,9 2,1—6,2 1,4—3,7 1,2—2,6 1—2,2
CD4+ 1,6—4 1,8—4 1,4—4,3 1,3—3,4 0,7—2,2 0,65—1,5 0,53—1,3
CD8+ 0,56—1,7 0,59—1,6 0,5—1,7 0,62—1 0,49—1,3 0,37—1,1 0,33—0,92
CD19+ 0,3—2 0,43—3 0,61—2,6 0,72—2,6 0,39—1,4 0,27—0,86 0,11—0,57
NK+ 0,17—1,1 0,17—0,83 0,16—0,95 0,18—0,92 0,13—0,72 0,1—0,48 0,07—0,48
NK : natural killer.

Réaliser ces explorations Quelques exemples de déficits

En cas de lymphopénie isolée avérée
Si l’hémogramme retrouve une lymphopénie isolée avérée
sur un contrôle, l’analyse est complétée par la réalisa-
tion d’un phénotypage lymphocytaire (Fig. 3) [6]. Une
lymphopénie T majeure (< 300 lymphocytes/mm3 ) chez un
petit enfant présentant une infection grave évoque for-
tement un déficit immunitaire combiné sévère. L’analyse
peut être complétée, d’une part, par l’étude de lympho-
cytes T naïfs et mémoires ainsi que l’étude de la capacité
des lymphocytes à proliférer et, d’autre part, par une
étude génétique à la recherche de l’anomalie molécu-
laire.
Une lymphopénie modérée (entre 300 et
1500 lymphocytes/mm3 ) associée à des tests de trans-
formation lymphoblastique anormaux évoque un déficit
immunitaire combiné qui peut être exploré par des tests
génétiques.
En cas d’agammaglobulinémie [7]
Un immunophénotypage lymphocytaire est réalisé à la
recherche de lymphocytes B circulants (cellules CD19 posi-
tives). Chez un garçon, une agammaglobulinémie associée à
une absence de lymphocytes B circulants évoque une mala-
die de Bruton. L’étude doit être alors complétée par la
recherche de la mutation du gène B tyrosine kinase (BTK),
localisé sur le chromosome X.
En cas d’examens de première intention
normaux, mais infections bactériennes et/ou
fungiques
Si les examens de première intention sont normaux (Fig. 4)
[6] et que l’enfant présente des infections bactériennes
et/ou fungiques récurrentes, la nature des infections
oriente vers des explorations du PNN, vers une asplénie ou
un déficit en complément. Dans ce cas, une étude du méta-
bolisme oxydatif par le test à la DHR et un dosage de la
triade CH50-C3-C4 doivent être réalisés. Enfin, une étude
du chimiotactisme des PNN, un dosage d’IgE et une étude
de l’axe interleukine 12 (IL-12)/IFN&ggr; peuvent être utiles
pour diagnostiquer respectivement le déficit en molécules
d’adhésion, le syndrome de Buckley et la susceptibilité aux
mycobactéries.
immunitaires héréditaires
Déficits immunitaires combinés sévères
Le déficit immunitaire combiné sévère est une maladie géné-
tique caractérisée par un déficit profond de l’immunité
adaptative (absence de lymphocytes T). Il existe une ving-
taine de gènes différents dont les mutations entraînent un
déficit immunitaire combiné sévère. Ces gènes sont des
gènes clés dans la maturation, la différenciation et la pro-
lifération des lymphocytes (gènes RAG1 et 2, Jak3, gène
&ggr;c codant pour une chaîne commune à plusieurs récep-
teurs aux cytokines dont IL-2 et IL-7, gène de l’adénosine
déaminase). Selon l’endroit où se situe ce gène dans la
différenciation des lymphocytes, le déficit atteint les lym-
phocytes T avec ou sans déficit des lymphocytes B et NK
(Fig. 5) [8].
Les enfants atteints sont asymptomatiques à la naissance
mais décèdent d’infections dans la première année de vie
s’ils ne sont pas diagnostiqués et traités de manière appro-
priée. Ils sont également très vulnérables aux infections
secondaires liées à l’injection de vaccins vivants. Quand il
est suspecté, le diagnostic est évoqué devant une lympho-
pénie profonde sur la numération, la lymphopénie T peut
cependant être masquée par les lymphocytes maternels ou
par une lymphocytose B. La numération des sous-populations
lymphocytaires permet de poser rapidement et facilement
le diagnostic, elle peut se justifier en première intention
dans ce contexte. L’absence de thymus sur une radiogra-
phie de thorax est également un critère d’orientation. La
greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est une
urgence thérapeutique. Elle permet de remplacer le sys-
tème immunitaire défaillant et de guérir ces enfants. La
thérapie enzymatique ou la thérapie génique sont aussi envi-
sageables dans certains cas.
Le dépistage néonatal de cette maladie est possible. La
méthode utilisée et reconnue est la quantification des T-
cell receptor excision circles (TREC), réalisée à partir d’une
goutte de sang prélevée sur un papier buvard. Le prélève-
ment pour cette analyse peut être réalisé à 72 heures de vie
au même moment que le prélèvement déjà réalisé pour les
autres dépistages en période néonatale. Le dépistage néo-
natal se fait dans un grand nombre d’États aux États-Unis, il
est en cours d’étude dans plusieurs pays européens, dont la
124
Figure 3. Examens de première intention et de deuxième intention si les premiers sont anormaux (d’après [6]). Ig : immunoglobulines.
France [9]. Le dépistage par les TREC ne permet de dépister
que les lymphopénies sévères.
Déficits immunitaires combinés
Les déficits immunitaires combinés sont définis par une lym-
phopénie T moins profonde que dans le déficit immunitaire
combiné sévère ou par l’absence de lymphopénie mais avec
des fonctions lymphocytaires T prolifératives altérées. Il
existe une vingtaine d’anomalies génétiques responsables
de déficit immunitaire combiné, qui sont recherchées en
fonction des anomalies cliniques. Sur le plan clinique, les
déficits immunitaires combinés sont caractérisés par la
survenue d’infections récurrentes, sévères, bactériennes,
virales, fongiques. Les manifestations associées peuvent
être des manifestations cutanées, des polyallergies sévères,
des manifestations auto-immunes ou des cancers (lymphome
notamment). L’âge de diagnostic est plus tardif que l’âge de
diagnostic des déficits immunitaires combinés sévères.
Il convient de citer quelques exemples de déficit immu-
nitaire combiné : déficit en ZAP70, en dedicator of
cytokinesis 8 (DOCK8), déficit d’expression des antigènes
HLA de classe II, déficit en CD40 ligand, etc.
Déficits immunitaires humoraux
Agammaglobulinémie de Bruton
C’est le modèle du déficit immunitaire primitif complet et
pur. Il s’agit d’une maladie liée à l’X caractérisée par une
C. Thomas, M. Audrain
mutation d’une tyrosine kinase du lymphocyte B, indispen-
sable pour sa différenciation intramédullaire. Cette maladie
se caractérise sur le plan clinique par des infections ORL et
respiratoires qui débutent au-delà de l’âge de 6 mois, date à
laquelle l’enfant n’est plus protégé par les anticorps mater-
nels. Les patients peuvent aussi développer des infections
intestinales (Giardia intestinalis) ou à entérovirus.
Sur le plan biologique, il existe une agammaglobulinémie
avec des taux d’anticorps proches de zéro et une absence
de lymphocytes B circulants (cellules CD19 positives). Les
examens à pratiquer sont simples : une numération des
sous-populations lymphocytaires et un dosage des immuno-
globulines.
Le traitement repose sur la substitution à vie par immu-
noglobulines polyvalentes. Le pronostic est très bon, à
condition que les patients soient correctement substitués.
Déficit immunitaire commun variable
C’est le plus fréquent des déficits immunitaires primi-
tifs symptomatiques de l’adulte. L’âge du diagnostic est
généralement supérieur à 20 ans. L’anomalie génétique
sous-jacente est le plus souvent non identifiée et probable-
ment multigénique. Certains patients présentent un déficit
T associé. Les infections restent au premier plan des signes
cliniques mais d’autres complications surviennent : hyper-
plasie lymphoïde, granulomes, lymphomes, complications
auto-immunes. Le dosage des immunoglobulines et les séro-
logies vaccinales permettent d’orienter le diagnostic et de
Exploration des déficits immunitaires primitifs 125

Figure 4. Examens de première intention et de deuxième intention si les premiers sont normaux (d’après [6]). Ig : immunoglobulines ;
CH50 : complément hémolytique à 50 % ; DHR : dihydrorhodamine ; IL-12 : interleukine 12 ; IFN&ggr; : interféron gamma ; Ac : anticorps.

prendre une décision thérapeutique. Le traitement repose
sur la substitution en immunoglobulines à vie, le traite-
ment par antibiotique de toute infection et la kinésithérapie
respiratoire pour prévenir l’apparition de dilatation des
bronches.
Déficit en complément
Les déficits en un composant du complément sont des situa-
tions rares mais, dans tous les cas, associés à une prédisposi-
tion à développer des pathologies d’une grande diversité cli-
nique : maladies auto-immunes, atteintes rénales et infec-
tions. Les sujets porteurs d’un déficit en protéines de la voie
classique ou en protéines de la voie alterne ont un risque de
développer une infection à N. meningitidis 250 à 1000 fois
supérieur à celui de la population générale. Une première
orientation peut être obtenue par des tests simples, les trois
dosages suivants sont à demander en même temps : activité
fonctionnelle CH50, dosage des protéines C3 et C4. En fonc-
tion des résultats, des explorations plus poussées avec les
dosages des fractions peuvent être effectuées. Les déficits
des protéines C2, C3 et C4, des facteurs H et I prédisposent
aux infections à bactéries encapsulées et aux manifestations
auto-immunes, ainsi que pour les protéines C3 et H aux glo-
mérulonéphrites membrano-prolifératives et les syndromes
hémolytiques et urémiques (SHU) atypiques.
Les déficits complets en protéines de la voie finale
commune (C5, C6, C7, C8, C9) et le déficit en properdine
sont rares dans la population caucasienne, leur prévalence
varie en fonction de l’origine ethnique des patients. Ils
entraînent une susceptibilité aux infections à N. menin-
gitidis. Le déficit en properdine, protéine de régulation
positive de la voie alterne, est une anomalie liée à l’X.
Une exploration fonctionnelle de la voie alterne par un test
appelé AP50 est nécessaire pour poser le diagnostic. Les
déficits en properdine sont très fortement associés à la sur-
venue d’infection à N. meningitidis. Le pronostic est sévère,
reflété par la fréquence des formes fulminantes.
Les déficits en C3 sont rares et peuvent être héréditaires
ou acquis. Les patients déficitaires présentent des infections
récurrentes à germes encapsulés (Streptococcus pneumo-
niae et N. meningitidis). Les déficits en C1 q, C2, et C4 ont
126
Figure 5. Anomalies moléculaires des déficits immunitaires combinés sévères (d’après [8]). NK : natural killer.
également une susceptibilité accrue aux infections par des
bactéries encapsulées, en particulier, S. pneumoniae.
La prise en charge des patients porteurs de déficit en
complément repose, en dehors du conseil génétique, sur
la prophylaxie vaccinale (antiméningococcique B et C, et
antipneumococcique), et sur la prophylaxie antibiotique
(pénicilline)
Anomalies des phagocytes
Ces anomalies représentent 10 % des cas des déficits immu-
nitaires primitifs.
Neutropénie congénitale sévère
Elle est liée à un blocage de maturation des progéni-
teurs granuleux entraînant une agranulocytose profonde.
Elle peut être évoquée sur un simple hémogramme. Les
infections sont précoces et souvent sévères. La prise en
charge repose sur des traitements antibiotiques adaptés et
sur l’administration de facteurs de croissance hématopoïé-
tiques. Le risque de transformation en myélodysplasie ou en
leucémie aiguë impose une surveillance du myélogramme et
du caryotype médullaire.
Granulomatose septique chronique
Elle se caractérise par une incapacité des polynucléaires
à détruire les champignons ou les bactéries normalement
C. Thomas, M. Audrain
phagocytées. En effet, ces cellules ne peuvent pas produire
les dérivés actifs de l’oxygène qui normalement détruisent
les micro-organismes. La transmission de cette maladie
est autosomique récessive ou liée à l’X en fonction de
l’anomalie moléculaire sous-jacente. Le test à la DHR est
un test simple en cytométrie de flux réalisé dans des labo-
ratoires spécialisés, il permet d’orienter le diagnostic avant
de confirmer par la biologie moléculaire.
Conclusion
Le diagnostic de déficit immunitaire primitif est avant tout
un diagnostic clinique. Il doit être évoqué devant toute
infection inhabituelle. Des examens simples et relative-
ment peu onéreux permettent d’orienter le diagnostic.
Cependant, la normalité des explorations biologiques ne
doit pas totalement éliminer le diagnostic de déficit immu-
nitaire primitif si la présomption clinique est forte. De
nouveaux déficits immunitaires sont décrits chaque année,
notamment les syndromes de susceptibilité infectieuse à
un type de pathogènes. Ces déficits immunitaires primi-
tifs sont moins classiques et plus difficiles à diagnostiquer.
Des explorations plus poussées et des études génétiques
dans les laboratoires spécialisés doivent être réalisées en
cas de forte suspicion, après consultation dans un centre
de compétence des déficits immunitaires héréditaires. Le
Exploration des déficits immunitaires primitifs
plan national maladies rares a permis la constitution d’un
réseau clinique et biologique (le Centre de référence
déficits immunitaires héréditaires [CEREDIH], site Inter-
net : www.ceredih.fr) constitué d’un centre de référence
à l’hôpital Necker et de centres de compétences (un par
région), qui permet d’assurer que chaque enfant dans
chaque région a une prise en charge adéquate.
Points essentiels
• Toute infection sévère justifie un bilan immunitaire.
• Une lymphopénie inférieure à Rev Prat 2007;57:1671—6.
2000 lymphocytes/mm3 chez un nouveau-né
doit être explorée.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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