Dr. BOUHAFARA S.

2018 - 2019
DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS CHEZ L’ENFANT

I- GENERALITES
- Un déficit immunitaire est constitué lorsque l'insuffisance d'une ou de plusieurs fonction(s)
immunologique(s) s'accompagne de manifestations pathologiques.
- La fréquence apparente des déficits immunitaires augmente avec la progression des
connaissances et celle des techniques d'exploration en immunologie.
- Il existe plus de 200 déficits immunitaires primitifs (DIP) différents
- Le nombre de DIP confirmés dans le monde et classés selon la dernière classification de l’union
internationale des sociétés d’immunologie (UISI) 2009, est estimé à 30 283 cas
II- DIAGNOSTIC POSITIF
1- Anamnèse
 Antécédents familiaux : recherche
- Consanguinité
- Antécédents familiaux de décès d'enfants en bas âge
- Signes évoquant un déficit immunitaire dans la famille
 Antécédents personnels : recherché Les signes d’alerte qui doivent faire évoquer
et rechercher un déficit immunitaire héréditaire sont les suivants :
 Plus de 8 otites /an chez les moins de 4 ans ; plus de 4 otites /an chez les plus de 4 ans
 Plus de 2 pneumonies par an ou > 2 sinusites/an
 Infections sévères avec des germes de type pneumocoque, haemophilus, neisseria : un
seul épisode de méningite ou sepsis se doit d’être exploré
 Infections à bactéries pyogènes récurrentes (cutanée, invasive, tissulaire etc…)
 Infections récurrentes avec le même type de pathogène
 Infections inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle : infection par un germe opportuniste,
diarrhée infectieuse persistante, muguet ou candidose cutanée récidivante
 Cassure de la courbe staturo-pondérale, et/ou une diarrhée persistante
 Autres signes : eczéma, auto-immunité, inflammation chronique ou lympho-prolifération
(adénopathies et hépato-splénomégalie)
 Présence d’antécédents familiaux de déficit immunitaire ou des mêmes signes cliniques.
- L'âge d'apparition et la gravité des infections varient selon le type de déficit
- La symptomatologie clinique et/ou le type du germe révélateur permettent en général une
excellente catégorisation du déficit en déficit humoral, cellulaire, combiné, des phagocytes ou
du complément
2- Examen clinique
- Examen clinique complet, s'attachant en particulier à déterminer avec le plus de précision
possible le volume du foie et de la rate, la présence ou l'absence d'amygdales, de végétations
adénoïdes et de ganglions, une attention particulière à la croissance staturo-pondérale
- Des manifestations cutanées : Souvent non-spécifiques, elles sont fréquentes.
- Des manifestations associées : dysmorphie, cardiopathie, retard des acquisitions psychomotrices,
eczéma, syndrome cérébelleux
3- Explorations para cliniques
 Radiologie
Des radiographies thoraciques permettent souvent d'apprécier le volume du thymus

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 Biologie : Des examens simples permettent d’orienter le diagnostic
 La numération-formule sanguine
- Une lymphopénie orientera vers un déficit de l’immunité cellulaire.
- Une anémie, thrombopénie ou une neutropénie dans le contexte d’un DIC peuvent représenter
des stigmates d’auto-immunité, complication fréquente de ce type de déficit.
- Une neutropénie cyclique qui devra être recherché par des numérations successives
 Exploration des anticorps et de leur production
 Immunoglobulines
- L'électrophorèse simple des protéines sériques est un test de dépistage
- Dosage spécifique de chacune des 05 classes d'Ig par immunodiffusion radiale
- Ils doivent parfois être complétés par les dosages des sous-classes d'Ig G et A (IgG, IgA)
- Jusque vers le 3e mois, seul un important déficit en IgM peut être affirmé (IgG sont d'origine
maternelle, (IgM) apparaît en règle rapidement mais elle peut rester d'importance modérée, la
synthèse des IgA ne s'accroît que plus tardivement)
 Synthèse d'anticorps : Les anticorps suivants peuvent être recherchés et titrés :
 Anticorps « naturels » : hémagglutinines anti-A et/ou anti-B dont l'absence n'est
pathologique qu'à partir du 6e mois de la vie et à condition que le sujet ne soit pas du
groupe sanguin AB, antistreptolysines et anticorps bactéricides dirigés contre E. coli
 Réponse anticorps après une immunisation habituelle par des vaccins : antidiphtérique,
antitétanique ou antipoliomyélitique tué ; ne pas utiliser de vaccins vivants ; déterminer le
titre d'anticorps 2 semaines après l'injection de rappel
 Lymphocytes B et plasmocytes
 Phénotypage lymphocytaire B : si les lymphocytes B sont absents de façon isolés, le
diagnostic évoqué est l’agammaglobulinémie

 Exploration de l'immunité à médiation cellulaire

Les NFS répétés fournissent des renseignements intéressants et une lymphopénie majeure peut
orienter vers un déficit important des cellules T (ou vers un déficit combiné des cellules T et B)
Un taux normal de lymphocytes n'exclut cependant pas un déficit de l'immunité cellulaire
 Hypersensibilité retardée
- Les tests intradermiques d'hypersensibilité retardée avec des « antigènes de rappel » pour
étudier l'efficacité des mécanismes permettant cette à réaction de s'exprimer normalement.
- Le choix des antigènes sera fonction de la fréquence avec laquelle des réactions positives sont
observées dans la population témoin : streptokinase, tuberculine, antigène tétanique, diphtérique
Ces tests vis-à-vis de plusieurs Ag peuvent être négatifs en dehors de toute anomalie de
l'immunité cellulaire, si le sujet n'a pas été en contact auparavant avec les antigènes considérés
 Lymphocytes T, B et sous-populations (Phénotypage des lymphocytes du sang périphérique)
- La numération des lymph T, en pourcentage et en nombre absolu, dans le sang périphérique
- Ces explorations permettent de préciser, en particulier, le nombre de lymphocytes CD4+ qui
correspondent grossièrement aux lymphocytes T « helper » ou « auxiliaires et inducteurs ») et des
lymphocytes CD8+ cytotoxiques ou suppresseurs »

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 Étude fonctionnelle des lymphocytes T : peut être évaluée in vitro par le test de
transformation lymphoblastique (TTL) qui mesure la capacité proliférative des lymphocytes vis-à-
vis de mitogènes ou d’antigènes. Réservée uniquement à l’exploration des DIC
- Les déficits de l’immunité cellulaire isoles sont rares et sont le plus souvent associes a un déficit de
l’immunité humorale dont l’évaluation s’impose.

 Exploration de la phagocytose et de la bactéricidie

La phagocytose et la bactéricidie sont des propriétés essentielles des PN et des macrophages
- L’étude des polynucléaires sur un plan quantitatif est réalisée par la NFS
- Sur un plan fonctionnel, il est possible d’étudier l’expression des molécules d’adhésion et la
fonction phagocytaire, grâce au test de réduction au nitrobleu de tétrazolium (NBT)
- Le complément doit être étudié : La voie classique du complément est testée par le dosage
du complément total (CH50). Un défaut d’un compose du Cl au C9 entraine un CH50 effondré et
le diagnostic sera confirmé par le dosage spécifique des divers composants.
Parmi les déficits en composé, les déficits en C3, C.5, C6, C7 et C8 sont plus particulièrement
responsables d’infections à répétition. Les déficits en protéines H et I, entrainant un déficit en C3.
La voie alterne du complément étudiée par le dosage de (AP50) est, en cas d’anomalie,
complétée par le dosage des différents composés, en particulier la properdine chez les garçons
 Autres explorations
- Le caryotype avec recherches de mutation : permet de préciser l'éventuelle présence d'une
délétion ou d'une autre anomalie chromosomique, dans les déficits immunitaires congénitaux.
- L'exploration endocrinologique recherche une éventuelle anomalie endocrinienne associée
(Hypoparathyroïdie, hypothyroïdie, déficit en hormone de croissance)

Il faut noter également qu’un bilan immunologique normal n’élimine pas un DIP

4- Regroupement syndromique
 Syndrome de déficit de l'immunité humorale
- L'élément évocateur d'un déficit en Ig est la survenue répétée d'infections par des germes à
parasitisme extracellulaire obligatoire, c'est-à-dire des bactéries dites « pyogènes »
- Les agents pathogènes le plus fréquemment en cause : le pneumocoque, le streptocoque, le
méningocoque, Haemophilus influenzae, Pseudomonas et parfois le staphylocoque.
- Les localisations électives de ces infections sont l'appareil broncho-pulmonaire, les sinus,
les oreilles, les méninges, la peau, les conjonctives.
- Il existe aussi une fréquence anormalement élevée de septicémies et de gastroentérites
(infections intestinales à Giardia, Lamblia ou à d'autres germes)
- D'autres complications peuvent survenir : polyarthrite, des dermatoses eczématiformes, une
AHAI, une neutropénie, une leucémie ou un lymphome.

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 Syndrome de déficit de l'immunité cellulaire
- Les éléments cardinaux en faveur d'un déficit de l'immunité cellulaire thymodépendante sont les
infections à germes se comportant en parasites intracellulaires facultatifs tels que BK, Salmonella,
Brucella, Listeria monocytogenes, le bacille de Hansen, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii,
certaines levures telles que Candida et pratiquement tous les virus, en particulier CMV, herpes
zoster, le virus de la rubéole, celui de la rougeole et celui de la vaccine.
- La pneumopathie à Pneumocystis carinii est à redouter particulièrement.
- Les vaccinations à germes vivants, même très atténués, sont contre-indiquées car elles peuvent
provoquer des maladies mortelles : bécégite, vaccine généralisée
- Le vaccin antipoliomyélitique per os est contre-indiqué aussi bien dans les déficits de l'immunité
cellulaire que dans ceux de l'immunité humorale
-La transfusion de sang total ou d'un composant contenant des lymphocytes immunocompétents
vivants est contre-indiquée car risque d’une réaction greffon contre l'hôte, éventuellement fatale
 Syndrome de déficit de la phagocytose ou de la bactéricidie
- Un déficit de la phagocytose ou de la bactéricidie doit être évoqué devant la survenue répétée
d'infections cutanées ou ganglionnaires, parfois pulmonaires ou hépatiques.
- Les germes responsables sont le plus souvent des staphylocoques, mais aussi des bactéries Gram
négatives ou des levures.
- Histologiquement, les lésions sont habituellement de type granulomateux.

Atteinte Exemples
Déficit immunitaire primitif inné
Complément - Déficits en C2, C4, C3, complexe
d’attaque membranaire (C5b-9)
Phagocytes (macrophages, - Granulomatose septique chronique
polynucléaires neutrophiles) - Neutropénies congénitales sévères
Déficit immunitaire primitif adaptatif
B (déficits humoraux) - Agammaglobulinémies
- Syndrome d’hyper IgM
- Déficit isolé en IgA
- Déficit immunitaire commun variable
T (déficits combinés) - Déficits immunitaires combinés sévères
- Déficits immunitaires combinés (dont
syndrome hyper-IgM à l’X)
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
- Ataxie-télangiectasie

Différents types de déficits immunitaires primitifs en fonction du mécanisme

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III- PRINCIPAUX DÉFICITS IMMUNITAIRES
Déficits immunitaires primitifs
A- Déficits à prédominance humorale : représentent 70 % des DIP
1- Agammaglobulinémie liée au sexe ou maladie de Bruton
- Premier déficit immunoglobulinique décrit en 1952, correspond à un déficit pur des lymphocytes
B et de leur progénie, les plasmocytes, normalement responsables de la sécrétion d’Ig
- Le système thymodépendant et l'immunité cellulaire sont, quant à eux, intacts.
- La transmission est récessive liée à l’X (Xq21.3-22)
- La fréquence générale dans la population de l'ordre de 1 garçon sur 100 000
- La maladie se révèle assez tôt, pendant les premières années de vie, de 6 à 10 mois.
- Les manifestations principales sont de nature infectieuse : infections bactériennes sévères et
récidivantes, à localisation essentiellement respiratoire et le plus souvent dues au pneumocoque,
au staphylocoque, au streptocoque ou à Haemophilus influenzae.
- Autres complications peuvent être rencontrées : manifestations allergiques, des troubles
digestifs, des affections auto-immune et des leucémies (chez environ 5 % des malades)
- Le diagnostic de maladie de Bruton est suggéré, chez un jeune garçon, par la constatation
d'un taux sérique effondré de gammaglobulines avec un déficit majeur portant habituellement
sur les cinq classes d'immunoglobulines
- Les allo hémagglutinines sont pratiquement absentes
- L'examen histologique des ganglions ne révèle aucun follicule lymphoïde.
- Le nombre total de lymphocytes du sang périphérique, Les lymphocytes T, le thymus,
l'hypersensibilité retardée et les tests in vitro d'immunité cellulaire sont normaux
- Le traitement comporte l'administration répétée d'immunoglobulines de façon définitive.
- Les doses à administrer toutes les 2 à 3 semaines doivent être déterminées en fonction des
dosages d'IgG, Il convient de maintenir un taux d'IgG en permanence au-dessus de 5 g/l.
2- Hypogammaglobulinémies communes d'expression variable
Ce groupe de maladies est très hétérogène.
- Il inclut des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, révélés vers l'âge de 2 à 3 ans, ou plus
tard, chez des sujets ayant volontiers des antécédents familiaux d'anomalies immunitaires
- Moins sévère mais plus fréquente que l’Agammaglobulinémie liée au sexe
- Une association possible avec une hémopathie maligne
- Cliniquement, il existe des infections fréquentes et sévères, des bronchectasies, un syndrome de
malabsorption digestive, parfois des stigmates biologiques d'auto-immunité.
Dans certains cas, une splénomégalie ou des adénopathies sont notées.
- Le taux des immunoglobulines est abaissé, souvent de façon moins profonde que dans
l'agammaglobulinémie liée au sexe
3- Déficit isolé en IgA
Connu depuis 1964 est le déficit immunitaire primitif le plus fréquent en Europe et en Amérique du
Nord, avec une prévalence évaluée à 1/600
- Il est défini par l’existence d’un taux plasmatique d’IgA inférieur à 0,05 g/L, en l’absence de
diminution notable des IgG et des IgM On peut noter dans certains cas un taux d'IgE très élevé
- Il ne doit être affirmé qu'après l'âge de 3 ans. Il peut être sporadique ou héréditaire
- Ce déficit en IgA peut être asymptomatique ou s'accompagner d'infections, notamment
rhinopharyngées, bronchiques et digestives. Les manifestations auto-immunes sont fréquentes.
- Parfois, le déficit en IgA révèle une maladie plus sévère, telle l’ataxie-télangiectasie.
- Sur le plan thérapeutique, les malades ayant un déficit associé en IgG2 ou 4 peuvent bénéficier
d'un traitement par les immunoglobulines (à base d'IgG)
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4- Autres déficits humoraux
- Agammaglobulinémie associée à un thymome.
- Hypogammaglobulinémie liée au sexe et associée à un déficit en hormone de croissance
- Agammaglobulinémie autosomale récessive.
- Déficit en IgG et en IgA avec taux élevé d'IgM (et souvent d'IgD) ; une neutropénie est
fréquemment associée. Il existe une forme de transmission liée à l’X et une forme AR
- Déficit sélectif en IgM
- Déficit sélectif en IgG
- Déficit en chaîne kappa
- Déficit en anticorps avec taux normal ou élevé d'immunoglobulines
- Déficit en transcobalamine II : hypogammaglobulinémie, anémie mégaloblastique et
anomalie de la phagocytose se corrigent par de fortes doses de vitamine B12
- Agammaglobulinémie associée à une infection par le virus d'Epstein-Barr
- Hypogammaglobulinémie transitoire du NRS : se corrige spontanément vers 2 à 3 ans
- Hypogammaglobulinémie avec auto-anticorps anti-lymphocytes B.
B- Déficits à prédominance cellulaire : représentent 15 % des DIP
1- Syndrome de Di George
- Caractérisé par une absence ou une importante hypoplasie congénitale du thymus et des
parathyroïdes, le plus souvent associée à des anomalies cardiovasculaires (tétralogie de Fallot,
arc aortique anormal, etc.) et des malformations faciales : aspect particulier du faciès avec
hypertélorisme, micrognathie et anomalie des oreilles dont l'implantation est basse.
- L'Hypoparathyroïdie est en général le premier signe d'appel, manifestée par des crises
convulsives hypocalcémiques dès la période néonatale.
- Les infections à germes se comportant en parasites intracellulaires facultatifs
- Il peut s'agir de candidose, de pneumocystose, de listériose, de virose.
- Parfois la maladie est révélée par l'évolution gravissime d'une vaccination à germes vivants ou
par une réaction du greffon contre l'hôte après une transfusion sanguine.
- La lymphopénie est inconstante, surtout au cours des premiers mois.
- L'hypersensibilité retardée est nulle. Les lymphocytes T sont en nombre réduit.
- Les taux d'immunoglobulines sériques sont normaux.
- Le pronostic immédiat est, actuellement, le plus souvent conditionné par l'atteinte cardiaque.
- Dans toutes les formes de syndrome de Di George comportant un très important déficit en
lymphocytes T, le traitement de choix est représenté par la greffe de thymus fœtal
2- Syndrome de Hong et Good
Ce syndrome très rare comprend une hypoplasie du thymus et de la thyroïde
- Le tableau immunologique réalisé est celui d'un déficit de l'immunité cellulaire avec
lymphopénie, tandis que les taux d'immunoglobulines sont normaux.
3- Syndrome de Nézelof ou hypoplasie héréditaire du thymus avec Ig normales
Ce syndrome tend maintenant à être classé dans les déficits immunitaires combinés
Il existe des anomalies qualitatives des anticorps
4- Déficit en purine nucléoside phosphorylase
Le déficit de cette enzyme qui intervient dans le métabolisme des purines retentit principalement
sur le développement de lymphocytes T fonctionnels
Cette maladie est parfois également classée dans les déficits immunitaires combinés. Sa
transmission est autosomique récessive (14q13.1)
5- Déficits isolés en lymphocytes T
Correspondant à des anomalies de différenciation de l'une ou des sous-populations de lympho T
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C- Déficits combinés
Les DIC sont définis par l'association d'anomalies, au moins fonctionnelles, des lymphocytes T et
de la production d'anticorps.
1- Déficits immunitaires combinés sévères (DICS)
- Le DICS, un groupe de troubles génétiques rares caractérisé par des anomalies profondes de
l’évolution et de la fonction des lymphocytes T et B et des
cellules NK
- Leur diagnostic est une URGENCE
L’incidence de DICS est 1 cas pour 75 000 à 100 000 naissances
- Le diagnostic de ces déficits est orienté par la présence ou
non de lymphocytes B et de cellules NK, c’est ainsi qu’on
distingue 4 grands : groupes : T- B- (NK+ et NK-) et T-B+ (NK+ et NK-)
 Groupes : T- B- (lymphocytes B absentes)
o Groupes : T- B- NK –
 DICS avec déficit en ADA (Artémis et en adénosine désaminase) : 15% des DICS
Cette maladie à transmission autosomique récessive (20q13-ter)
- Des taux effondrés en ADA dans les globules rouges et dans toutes les cellules de l'organisme.
- Des infections sévères avec des germes à parasitisme soit intracellulaire soit extracellulaire se
développent, le plus souvent après le 2e mois de la vie.
- Une pneumopathie à Pneumocystis carinii est fréquente
- La lymphopénie est fréquente mais non indispensable au diagnostic
- Les lymphocytes T sont en nombre très réduit et leur activité fonctionnelle est presque nulle.
- Les lymphocytes B sont habituellement en nombre relativement diminué mais, généralement,
d'une façon moins importante que les lymphocytes T
- Les anticorps sont à des titres très faibles. La plupart des organes lymphoïdes sont hypoplasiques.
- Evolution spontanée vers la mort au cours des 2 premières années.
- Pour éviter l'évolution rapidement mortelle, les malades peuvent être isolés dans des « bulles »
stériles et être « décontaminés » par diverses associations d'antibiotiques.
- La méthode thérapeutique la plus usuelle a été représentée par la greffe de cellules souches
 DICS dans le cadre d'une dysgénésie réticulaire
En plus de l'atteinte des lymphocytes T et des lymphocytes B, il existe dans cette forme de DI une
atteinte myéloïde (pancytopénie de début post-natal) et une surdité
o Groupes : T- B- NK +
 Le syndrome d’OMENN
Réalise un tableau particulier par l’expansion oligoclonale de lymphocytes T, rattaché à des
déficits en RAG 1 ou 2, Artémis ou chaîne α du récepteur à l’IL-7
Il est caractérisé par une érythrodermie néonatale, une organomégalie (adénopathies,
hépatosplénomégalie), diarrhées chroniques, un retard de croissance staturo-pondérale,
alopécie avec chute des sourcils et des cils.
Des lymphocytes T présents en nombre élevé avec une restriction du répertoire et une hyper-IgE
 La maladie de CERNUNOS
Forme rare de DICS caractérisé par une microcéphalie, un retard de croissance, malformations
uro-génitales et osseuses, une dysmorphie faciale incluant l'aspect en « visage d'oiseau » et une
lymphopénie des cellules T et B.

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 Groupes : T- B+ (lymphocytes B présentes)
o Groupes : T- B+ NK –
 Déficience de la chaîne commune gamma des récepteurs des lymphocytes T : la plus
fréquente de DICS, elle représente environ 45-50 % des cas. La transmission est liée à l’X, il
est due à une mutation du gène IL2RG du chromosome X, qui code pour un composant
nécessaire au fonctionnement des lymphocytes T
 Déficit en Janus Kinase 3
Causé par une mutation dans un gène sur le chromosome 19
Le mode de transmission de cette forme de DICS est récessif autosomique
Le déficit en JAK3 représente moins de 10 % des cas de DICS.
o Groupe : T- B+ NK+
 Déficit en chaîne alpha du récepteur IL-7
Forme de DICS est due à des mutations dans un gène sur le chromosome 5 qui code pour une
autre composante de récepteur de facteur de croissance, Un déficit en IL-7 est la troisième cause
principale de DICS, représentant 11% des cas. Le mode de transmission est récessif autosomique
o Autres
 DICS avec amégacaryocytose congénitale
L'anomalie de développement des lignées T et B est ici associée à une atteinte importante des
mégacaryocytes. Des infections sévères et des hémorragies sont également à noter
La transmission est autosomique récessive
2- Déficits immunitaires combinés (DIC)
Les lymphocytes T sont en nombre normal ou diminué, mais avec des fonctions anormales,
associés à des lymphocytes B en nombre normal ou diminué
 Syndrome des lymphocytes dénudés
Il s'agit ici de l'absence d'expression des antigènes HLA de classe I ou de classe II à la surface des
cellules d'origine hématopoïétique, en particulier des lymphocytes.
- L'affection, transmise sur un mode autosomique récessif
- La clinique est comparable à celle décrite dans le DICS avec déficit en ADA
- Dans d'autres cas, le début en est un peu retardé et moins brutal
- Sur le plan immunologique, il existe une hypogammaglobulinémie avec absence de production
d'anticorps, associée à une absence complète de toute réponse des lymphocytes T aux
antigènes autres que les antigènes d'histocompatibilité.
- Ainsi, l'hypersensibilité retardée est pratiquement nulle
Il est possible de définir trois types de syndrome des lymphocytes dénudés :
- Type I : avec déficit prédominant d'expression des antigènes HLA de classe I
- Type II : avec déficit prédominant des antigènes HLA de classe II
- Type III : le plus fréquent, avec déficit complet des antigènes HLA de classe II et réduction
significative des antigènes HLA de classe I.
 Syndrome de Nézelof
Un déficit important en lymphocytes T mais un nombre normal de lymphocytes B et un taux voisin
de la normale d'immunoglobulines dans le sérum.
La production d'anticorps contre des antigènes thymodépendants est cependant altérée, à des
degrés divers. L'immunité à médiation cellulaire est profondément déprimée.
 syndrome de Good
Le déficit immunitaire avec thymome ; Il associe une agammaglobulinémie profonde (avec
réduction du nombre de lymphocytes B, et même de cellules pré-B, au niveau médullaire), une
anémie érythroblastopénique, une éosinopénie, une altération de degré variable de l'immunité
cellulaire et une tumeur thymique
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 Dysplasie immuno-osseuse de Schimke
C’est un trouble multi systémique de transmission autosomique récessif caractérisé par une
dysplasie spondylo-épiphysaire entraînant une petite taille, un syndrome néphrotique cortico-
résistant évoluant vers l’insuffisance rénale terminale, un défaut d’immunité cellulaire et des
épisodes récidivants d’ischémie cérébrale transitoire et une déficience en cellules T et parfois une
hypogammaglobulinémie, un retard de croissance, une fréquence accrue de cancers
 Déficit en purine nucléoside phosphorylase
Le déficit de cette enzyme intervenant dans le métabolisme des purines retentit principalement
sur le développement de lymphocytes T. Il en résulte un déficit de l'immunité cellulaire
Quelques anomalies de production d'anticorps contre des antigènes thymodépendants peuvent
cependant secondairement apparaître. Sa transmission est autosomique récessive (14q13.1).
 Déficits immunitaires combinés incomplets
 Syndrome de Wiskott-Aldrich
Transmission selon un mode récessif lié au sexe
- Le gène responsable est sur le bras court du chromosome X (Xp11) et se manifeste au cours de
la première enfance par des hémorragies liées à une thrombopénie et une thrombopathie.
- Il s'y ajoute rapidement un eczéma chronique puis des manifestations infectieuses bactériennes,
virales ou fongiques. Une diarrhée sanglante est fréquemment notée.
- Les IgM sont souvent de taux abaissé, tandis que les IgA et les IgG sont normales ou augmentées
- L'atteinte de l'immunité cellulaire augmente progressivement avec l'âge
- Des complications néoplasiques, surtout hématopoïétiques et lymphoréticulaires
- La mort survient généralement avant 10 ans mais il y a des cas d'évolution plus prolongée
- La splénectomie est parfois efficace sur la thrombopénie
En cas de donneur familial HLA identique, le meilleur traitement est représenté par la greffe de
moelle osseuse après un conditionnement
 Ataxie-télangiectasie ou syndrome de Denise Louis-Bar
Transmission autosomique récessive, se révèle habituellement pendant la première enfance.
- Elle associe une ataxie cérébelleuse des télangiectasies conjonctivales et cutanées, une
dysgénésie gonadique, quelquefois une neuropathie périphérique, et un déficit immunitaire
responsable de manifestations infectieuses
- Le déficit immunitaire comporte une diminution fréquente des IgA et des IgE un nombre un peu
réduit de plasmocytes, un nombre presque normal de lymphocytes B, une diminution secondaire
de l'hypersensibilité retardée. L'atteinte de l'immunité cellulaire est progressive
- Le taux sérique d'alphafoetoprotéine est très élevé chez plus de 95 % des malades.
- L'évolution se fait vers la mort, avant l'adolescence ou parfois à l'âge adulte jeune
 Syndrome de Purtilo ou Maladie lymphoproliférative liée à l'X
C’est une immunodéficience héréditaire caractérisée, dans la plupart des cas, par une réponse
inappropriée à une infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV).
- La prévalence est estimée à 1/1 000 000.
- L'infection par EBV peut provoquer : MNI fulminante, SAM ou lymphohistiocytose
hémophagocytique et/ou une hypogammaglobulinémie progressive et/ou des lymphomes
La transmission est récessive liée à l'X
 Syndrome APECED (auto-immune polyendocrinopathy syndrome)
Le syndrome APECED par mutation du gène AIRE où la susceptibilité aux infections fongiques est
attribuée à la présence d’auto-Ac anti-IL-17 et anti-IL-22.
- Elle associe une candidose cutanéomuqueuse chronique, une Hypoparathyroïdie et une
insuffisance surrénale d'origine auto-immune.
- Sa transmission est autosomique récessive
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3- Autres déficits immunitaires lymphocytaires
 Le syndrome hyper IgE (appelé syndrome de Job ou syndrome de Buckley) est une entité
Associant classiquement : eczéma sévère, infections cutanées multiples à staphylocoque, La
susceptibilité infectieuse inclut la Candida, pneumonie d’évolution torpide avec formation de
pneumatocèle, ainsi que morphotype particulier, anomalie dentaire et ostéoporose.
La plupart des cas apparaît comme sporadique ou plus rarement liée à une AD.
Sa cause a été récemment élucidée à travers l’étude des mutations du gène STAT3
 Acrodermatite entéropathique : est une erreur innée et héréditaire du métabolisme
conduisant à un déficit sévère en zinc. Sa transmission est autosomique récessive
La symptomatologie clinique associe une diarrhée importante avec malnutrition, une dermatite,
une alopécie et un déficit immunitaire
Causée par une mutation du gène SLC 39A4 (8q24.3) codant pour protéine de transport du zinc
 Syndrome « cartilage hair hypoplasia » : associe des anomalies ostéo-cartilagineuses, une
fragilité des cheveux, qui sont très fins et clairsemés, et un déficit immunitaire variable :
déficit immunitaire combiné
 Asplénie congénitale
Familiale ou sporadique, elle peut être isolée ou intégrée dans un syndrome poly
malformatif (Ivemark syndrome).
Cette situation expose à des risques accrus d’infections sévères à germes encapsulés avec
une susceptibilité accrue au pneumocoque (pneumopathies, méningites, septicémies)
D- Déficits de la phagocytose ou de la bactéricidie
En dehors des cas de neutropénie, il existe de nombreux déficits de la fonction phagocytaire ou
de la fonction bactéricide des polynucléaires, des monocytes et des macrophages.
1- Déficits de l'endocytose ou de la bactéricidie
 Granulomatose septique chronique liée au chromosome X
- Affection récessive liée au chromosome X (Xq21.1)
- Se manifeste dès les premiers mois de la vie, chez un garçon, par des infections fréquentes à
staphylocoques ou à d'autres germes (y compris des levures), au niveau de la peau, des
ganglions (adénite suppurée), des poumons et du foie. Une hépatosplénomégalie est habituelle.
- L'examen histologique des lésions montre qu'elles comportent une réaction granulomateuse
- Les réactions d'immunité cellulaire et humorale sont normales avec même habituellement une
hypergammaglobulinémie et une hyperleucocytose.
- Les polynucléaires ont une activité phagocytaire pratiquement normale mais leur activité
bactéricide est très diminuée.
- Le traitement est représenté par la prescription au long cours de sulfamides ou d'antibiotiques à
pénétration intracellulaire et dotés d'une activité antistaphylococcique (Bactrim®)
- L'utilisation d'agents antifongiques comme l'itraconazole peut être nécessaire
- L'interféron gamma humain recombinant (0,05 mg/m2, par voie sous-cutanée 3 fois par
semaine) a permis une réduction de 70 % dans la fréquence d'infections sévères.
 Granulomatose septique chronique à transmission autosomique récessive
Le tableau est comparable à la forme précédente, mais il peut affecter aussi bien les filles que les
garçons et l'anomalie moléculaire en cause est différente. Le traitement en est similaire.
 Déficit en G6PD
Se traduit par des manifestations infectieuses, associées à une anémie hémolytique, du fait du
déficit enzymatique dans les leucocytes et les érythrocytes. La transmission est liée à l’X.

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 Absence de cytochrome b
Il existe dans cette maladie une susceptibilité aux infections comparable à celle observée
dans les formes précédentes. La transmission est liée au chromosome X.
 Déficit en myéloperoxydase
Transmise sur un mode autosomique récessif, se traduit par une fréquence importante d'infections
à Candida, à staphylocoques et à d'autres germes.
Le traitement est le même que dans la granulomatose septique chronique.
 Déficit en glutathion réductase
2- Déficits de la mobilité ou de l'adhérence des phagocytes
 Syndrome de Chediak-Higashi et le syndrome de Griscelli
Tous deux de transmission AR, associent des infections cutanées à répétition, une
hépatosplénomégalie, des adénopathies et un albinisme partiel, cutané et oculaire.
- Les phagocytes contiennent des lysosomes géants anormaux, dont les membranes sont
modifiées
- L'activité des cellules NK est fortement réduite.
- Les antibiotiques, les soins locaux et, dans certains cas, la greffe de moelle osseuse, offrent
des solutions thérapeutiques.
- Les corticostéroïdes, sont susceptibles d'améliorer partiellement ces malades.
- La vincristine et l'acide ascorbique ont également été proposés chez certains malades.
 Dysfonctionnement de l'actine
Cette anomalie, transmise selon un mode autosomique récessif, se traduit également par des
infections récidivantes à pyogènes.
 Syndrome de Shwachman
Cette affection associe une susceptibilité aux infections, en particulier staphylococciques,
un déficit pancréatique, principalement exocrine, et des anomalies osseuses.
Elle est transmise selon un mode autosomique récessif.*
 Syndrome de Papillon-Lefèvre
C’est une dysplasie ectodermique rare, caractérisée par une kératodermie palmoplantaire
associée à une maladie parodontale précoce.
La prévalence est estimée entre 1/250 000 et 1/1 000 000.
 Déficit en molécules d'adhésion
- Le déficit en l'une ou l'autre des molécules d'adhésion des leucocytes est responsable
d'infections à staphylocoques, levures et germes à Gram négatif.
Parfois, les infections apparaissent dès la naissance et il existe fréquemment une omphalite.
On note habituellement un retard d'élimination du cordon ombilical.
Le traitement actuel recourt à la greffe de cellules souches normales
3- Déficits primitifs du complément
Le dosage du complément par immunohémolyse (CH50) constitue un très bon moyen de
dépistage d'un tel déficit, lequel ne sera cependant affirmé qu'après des dosages spécifiques des
divers composants et après un bilan immunologique plus complet du malade et de sa famille,
permettant dans certains cas d'affirmer le déficit primitif et héréditaire de l'un des composants du
complément.
Les manifestations cliniques varient selon le déficit en cause : infections à répétition, syndrome de
type lupique, glomérulopathie, œdème angioneurotique héréditaire

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IV- ALGORITHME D’EXPLORATION : en 04 étapes permet une exploration optimale
Étape 1 : Son objectif est de :
 Rechercher les signes cliniques spécifiques de certains DIP
- Association d’une ataxie-télangiectasie dans le syndrome de Denis-Luis Barr ou syndrome
ataxie-télangiectasie,
- Association : hypocalcémie persistante et malformation cardiaque dans le syndrome de Di
George
- Infections à mycobactéries atypiques : dans le syndrome de prédisposition mendélienne
aux mycobactéries
- Infections par l’aspergillus dans la granulomatose septique chronique
- Infections inhabituellement répétée associées à de l’auto-immunité, ou une néoplasie,
évoque : syndrome APECED ou syndrome ALPS (auto-immunlymphoprolifératif syndrome)
 Eliminer un déficit immunitaire acquis notamment une infection à VIH
Étape 2
Cette étape est basée sur l’hémogramme, le dosage pondéral des immunoglobulines (Ig) et le
dosage du complément hémolytique CH50,
 NFS
- Lymphopénie évoquant fortement un déficit immunitaire combiné sévère (DICS)
- Neutropénie profonde (< 500/mm3) persistante évoque fortement la maladie de Kostman.
- Si la neutropénie est fluctuante, le comptage hebdomadaire des neutrophiles pendant six
semaines permettra d’évoquer fortement une neutropénie cyclique
- Une thrombopénie permet d’évoquer un syndrome de Wiscott Aldrich
 Le dosage des Ig
- Un effondrement des trois classes IgG, IgA et IgM permettant de retenir le diagnostic
d’hypogammaglobulinémie ou agammaglobulinémie.
- Un effondrement d’IgG et d’IgA, et dans laquelle les IgM sont normales ou élevées, permet
de retenir un syndrome d’hyperIgM dont il existe actuellement cinq maladies.
- Un déficit isolé en IgA (< 0,05 g/l)
- Les trois Ig sont normales : peut-être en rapport avec un déficit en sous-classes d’IgG
Étape 3
Cette étape vise à caractériser phénotypiquement la plupart des DIP évoqués à l’étape 2, mais
aussi de diagnostiquer et d’évoquer d’autres DIP.
- Devant une lymphopénie ou un tableau évoquant un déficit immunitaire cellulaire : une
numération des sous-populations T, B et NK par cytométrie en flux s’impose
- En cas d’hypo- ou agammaglobulinémie, l’analyse du nombre de LB (CD19) permet
d’évoquer une maladie de Bruton (liée à l’X) ou
une agammaglobulinémie AR si le taux des LB est inférieur à 2 %, et un déficit immunitaire
commun variable (DICV) quand les LB sont supérieurs à 2 %
- En l’absence de lymphopénie, le déficit immunitaire combiné est qualifié de non sévère.
Dans ce cas, l’immunophénotypage CD4 et CD8 peut à lui seul aider
- Le dosage des fractions C3 et C4 du complément permet d’orienter le diagnostic vers un
déficit de la voie classique en présence d’une baisse de CH50 et de C4 et C3 normal ou
abaissé, ou un déficit de la voie alterne devant une baisse de CH50 et de C3 et C4 normal.
Étape 4
La finalité de cette étape est de caractériser sur le plan moléculaire et génétique le type de DIP.
Elle doit être faite en concertation avec une équipe expérimentée dans la maladie

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V- DEPISTAGE NEONATAL
Il est proposé pour le dépistage néonatal des DICS d’utiliser la technique de quantification des T-
cell receptor excision circles (TRECs).
La quantification des TRECS permet de mesurer la sortie des lymphocytes T matures du thymus («
naïves ») et est ainsi un bon marqueur de la qualité de la thymopoïèse.
A noter que les TRECS ne sont pas retrouvés dans les lymphocytes T « mémoire » ni dans les
lymphocytes B.
En pratique, par rapport au programme actuel de dépistage néonatal en France, le dépistage
néonatal des DICS nécessitera le prélèvement de 2 - 3 gouttes de plus de sang pour le test sur
papier buvard « GUTHRIE » pour chacun des nouveau-nés

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VI- PRISE EN CHARGE
But
- Lutter contre les infections parfois mortelles
- Prévenir et guérir les complications
Moyens
1- Isolement
- Le patient doit rester dans un environnement protégé (enceinte stérile)
- Le bébé atteint de DICS ne devrait pas fréquenter les lieux publics (garderies, cabinets)
- Le contact avec les autres membres de la famille devrait aussi être limité
2- Soins de support : traitement substitutif des Ig, des antibiotiques et des antifongiques
3- Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques
4- Remplacement enzymatique : pour le déficit en ADA
5- Thérapie génique : pour le déficit immunitaire combiné sévère
 Les principales formes d’immunoglobulines polyvalentes :
Les préparations d’immunoglobulines, sont constituées d’immunoglobulines G (IgG) humaines
obtenues à partir d’un pool de plasmas de plus de mille individus sains
 Les modalités d’administration des immunoglobulines IV :
Après une dose de charge de 0,8 à 1 g / kg / semaine pendant 2 semaines, les doses d’entretien
moyennes d’immunoglobulines sont de 400 mg/ kg / dose toutes les 3 à 4 semaines.
Ces doses sont par la suite ajustées, selon l’efficacité clinique et le taux d’IgG résiduelles.
La perfusion d’immunoglobulines doit être lente. On doit commencer par des débits faibles de 0,5
ml/kg/heure, qu’on va augmenter progressivement sans jamais dépasser le débit de 4 ml/kg/h
 Efficacité des immunoglobulines IV :
L’efficacité des immunoglobulines est appréciée sur :
- La clinique (nombre d’épisodes infectieux, nombre de jours d’hospitalisation, croissance)
- La biologie (persistance du syndrome inflammatoire)
- La radiologie (scanner des poumons et des sinus, pour apprécier la stabilisation des
lésions de dilatation des bronches (DDB) ou de sinusite chronique).
Pour l’efficacité de ce traitement substitutif, le taux résiduel d’IgG doit être supérieur à 6 g/l.
Ce taux doit être plus élevé (supérieur à 8 g/l) en cas de DDB ou de sinusites chroniques associées.
 Effets secondaires
Ces immunoglobulines IV sont souvent très bien tolérées
- Certains EI sont de survenue occasionnelle, tels que des céphalées, fièvre, frissons, nausées,
vomissements, hypo ou hypertension artérielle, lombalgies, arthralgies, myalgies.
- D’autres EI sont peu fréquents ou rares, tels que réactions cutanées essentiellement
eczématiformes, hémolyse régressive et / ou anémie hémolytique, des leuco neutropénies,
l’augmentation transitoire des transaminases (très rare).
- La prévention des EI mineurs, passe par l’ajustement du débit de perfusion.
En cas de DIP avec un déficit complet en IgA, il faut rechercher des anticorps anti IgA. S’ils sont
présents, il faut alors prescrire une IgIV dépourvue d’IgA
- Les EI dits sévères sont représentés par l’élévation de la créatinine, la réaction méningée
aseptique, le choc anaphylactique, les thromboses veineuses profondes ou thromboses artérielles.
De rares cas d’insuffisance rénale aigue (IRA)
- La prévention des thromboses et des méningites aseptiques passe par l’hyper hydratation du
malade 2 à 3 heures avant et après la perfusion avec du sérum physiologique, l’ajustement du
débit de perfusion et le fractionnement de la dose sur 5 jours si c’est possible.

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Modalités

Déficit Immunoglobulines Antibiotiques Antifongiques Vaccination vis-à-vis Autres

polyvalentes prophylactiques prophylactiques bactéries encapsulées
DICS (absence de +++ +++ Cotrimoxazole ± - - Isolement
lymphocytes T) 25 mg/kg × 3 / semaine - Transplantation de CSH
DIC (lymphopénie T et/ou +++ +++ Cotrimoxazole ± - - Selon les déficits, une
déficit fonctionnel T) 25 mg/kg × 3 / semaine transplantation de CSH
Déficit en CD40 ligand +++ +++ Cotrimoxazole - + - Kinésithérapie
25 mg/kg × 3 / semaine - ATB thérapie si surinfection
Agammaglobulinémie +++ ± Antibiothérapie - - - Kinésithérapie
(absence de lymphocytes B) prophylactique - ATB thérapie si surinfection
Hypogammaglobulinémie + + Cotrimoxazole - ++ Kinésithérapie
20 à 25 mg/kg/j
Granulomatose septique - +++ Cotrimoxazole +++ Iraconazol + - ATB thérapie ou antifongiques
chronique 25 mg/kg/j en cas d’infection
- Selon la gravité des infections,
une transplantation de CSH
Déficit du complément - + Pénicilline V ou - +++ Kinésithérapie
cotrimoxazole

Les vaccins vivants (BCG, ROR, rota virus) sont contre-indiqués,

Les autres étant inutiles du fait de l’absence de réponse immunitaire

Conclusion
Il faut penser à rechercher un DIH devant toute infection inhabituelle. Son diagnostic peut être réalisé avec
des examens simples mais la normalité des explorations immunologique n’écarte pas le diagnostic de DIH.
Les explorations immunologiques n’explorent qu’une partie du système immunitaire.
En cas de suspicion clinique forte, il faut demander l’aide d’un immunologiste pour la conduite des
explorations immunologiques.
Après avoir porté le diagnostic de DIH, il faut évaluer son retentissement notamment au niveau pulmonaire,
rechercher des stigmates d’auto-immunité et être vigilant sur la survenue d’autres complications.
La meilleure connaissance et la caractérisation des DIH permettent une amélioration de la prise en charge
des patients à la fois préventive et thérapeutique, adaptée au déficit, ainsi qu’un conseil génétique plus
précis.

Références

1- P. Quartier « Déficits en IgA » Archives de Pédiatrie 2001

2- B. Admou et coll. « DIP : approche diagnostique pour les pays émergents » Immuno-analyse et biologie spécialisée 2010
3- Yves Bertranda,*, Frédéric Baleydiera « Diagnostic d’un DIP de l’enfant » REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES 2010
4- F. Le Deist « Comment explorer un déficit immunitaire » Archives de pédiatrie 2003
5- J. Bustamante et coll. « Infections fongiques et déficits immunitaires héréditaires » Archives de Pédiatrie 2011
6- N. Mahlaoui « Explorations immunitaires chez l’enfant suivi pour I. respiratoires récurrentes » Archives de pédiatrie 2007
7- A-S Deleplancque, G Lefevre, S Dubucquoi « DI : Diagnostic Biologique » Institut d’Immunologie CHU de Lille 2007
8- C. Picard « Quand rechercher un déficit immunitaire héréditaire chez l’enfant » Archives de Pédiatrie 2013
9- Jean-Louis Touraine « Déficits immunitaires chez l'enfant » EMC de pédiatrie 1995
10- C. Picard « Diagnostic d’un déficit immunitaire héréditaire » Pédiatrie POUR LE PRATICIEN Bourillon 2011
11- Pr Felipe Suarez, Dr Morgane Cheminant « DÉFICIT IMMUNITAIRE » la revue du praticien 2017
12- « Evaluation a priori de l’extension du dépistage néonatal au DICS » HAS 2018
13- International patient organisation for primary immunodéficience « DICS » USA 2007
14- Site web www.Orpha.net
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