Chapitre
10
Polyendocrinopathies
auto-immunes
PLAN DU CHAPITRE
Polyendocrinopathies auto-immunes Polyendocrinopathies auto-immunes
de type 1 (ou syndrome APECED) . . . . 185 de type 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Les maladies endocriniennes apparaissent ordinairement
isolées, se constituant aux dépens de tel ou tel glande ou
parenchyme glandulaire. À côté des endocrinopathies
tumorales multiples, favorisées par l'hérédité mais aussi des
facteurs liés à l'environnement, un même individu est sus-
ceptible de développer des atteintes auto-immunes multiples
des glandes endocrines. Elles constituent les polyendocrino­
pathies auto-immunes de type 1 et 2 que l'on distingue en
fonction de l'âge de leur survenue, de leur présentation, enfin
de facteurs pathogéniques et de leurs pronostics différents.
On doit souligner que le terme de polyendocrino­pathies
auto-immunes est imparfait, car ces situations affectent aussi
d'autres organes ou tissus.
Polyendocrinopathies
auto-immunes de type 1
(ou syndrome APECED)
C'est une situation rare, à début pédiatrique, ordinairement
caractérisée par la triade de Whitaker : candidose cutanéo-
muqueuse, hypoparathyroïdie, insuffisance surrénale. Le
terme d'APECED (autoimmun polyendocrinopathy can-
didiasis ectodermal dystrophy) qui désigne aussi ces situa-
tions introduit la notion possible mais contingente d'une
dystrophie ectodermique affectant les ongles, la cornée, le
cristallin…
L'affection est autosomique récessive, touchant un sujet
sur quatre des fratries atteintes. Elle est liée à une anomalie
du gène AIRE (AutoImmune REgulator), lequel au niveau
thymique et périphérique contrôle la tolérance vis-à-vis des
lymphocytes autoréactifs (capables d'agir sur les propres
constituants de l'individu).
La prévalence en France a pu être estimée à un individu
sur 500 000. Elle apparaît plus fréquente en Finlande, en
Norvège, chez les juifs iraniens, chez les Sardes, ce qu'un
effet fondateur ou la consanguinité favorisent.
Endocrinologie, diabète, métabolisme et nutrition
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Évaluation clinique
L'affection se révèle ordinairement durant la première enfance
(avant l'âge de 7 ans), souvent par une candidose, parfois limi-
tée, plus souvent sévère affectant : la peau ; les muqueuses buc-
cales, digestives, génitales ; les ongles. Elle est ordinairement
sensible aux antimycosiques, mais s'avère pénible et récidivante.
L'hypoparathyroïdie survient avant l'âge de 10 ans. Elle
précède ordinairement l'insuffisance surrénale, révélée par
un déficit en cortisol ou en aldostérone.
Cette triade symptomatique (Whitaker) est extrêmement
suggestive de la maladie.
Les autres manifestations sont moins communes, pro-
gressivement constituées au fil des années et des décennies :
hypogonadisme surtout féminin, déficit thyréotrope et
hypophysaire, parfois diabète sucré, parfois malabsorption
intestinale, gastrite atrophique, hépatite auto-immune, sur-
tout vitiligo et pelade souvent décalvante ou universelle. Les
kérato-conjonctivites, les atteintes dentaires et unguéales de
pathogénie complexe caractérisent l'atteinte ectodermique
(figures 10.1 et 10.2).
D'autres atteintes viscérales sont possibles dont les
atteintes rénales, bronchiolaires, hématologiques. L'atrophie
splénique suspectée par la présence de corps de Howell-Jolly
est authentifiée par l'échographie et contribue aux infec-
tions. Elle justifie la vaccination antipneumococcique.
La sévérité évolutive de la polyendocrinopathie auto-
immune de type 1 (PEAI-1), les contraintes physiques,
­p sychologiques, sociales de la maladie sont majeures
(figures 10.3 et 10.4).
Évaluation immunologique
Une grande diversité d'auto-anticorps est présente au cours
de la polyendocrinopathie auto-immune de type 1, souvent
précessive de l'apparition clinique des atteintes viscérales.
Les auto-antigènes impliqués et les auto-anticorps détec-
tés sont fréquemment originaux, comme les anticorps
186      Partie I. Endocrinologie
Figure  10.1 Mycose unguéale au cours d'une polyendocrino­
pathie auto-immune de type 1.
Figure  10.2 Altérations dentaires chez une patiente ­souffrant
de polyendocrinopathie auto-immune de type 1 avec
hypoparathyroïdie.
Figure 10.3 Alopécie aves pelade universelle chez un sujet atteint
de polyendocrinopathie auto-immune de type 1. Le sujet atteint
d'hypoparathyroïdie, d'insuffisance surrénale et d'encéphalopathie
auto-immune, est décédé de leucémie aiguë à grands lymphocytes.
a­ nti-NALP5 dans les déficits parathyroïdiens, les anticorps
anti-21-hydroxylase mais aussi dirigés contre l'enzyme de
clivage dans l'insuffisance surrénale, les anticorps anti-
GAD dans les malabsorptions, anti-KCNRG dans les
atteintes bronchiolaires.
Figure 10.4 Patiente ayant constitué à l'âge de 4 ans une hypo-
parathyroïdie, à 6 ans une mycose unguéale, une alopécie à
12 ans, une insuffisance ovarienne à 14 ans, une insuffisance
surrénale aiguë à 21 ans, une maladie de Biermer à 29 ans, un
diabète sucré de type 1 à 34 ans, une hépatite auto-immune
sévère résolutive sous immunosuppresseurs à 38 ans.
Encadré 10.1 Critères justifiant la détection
d'une anomalie du gène AIRE
 Soit deux des trois critères majeurs du diagnostic (triade de
WHITAKER) :
 candidose
 hypoparathyroïdie
 insuffisance surrénale
 Soit un des trois critères chez un sujet apparenté
Les mutations ne sont expressives cliniquement qu'en cas
d'homozygotie ou de double hétérozygotie.
La présence d'anticorps anti-interféron est habituelle. On
détecte aussi des anticorps dirigés contre l'interleukine 17,
spécifiquement impliquée dans les défenses contre les
mycoses.
Évaluation génétique
Les critères qui justifient la détection du gène AIRE sont
précisés dans l'encadré 10.1. Plus de 50 mutations affectant
le gène AIRE ont été décrites, dont certaines très typiques
des populations finlandaises, britanniques, sardes. En
France, la mutation britannique prédomine.
Traitement
Il consiste avant tout en la correction des désordres métabo-
liques et hormonaux : compensation vitamino-calcique des
hypoparathyroïdies, substitution hormonale des insuffisances
surrénales ou gonadiques, thyroïdiennes. Une sensibilité accrue
aux minéralocorticoïdes est possible, majorant le risque d'hy-
pertension artérielle et d'hypokaliémie chez les sujets substitués.
La nécessité du recours aux antifongiques (amphotéri-
cine B, kétoconazole, fluconazole, triconazole) et aux anti-
 Chapitre 10. Polyendocrinopathies auto-immunes   187
biotiques est habituelle. La vaccination antipneumococcique
est indispensable en cas d'atrophie splénique.
L'indication de médications immunosuppressives (azathio-
prine, ciclosporine, méthotrexate, rituximab) est à discuter dans
les formes sévèrement évolutives, en sachant qu'elles peuvent
elles-mêmes dramatiquement aggraver le risque infectieux.
Pronostic
L'affection est grave. Sa sévérité est liée au nombre des mani-
festations présentes (entre une et dix). Certaines variétés
de mutations prédisposent aux candidoses, alopécies… La
coïncidence d'une prédisposition HLA aux maladies auto-
immunes majore la sévérité de la maladie. Le retentissement
sur le confort de vie est majeur. Les infections associées, les
hépatites, les complications liées à l'hypoparathyroïdie et au
diabète, l'atteinte rénale expliquent l'amputation de l'espé-
rance de vie. Des tumeurs de la sphère buccale ou digestive,
siège des infections chroniques, sont possibles, de même
que les leucémies aiguës à grands lymphocytes.
Polyendocrinopathies
auto-immunes de type 2
Les polyendocrinopathies auto-immunes multiples de
types 2 (PEAI-2) sont plus communes. Elles affectent envi-
ron 150 individus sur 100 000. Elles prédominent largement
dans le sexe féminin (3/1), se révèlent principalement par
une atteinte thyroïdienne, un diabète sucré insulinoprive,
parfois aussi la maladie d'Addison, une insuffisance ova-
rienne prématurée (encadré 10.2). La maladie se complète
progressivement au fil des années et des décennies.
Le risque de transmission est complexe et multifacto-
riel. Il implique d'abord une liaison avec le système majeur
d'histocompatibilité (HLA) codé par des gènes portés par le
chromosome 6. Une liaison forte avec certains haplotypes
a été observée, notamment DR3, DR4, DRB1-0302, DQB1-
0201, tandis qu'HLA DR2 apparaît protecteur. D'autres
gènes interviennent, comme CTL-4 (Cytotoxic T Lymphocyte
antigene 4 porté par le chromosome 2) impliqué dans la
présentation d'antigènes ou MIC-A (MHC class 1 chain-
related A), et PTPN-22 (Protein Tyrosine Phosphatase Non-
receptor 22) sur le chromosome 1. Leur détermination est
Encadré 10.2 Prévalence des atteintes
endocriniennes dans le PEAI-2 dans une
population de 360 sujets
 Thyropathies auto-immunes 66 %
 Diabète sucré 61 %
 Maladie d'Addison 19 %
 Insuffisance gonadique 5 %
 Vitiligo 20 %
 Alopécie 6 %
 Maladie de Biermer 5 %
D'après Dittmar M, Kahaly GJ.  Polyglandular autoimmune syndromes  : immu-
nogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 2983–92.
réservée aux enquêtes épidémiologiques et pathogéniques,
et en pratique n'a pas d'indication pour la gestion des formes
familiales. Il faut souligner que la transmission polygénique
apparaît parfois en formes autosomiques dominantes, mais
avec une pénétrance incomplète, une concordance médiocre
chez les jumeaux, ce qui suggère l'intervention de facteurs
d'environnement (infections bactériennes et virales, gros-
sesse, introduction de cytokines…). Un déséquilibre entre
les sous-populations effectrices et régulatrices de lympho-
cytes T constitue un déterminant important de la survenue
des PEAI-2.
Évaluation clinique et biologique
Les atteintes débutent en général à l'âge adulte, se complètent
au cours des 3e et 4e décennies. La survenue chez l'enfant ou
au-delà de la soixantaine est possible mais rare.
Thyropathies auto-immunes et diabète sucré sont
présents dans la moitié à trois quarts des cas. La maladie
d'Addison s'observe en gros chez 20 % des patients. Les
autres manifestations endocriniennes sont plus rares :
insuffisance ovarienne prématurée responsable d'inferti-
lité ou de ménopause précoce, et hypopituitarisme anté-
rieur. L'hypoparathyroïdie est très rare dans cette variété
de polyendocrinopathie. La survenue de candidose doit
faire douter du diagnostic de PEAI-2. Des atteintes non
endocriniennes sont habituelles : vitiligo, alopécie, myas-
thénie, maladie cœliaque (notamment en association
avec le diabète sucré), maladie de Biermer précocement
dépistée par l'hypergastrinémie, anémie hémolytique
auto-immune…
Les associations les plus traditionnelles sont celles de
l'insuffisance surrénale et de l'hypothyroïdie (syndrome de
Schmidt, ou syndrome de Carpenter lorsque coïncide aussi
le diabète sucré), du diabète insulinoprive et de la maladie
cœliaque. Le risque d'insuffisance ovarienne conduit à sug-
gérer chez les sujets exposés à ne pas trop retarder l'âge des
grossesses, dès que le projet apparaît raisonnable.
Les altérations cellulaires précèdent l'apparition des
auto-anticorps circulants, eux-mêmes potentiellement
prédictifs des manifestations cliniques. Toutefois l'oppor-
tunité réelle de la détection des auto-anticorps (anti-TPO,
anti-21-hydroxylase, anti-GAD) apparaît incertaine en
l'absence de recommandations d'un traitement préventif
(tableau 10.1).
Certaines coïncidences s'avèrent de prise en charge diffi-
cile : diabète sucré et insuffisance surrénale ou pituitaire du
fait des risques accrus d'accès hypoglycémiques sous traite-
ment insulino-sécréteur ou insuline.
Dans les situations rares de formes à début précoce, un
retard de croissance conduit à évoquer une hypothyroïdie
ou un déficit en hormone de croissance. L'hypothyroïdie
réduit les besoins en insuline et augmente l'insulino-­
sensibilité. L'instauration d'un traitement substitutif par la
lévothyroxine augmente les besoins en insuline. Elle peut
aussi démasquer une insuffisance surrénale, et favoriser la
décompensation des patients substitués : en effet, l'hormone
thyroïdienne majore la clairance métabolique du cortisol
et favorise sa dégradation. Il faut savoir que des valeurs
accrues de TSH sont possibles lors de la découverte d'une
insuffisance surrénale, simplement imputables à la carence
188      Partie I. Endocrinologie
Tableau 10.1 Marqueurs immunologiques
des manifestations cliniques des PEAI-2.
Maladie Anticorps
Thyroïdites lymphocytes Anti-TPO (anti-Tg)
Maladie de Basedow Antirécepteur de TSH
Diabète insulinoprive Anti-GAD, IA2
Maladie d'Addison Anti-21-hydroxylase
Hypogonadisme Anti-17-hydroxylase, CYP450
Hypopituitarisme antérieur  ?
Hypoparathyroïdie Antirécepteur du calcium
Gastrite atrophique Anticellules pariétales
gastriques
Maladie cœliaque Antitransglutaminase
(sauf déficit en IgA)
Anti-endomysium
Vitiligo Antityrosinase
Alopécie Antityrosine–hydroxylase
en glucocorticoïdes, susceptibles de se réduire sous hydro-
cortisone, et n'ont pas nécessairement la signification d'une
atteinte primitive de la thyroïde.
La maladie de Basedow peut à elle seule altérer la tolé-
rance glycémique. En cas d'association au diabète sucré
(3 % des cas), l'équilibre glycémique est d'obtention plus
difficile si le niveau des concentrations des hormones thy-
roïdiennes fluctue. L'hyperthyroïdie peut décompenser
une insuffisance surrénale. En cas de carence martiale, il
faut évoquer les ménorragies, que favorisent les troubles de
l'ovulation et l'insuffisance lutéale liées à l'hypothyroïdie ;
y contribuent aussi les altérations des fonctions d'hémos-
tase, fréquentes au cours des thyro­pathies auto-immunes.
La carence en fer peut aussi provenir d'une malabsorption
du fait d'une maladie cœliaque, d'une gastrique atrophique
prébiermerienne déterminant une hypochlorhydrie (le fer
est absorbé au niveau du grêle proximal en milieu acide).
En cas de troubles cognitifs, une enquête psychométrique
se justifie, car des altérations sont possibles.
Traitement
Les patients ordinairement bénéficient remarquablement de la
correction symptomatique des déficits hormonaux : substitu-
tion des hypothyroïdies par la lévothyroxine (ordinairement
1,6 à 1,7 μg/kg/j chez l'adulte jeune), en cas de maladie d'Addi-
son apport d'hydrocortisone et de 9-alpha-fluorohydrocorti-
sone, éventuellement complémenté par la DHA chez la femme
jeune. Le diabète sucré est de maniement plus délicat et néces-
site souvent le recours à l'insulinothérapie. Les insuffisances
ovariennes prématurées conduisent aux traitements substi-
tutifs qui assurent une féminisation parfaite et préviennent
la raréfaction osseuse, mais ne réduisent pas le drame que
constitue l'infertilité. La coïncidence de la maladie cœliaque
impose le régime sans gluten dont l'application s'avère particu-
lièrement délicate chez le diabétique. Les gastrites atrophiques
liées à la maladie de Biermer nécessitent une surveillance
endoscopique digestive qu'on recommande tous les 2 ans pour
détecter les tumeurs liées au développement des cellules ECL
(entero chromafin like) plutôt qu'aux épithéliomas gastriques ;
l'instauration des injections intramusculaires de cyanocoba-
lamine (vitamine B12 = 1000 μg/mois) s'avère nécessaire dès
que la valeur de la vitaminémie B12 se réduit afin de prévenir
l'anémie et les troubles neurologiques carentiels.
L'hypoparathyroïdie et l'insuffisance pituitaire néces-
sitent des traitements conventionnels.
Dépistage
Chez les sujets atteints de PEAI-1 et aussi chez les apparentés,
s'impose le repérage des endocrinopathies avant tout par l'infor-
mation clinique : prévenir que toute symptomatologie anormale
– notamment un amaigrissement, une fatigue, des troubles diges-
tifs, une aménorrhée, une fatigabilité… – peut procéder d'un
désordre auto-immun, notamment thyroïdien, pancréatique,
hypophysaire, ovarien. Des déterminations biologiques sont pos-
sibles chez les sujets à haut risque (encadré 10.3).
La détermination des groupes tissulaires HLA, l'initiation
de médications à visée immuno-modulatrice n'apparaissent
pas ordinairement justifiées.
En conclusion, il convient de bien retenir la distinction
des différentes caractéristiques des PEAI-1, à début pédia-
trique, monogéniques, mettant en jeu le pronostic vital, et
les PEAI-2 beaucoup plus communes, polygéniques, inva-
lidantes, mais en définitive assez accessibles aux thérapeu-
tiques symptomatiques (tableau 10.2).
Encadré 10.3 Dépistage au cours des PEAI
Déterminations biologiques possibles chez les sujets atteints de
PEAI-2 ou les apparentés pour la détection des manifestations
de la maladie, à envisager par exemple annuellement ou plus
rapidement en cas de difficultés cliniques :
 glycémie
 TSH
 ACTH
 gastrine
 autres :
 anti-GAD 65
 anti-TPO
 anti-21-hydroxylase
 antitransglutaminase
 Chapitre 10. Polyendocrinopathies auto-immunes   189

Tableau 10.2 Caractéristiques comparatives des PEAI-1 et 2.

PEAI-1 PEAI-2
Fréquence Très rare Fréquente
Âge habituel de début Petite enfance Adulte
Liaison génétique Gène AIRE Système HLA
Mode de transmission Autosomique récessif Autosomique dominant
Parents habituellement sains, un enfant sur Au moins un parent atteint, un enfant sur deux
quatre atteint atteint
Facteurs favorisants Consanguinité Sexe féminin
Manifestations habituelles Triade de Whitaker : Thyropathies auto-immunes
– candidose Diabète sucré
– hypoparathyroïdie Insuffisances surrénales
– insuffisance surrénale Insuffisance ovarienne
Autres atteintes Vitiligo Vitiligo
Pelade Pelade
Malabsorption intestinale Maladie de Biermer
Insuffisance ovarienne Maladie cœliaque
Insuffisance hypophysaire Myasthénie
Thyroïdite auto-immune
Diabète sucré (rare)
Atteinte rénale
Atteinte bronchiolaire
Asplénie

Bibliographie
Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes : immunogenetics­
and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 2983–92.
Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl
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Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndrome type II. Quaterly Medical
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Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Wémeau JL. Polyglandular autoi­mmune
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