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Dochead pratique
Sous-dochead thérapeutique
La polyarthrite rhumatoïde

Damien Malbos
Docteur en pharmacie
24 rue Pablo-Picasso, 15000 Aurillac, France
Adresse e-mail : damien.malbos@wanadoo.fr (D. Malbos).

Résumé
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune très invalidante. Elle bénéficie
d’avancées thérapeutiques notables, notamment les biothérapies. La pluridisciplinarité
constitue la clé de voûte de la prise en charge des patients.
© 2021
Mots clés – biothérapie ; polyarthrite rhumatoïde ; rhumatologie

Summary à traduire
© 2021
Keywords – à traduire et à mettre par ordre alphabétique

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune inflammatoire qui évolue par
poussées et qui touche principalement les articulations. Le stress inflammatoire articulaire
aboutit progressivement à une destruction de l’os et du cartilage. Le pronostic vital du
patient peut se retrouver engagé quand les manifestations extra-articulaires sont
importantes [1-3].

T1 Données épidémiologiques
La prévalence de la PR se situe entre 0,3 et 1 % dans les pays industrialisés [4]. En France,
elle est de l’ordre de 0,3 % puisque 150 000 personnes seraient concernées.
TEG1 L’augmentation de la prévalence de cette maladie est corrélée au vieillissement de la
population. Un pic d’apparition est observé vers l’âge de 45 ans et 1,35 % des plus de 85 ans
seraient atteints [5]. La PR serait, en outre, deux à cinq fois plus fréquente chez les femmes
que chez les hommes [6]. À l’échelle internationale, un gradient nord-sud existerait, couplé à
une hétérogénéité interrégionale [5].
TEG1 La PR a de lourdes conséquences puisque 50 % des patients arrêteraient leur activité
professionnelle moins de cinq ans après le diagnostic et qu’elle réduirait la durée de vie de
cinq à dix ans [2].

T1 Facteurs étiologiques
La PR est une maladie auto-immune et multifactorielle.

T2 Facteurs génétiques
L’existence de prédispositions génétiques est clairement identifiée. En fonction du sous-
type, l’héritabilité varie entre 20 et 50 % [7].

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TEG1 Plus de 30 facteurs génétiques seraient impliqués. Le plus connu d’entre eux est
représenté par le complexe majeur d’histocompatibilité formé par les antigènes des
leucocytes humains (human leucocyte antigen [HLA]). Les molécules HLA ont pour fonctions
principales l’apprêtement et la présentation des antigènes aux lymphocytes T de
l’organisme. Ce système est indispensable à la reconnaissance du “soi” et du “non-soi”, il
s’apparente ainsi à notre carte d’identité antigénique.
TEG1 Chaque HLA est constitué de plusieurs gènes ou de locus HLA, dont chacun possède
différents allèles. Dans la PR, un certain nombre de différences génétiques ont été
identifiées au niveau de ce complexe et du chromosome 6 (gènes HLA-DR, principal facteur
de susceptibilité). Il en résulte une surreprésentation du peptide antigénique par les cellules
présentatrices d’antigènes (CPA) aux lymphocytes T, à l’origine de la PR [8].

T2 Facteurs épigénétiques
La méthylation de l’ADN (acide désoxyribonucléique), la méthylation et l’acétylation des
histones et l’expression des micro-ARN (acide ribonucléique) sont les principaux facteurs
épigénétiques impliqués dans la PR [9]. Ils médient la relation entre les facteurs
environnementaux et génétiques.

T2 Facteurs environnementaux
Le tabagisme, actif ou passif depuis l’enfance, est un facteur de risque. Cela est expliqué,
entre autres, par la présence de certains composants pourvoyeurs de stress oxydatif dans les
cigarettes, comme l’arsenic, le formaldéhyde, le benzène et le naphtalène [10]. Cette
exposition provoque une citrullination des protéines, qui ne sont, dès lors, plus reconnues
par l’organisme ; il en résulte une fabrication d’anticorps antipeptides cycliques citrullinés.
Une dysbiose microbiotique peut également entraîner un déséquilibre physiologique au
niveau de la régulation immunitaire.

T2 Facteurs hormonaux
Le fait que la PR soit plus fréquente chez la femme et que la grossesse soit un facteur
protecteur vis-à-vis de cette pathologie rend compte d’une implication hormonale. L’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien semble être particulièrement en cause [11].

T2 Facteurs immunologiques
La PR est une pathologie auto-immune, ce qui explique qu’une réponse immunitaire
démesurée puisse survenir. Elle se traduit par une surexpression d’antigènes HLA de
classe II, mais aussi par une irrégularité de clairance et de solubilisation des complexes
immuns. Des phénomènes de nétose1 et d’autophagie2 semblent participer au
développement et à l’entretien de la maladie [12,13].

T1 Physiopathologie
La PR résulte de la présentation d’un ou de plusieurs antigènes par les CPA et par les
molécules du complexe d’histocompatibilité HLA aux lymphocytes T. L’activation de ces
derniers, plus particulièrement celle des lymphocytes T4 mémoires, est à l’origine d’une
cascade de réactions :
• sécrétion de cytokines ;
• activation des synoviocytes et des fibroblastes qui entraîne la destruction de l’os et du
cartilage (pannus) ;
• stimulation des lymphocytes B qui induit la production du facteur rhumatoïde [2].
La physiopathologie de la maladie, particulièrement complexe, dépend de son stade
d’évolution [2].
TEG1 La PR préclinique correspond à la phase qui précède l’apparition des premiers
symptômes. L’ensemble des facteurs étiologiques décrits précédemment induit des
modifications protéiques post-traductionnelles, qui déclenchent une réponse immune et
une perte de tolérance chez l’individu. Une synthèse d’autoanticorps et une surexpression
de cytokines, de chimiokines et de protéine C réactive s’opèrent en parallèle.
TEG1 La PR précoce est l’étape durant laquelle un recrutement cellulaire (cellules
immunitaires et articulaires) se met en place. Le début de cette phase est marqué par une
inflammation articulaire. L’infiltration de cellules immunitaires au niveau de la synoviale
articulaire est à l’origine d’une inflammation désignée sous le terme de synovite.
TEG1 La PR est dite établie quand la synovite s’est aggravée. L’accumulation des couches
cellulaires a formé un pannus synovial composé de fibroblastes et de macrophages. Ces
derniers, très actifs, hyperprolifératifs et pro-inflammatoires, déclenchent une hyperplasie.
Tout ce processus contribue à renforcer le phénomène inflammatoire et provoque une
destruction articulaire irréversible. Dans les stades les plus avancés, les pertes
cartilagineuses et osseuses entraînent des déformations articulaires caractéristiques.

T1 Aspects cliniques
Cliniquement, la PR est une maladie particulièrement hétérogène, dont la symptomatologie
est propre à chaque patient.

T2 Phase débutante ou initiale

Au cours de la phase initiale, les premiers symptômes apparaissent progressivement. Ils se
traduisent par des arthralgies inflammatoires variables, plus ou moins intenses au cours de
la journée, et sont accompagnés d’une dégradation de l’état général, notamment une perte
de poids et une asthénie.
TEG1 Les douleurs dues à l’enraidissement articulaire sont soutenues le matin, au réveil, et
diminuent après quelques exercices de dérouillage, plus ou moins lentement selon les
personnes. Mais elles peuvent se manifester à nouveau à d’autres moments, en particulier la
nuit, provoquant des réveils nocturnes. Il est question de douleurs d’horaire inflammatoire.
Elles deviennent, en outre, progressivement bilatérales et symétriques.
TEG1 Les articulations des mains et des pieds sont les premières touchées, constituant une
oligoarthrite distale. À ce stade, aucune déformation n’est visible, un aspect fusiforme des
doigts est cependant parfois observé (atteintes métacarpo-phalangiennes). Les
ténosynovites (inflammation conjointe du tendon et de sa gaine synoviale) sont
caractéristiques et de plus en plus présentes à mesure que la maladie évolue [2,14].

T2 Phase d’état ou déformante

Durant la phase d’état, les synovites chroniques s’aggravent et les premières déformations
visibles et caractéristiques de la PR apparaissent. Les poussées, qui sont de plus en plus
fréquentes et majorent les invalidités fonctionnelles, alternent avec des phases de
rémission.
TEG1 Dans plus de 90 % des cas, la PR s’attaque aux articulations des pieds et des mains, ce
qui en fait une maladie particulièrement invalidante. Elle peut être responsable de
manifestations caractéristiques, comme la déviation cubitale des doigts (en “coup de vent”)
et la déviation en maillet, en col de cygne, en boutonnière, du pouce en Z, etc. Au niveau des
orteils, l’atteinte dite en griffes entraîne de grandes difficultés lors de la marche. Des
déformations en “touche de piano” ou en “dos de chameau” localisées sur les poignets sont
également fréquemment décrites. Les articulations des genoux, des épaules, du rachis
cervical, des coudes, des hanches et des chevilles peuvent aussi être atteintes [2,14].
TEG1 La PR peut aussi avoir des répercussions extra-articulaires, puisqu’il s’agit d’une
pathologie systémique susceptible de toucher de nombreux organes. Les atteintes peuvent
être pleuropulmonaires (pleurésie, nodule rhumatoïde, pneumopathie interstitielle évoluant
jusqu’à la fibrose), cardio-vasculaires (péricardite, vascularite), neurologiques (névrite,
neuropathie, syndrome du canal carpien), ophtalmologiques (xérophtalmie, xérostomie,
sclérite), musculaires (myosite, amyotrophie) et hématologiques (adénopathie,
splénomégalie). L’apparition de nodules rhumatoïdes (sur le dos des mains, mais aussi au
niveau des coudes et des tendons d’Achille) et d’amyloses est fréquente [2,14].

T1 Diagnostic
Le diagnostic de la PR doit être posé le plus précocement possible pour permettre une prise
en charge optimale et freiner l’évolution de la pathologie.
TEG1 Des critères diagnostiques sous forme de scores ont été élaborés par plusieurs
instances telles que le Collège américain de rhumatologie et la Ligue européenne contre le
rhumatisme [15].
TEG1 Des investigations complémentaires sont nécessaires, tant pour le diagnostic que le
suivi de la maladie :
• des examens d’imagerie, comme la radiologie X et la tomodensitométrie, mais aussi
l’échographie à ultrasons et l’imagerie par résonance magnétique, toutes deux
particulièrement intéressantes pour le suivi de l’évolution des synovites, voire la
scintigraphie, qui est une technique d’exploration fonctionnelle des organes ;
• des examens de biologie, permettant l’identification de facteurs rhumatoïdes qui, bien
qu’ils ne soient pas spécifiques à la PR, est l’un des éléments clés du diagnostic, et la
recherche de certains autoanticorps dans le sérum des patients, comme les autoanticorps
antipeptides citrullinés. Deux sous-types principaux d’atteintes peuvent être distingués : la
PR séropositive et la PR séronégative pour le facteur rhumatoïde ou pour les anticorps
antipeptides citrullinés [2,15,16].

T1 Traitements et prise en charge

La stratégie thérapeutique adoptée dans la PR repose sur des traitements symptomatiques
et des traitements de fond, mais aussi sur la kinésithérapie, l’ergothérapie et l’éducation
thérapeutique [2,16,17]. Elle doit être mise en place préférentiellement au cours de la
fenêtre d’opportunité thérapeutique, qui correspond à la période qui s’étend entre la date
d’apparition des premiers symptômes cliniques et les trois à six mois suivants. La pathologie
semble alors plus sensible aux médicaments.
Dans la PR, l’approche thérapeutique est désignée sous le terme conceptuel treat to target
(T2T) ; elle vise à atteindre un objectif optimal prédéfini par l’équipe soignante. Dans la
majorité des cas, il s’agit de tendre vers une rémission ou une diminution de l’activité de la
pathologie. Le suivi étroit du patient (biologie, imagerie) est donc indispensable et se base,
entre autres, sur la surveillance des scores d’activité, comme le disease activity score.

T2 Traitements symptomatiques
Les traitements symptomatiques ont pour principal but d’améliorer la qualité de vie du
patient en limitant la symptomatologie douloureuse et inflammatoire. Deux classes
médicamenteuses sont utilisées : les antalgiques de paliers 1 et 2, et les glucocorticoïdes
(prednisone, prednisolone).
TEG1 Le paracétamol est l’antalgique utilisé en première intention en cas de douleurs peu
intenses. La posologie usuelle est de 1 g trois fois par jour, sans dépasser 4 g par vingt-quatre
heures. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont également une place de choix, en
particulier grâce à leurs propriétés anti-inflammatoires et inhibitrices de la synthèse des
prostaglandines (inhibiteur des cyclooxygénases [COX] 1 et 2). La toxicité rénale et digestive
de ces médicaments impose qu’ils ne soient utilisés qu’en période de crise. La sélectivité de
certaines molécules (coxibs) pour la COX-2 permet une meilleure tolérance digestive. Le
recours aux antalgiques de palier 2 ne doit être envisagé que dans les formes les plus
sévères.
TEG1 Des thérapeutiques à visée anti-inflammatoire et immunomodulatrice font aussi
partie du traitement symptomatique. Les glucocorticoïdes peuvent être utilisés pour leur
activité inhibitrice de la phospholipase A2 et inhibitrice de la production de médiateurs
inflammatoires et de radicaux libres. Ils seraient, en outre, responsables de l’induction des
composants de l’inflammasome3. Ces médicaments doivent être prescrits dès le diagnostic
afin de ralentir la progression de la pathologie en limitant les érosions osseuses. Ils ne
doivent être utilisés que lors des poussées inflammatoires, sur une courte période et surtout
à faible dose ; la posologie de 7,5 mg par vingt-quatre heures ne devrait pas être dépassée
pour éviter toute corticodépendance.

T2 Traitement de fond
Le traitement de fond a pour objectif de freiner l’évolution de la pathologie. Les
médicaments utilisés sont des disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD). Plusieurs
sous-types de DMARD sont distingués en fonction de leur origine.

T3 DMARD synthétiques conventionnels

Le méthotrexate (MTX) est utilisé comme traitement de première intention. Son efficacité
dans la PR n’est plus à démontrer. Son mode d’action pharmacologique reste flou, mais il
semble que plusieurs mécanismes sous-jacents sont impliqués.
TEG1 La dose de MTX, généralement comprise entre 7,5 et 25 mg, est obtenue grâce à une
augmentation très progressive des posologies hebdomadaires puisque l’administration
repose sur une prise unique chaque semaine, per os ou par voie sous-cutanée (SC). La
déplétion en folates qui en résulte impose quasi systématiquement une supplémentation en
acide folique afin de prévenir le risque de stomatite et les effets indésirables digestifs ; elle
se réalise généralement vingt-quatre à quarante-huit heures après la prise du MTX. Ce
médicament présente une toxicité hépatique, gastro-intestinale et hématologique. Une
surveillance étroite du patient est donc indispensable (contrôle sanguin mensuel avec
numération formule sanguine, fonction rénale et bilan hépatique).
TEG1 Le léflunomide est une prodrogue aux propriétés immunomodulatrices (inhibition de
la synthèse pyrimidique) dont le métabolite actif est le tériflunomide.

T3 DMARD biologiques
Les DMARD biologiques, qui sont des biothérapies, sont des molécules ayant pour but d’agir
au niveau cytokinique (tumor necrosis factor [TNF] α, interleukines [IL] 6 et 1) et des
cellules B et T.
TEG1 Les anti-TNF α, tels l’infliximab (administration par voie intraveineuse [IV] tous les
deux mois ou SC toutes les deux semaines), l’adalimumab, le certolizumab, l’étanercept et le
golimumab, sont autant de molécules qui inactivent le facteur de nécrose tumorale alpha,
qui est une cytokine pro-inflammatoire surexprimée dans les pathologies polyarthritiques,
dont la PR. Ces médicaments sont systématiquement administrés par voie injectable. Un
bilan préthérapeutique est indispensable avant d’initier un traitement anti-TNF
(radiographie pulmonaire, sérologie, test Quantiféron4).
TEG1 Les anti-IL-6 sont représentées par le tocilizumab (administration mensuelle par voie
IV ou hebdomadaire par voie SC) et le sarilumab. Ces thérapeutiques, qui visent à inhiber les
IL-6, cytokines pro-inflammatoires et activatrices des cellules B et T, ont une place de choix
pour lutter contre la PR, notamment chez les patients non répondeurs au MTX ou en cas
d’effets indésirables ou de contre-indications à ce traitement. Ces molécules peuvent
toutefois entraîner une majoration du risque infectieux.
TEG1 Les inhibiteurs des cellules T et B (abatacept et rituximab) sont également utilisés
dans la PR. Les cellules B et T (Th17 et Treg) exercent un rôle pathogénique via plusieurs
mécanismes complexes. La piste thérapeutique de leur inhibition a été développée
récemment. L’administration de l’abatacept est généralement mensuelle par voie IV et
hebdomadaire par voie SC. Le rituximab est quant à lui administré en IV tous les six mois ou
plus.

T3 DMARD synthétiques ciblés

Utilisés depuis moins longtemps dans la PR, les DMARD synthétiques ciblés sont prescrits
dès lors que le patient n’est pas répondeur aux DMARD conventionnels ou biologiques.
TEG1 Ce sont des inhibiteurs des Janus kinases (JAK), également appelés jakinibs. Trois
familles de JAK sont utilisées dans la PR, elles sont toutes impliquées dans l’expression
génique et dans la signalisation cytokinique :
• jakinibs non sélectifs (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, peficitinib, itacitinib) ;
• jakinibs sélectifs de JAK 1 (filgotinib, upadacitinib) ;
• jakinibs sélectifs de JAK 3 (décernotinib).
Ces médicaments, qui constituent la thérapeutique anti-PR de demain, font l’objet de
nombreux essais cliniques actuellement en phase II ou III.
TEG1 Comme les nombreuses autres thérapeutiques immunomodulatrices citées
précédemment, ce type de traitement majore considérablement le risque d’infections
opportunistes, de troubles gastro-intestinaux et de toxicités hématologiques.

T1 Conclusion
La PR est une maladie auto-immune particulièrement invalidante, à l’origine d’atteintes
inflammatoires articulaires et extra-articulaires. Les travaux réalisés pour mieux comprendre
sa physiopathologie permettent régulièrement l’identification de nouvelles cibles
thérapeutiques. La prise en charge précoce de la maladie est indispensable car elle
conditionne la réussite de la stratégie T2T. Elle doit également être multidisciplinaire.
Points à retenir
• La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune articulaire, évoluant par
poussées, qui peut être qualifiée de non spécifique et de systémique. Les manifestations
cliniques sont propres à chaque patient.
• Des facteurs génétiques, immunologiques, épigénétiques, environnementaux et
hormonaux sont intriqués.
• La PR résulte de la présentation d’un ou de plusieurs antigènes par les cellules
présentatrices d’antigènes et par les molécules du complexe d’histocompatibilité HLA
(human leucocyte antigen) aux lymphocytes T.
• Le traitement symptomatique repose principalement sur l’utilisation d’antalgiques et de
glucocorticoïdes.
• Le traitement de fond débute avec le méthotrexate, mais en cas d’effets indésirables, de
contre-indications ou d’intolérance, le recours aux biothérapies est envisageable. Les anti-
JAK (Janus kinases) ont une place croissante dans la stratégie thérapeutique.

Notes
1 La nétose est un phénomène immunitaire basé sur l’intervention des polynucléaires

neutrophiles visant à limiter et à éviter la dispersion d’une infection bactérienne. La

formation de neutrophil extracellular traps permet son initiation.
2 L’autophagie, également désignée sous le terme autophagocytose, est un mécanisme

physiologique intracellulaire de recyclage et de nettoyage d’éléments cellulaires (organites

indésirables, pathogènes, protéines) impliquant plusieurs voies de dégradation lysosomale.
3 L’inflammasome est un complexe protéique oligomérique impliqué dans l’immunité innée.

Il est produit à la suite de la reconnaissance de divers signaux inflammatoires. Responsable

de l’activation du processus inflammatoire, il favorise entre autres la maturation de
cytokines, comme l’IL-1-bêta et l’IL-18.
4 Le test Quantiféron est un test de dépistage cutané qui consiste à évaluer la force de la

réponse immunitaire de l’organisme contre la tuberculose en mesurant dans le sang la

production d’une molécule de défense (interféron gamma) par les leucocytes exposés à des
antigènes de la tuberculose.

Déclaration de liens d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références
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