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Maladie rénale chronique et immunosénescence prématurée : données

et perspectives
Premature immune senescence and chronic kidney disease: Update
and persperctives

Thomas Crépina,b,c,*, Mathieu Legendrea,b, Cécile Courivauda,b,c, Charline Vauchye,

Caroline Laheurtea,d, Jean-Michel Rebiboua,b, Philippe Saasa,d, Didier Duclouxa,b,c, Jamal
Bamoulida,b,c
a Inserm, UMR 1098, Fédération hospitalo-universitaire, Increase, 3 Bd Fleming,
25000 Besançon, France
b Univ. Bourgogne-Franche-Comté, Faculté de médecine et de pharmacie, LabEx

LipSTIC, 19 rue Ambroise Paré, 25000 Besançon, et 7 Bd Jeanne d’arc, 21000 Dijon,
France
c Service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHU de Besançon, Bd

Fleming, 25000 Besançon, France

d EFS Bourgogne-Franche-Comté, Plateforme de Biomonitoring, Inserm CIC-
1431/UMR 1098, 3 Bd Fleming, 25000 Besançon, France
e CHU de Besançon, CIC Biothérapie, Inserm CIC-1431, 3 Bd Fleming, 25000 Besançon,

France

* Auteur correspondant
e-mail: tcrepin@chu-besancon.fr

© 2019 published by Elsevier. This manuscript is made available under the Elsevier user license
https://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/
Introduction

Concept d’immunosénescence
Au cours des 150 dernières années, grâce aux progrès médicaux, sanitaires et nutritionnels,
le doublement de l’espérance de vie impose au système immunitaire d’être efficace une
quarantaine d’années supplémentaires [1]. Tout au long de la vie, le système immunitaire
subit un remodelage complexe et continu, en lien avec les différentes stimulations
antigéniques concomitantes à la diminution de volume de tous les organes lymphoïdes et à
l’altération des barrières physiques [2]. L’immunosénescence est une conséquence
négative du vieillissement et représente un élément clé dans l’apparition des pathologies
liées à l’âge. Les personnes âgées présentent une plus grande vulnérabilité aux maladies
infectieuses [3], en partie liée à une moindre réponse vaccinale [4,5], une augmentation des
maladies cardiovasculaires [6,7], des maladies neurodégénératives [8,9] et des cancers
[10]. Une immunosénescence accélérée est pathologique, et correspond à un phénotype
clinique et biologique d’immunosénescence survenant précocement au cours de la vie. Les
modifications immunologiques affectent tant le système immunitaire innée que le système
immunitaire adaptatif ; cependant, les biomarqueurs utilisés couramment pour définir
l’immunosénescence concernent principalement le système immunitaire adaptatif.

Biomarqueurs d’immunosénescence
Le phénomène de vieillissement du compartiment lymphocytaire T est probablement le plus
étudié en raison de ses importantes modifications avec l’âge. En effet, il présente de
profonds changements, tant sur le plan numérique, phénotypique que fonctionnel, et cela
sur l’ensemble des sous-populations lymphocytaires.

Fonction thymique
La genèse de l’immunosénescence lymphocytaire T serait principalement liée à l’involution
thymique. Les précurseurs lymphoïdes T, issus de la moelle osseuse, pénètrent dans le
thymus afin d’y subir plusieurs étapes de maturation aboutissant à la formation d’un pool de
LT naïfs appelés Recent thymic emigrant (RTE), présentant un répertoire diversifié
polyclonal de TCRαβ. La capacité de génération des RTE par le thymus dépend de l’âge ;
elle est particulièrement productive durant les 6 premiers mois de la vie, mais reste
fonctionnelle durant toute l’enfance. On estime qu’au-delà de l’âge de 45 ans, la contribution
thymique au renouvellement lymphocytaire est sévèrement réduite [11]. L’involution
thymique a été présentée comme en grande partie responsable de l’immunosénescence ;
en effet, la diminution des RTE avec l’âge a pour conséquence la perte de la diversité du
répertoire TCR aboutissant à un profil oligoclonal. Ceci expliquerait la moindre capacité du
système immunitaire à répondre à de nouveaux antigènes avec l’âge. La thymopoïèse est
associée de façon indépendante à une surmortalité toutes causes confondues chez le sujet
âgé [12].
La fonction thymique est dépendante du volume de la glande, ainsi que du
microenvironnement dans lequel vivent les cellules épithéliales thymiques. Avec l’âge, les
cellules épithéliales thymiques sont remplacées par du tissu adipeux. Les paramètres
influençant cette atrophie ne sont probablement pas tous connus. Cependant, on retiendra
comme des déterminants essentiels de l’involution de la fonction thymique [13-16] :
• les hormones sexuelles (nette diminution de l’activité thymique après la puberté ou après
une grossesse) ;
• la diminution de facteurs de croissance et de cytokine du microenvironnement (interleukine
[IL]-7, IL-2, Keratinocyte Growth Factor) ;
• la malnutrition, dont les carences en zinc principalement.
L’IL-7 est produite constitutivement par les cellules épithéliales thymiques et jouerait un rôle
prépondérant dans la maturation des lymphocytes T comme le montrent des travaux sur
des modèles murins génétiquement invalidés pour l’IL-7 ou son récepteur [17]. Par ailleurs,
l’involution thymique due à l’âge semble liée au déclin de la production d’IL-7. Dans les
modèles de greffe de moelle osseuse, il a été démontré en revanche que l’administration
d’IL-7 en période post-transplantation de moelle osseuse améliorait la thymopoïèse [18,19].
Une preuve supplémentaire de l’importance du thymus dans le développement puis le
vieillissement du répertoire T interviennent très tôt dans la vie [20]. En effet, Sauce et al. ont
étudié un groupe de jeunes adultes thymectomisés à la naissance en raison d’une chirurgie
thoracique pour cardiopathie congénitale. Ils démontrent que la perte précoce de la fonction
thymique entraîne des altérations du répertoire T. Ils observent une diminution du nombre
LT CD4+ et LT CD8+, une diminution des lymphocytes naïfs et une accumulation de LT
mémoires avec un profil de répertoire de TCR oligoclonal. Un sous-groupe de jeunes
patients séropositifs pour le cytomégalovirus (CMV) présente un phénotype lymphocytaire
particulièrement altéré comme on peut l’observer chez les personnes très âgées (diminution
de T naïfs CD28+, expansion de LT activés spécifiques du CMV) [21].

Expansion de LT sénescents
Avec le vieillissement, l’involution thymique et la diminution des RTE, on observe une
expansion homéostatique de LT naïfs périphériques et de LT activés de types centraux
mémoires, effecteurs mémoires et LT effecteurs mémoires ré-exprimant CD45RA, appelés
TEMRA [22]. La perte de l’expression membranaire de CD28 est l’un des marqueurs
importants d’immunosénescence. Le CD28 est une molécule ayant un rôle primordial dans
la synapse immunologique d’activation lymphocytaire, dans la prolifération lymphocytaire,
la production de cytokines et la survie lymphocytaire [23]. Les TEMRA possèdent un fort
pouvoir cytotoxique, une faible capacité à sécréter l’IL-2, et des caractéristiques de cellules
sénescentes à savoir des télomères raccourcis, une anergie et une résistance à l’apoptose.
Cette sous-population lymphocytaire semble associée à toutes les pathologies du
vieillissement et aux maladies inflammatoires chroniques (infections, cancer, événements
cardiovasculaires et auto-immunité) [24].

La notion d’Immune risk profile

La notion d’Immune risk profile (IRP) est issue des résultats des études de cohortes
suédoises OCTO et NONA dans les années 1994-1995 [25]. L’IRP était défini par
l’expansion de LT CD8+ avec inversion du rapport CD4+/CD8+, une faible prolifération après
stimulation à la concavaline A (pro-mitogène) et une lymphopénie B. Dans une population
d’octo-nona-génaires, la présence d’un IRP (15 % de la population) était associée à une
plus grande mortalité (doublement de mortalité à 4 ans) par rapport aux personnes n’ayant
pas l’IRP [26]. L’IRP initial ne tenait pas compte du statut sérologique vis-à-vis du CMV.
Olsson et al., en reprenant l’étude OCTO, ont montré que 100 % des patients avec l’IRP
présentaient une séropositivité vis-à-vis du CMV [27]. Plus récemment, l’IRP est trouvé de
façon non négligeable dans d’autres populations, y compris chez des sujets jeunes [28-30],
notamment chez les jeunes patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) avec une charge virale indétectable, mais également présent chez des
patients atteints d’affection chronique type polyarthrite rhumatoïde ou bronchite chronique
[31-33].

Le rôle des infections virales chroniques

Il est maintenant clairement établi que les infections virales chroniques et principalement
celles du groupe des herpès virus ont un impact indéniable à long terme sur le système
immunitaire. Le lien entre infection virale chronique et vieillissement prématuré du système
immunitaire a été mis en évidence initialement avec le CMV. Pour certains, cette primo-
infection dans l’enfance apporte un bénéfice immunologique en augmentant la réponse
humorale post-vaccinale, en offrant une protection croisée contre les infections
bactériennes, en augmentant le taux d’interféron (IFN)-γ et la cytotoxicité des LT CD8+ [34].
Cependant, chez l’adulte, le virus persiste et son confinement devient une priorité pour le
système immunitaire incapable de l’éliminer complètement. Environ 10 % de tous les
LT CD4+ et plus de 20 % des LT CD8+ sont utilisés pour le contrôle du virus chez l’adulte,
allant parfois même jusqu’à 50 % des LT CD8+ [35]. Les mécanismes exacts de
l’immunosénescence induite par le CMV ne sont pas connus. L’hypothèse principale reste
celle de la stimulation antigénique chronique (augmentation des TEMRA) et de la
contraction de l’espace immunologique non dédié à contrôler le virus (diminution des LT
naïfs) [35].
Un autre virus interagissant par nature avec le système immunitaire est le VIH. En 2008,
Victor Appay et son équipe confirment l’état d’activation chronique du système immunitaire
lié au VIH de façon similaire à ce qui est observé avec le CMV. L’expansion de LT
CD8+CD28- spécifique du VIH permet le contrôle de la maladie, leur diminution signant la
progression. Les mécanismes d’immunosénescence accélérée chez les patients VIH
restent mal connus. Le rôle direct du virus à la fois sur les progéniteurs lymphoïdes, sur le
thymus ainsi que l’âge de la contamination sont essentiels à l’apparition de celle-ci [36].
D’autres virus latents comme le celui de la mononucléose infectieuse, la varicelle-zona,
l’herpès simplex, les virus des hépatites B et C peuvent également, mais dans une moindre
mesure, participer à une activation lymphocytaire chronique et induire une
immunosénescence [37].

Les télomères
Les structures télomériques ont été pour la première fois mises en évidence par Hermann,
Muller et Mc Clintock en 1938, chez la drosophile [38], puis chez l’homme [39]. Les
télomères sont des séquences nucléotidiques hexamériques (TTAGGG) répétées des
centaines de milliers de fois (de 0,5 à plus de 20 kpb par télomère) à l’extrémité des
chromosomes, qui ont pour rôle de maintenir l’intégrité structurelle du génome [39]. Les
travaux de Hayflick ont mis en évidence une capacité limitée des cellules normales à se
multiplier. Il existe une limite dans le nombre de divisions mitotiques propres à chaque
cellule, la limite de Hayflick [40]. À chaque mitose, il se produit une érosion des télomères
qui, passée une certaine limite de raccourcissement, favorise l’instabilité génomique, la
sénescence et l’apoptose des cellules correspondant à la sénescence réplicative. Les
télomères sont en quelque sorte l’horloge biologique de la cellule. La longueur des
télomères peut être régulée par une enzyme, avec une fonction ADN polymérase, la
télomérase, qui a la capacité de rallonger les télomères dans un nombre restreint de types
cellulaires (cellules germinales, cellules tumorales, cellules lymphocytaires).

Maladie rénale chronique et immunosénescence

Concept de l’immunosénescence urémique

En 2018, en France, comme dans la plupart des pays industrialisés, l’insuffisance rénale
chronique terminale (IRCT) est un problème de santé publique majeur. Les données issues
du registre REIN (Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie) montrent une
incidence et une prévalence qui augmentent respectivement de 2 % et 3,5 % chaque année.
Le taux de mortalité de ces patients atteint 10,6 %, bien supérieur à la population générale
au même âge [41]. Pour les patients de moins de 65 ans, la probabilité de survie après
5 ans en dialyse est de 77 % et tombe à 35 % après 65 ans. La mortalité des patients IRCT
est principalement associée aux maladies cardiovasculaires, aux infections et aux cancers
[42-44]. Les IRCT dialysés présentent ainsi un phénotype de sénescence prématurée,
principalement par trois caractéristiques par rapport à une population générale à âge
équivalent [45] :
• une augmentation de la mortalité ;
• une plus grande susceptibilité aux maladies du vieillissement comme les maladies
cardiovasculaires, les infections et les cancers [46-48] ;
• une plus grande prévalence du syndrome de fragilité survenant plus précocement chez
les patients urémiques [49].
L’un des primum movens ainsi que le phénomène d’entretien ou d’accélération de ce
vieillissement prématuré pourraient être en lien avec une immunosénescence prématurée.
La notion de dysfonction immune, tant de l’immunité innée que de l’immunité adaptative au
cours de l’IRCT, est relativement récente et les données restent parcellaires avant le stade
terminal de l’insuffisance rénale ou en dialyse [50].
Les premières données évoquant une immunosénescence prématurée du compartiment
lymphocytaire T chez les patients IRC ont été rapportées par l’équipe de Betjes et al. [51],
avec une diminution du nombre de lymphocytes T CD4, une expansion de TEMRA CD8+,
une attrition des télomères sur un faible nombre de patients, sans appariement sur le CMV
et sans association à la survenue d’événements cliniques. Dans la cohorte monocentrique
de l’étude IRIS (Insuffisance Rénale et ImmunoSénescence) comptant 222 patients, il a
également été observée une immunosénescence prématurée des patients IRC [52]. En
effet, les patients dialysés présentent une lymphopénie T CD4+ (30 % des patients
hémodialysés présentent un taux de LT CD4+< 400/mm3), une inversion du rapport
CD4/CD8, une dysfonction thymique majeure, une expansion des TEMRA CD8+
principalement chez les patients CMV séropositifs, une inflammation basale chronique ainsi
qu’une attrition télomérique prématurée de près de 30 ans par rapport aux patients non
urémiques.

Hypothèses mécanistiques
L’inflammation basale chronique et le stress oxydatif sont étroitement liés au développement
et à l’entretien du phénomène d’immunosénescence prématuré, et souvent regroupé sous
le terme d’inflamm-aging [53]. En effet, l’IRCT est fréquemment associée à un état
d’« hypercytokininémie » pro-inflammatoire (IL-6, TNFα, IL-1β,) se traduisant le plus
souvent par une élévation de la protéine C réactive (CRP). Les données concernant un état
pro-inflammatoire basal chronique sont bien documentées chez les patients hémodialysés,
mais également au cours de la progression de l’IRC [52,54,55]. Cette inflammation basale
chronique, mesurée également par la CRP ultra-sensible, est considérée comme un facteur
de risque cardiovasculaire et est associée à une plus grande morbi-mortalité [56]. En 2008,
Carrero et al. ont montré, sur une cohorte de 175 patients hémodialysés, une association
entre inflammation (CRP et IL-6) et attrition télomérique. Ces deux paramètres étaient
associés à une moins bonne survie avec près de 50 % des causes de décès d’origine soit
infectieuse, soit cardiovasculaire [57]. L’inflammation chronique basale est également
associée à la mortalité cardiovasculaire des patients dialysés [58,59]. Les mécanismes pour
expliquer cette inflammation chronique ne sont pas connus de façon certaine, ils sont
probablement plurifactoriels. Chez les patients au stade d’IRCT et dialysés (hémodialyse et
dialyse péritonéale), l’hypothèse historique sur l’origine de cette inflammation chronique
réside en une accumulation cytokinique par défaut d’excrétion rénale [60,61]. Néanmoins
cette hypothèse reste peu satisfaisante et n’explique pas la présence d’inflammation
chronique au stade d’IRC modérée. D’autres hypothèses plaident en faveur d’un excès de
production par les cellules immunitaires activées via plusieurs mécanismes comme l’excès
de toxines urémiques pro-oxydantes, la surcharge hydrosodée, les comorbidités (le diabète,
l’obésité et l’insuffisance cardiaque), les endotoxinémies secondaires à des translocations
digestives itératives ou secondaires à des contaminations du dialysat [62]. Par ailleurs, la
bio-incompatibilité des matériaux utilisés en hémodialyse et dialyse péritonéale
(membranes synthétiques, circuit de circulation extracorporelle plastique, cathéter en
silicone ou en polyuréthane, dialysats pro-inflammatoires) sont également d’autres causes
d’inflammation et de stress oxydatif en lien avec l’activation des polynucléaires neutrophiles,
des monocytes et du complément chez les patients dialysés [63,64]. En hémodialyse,
certains patients présentent une résistance aux agents stimulant l’érythropoïèse. Celle-ci
est associée à une augmentation de l’état inflammatoire cytokinique, une lymphopénie
T CD4+ et une augmentation de LT activés CD28-CD57+HLA DR+ [65]. Les différences de
profil cytokinique entre les techniques de dialyse (dialyse péritonéale vs. hémodialyse)
restent controversées : pour certains, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires seraient
plus élevés en hémodialyse qu’en dialyse péritonéale [66], alors qu’ils seraient identiques
pour d’autres [67,68]. Les différents biais de ces études reposent sur les méthodes et
moments de réalisation des dosages (avant, après ou pendant la séance de dialyse), ainsi
que sur des effectifs relativement faibles qui ne permettent pas d’émettre des conclusions
définitives. Par ailleurs, des niveaux élevés de ferritine, généralement associés au stress
oxydatif [69], sont plus souvent rencontrés chez des patients hémodialysés et corrélés à
une attrition télomérique [70], ce lien entre surcharge martiale, inflammation et
immunosénescence prématurée a été également mis en évidence chez les patients
thalassémiques [71]. Ces résultats n’expliquent pas totalement l’état pro-inflammatoire des
patients IRC dès les premiers stades de la maladie, l’hypothèse de l’effet d’une dysbiose
intestinale se pose [72,73]. En effet McIntyre et al. ont montré la présence d’endotoxinémie
d’origine bactérienne digestive dès le stade 2 de l’IRC [74]. À la lumière de ces résultats,
Andersen et al. ont étudié les interactions entre microbiote et inflammation dans un modèle
murin d’IRC. Les auteurs ont mis en évidence une augmentation de la perméabilité de
l’épithélium digestif, de fréquentes translocations bactériennes ainsi qu’un déséquilibre de
la composition du microbiote chez les souris urémiques (également appelé dysbiose
urémique), ce phénomène étant associé à un état inflammatoire chronique [75].
Au total, l’origine de cet inflamm-aging urémique est certainement plurifactorielle : toxines
urémiques, translocations bactériennes, dysbiose intestinale, bio-incompatibilité des
matériaux peuvent être incriminés, mais sans preuves formelles [76].

Conséquences cliniques de l’immunosénescence urémique

Les données de l’étude IRIS dévoilent également l’existence du profil d’immunosénescence
dès le stade IV de l’IRC, avant même le stade terminal dialysé. Le biomarqueur capital et la
pierre angulaire au développement de l’immunosénescence du compartiment
lymphocytaire T est la fonction thymique. Celle-ci est effondrée prématurément, de presque
35 ans, chez les patients IRC. Une thymopoïèse faible est associée de façon indépendante,
en analyse multivariée dans un modèle de Cox, à une augmentation du risque de survenue
d’un épisode infectieux sévère (HR : 1,79 ; IC 95 % 1,10-2,77 ; p = 0,019). La mortalité des
patients dialysés est dans 50 % des cas due à un épisode infectieux sévère dont un tiers
conduit au décès [52]. Ceci est cohérent avec ce que l’on observe chez les personnes
âgées, dont la fonction thymique réduite les rend plus sujettes aux infections et confère une
moindre réponse vaccinale [77]. Dans l’étude IRIS, la longueur des télomères est également
associée de façon indépendante à la mortalité et l’expansion de TEMRA CD8+ à la survenue
d’événements cardiovasculaires. La possibilité de réversion de l’immunosénescence par la
dialyse a été proposée, mais n’est pas démontrée. Meijers et al. ont comparé les
biomarqueurs de sénescence prématurée chez des patients IRC terminaux stade V non
dialysés et à des patients recevant une thérapie d’épuration extra-rénale, soit par dialyse
péritonéale, soit par hémodialyse [78]. Leurs résultats n’ont montré aucune différence des
marqueurs d’immunosénescence selon le type de technique d’épuration extra-rénale
utilisée et n’ont pas mis en évidence d’amélioration de ce phénotype par l’épuration extra-
rénale. Ducloux et al. ont récemment montré un profil immunosénescent plus marqué des
patients hémodialysés par rapport aux patients en dialyse péritonéale, possiblement à
mettre en lien avec un état pro-inflammatoire des hémodialysés ayant un niveau plus élevé
de CRP et de ferritine [70].
Transplantation rénale et immunosénescence
Au vu des données précédentes, les patients transplantés rénaux présentent pour certains
d’entre eux un certain degré d’immunosénescence le jour de la transplantation. L’hypothèse
d’une réversion de l’immunosénescence urémique par la transplantation rénale avec le
retour à une fonction rénale n’est pas évidente pour l’ensemble des patients. La persistance
d’une IRC post-transplantation, l’impact des immunosuppresseurs notamment du traitement
d’induction par Globulines anti-lymphocytaires polyclonales (GALP), le rôle des infections
virales, notamment du CMV, viennent pondérer le bénéfice attendu.
Ainsi, l’analyse de l’IRP réalisée à partir de 500 patients de la cohorte ORLY-EST (cohorte
prospective multicentrique d’étude de l’Orientation de la Réponse lYmphocytaire dans la
région EST) a montré que 47 patients, soit près de 10 % de la cohorte, présentent un IRP
avant la transplantation rénale alors qu’ils sont âgés de moins de 50 ans. Pour comparaison,
l’IRP est habituellement présent chez 10 % des sujets très âgés de plus de 80 ans [26].
L’autre point marquant de cette étude est que l’identification d’un IRP avant une
transplantation est suivi dans près de 83 % des cas de la persistance d’un IRP après la
transplantation. Autrement dit, ceci correspondrait dans la grande majorité des cas à une
irréversibilité de l’immunosénescence acquise avant la transplantation rénale. La
persistance d’un IRP est plus fréquemment rencontrée lorsque les patients ont reçu des
GALP en induction de la transplantation ou s’ils ont présenté une infection à CMV en post-
transplantation.
L’idée de la réversibilité de l’immunosénescence reste débattue. Betjes et al. penchent plus
pour une irréversibilité de la sénescence après transplantation rénale dans une étude parue
en 2014, sur 70 patients transplantés rénaux. Les patients transplantés gardent une
dysfonction thymique, une expansion de LT CD28-, et des télomères plus courts que les
donneurs sains jusqu’à 1 an après la transplantation. Il n’y avait pas de patients ayant reçu
des GALP dans cette étude et il n’y a pas eu de mesure de l’effet du CMV sur l’expansion
des LT CD28-. Par ailleurs, les patients étaient plus âgés que les donneurs sains [79]. Les
auteurs émettent l’hypothèse que l’urémie induit des modifications épigénétiques définitives
sur les acteurs du système immunitaire [80]. Les résultats issus de la cohorte ORLY-EST
plaideraient pour une réversibilité partielle de la sénescence (allongement des télomères),
principalement chez les patients ayant reçu une induction par anticorps monoclonal anti-
CD25 [81].

Rôle du traitement d’induction dans la reconstitution immunitaire

En transplantation rénale, la surmortalité des patients par rapport à la population générale
est liée à des complications proches de celles observées dans la population âgée plus
susceptible aux maladies métaboliques, néoplasiques et infectieuses. En effet, pour une
tranche d’âge donnée de la population transplantée rénale, le risque de mortalité
cardiovasculaire correspond à celui d’une tranche d’âge supérieure de 20 ans dans la
population générale [48]. Depuis plus d’une quinzaine d’années, Ducloux et al. ont montré
des liens entre athérosclérose et immunité chez les patients transplantés rénaux. En
premier lieu, la lymphopénie T CD4+ prolongée après traitement par GALP est un marqueur
de sur-immunosuppression (augmentation des infections, cancers et événements
athéromateux) après transplantation rénale [82-84]. De façon plus récente, la dysfonction
thymique apparaitrait comme déterminante sur la reconstitution du compartiment
lymphocytaire, et notamment sur la correction de la lymphopénie T CD4+. En effet, l’étude
de la fonction thymique pré-transplantation sur une cohorte monocentrique de près de
300 patients transplantés rénaux a montré un lien entre la fonction thymique, la
reconstitution T CD4+ et la mortalité chez les patients transplantés rénaux ayant reçu un
traitement par GALP [85]. Secondairement, les travaux réalisés sur le suivi longitudinal
d’une partie de la cohorte précédente ont permis de mettre en évidence un lien entre la
fonction thymique, et la survenue de cancers et d’infections chez les patients transplantés
rénaux ayant reçu un traitement par GALP [86]. Enfin, les données issues de l’analyse de
la cohorte prospective bisontine de 566 patients transplantés rénaux a mis en évidence un
lien entre l’utilisation de GALP et la survenue d’événements cardiovasculaires
indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaires habituels que sont l’âge et les
antécédents cardiovasculaires. Cette association était également accompagnée d’une
expansion de TEMRA, elle-même étroitement associée à la séropositivité et à la réplication
du CMV [87].
Les travaux réalisés à partir de la cohorte française prospective multicentrique de
transplantés rénaux ORLY-EST sur l’évolution du compartiment lymphocytaire T entre le
jour de la transplantation et à un an confirment l’hypothèse d’un effet majeur des GALP sur
la perte de la fonction thymique et la reconstitution immunitaire thymo-indépendante par
prolifération homéostatique après T déplétion [81]. La prolifération homéostatique pourrait
être IL-7-dépendante ; en effet, les patients traités par GALP présentent une augmentation
de leur taux d’IL-7 entre J0 et J365 (données non publiées). L’impact le plus caractéristique
des GALP sur le compartiment T reste l’effondrement de la thymopoïèse après
transplantation rénale. Après traitement par GALP, les patients présentent d’autres
biomarqueurs caractéristiques d’immunosénescence comme l’inversion du rapport CD4+ :
CD8+, l’expansion de LT activés CD28- et, de façon plus spécifique, la persistance d’une
attrition télomérique qui vont dans le sens d’une induction, et également pour certains
patients dans le sens du maintien d’une immunosénescence prématurée.
Ces données confirment les résultats d’études précédentes qui ont montré que le niveau de
thymopoïèse pré-transplantation permettait de prédire la qualité de la reconstitution
immunitaire après transplantation [85,86]. La piste d’une déplétion de précurseurs
lymphoïdes par les GALP avant leur entrée dans le thymus n’est pas démontrée de façon
directe, mais il existe des arguments en ce sens avec une diminution du ratio progéniteurs
lymphoïdes/myéloïdes et corrélation entre la diminution des progéniteurs lymphoïdes et la
diminution des RTE. Une autre hypothèse concernant l’effondrement de la thymopoïèse
après transplantation serait une toxicité directe des GALP sur le thymus. En effet, la
fabrication de certaines GALP, comme la thymoglobuline, est issue de l’immunisation de
lapins par des extraits de thymus humain amenant à la production d’anticorps dirigés contre
les cellules épithéliales thymiques qui sont essentielles pour soutenir une thymopoïèse de
bonne qualité. Cette hypothèse n’est pas vérifiée chez l’homme. Une étude réalisée sur un
modèle de primate ne trouve pas de lésion thymique, ni de déplétion des thymocytes après
injection de GALP [88]. Les mécanismes de l’immunosénescence après GALP restent à
explorer. Il serait particulièrement intéressant de restaurer ou de préserver la fonction
thymique avant la transplantation rénale.

Impact clinique post-transplantation de l’immunosénescence pré-transplantation

rénale
L’hypothèse de la pertinence clinique de la mesure de l’IRP en pré-transplantation rénale,
dans l’évaluation du risque infectieux après transplantation rénale se vérifie à partir de
l’analyse des données de la cohorte ORLY-EST [89]. D’autres marqueurs immunologiques
comme l’hypogammaglobulinémie ont été étudiés pour tenter de prédire le risque infectieux
après la transplantation rénale, mais sans succès [90]. Il n’existe que peu d’études mettant
en évidence des facteurs de risque prédictifs à l’apparition d’infections bactériennes sévères
et/ou opportunistes après une transplantation rénale. Une seule étude a montré le lien entre
dysfonction thymique, lymphopénie T CD4+ sévère < 300/mm3 pré-transplantation rénale et
le risque d’infection opportuniste à Pneumocystis jiroveci. Cependant, l’un des biais réside
en l’analyse a posteriori des caractéristiques des patients ayant fait une infection comparée
à ceux n’ayant pas présenté d’infection [91]. Les épisodes infectieux sévères après
transplantation rénale sont relativement fréquents la première année et justifient l’intérêt
d’un score prédictif pour orienter le choix du traitement immunosuppresseur au moment de
la transplantation :
• restriction de l’usage des GALP en fonction du risque immunologique ;
• stratégie de minimisation des traitements immunosuppresseurs ;
• prolongation de la durée des prophylaxies anti-infectieuses habituellement utilisées pour
prévenir des infections à Pneumocystis jiroveci et des infections ou maladies à CMV.
En effet, l’IRP est le facteur de risque le plus important de développer une infection
opportuniste (HR : 2,97 ; IC 95 % 1,53-5,76 ; p = 0,001) ou une infection bactérienne sévère
(HR : 2,33 ; IC 95 % 1,34-3,92 ; p = 0,008), de façon indépendante et supérieure au fait
d’être diabétique ou au fait d’avoir reçu une thérapie d’induction par GALP. Récemment,
Dedeoglu et al. n’ont pas mis en évidence de lien entre l’immunosénescence avant
transplantation et le risque infectieux après transplantation rénale [92]. Dans cette étude sur
188 patients, les auteurs trouvent de façon similaire à notre étude une proportion de patients
présentant un IRP avant transplantation rénale de 10 %. Le biais principal est l’analyse a
posteriori des paramètres immunologiques associés au fait d’avoir fait une infection dans la
première année. Les auteurs ont par ailleurs exclu les patients ayant reçu des GALP,
rendant difficile d’autres comparaisons.
L’autre complication majeure de la première année de transplantation rénale est le rejet
aigu. Celui-ci est une cause majeure et bien connue de diminution de la survie des greffons
rénaux survenant la première année chez 10 à 20 % des patients transplantés [93]. La
connaissance de biomarqueurs permettant de prédire le risque de survenue de cette
complication est donc primordiale. Les travaux de Bamoulid et al., à partir de 500 patients
issus de la cohorte ORLY-EST, trouvent une augmentation du risque de rejet aigu chez les
patients transplantés rénaux ayant reçu des GALP et présentant une meilleure fonction
thymique pré-transplantation rénale [94].
Les mécanismes pouvant expliquer le rôle primordial de la fonction thymique pré-
transplantation dans la survenue d’un épisode de rejet aigu après induction par GALP ne
sont pas connus. La fonction thymique pré-transplantation n’est pas prédictive du risque de
rejet aigu chez les patients ayant reçu une induction par un anticorps monoclonal anti-CD25.
Les hypothèses mécanistiques pourraient s’appuyer sur les données issues de l’étude des
patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques ayant reçu un conditionnement
T déplétant. En effet, la reconstitution d’un répertoire polyclonal et diversifié après
T déplétion est dépendant de la fonction thymique préexistante. En l’absence de rebond
thymique, la reconstitution est principalement thymo-indépendante secondaire à une
expansion périphérique issue de la prolifération homéostatique de cellules mémoires. Pour
Roux et al., une reconstitution thymo-indépendante est associée à une moins bonne
capacité à construire une réponse immune après stimulation par de nouveaux antigènes ou
suite à une vaccination antitétanique par exemple [95]. Par ailleurs, pour Chérel et al., la
réponse allogénique est nettement supérieure lorsqu’elle est issue de cellules naïves plutôt
que de cellules mémoires et, par conséquent, dépendante de la fonction thymique [96].
Ainsi, en transplantation rénale, l’impact des GALP sur la fonction thymique entraîne une
moindre capacité à produire une réponse immune contre de nouveaux allo-antigènes. Ceci
va dans le sens de données antérieures qui ont montré que la fonction thymique après
transplantation rénale était étroitement liée à la capacité fonctionnelle du thymus avant la
transplantation pendant la période d’urémie [85].

Perspectives et voies de réversion de l’immunosénescence

Diminution de l’inflammation basale chronique

La diminution de l’inflammation basale chronique associée à l’immunosénescence ou
l’inflamm-aging urémique passera d’abord par la compréhension de son origine principale.
Les stratégies de traitement antioxydant et anti-inflammatoire sont rares ; notons l’essai de
supplémentation en vitamine E dans l’étude SPACE et l’injection d’anti-IL-1 pour diminuer
l’inflammation des patients hémodialysés. Certains ont également essayé les anti-TNF sans
succès. Des études sont en cours chez l’animal pour des bloqueurs du complément [59].
La piste de la modification du microbiote intestinal reste également très séduisante et les
données préliminaires d’Andersen et al. chez les souris urémiques tendrait à une
réversibilité de l’immunosénescence après restauration d’un microbiote moins
inflammatoire. Dans une récente revue sur les interactions entre le système immunitaire et
le microbiote chez les patients allogreffés de moelle osseuse, Peled et al. ont rapporté que
la composition ou la modulation qualitative du microbiote par des pré- ou probiotiques
pouvait influencer l’incidence et la sévérité de certains pathogènes, et également jouer un
rôle dans l’allo-réactivité notamment dans la maladie du greffon contre l’hôte [97]. Cela
laisse entrevoir des pistes thérapeutiques de modulation du microbiote afin de limiter
l’impact de l’inflammation urémique des patients IRC avant et après transplantation rénale
[98]. La question des niveaux de supplémentation martiale des patients hémodialysés peut
également se discuter à la lumière des liens existant entre fer, inflammation et
immunosénescence, mais nécessiterait des études supplémentaires [70,99].

Restauration de la fonction thymique

Des stratégies de réversion de l’immunosénescence ont été envisagées dans d’autres
populations de patients avec un profil immunosénescent. L’une de ces stratégies serait de
restaurer la fonction thymique. L’IL-7 est une cytokine prédominante pour le maintien de la
fonction thymique [100,101]. L’IL-7 est produite constitutivement par les cellules épithéliales
thymiques et joue un rôle prépondérant dans la thymopoïèse et la maturation des
lymphocytes T. Ce rôle est démontré dans des modèles murins, génétiquement invalidés
pour l’IL-7 ou son récepteur, qui présentent une lymphopénie sévère et une dysfonction
thymique [102]. En effet, L’IL-7 agit sur la survie, l’homéostasie, le développement et la
prolifération des LT, et est indispensable à la survie des LT naïfs. L’IL-7 participe à toutes
les étapes de la thymopoïèse : sélection négative et positive, réarrangement VDJ du TCR
des LT αβ. L’interleukine-7 recombinante humaine (IL-7rh) serait donc un bon candidat pour
restaurer la fonction thymique et le taux de LT naïfs des patients lymphopéniques. En effet,
l’IL-7rh a été utilisée chez l’homme d’abord pour des patients séropositifs pour le VIH avec
lymphopénie T CD4+ [103,104]. Ces études ont été suivies de 2 essais d’efficacité de
phase II (INSPIRE II NCT01190111 et INSPIRE III EudraCT number 2010-019773-15)
[105], qui ont montré un bon profil de tolérance et une efficacité à maintenir un taux stable
de CD4 > 500/mm3 chez 107 patients HIV contrôlés sur le plan virologique (charge virale
< 50 copies/mL), mais avec une lymphopénie T CD4 entre 100 et 400/mm3. Un effet était
visible sur le taux de LT CD4+, avec notamment une augmentation des LT naïfs et des RTE.
L’IL-7rh a également été utilisée dans le traitement de la lymphopénie T CD4+ isolée
idiopathique (< 300/mm3), maladie rare définie par un taux de lymphocyte T CD4+
< 300/mm3, en dehors d’une infection évidente par le VIH ou d’une autre cause de déficit
immunitaire. Ces patients souffrent d’infections opportunistes récurrentes et il n’existe pas
actuellement de traitement spécifique pour cette pathologie [106]. Le nombre et les fonctions
des lymphocytes T CD4+ et CD8+ étaient améliorés chez les 31 patients ayant reçu de façon
séquentielle l’IL-7rh. Les injections d’IL-7rh étaient par ailleurs bien tolérées. Seul un patient
a déclaré un lupus érythémateux, tandis qu’un second a présenté une réaction
d’hypersensibilité médiée par des IgE. Sportès et al. ont étudié l’effet de l’IL-7rh à dose
supra-thérapeutique (3, 10, 30 et 60 µg/kg) chez 16 patients atteints de cancer
(NCT00062049) [107]. L’augmentation du nombre de LT CD4+ atteignait 300 % et était
associée à une augmentation de la diversité du répertoire du TCR et de la thymopoïèse.
L’IL-7rh a également été évaluée dans le choc septique, une étude contrôlée randomisée
contre placebo de phase I/II a été réalisée en 2016 (NCT02797431 et NCT02640807). Les
résultats publiés récemment par Francois et al. ont montré que le nombre absolu de
lymphocytes et le nombre de LT CD4+ était multiplié par 3 à 4 [108]. Cette augmentation
persistait pendant plusieurs semaines avec une bonne tolérance du traitement. Au vu des
données antérieures chez l’homme, l’administration d’IL-7rh pour lutter contre la
lymphopénie induite par l’urémie dans l’objectif de diminuer le risque infectieux des patients
hémodialysés pourrait être une piste intéressante. En effet, Litjens et al. ont étudié les
paramètres d’immunosénescence chez les patients dialysés ainsi que leur taux d’IL-7
circulant [109]. Dans cette étude, les patients hémodialysés présentaient également un
phénotype d’immunosénescence (une diminution du pool de LT naïfs et une augmentation
des LT CD8+ mémoires) et des concentrations d’IL-7 faibles par rapport à des sujets sans
insuffisance rénale.
Au total, ce traitement est prometteur pour reverser une immunosénescence, d’autant plus
que la tolérance clinique paraît bonne [106] ; néanmoins, il ne sera pas envisageable de
l’utiliser en transplantation rénale au vu du risque accru d’exposition à un rejet aigu.

Lutte contre l’attrition télomérique

L’attrition télomérique est associée à une augmentation de la mortalité des patients
hémodialysés, une perspective pour améliorer la survie serait de rallonger les télomères.
En effet, il existe une maladie spécifique des télomères comme la dyskératose congénitale,
dont l’étiologie est une ou plusieurs mutations du gène de la télomérase. Le tableau clinique
peut associer des anomalies cutanées et des phanères, une anémie aplasique, une
insuffisance hépatique et parfois une fibrose pulmonaire. Un traitement par danazol, un
inhibiteur des gonadotrophines, semble montrer des résultats intéressants dans cette
maladie, confirmant une participation hormonale au contrôle de la longueur des télomères
et de la régulation de l’activité télomérase [110]. Ceci pourrait être une piste thérapeutique
chez les patients ayant une immunosénescence réplicative prématurée comme les patients
IRC.

Prévention avant la transplantation rénale

Par ailleurs, dans le cadre de la transplantation rénale, le choix du traitement d’induction
devrait faire intervenir la composante « immunosénescence pré-transplantation » pour
éviter d’exposer aux GALP des patients à risque de présenter les complications d’une sur-
immunosuppression après une transplantation (risque cardiovasculaire, infectieux et
carcinologique), de réaliser une individualisation de la durée de la prévention anti-
infectieuse et enfin permettrait également d’évaluer le risque de rejet aigu pour avoir une
stratégie d’épargne en immunosuppresseur chez les patients les plus immunosénescents.

Conclusion
Les données actuelles montrent de façon indéniable que les patients porteurs de maladie
rénale chronique au stade d’IRC sévère, de dialyse et porteurs d’un transplant rénal
présentent prématurément des altérations immunologiques du compartiment T ayant les
caractéristiques d’une immunosénescence dont l’inflamm-aging est à la fois carburant et
possiblement même à l’origine du phénomène. Le CMV joue un rôle de booster des
altérations du compartiment T avant et après transplantation rénale, notamment sur
l’expansion de TEMRA CD8+. Des études mécanistiques sont nécessaires afin de mieux
appréhender les interactions entre les différents acteurs à l’origine de l’immunosénescence
et leurs conséquences cliniques pour aboutir à des études cliniques pour inverser ce
phénomène.

Conflits d’intérêts : Les auteurs affirment ne pas avoir de conflits d’intérêts.

Financement : Travaux de recherche réalisés au sein de l’unité Inserm 1098, financement
par PHRC 2005 et 2011, Fondation de France (appel d’offre « Maladies Cardiovasculaires »
2007 #2007 001859), APICHU 211, l’Agence nationale de la recherche (Labex LipSTIC,
ANR-11-LABX-0021), la région Bourgogne-Franche-Comté (soutien de LipSTIC 2016 and
2017) et Santhélys Bourgogne-Franche-Comté 2016.

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Figure 1. Hypothèses mécanistiques et pistes thérapeutiques de

l’immunosénescence prématurée chez les patients insuffisants rénaux et
transplantés.
IRC : insuffisance rénale chronique ; GALP : globulines anti-lymphocytaires polyclonales ;
IRP : Immune risk profile ; TEMRA : T effecteur mémoire ré-exprimant le CD45RA ; IL-7rh :
interleukine 7 recombinant humaine