Ranimation (2014) 23:S482-S490

DOI 10.1007/s13546-013-0816-2

SESSION THMATIQUE

MDECIN

Ce quil faut savoir sur le syndrome dactivation macrophagique en soins

intensifs*
What we should know about hemophagocytic syndrom in the intensive care unit
L. Galicier
Reu le 18 octobre 2013 ; accept le 6 novembre 2013
SRLF et Springer-Verlag France 2013

Rsum Le syndrome dactivation macrophagique est une

pathologie immunologique rare et potentiellement ltale.
Labsence de rgulation de la rponse lymphocytaire T
et NK cytotoxique est responsable dun tat hyperinflammatoire. Il est caractris par de la fivre, une hpatosplnomgalie, des cytopnies, et volue vers des dfaillances dorgane et un tat de choc. Une hyperferritinmie,
une hypertriglycridmie et une hypofibrinmie sont souvent observes. Le ranimateur doit savoir le reconnatre
pour proposer rapidement un traitement symptomatique
spcifique. Lenqute tiologique doit tre agressive car
seul le traitement de la cause limitera la morbimortalit.
Nous discuterons ici la prsentation clinique, les modalits
du diagnostic, les procdures pour un diagnostic tiologique
rapide et les traitements des syndromes dactivation macrophagique de ladulte lexclusion des formes gntiques.
Mots cls Syndrome dactivation macrophagique
Hmophagocytose Soins intensifs toposide
Abstract Hemophagocytic syndrome (HS) is a rare lifethreatening immunological disorder. Unregulated cytotoxic
T and NK lymphocytic response induce a hyperinflammatory
state. HS is characterized by fever, hepatomegaly or splenomegaly, cytopenias and may be responsible for multiple organ
failure and shock. Hyperferritinemia, hypertriglyceridemia,
and hypofibrinemia are commonly seen. Intensive care physicians should be aware of HS to promptly offer an adequate
treatment. HS diagnostic evaluation should be aggressive as
the treatment of the underlying cause is the key to prevent
L. Galicier (*)
Service dimmunopathologie clinique, hpital Saint Louis,
1 avenue Claude Vellefaux, F-75010 Paris
e-mail : lionel.galicier@sls.aphp.fr

morbidity and mortality. In this review, we will discuss HS

clinical signs, diagnostic criteria, etiologic diagnostic, process
and treatments in adults, excluding genetic forms.
Keywords Hemophagocytic syndrome
Hemophagocytosis Intensive care toposide

Introduction
Le syndrome dactivation macrophagique (SAM) est un tat
hyper-inflammatoire aboutissant un tableau de pancytopnie
fbrile. Lvolution vers des dfaillances multiples dorgane
en fait toute la gravit. La littrature rapporte loccurrence de
SAM au cours de nombreuses pathologies. Nanmoins un
petit nombre de causes explique la majorit des SAM permettant une enqute cible en fonction du terrain sous-jacent. Les
SAM primitifs, lis une anomalie gntique, sont diagnostiqus dans la petite enfance et ne seront pas traits ici. Les
SAM secondaires reprsentent la trs large majorit des SAM
de ladulte. Leurs causes sont des hmopathies lymphodes,
des infections et certaines maladies systmiques.
Il sagit dune pathologie rare mais son incidence est vraisemblablement sous-estime. On a rapport des incidences
de 3,6/1 000 000 adultes/an pour les SAM secondaires une
hmopathie maligne [1], et 0,9/1 000 000 adultes pour
les formes secondaires une infection [2]. Les dfaillances
dorganes, consquences directes du SAM, justifient frquemment une hospitalisation en soins intensifs. Elles peuvent tre rapidement rversibles avec un traitement adapt.
Il appartient donc aux mdecins ranimateurs de savoir
reconnatre et prendre en charge ces patients.

Physiopathologie
* Cet article correspond la confrence faite par lauteur au
congrs de la SRLF 2014 dans la session : Ces maladies quil
faut connaitre

Lensemble des symptmes est explique par une rponse

immunologique TH1 qui nest plus rgule. Le versant

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tumoral du SAM est li la prolifration non spcifique de

lymphocytes T CD8 cytotoxiques, de lymphocytes NK et
dhistiocytes infiltrant les tissus. La totalit des autres symptmes sont la consquence de taux plasmatiques trs levs
de cytokines pro-inflammatoires secrtes par ces mmes
acteurs. On parle d orage cytokinique car, en labsence
de rgulation, la boucle de rponse TH1 samplifie sans fin
[3,4]. Les cytokines sont directement responsables des
symptmes constats : fivre [interfron (INF), Tumor
necrosis factor (TNF), interleukine (IL)1], cytopnies
par phagocytose et mylosuppression (INF), cytolyse
(TNF, IL6, IL18 et systme Fas) [57]. Labsence de rgulation de la rponse TH1 est explique dans les formes familiales par un dficit immunitaire gntique intressant
chaque fois la fonction cytotoxique des lymphocytes CD8
et NK [8,9].
Dans les formes acquises la survenue dun SAM est beaucoup plus frquente en prsence dun dficit immunitaire
acquis : linfection par le virus de limmunodficience
humaine (VIH), les immunosuppresseurs, la transplantation
dorgane [1013]. Des mutations hypomorphes de gnes
impliqus dans les SAM primitifs ont t rapportes chez
des patients prsentant des SAM dallure secondaire [14].
Toutefois, dans la large majorit des SAM associs une
infection, on ne retrouve pas de dficit immunitaire. Il sagit
le plus souvent dinfection virale ou intracellulaire, infectant
les cellules prsentatrice dantigne et pouvant y stimuler de
faon prolonge les Toll-like receptors 9 (TLR9) ou la voie
MyD88 [15,16].
La survenue dun SAM au cours de certaines hmopathies est la consquence directe de la scrtion par les cellules tumorales des cytokines proinflammatoires et ce dautant
plus que la tumeur est viro-induite [17]. Linfection par le
virus dEpstein-Barr (EBV) des lymphocytes T drgule la
voie du Nuclear factor kappa B (NFB), imposant un programme de scrtion de cytokine TH1 [18,19].
Au cours de larthrite chronique juvnile, de la maladie de
Still ou du lupus, plusieurs facteurs pourraient concourir la
survenue dun SAM : production dIL18 ou de Macrophage
colony-stimulating factor (M-CSF), stimulation des TLR9
[20,15,21].

La clinique
Le symptme principal est la fivre. Elle est constante par
dfinition [22,3,23]. Elle peut tre prolonge depuis plusieurs mois ou ne durer que depuis quelques jours en fonction de ltiologie du SAM. Laltration de ltat gnral est
variable. Le syndrome tumoral est prsent chez la large
majorit des malades. Il sagit dune hpatomgalie, dune
splnomgalie et/ou dadnopathies. Cest un lment

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important dorientation vers un SAM devant une fivre

[22,3].
Lautre signe cardinal est biologique : les cytopnies. Il
sagit le plus souvent dune bicytopnie parfois dune pancytopnie. Lanmie est constante. Elle est argnrative
mais avec des caractristiques voquant paradoxalement
une hmolyse : lactate dshydrognases (LDH) leves,
rythme transfusionnel lev. La thrombopnie est prsente
neuf fois sur dix avec, l aussi, un mauvais rendement transfusionnel. La neutropnie est retrouve dans trois quarts des
cas [3,22,24]. Ces cytopnies peuvent sexprimer par un
syndrome anmique ou des signes hmorragiques.
Le diagnostic doit tre systmatiquement voqu devant
des cytopnies fbriles et ce dautant plus quil existe un syndrome tumoral lymphode.

Les autres symptmes sont dj des complications :

latteinte hpatique est la plus frquente. Il peut sagir

dune cytolyse, dune cholestase ictrique ou dune hpatite mixte. Un tableau dhpatite fulminante est possible
[25] ;
latteinte respiratoire est la premire cause dadmission en
soins intensifs. Cinquante-huit pour cent des patients
admis en ranimation ncessitent une ventilation invasive.
La symptomatologie nest pas spcifique : toux, dyspne,
infiltrats alvolo-interstitiels bilatraux [26] ;
latteinte neurologique est frquente. Il sagit de troubles
de la vigilance parfois svre. Cest la deuxime cause
dadmission en soins intensifs. Limagerie et la ponction
lombaire sont le plus souvent normales [26] ;
latteinte rnale, moins frquente, se manifeste par une
protinurie, parfois par un syndrome nphrotique. Linsuffisance rnale conduit lhmodialyse un tiers des
patients admis en soins intensifs [26]. Lhistologie rnale
montre lassociation de ncrose tubulaire et de collapsing glomerulopathy , de msangiolyse ou de lsions
glomrulaires minimes [27] ;
la complication la plus svre est lvolution rapide vers
un syndrome de dfaillance multiviscrale avec dfaillance hmodynamique. Le pronostic est alors trs svre
[26].

Ces complications ne sont pas constantes et leur svrit

relative est dpendante de ltiologie sous-jacente.

Faire le diagnostic de SAM

La mise en vidence dune image dhmophagocytose
sur lexamen cytologique dun mdullogramme nest pas

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spcifique et peut se rencontrer lors danmie hmolytique

autoimmune ou aprs une transfusion, mais aussi frquemment en soins intensifs chez des patients atteints de sepsis
svre en pr- ou post-mortem. La valeur pathologique de
limage dhmophagocytose dans ces contextes est mal tablie mais ne correspond pas un authentique SAM [28]. La
sensibilit pour le diagnostic de SAM de la recherche dune
image dhmophagocytose est dailleurs assez mauvaise.
Elle peut manquer dans 45 % des cas au dbut des symptmes. Des examens successifs permettraient de la mettre en
vidence mais son absence ne doit pas dcaler la prise en
charge thrapeutique [29].
La possibilit dune confirmation gntique ou fonctionnelle (test de cytotoxit) de certitude a permis de dvelopper
dans les formes familiales des critres diagnostiques clinicobiologiques ds 1994 revisits en 2004 [23] (Tableau 1). Ces
critres ont lavantage de pouvoir saffranchir de limage
dhmophagocytose pour porter le diagnostic de SAM. La
sensibilit et la spcificit de ces critres nont nanmoins
pas t valides dans des cohortes de SAM secondaires.
Lhyperferritinmie semble tre un bon marqueur
lorsquelle est trs leve. Des taux suprieurs 10 000 g/l
auraient une sensibilit de 96 % et une spcificit de 96 %
[24]. Ces donnes obtenues sur une petite cohorte ne sont
pas confirmes sur de plus grands effectifs. Les sensibilits
de lhypertriglycridmie et de lhypofibrinmie sont respectivement de 69 % et de 53 % dans la cohorte allemande [30].
Dautres signes biologiques sont frquents : anomalies biolo-

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gique hpatiques, hyponatrmie par scrtion inapproprie

dhormone antidiurtique, hypoalbuminmie, lvation des
LDH, trouble de la coagulation [31,24]. Leur spcificit est
faible. Deux examens supplmentaires ne sont pas facilement
ou rapidement disponibles mais pourraient tre utiles : la
diminution de la fraction glycosyle de la ferritine et le dosage
du CD163 soluble [32,33].
Il ny a donc pas de test sensible et spcifique permettant
un diagnostic de certitude. Il est donc lgitime dutiliser des
critres diagnostiques composites. Par dfaut, les critres
HLH 2004 de la Histiocyte Society sont utiliss dans les travaux de publications sur les SAM secondaires. Le diagnostic
sera toujours pos devant lassociation de signes cliniques et
de plusieurs signes biologiques vocateurs. Le mylogramme est recommand par la pluparts des auteurs pour
tenter de mettre en vidence une image dhmophagocytose.
Il permet surtout dliminer une autre cause de cytopnie
centrale.

Le diagnostic est donc port sur lassociation de diffrents critres cliniques et biologiques. Labsence dimage dhmophagocytose est frquente. Elle nlimine pas le diagnostic et ne doit
pas retarder un traitement urgent.

Quels diagnostics diffrentiels ?

Le diagnostic diffrentiel fait discuter les autres causes de
cytopnies fbriles :

Tableau 1 Critres diagnostiques HLH* 2004

Critre A : suffit poser le diagnostic sil est prsent
Identification dune anomalie molculaire cohrente avec
une FLH**
Critres B : 5 sur 8 critres permettent de retenir le diagnostic
de HLH
Fivre
Splnomgalie
Cytopnies (au moins deux lignes)
- Hmoglobine < 9 gr/dl
- Plaquettes < 100 000/mm3
- Neutrophiles < 1000/mm3
Hypertriglycridmie et/ou hypofibrinmie
- Triglycrides jeun 3 mmol/l
- Fibrinogne 1.5 gr/l
Image dhmophagocytose (moelle, foie, rate ou
adnopathie)
Ferritine 500 g/l
Soluble CD25 2400 U/ml
* Hemophagocytic Lympho-Histiocytosis ** Familial LymphoHistiocytosis

microangiopathie thrombotique (MAT) : la fivre et des

signes de dfaillance viscrale sont possibles au cours des
MAT. Latteinte hpatique y est nanmoins rare. Une
hypertension artrielle sera en faveur dune MAT ainsi
que labsence de syndrome tumoral lymphode. Des
signes francs dhmolyse, labsence de neutropnie et la
prsence de schizocytes au frottis sanguin tabliront le
diagnostic de MAT ;
un envahissement mdullaire tumoral (leucmie aigu,
lymphome) ou une complication septique au cours dun
syndrome mylodysplasique seront diagnostiqus grce
ltude du mdullogramme ;
un syndrome dEvans, cest--dire, lassociation de plusieurs cytopnies auto-immunes ne se complique pas de
dfaillances dorgane. Le test de Coombs direct est constamment positif mais il peut aussi ltre dans le SAM (20
30 %). Labsence de signes gnraux et la prsence de
signes francs dhmolyse avec une rticulocytose importante seront en faveur dun syndrome dEvans. Le mylogramme peut retrouver des images drythrophagocytose
mais il existe aussi une hyperplasie rythroblastique qui
nest pas retrouve dans le SAM ;

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une ncrose mdullaire au cours dun syndrome drpanocytaire saccompagne habituellement dune crise vasoocclusive (CVO). Lorigine ethnique et les antcdents
de CVO orienteront. Les LDH sont trs levs et le mylogramme corrige le diagnostic qui sera confirm par
llectrophorse de lhmoglobine (un dosage de lhmoglobine S est possible en urgence) ;
le diagnostic diffrentiel le plus difficile est celui des cytopnies accompagnant les sepsis svres. La thrombopnie
est la plus frquente mais une anmie est souvent retrouve au bout de quelques jours dhospitalisation en unit de
soins intensifs. La diffrence se fera surtout sur lhistoire
clinique. Les cytopnies septiques apparaissent et saggravent au cours de la prise en charge alors que dans le SAM,
lhistoire dbute par les cytopnies fbriles qui sont donc
prsentes ds les premiers signes de dfaillance viscrale.
Une splnomgalie sera un argument important pour le
diagnostic de SAM [28].

S485

Le Tableau 2 indique les examens ncessaires au diagnostic positif de SAM.

tiologies des SAM

Infections

Cest dans la plupart des sries la premire cause de SAM

[34,3,35,36]. Un nombre trs important dagent infectieux
ont t rapports responsables de SAM. En pratique courante, la plupart des cas sont lis des groupes assez restreints dagents infectieux :

ce sont avant tout les virus du groupe Herpes et en premier lieu EBV puis cytomgalovirus (CMV). De nombreuses observations ont aussi t rapportes avec le Parvovirus B19, Le virus de lhpatite A, la rougeole, et
surtout avec les virus influenza A (H1N1 et H5N1). Le
Tableau 2 Examens demander pour le diagnostic positif
de SAM
Examens dorientation
Numration formule sanguine, frottis, rticulocytes
Transaminases, lacticodshydrognases
Natrmie
Albuminmie
Taux de prothrombine, temps de cphaline activ, fibrinogne
Test de Coombs direct
Examens de confirmation
Ferritine
Triglycrides jeun
Mylogramme

SAM survient dans la plupart des cas au cours de la

primo-infection. Il faut donc raliser des srologies en
sus des polymerase chain reaction (PCR). Chez le patient
immunosupprim, cest de trs loin les herpes virus
(CMV, Herpes simplex virus [HSV], varicelle zona virus
[VZV] puis EBV) qui sont les premiers agents rechercher [11,3739] ;
parmi les agents bactriens, les mycobactries (tuberculosis et avium) sont de loin les plus reprsentes, particulirement dans la population sropositive pour le VIH ou
expose aux biothrapies. Les salmonelles sont aussi largement reprsentes. Les infections germes intracellulaires sont classiquement associs au SAM, en particulier
certaines zoonoses : rickettsiose, fivre Q, brucellose. Des
infections pyognes ont aussi t associes des SAM
mais il sagit dune complication exceptionnelle de ce type
dinfection. Lenqute bactriologique reposera sur les
prlvements usuels (hmocultures et examen cytobactriologique des urines), sur la recherche de mycobactries
et sur des prlvements orients sur les points dappel
clinique et les expositions particulires (zoonose) sans
oublier lintrt des prlvement histologiques hpatiques,
mdullaire ou ganglionnaire sur lesquels des cultures
mycobactries doivent tre demandes [3,40,41] ;
parmi les parasites, la toxoplasmose systmique chez
limmunodprim est une cause de SAM rapidement fatale.
Une toux, des LDH trs leves (plusieurs milliers dunits
internationales), des cratines phosphokinases (CPK) leves doivent alerter. Il peut sagir de primo-infection ou de
ractivation, aussi la srologie na quun intrt modeste.
La PCR sanguine est utile mais le rsultat long obtenir. Le
parasite peut tre observ au mylogramme mais lexamen
est peu sensible. Les prlvements histologiques pulmonaires, hpatiques et mdullaires peuvent permettre le diagnostic. En cas de suspicion de toxoplasmose systmique,
un traitement devra tre dbut sans dlai. La leishmaniose
en zone dendmie est une cause frquente de SAM. Le
plasmodium chez limmunocomptent et quelques cas de
pneumocystose chez le patient HIV+ ont aussi t rapports. Lenqute parasitologique sera oriente selon les
sjours en zone dendmie et reposera sur le mylogramme
avec examen direct parasitologique et culture, les srologies et les PCR [41,42]. Le cytologiste devra tre alert de
toute suspicion de parasitose afin dorienter la lecture du
mylogramme dans ce sens ;
lhistoplasmose est de loin linfection fongique la plus
pourvoyeuse de SAM. Cest chez les patients ayant
sjourn en zone dendmie de lhistoplasme quil faudra
lvoquer (Guyane, Brsil, Antilles, tats-Unis, Afrique
sub-saharienne). La srologie nest pas trs sensible et le
diagnostic se fera sur lexamen direct dun chantillon
infect (ulcration buccale, lavage broncho-alvolaire,
prlvements histologiques) [41].

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La liste des infections cites ici nest pas exhaustive mais

recouvre plus de 90 % des SAM associs une infection.
SAM et infections : points particuliers

Le SAM induit un dficit immunitaire secondaire svre.

Lactivation non spcifique de lensemble des lymphocytes CD8 finit par induire une anergie du systme TH1
favorisant les infections intracellulaires et les ractivations
virales. La mylosuppression favorise les infections
pyognes et les infections fongiques. Les complications
infectieuses fongiques sont dailleurs une cause importante de mortalit au cours des SAM [43]. Il faudra traquer
ces infections si lvolution nest pas favorable malgr un
traitement bien conduit ;
un SAM au cours dune primo-infection EBV peut rvler
un syndrome lymphoprolifratif li lX (XLP) ou syndrome de Purtillo. Ce syndrome est une forme particulire
de SAM primitif touchant les garons (deux gnes muts
connus situs sur le chromosome X : SAP et XIAP) et leur
confrant une susceptibilit particulire vis--vis dEBV
[44]. Dautres dficits de dcouverte plus rcente semblent donner le mme tableau, cette fois-ci sans liaison
lX : dficit en ITK et en CD27 [45,46]. Le rituximab peut
tre discut dans cette indication et ce mme en labsence
de syndrome de Purtillo ;
en Asie et particulirement au Japon, en Core et Taiwan,
la primo-infection EBV se complique trs frquemment de
SAM en raison de linfection par EBV de lymphocytes T
cytotoxiques et de lymphocytes NK. Lvolution se fait une
lymphoprolifration T ou NK. Il ny a pas de dficit gntique connu associ cette forme particulire appele EBVHLH. Le rituximab na que peu dintrt puisque les cellules infectes pathologiques sont CD20 ngative [47,4] ;
linfection HIV per se ne se complique pas de SAM. Elle
constitue toutefois le terrain idal pour dvelopper un
SAM lors de nombreuses complications. Les principales
causes de SAM au cours de linfection HIV sont la Maladie de Castleman associes au Human herpes virus 8
(HHV8) (42 %), les lymphomes de Hodgkin (LH) et
moins frquemment des lymphomes non hodgkiniens
(LNH) (28 %) ou des infections mycobactrie (25 %)
(donnes personnelles) [10] ;
en labsence dimmunodficience connue, la survenue
dun SAM lors dune infection devra faire rechercher un
dficit immunitaire acquis ou primitif. Cela justifiera dun
avis spcialis.

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SAM rechercher (63 % des cas) [36]. Les lymphomes

recouvrent plus de 90 % des tumeurs dans ce contexte. Des
tumeurs solides ont t quelques fois rapportes et 24 cas de
leucmie aigu [4].
Les lymphomes se compliquant de SAM sont particuliers,
plus frquemment viro-induits. Il sagit majoritairement de
LNH T, certains de diagnostic difficile : lymphome T associ
aux entropathies, panniculite hmophagocytaire T, lymphome T hpatosplnique et lymphome T angiocentr type
NK/T [17,35,4]. Les LNH B, plus rares dans ce contexte,
sont eux aussi de prsentation inhabituelle : lymphome
endovasculaire sans masse tumorale vidente, lymphome B
grandes cellules CD5+ avec phase leucmique [48]. Les
LH peuvent aussi se compliquer de SAM, plus frquemment
chez limmunodprim et particulirement chez le sujet HIV
+. Ils se prsentent alors le plus souvent, sous une forme
extranodale avec atteinte hpatomdullaire [10]. Le diagnostic repose sur lanalyse histologique dune biopsie en zone
tumorale. La difficult tient parfois la paradoxale faible
masse tumorale malgr un SAM svre. Un examen clinique
soigneux est indispensable la recherche dadnopathie,
dun nodule sous-cutan, dune ruption cutane infiltre
ou tlangiectasique, dune ulcration muqueuse. Un scanner
thoraco-abdomino-pelvien permettra de rechercher un syndrome tumoral profond. Une scintigraphie/CT au 18F-FDG
permettrait dapporter des arguments en faveur dune
atteinte maligne en cas dhyperfixation trs intense et pourrait guider la biopsie [49].
Chez limmunodprim, les lymphoprolifrations viroinduites peuvent aussi tre responsables de SAM. Le diagnostic est suspect sur une PCR sanguine EBV ou HHV8
leve. Lhybridation in situ EBER ou limmunohistochimie
LNA1 pratiques sur les prlvements anatomopathologiques permettent de mettre en vidence les cellules infectes respectivement par EBVet HHV8 [13]. Dans cette situation, ladministration de rituximab et la rduction de
limmunosuppression peuvent suffire mettre en rmission
la lymphoprolifration.
La maladie de Castleman associ HHV8, cause majeure
de SAM au cours de linfection VIH, est considre comme
un syndrome lymphoprolifratif non clonal. Elle sexprime
par une fivre, une polyadnopathie, une splnomgalie, des
signes respiratoires et des cytopnies. Des lsions de Kaposi
sont prsentes au diagnostic dans 30 60 % des cas. Le
diagnostic est fortement suspect sur une PCR HHV8 sanguine leve et confirm par un examen anatomopathologique ganglionnaire [50].
Maladies autoimmunes systmiques

Maladies malignes
Cest la deuxime cause de SAM. Si la fivre excde dix
jours, les lymphomes deviennent la premire cause de

Plusieurs tudes montrent que deux maladies systmiques

peuvent se compliquer lors de pousse de SAM. Il sagit
du lupus rythmateux systmique et de larthrite chronique

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juvnile et de son pendant chez ladulte, la maladie de Still.

Beaucoup plus exceptionnellement, le dermatopolymyosite
pourrait tre la cause dun SAM [51,52]. Lhyperferritinmie
serait un bon signe de SAM au cours du lupus [53]. A
contrario, dans la maladie de Still en pousse, la ferritine
peut tre trs leve en dehors de tout SAM. Lapparition
dune lvation des transaminases et dune thrombopnie
seraient de meilleurs indicateurs dans ce contexte [54].
Un SAM peut nanmoins survenir au cours dautres
maladies auto-immunes ou inflammatoires [55]. Il sagit
alors de patients habituellement lourdement immunosupprims et prsentant une complication infectieuse le plus souvent virale ou mycobactrie. Les SAM seraient responsables de 2 4 % des hospitalisations pour maladie
systmique. Le pronostic est svre valu entre 20 et
38 % de mortalit. Ltiologie infectieuse serait de mauvais
pronostic [51,52].
Le Tableau 3 propose une liste dexamens vise
tiologique.

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dorganes et du rendement transfusionnel. Il sagit dune

drogue leucmogne. Le risque parat nul en dessous
de 2 gr/m2 cumule mais il augmente ensuite (3 %
au-dessus de 2 g/m2 et 18 % 19 g/m2) [58]. Il convient
donc de lutiliser dans les formes svres et de dbuter
un traitement tiologique efficace le plus rapidement
possible ;

Il ny aura alors pas de contre-indications ladministration

de ltoposide compte tenu du bnfice attendu ; il conviendra
toutefois den rduire la posologie dun tiers en cas dinsuffisance rnale svre.

Traitements
Lintrt thrapeutique de reconnatre une SAM rside dans
la possibilit dun traitement symptomatique capable damliorer rapidement les dfaillances dorgane. La plus grande
difficult sera de faire la part de responsabilits entre un
sepsis bactrien et le SAM dans les dfaillances dorgane.
Dans les cas difficiles, lexpertise du dossier par une quipe
aguerrie la prise en charge des SAM pourra se rvler utile.
En labsence de traitement tiologique nanmoins, le SAM
rcidivera.

Ltoposide est un inhibiteur des topo-isomrase de

type 2. Il sagit dune drogue de chimiothrapie de la
mme classe que les anthracyclines. Ltoposide est le
seul traitement ayant dmontr un gain de survie en
clinique [56]. Les 47 patients dans cette tude prsentaient un EBV-HLH. Le seul facteur de bon pronostic
en analyse multivarie tait le dlai dadministration de
ltoposide. Administr avant quatre semaines aprs le
dbut des symptmes, il permettait une survie de 90 %
contre 56 % dans lautre groupe. Il semble agir essentiellement par cytotoxicit directe sur la lymphoprolifration T produisant lINF [57]. Ltoposide est un
traitement efficace rapidement, habituellement dans les
48 premires heures. Il est utilis la dose de 100
150 mg/m2 soit une dose moyenne de 200 mg en une
seule injection. Les injections pourront tre rptes tous
les 15 jours si des signes de SAM rapparaissent en
attendant lefficacit du traitement tiologique. Sa toxicit principale est hmatologique. Le risque daplasie est
largement compens par lamlioration des dfaillances

les corticodes sont souvent partiellement efficaces, au

moins sur les signes gnraux. Lorsquils sont actifs sur
la maladie causale, ils peuvent suffire contrler un SAM
[51]. Ils sont souvent associs ltoposide dans les autres
situations la posologie de 1 15 mg/kg. Lutilisation de
fortes doses na pas dmontr defficacit suprieure aux
doses de 1 2 mg/kg. Dans certains cas, ils peuvent tre
dltres et notamment dans la maladie de Castleman
associe au virus HHV8 o ils peuvent tre la cause de
ractivation de lsions de Kaposi ;
la ciclosporine est un inhibiteur puissant de la prolifration lymphocytaire T. Elle peut aussi tre efficace dans les
SAM [54]. Comme les corticodes, elle na pas dmontr
de bnfice en survie la phase aigu. Il sagit nanmoins
dun traitement discuter dans les SAM associs aux
maladies autoimmunes (lupus, Still) ou en cas dchec
de ltoposide. La ciclosporine est utilise entre 3 et
6 mg/kg/jour avec un objectif de dosage rsiduel entre
100 et 200 g/l selon les indications ;
les immunoglobulines polyvalentes ont t proposes
[59]. Le niveau de preuve est faible. Elles peuvent se discuter en cas de primo-infection virale ou de maladie de
Still et en labsence de signes de gravit. Leur indication
ne devrait donc pas tre discute en ranimation ;
les biothrapies inhibant le TNF ou son rcepteur et
lanakinra ont t rapportes efficaces dans des SAM au
cours de la maladie de Still [54]. A contrario, des SAM
ont t rapports sous anti-TNF ou anakinra. En dehors de
la maladie de Still cortico-rfractaire, ces traitements ne
doivent pas tre proposs ;
le protocole HLH 2004 associe de fortes posologies
dtoposide, de la dexamthasone et de la ciclosporine
6 mg/kg/j. Cest le traitement de choix des formes
primitives en attente dune greffe de moelle. Certains
auteurs prconisent ce traitement dans toutes les situations de SAM [23]. Il ny a pas dtude permettant
daffirmer que cette agressivit est justifie dans les formes secondaires.

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Tableau 3 Examens vise tiologique

Examens de deuxime intention
Examens de premire intention
Srologie VIH
Scintigraphie au FDG (Pet-Scan)
MNI test
Biopsie hpatique (peut tre ralise de premire intention si
Hmocultures, ECBU
atteinte hpatique prdominante)
Srologie et PCR : EBV, CMV, HSV, VZV + /- Parvovirus B19, Biopsie tissulaire oriente par limagerie
HAV
Splnectomie en labsence de diagnostic
PCR HHV8
Recherche mycobactries : direct et culture des prlvements
tissulaires, hmoculture et myloculture
Anticorps antinuclaires, anti-ADN, anti-antignes solubles
Scanner thoraco-abdomino-pelvien
Biopsie ganglionnaire
Biopsie mdullaire
Selon le contexte pidmiologique
Voyages en zones dendmie :
Paludisme : frottis - goutte paisse
Leishmaniose : recherche sur frottis mdullaire, culture mdullaire, srologie et PCR
Histoplasmose : direct et cultures des prlvements tissulaires, srologie
Contact avec des animaux :
Rickettsiose et fivre Q : srologie et examen histologique
Brucellose : srologie, hmoculture et cultures des prlvements tissulaires
Aggravation malgr traitement tiologique et symptomatique Recherche dun dficit immunitaire gntique
bien conduit
selon le contexte
Rpter les prlvements bactriologiques
discuter avec des spcialistes en immunologie ou dans le cadre
Recherche dune colonisation candida
dun protocole
Antignmie aspergillaire et prlvements ddis
Susceptibilit EBV :
Li lX : SAP, XIAP
Autosomique : CD27, ITK
Lymphohistiocytose familiale :
tude de cytotoxicit
Perforine, Munc13-4, Syntaxine 11, Syntaxine
Binding-Protein 2
Syndrome complexe
Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi, syndrome de Griscelli
ADN : acide dsoxyribonuclique ; CMV : cytomgalovirus ; EBV : virus dEpstein-Barr ; ECBU : examen cytobactriologique des urines ; MNI : mononuclose infectieuse ; HAV : virus de lhpatite A ; HHV8 : Human herpes virus 8 ; HSV : herps simplex virus ;
ITK : Intereukin2-inducible T-cell kinase ; PCR : polymerase chain reaction ; SAP, SLAM : (signaling lymphocyte activation molecule)
associated protein ; VIH : virus de limmunodficience humaine ; VZV : Varicella zona virus ; XIAP, X-linked inhibitor of apoptosis

Indications thrapeutiques et facteurs

pronostiques
Dans les cas les moins graves, le traitement tiologique
pourra suffire. Par contre, dans les formes svres rencontres en soins intensifs le traitement par toposide ne souffrira aucun dlai. Des facteurs de mauvais pronostic sont
rapports dans deux tudes, anmie et thrombopnie svre,
ictre, coagulation intravasculaire dissmine, hyperferritinmie, lvation de la 2-microglobulinmie et un ge sup-

rieur 30 ans sont de mauvais pronostic pour Kaito et al.

[60]. En soins intensifs, le pronostic est svre avec une
mortalit de 52 %. Les facteurs influenant alors la survie
sont ladmission pour tat de choc et une thrombopnie
svre infrieure 30 G/l. Il apparat donc raisonnable et
indispensable de proposer un traitement par toposide dans
les indications suivantes :

plaquettes < 30 G/l ;

ictre ;
CIVD ou hypofibrinmie ;

Ranimation (2014) 23:S482-S490

prsence dune dfaillance dorgane ;

tout patient admis en soins intensif avec un diagnostic de
SAM ;
chec des corticodes.

La pathologie sous-jacente influence normment le pronostic. Paradoxalement, court terme en soins intensifs, un
diagnostic de lymphome ou de maladie de Castleman est de
meilleur pronostic quune infection [26]. De mme au cours
dune maladie systmique, le pronostic est meilleur si le SAM
est li lactivit de la maladie et non une infection [51].

S489

2.

3.

4.
5.

6.

Prise en charge globale

Une volution favorable dpendra de la qualit de la prise en
charge. Celle-ci repose non seulement sur ladministration
dans les temps dun traitement symptomatique, ltoposide,
mais aussi et surtout de la rapidit avec laquelle le diagnostic tiologique sera fait. Il faudra donc tre agressif dans la
dmarche tiologique. La multiplicit des prlvements histologiques est souvent la cl lorsque les premiers examens
reviennent ngatifs. Dans notre exprience sur 75 patients
VIH+, la biopsie dune adnopathie permet le diagnostic
dans 90 % ces prlvements, la biopsie mdullaire dans
49 %, la biopsie hpatique dans 47 % et la splnectomie
en dernier recours dans 86 % des splnectomies vise
diagnostique. La biopsie hpatique avait le mme rendement
sur une srie de 30 patients HIV ngatifs [25]. La ncessit
dobtenir un diagnostic tiologique rapide et de prendre des
dcisions thrapeutiques lourdes rapidement justifie une
concertation pluridisciplinaire entre lquipe de ranimation
et les mdecins immunologistes, hmatologistes, internistes
ou infectiologues selon les situations.

10.

Pour conclure

15.

Un SAM doit tre voqu devant toute bicytopnie fbrile.

Une dfaillance dorgane, un ictre, une thrombopnie
svre, des troubles de lhmostase justifient imprativement
un traitement par toposide. Le succs de la prise en charge
dpend de la mise en vidence rapidement de la cause ce qui
impose une grande agressivit dans lenqute tiologique.

16.

Conflit dintrt : L. Galicier ne dclare aucun conflit

dintrt.

7.

8.
9.

11.

12.
13.

14.

17.

18.

19.

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