Cattiaux Vincent

Anapath 21 01/12/2010

Pathologie tumorale : lymphomes

Les lymphomes sont des tumeurs malignes, classs en 2 catgories : les lymphomes hodgkiniens et les lymphomes non hodgkiniens.

Introduction :
Les lymphomes sont des tumeurs malignes de cellules lymphodes, cest--dire qui affectent les lymphocytes B, les lymphocytes T mais aussi les cellules NK. Les lymphomes ne sont pas une pathologie tumorale rare, en effet, ils reprsentent le 5me type de cancer dvelopp dans les pays dvelopps, ce qui correspond 12000 - 15000 nouveaux cas par an en France. Par ailleurs, entre 1980 et 2000, le nombre de cas de lymphomes en France a t multipli par 2,5. Dans les lymphomes, il y a une atteinte privilgie des organes hmatopotiques (notamment les ganglions) mais non exclusive car les lymphocytes circulent partout dans lorganisme. Donc tous les organes de notre organisme peuvent tre atteints. Il existe environ 90 entits diffrentes de lymphomes. Le traitement des lymphomes nest pas chirurgical (car les cellules cancreuses sont circulantes), on utilise la chimiothrapie et des traitements spcifiques comme limmunothrapie. La chirurgie est utilise en revanche pour le diagnostic de lymphome, grce la biopsie. On peut classer ces tumeurs en 2 grandes catgories : les lymphomes hodgkiniens et les lymphomes non hodgkiniens. Les lymphomes non hodgkiniens se dclinent en 2 sous-types ; les lymphomes non hodgkiniens drivant des lymphocytes B (environ 85%) et les lymphomes non hodgkiniens drivant des lymphocytes T ou des cellules NK (environ 15%).

Les Lymphomes Hodgkiniens :

Le lymphome de Hodgkin a t dcrit sur le plan clinique par Thomas Hodgkin vers 1830 sur la base de jeunes patients prsentant de trs volumineux ganglions notamment au niveau cervical. la fin du XIXme sicle, des microscopistes dcouvrent, lintrieur de ces volumineux ganglions, des grosses cellules en prolifration appeles par la suite des cellules de Reed-Sternberg, sigeant dans un environnement inflammatoire. Dans ce type de lymphome, la population tumorale reprsente moins de 1% de lensemble des cellules; donc population trs minoritaire dans un contexte inflammatoire (fait de lymphocytes, osinophiles etc). 1

Sur le plan thrapeutique, le lymphome de Hodgkin est un des premiers cancers quon a su gurir grce la chimiothrapie vers la moiti du XX me sicle. Cest une maladie curable dans environ 90% des cas, se prsentant en gnral chez le sujet jeune dans un contexte daltration de ltat gnral associ la prsence de polyadnopathies cervicales (avec ventuellement une atteinte mdiastinale). Cependant, il existe des formes plus diffuses, plus dissmines, notamment chez le sujet g. A lchelle cytologique, on observe des cellules monstrueuses, les cellules de Reed-Sternberg. Ces cellules font 10 20 fois la taille dun petit lymphocyte (environs 100 microns), avec un noyau bi ou polylob, caractris par de trs volumineux nucloles. Le diagnostic histologique se fait donc grce la prsence de ces cellules de Reed-Sternberg dans un contexte inflammatoire fait de lymphocytes, de neutrophiles, dosinophiles etc. Cependant, ces cellules tumorales peuvent tres trs rares au niveau du parenchyme ganglionnaire, on utilise donc des techniques immunohistochimiques pour mettre ces cellules en vidence (cf fin du cours). Lorigine de la cellule de Reed-Sternberg tait mconnue jusqu' peu. On sait aujourdhui que la cellule de Reed-Sternberg est un lymphome particulier car cette cellule exprime des marqueurs dactivation comme CD30 (systme TNF-TNF receptor) mais aussi un marqueur particulier, le CD15. De plus cette cellule de Reed-Sternberg a perdu les marqueurs lymphocytaires (tels CD20 ou CD3) B et T. Sur le plan morphologique, on distingue diffrentes formes corrles des tableaux cliniques diffrents. Les 2 formes les plus frquentes sont la forme sclronodulaire (la plus frquente, du sujet jeune) et la forme dissmine (chez le sujet g). La forme sclronodulaire prsente des cellules de Reed-Sternberg, trs particulires, rares au sein de cellules inflammatoires. Forme la plus frquente chez le sujet jeune, elle se traduit par une atteinte mdiastinale antrieure associe des adnopathies cervicales. La forme sclronodulaire est gurissable par radiothrapie associe une chimiothrapie dans plus de 90% des cas. Sur le plan physiopathologique, la cellule de Reed-Sternberg drive dun lymphocyte B ayant perdu lexpression des marqueurs B. Cependant cette cellule survit grce des molcules anti-apoptotiques notamment de la voie Jack-Stat ou IkappaB. La voie IkappaB est notamment active par un virus, le virus Eptein-Barr (EBV), retrouv dans les cellules tumorales de 30 40% des lymphomes hodgkiniens. Le gnome du virus EBV ainsi que les protines virales sont retrouvs dans les cellules tumorales, mettant en cause le virus dans lapparition du lymphome. Lattraction des trs nombreuses cellules inflammatoires qui occupent 99% du volume du ganglion se fait par la scrtion de cytokines par les cellules tumorales qui vont attirer des neutrophiles, des osinophiles, des plasmocytes etc. Ainsi, la prsence du gnome viral EBV et des protines oncogniques (exemple LNP-1) est lorigine de la survie et de la prolifration des cellules tumorales.

Les lymphomes non hodgkiniens :

Ils reprsentent la majorit des lymphomes en France, avec 10 12000 nouveaux cas par an. Cest une prolifration clonale de lymphocytes B ou T correspondant aux diffrents stades qui jalonnent la maturation des lymphocytes B ou T. En effet, les tapes qui jalonnent la vie dun lymphocyte B ou T sont multiples et, chaque tape de maturation, un lymphocyte peut devenir une cellule tumorale et donner un lymphome particulier. Par exemple, si cette tape survient au niveau dun prcurseur de la moelle osseuse, on parle dun lymphoblaste. Si cette tape survient au niveau dune cellule B dun centre germinatif, on parle alors de lymphome folliculaire. Et si a survient au niveau dun plasmocyte, on appelle a un mylome. A chaque tape, on a une entit particulire de lymphomes qui nont rien voir sur le plan clinique, ni sur le plan thrapeutique. Cette htrognit reflte des tapes et des mcanismes oncognes diffrents. Donc chaque entit de lymphome, on associe une anomalie gntique primaire, notamment une translocation, impliquant un oncogne. Dans le cas du lymphome de Burkitt, on observe une translocation du gne c-myc et les gnes dimmunoglobuline. Cette translocation est associe un rarrangement qui place loncogne sous la rgulation des promoteurs des gnes dimmunoglobulines et donc la drgulation de loncogne (c-myc est impliqu dans la prolifration cellulaire). Pour le lymphome folliculaire, on observe une translocation 14-18, loncogne est impliqu dans la rgulation de lapotpose ce qui entrane une augmentation de la survie cellulaire. Pour diagnostiquer un lymphome non hodgkinien, on ralise une biopsie ganglionnaire qui permet daffirmer sil sagit dune tumeur maligne, sil sagit dun lymphome et de quel lymphome il sagit. La classification des lymphomes non hodgkiniens se fait sur un certain nombre de paramtres. Par exemple, si lon observe des follicules, on voquera un lymphome B. Laspect cytologique des cellules est aussi prendre en compte (petites ou grandes cellules). Le phnotype est indispensable ltablissement du diagnostic (cellules B ou T) car le profil phnotypique est le reflet de lontognie voir de lvnement lorigine du lymphome. Donc la classification des lymphomes est base sur la morphologie de la biopsie du ganglion associe un phnotype particulier, lui-mme associ une anomalie oncognique particulire. Parmi ces lymphomes, certains ont un profil volutif indolent (volution lente) tandis que dautres ont un profil volutif agressif (volution rapide). Les lymphomes indolents regroupent gnralement les lymphomes petites cellules, plutt B et caractriss par une volution lente (on na pas besoin de traiter ces patients en urgence). Cependant, ces lymphomes indolents sont difficilement curables dans lensemble et comportent le risque de transformation en un lymphome grandes cellules, cest--dire en un lymphome agressif d laccumulation dvnements oncogniques supplmentaires. Les lymphomes agressifs sont des lymphomes diffus grandes cellules B (35% des lymphomes environ) dont la prsentation peut-tre ganglionnaire ou extra-ganglionnaire (foie, rate, MO). Ces lymphomes ont une volution spontane majeure, la mort peut survenir 3 semaines aprs dclaration de la maladie car 3

les cellules tumorales ne saccumulent pas mais se multiplient. Les patients qui prsentaient ce genre de lymphomes avaient un trs mauvais pronostic. Aujourdhui, en utilisant la chimiothrapie plus limmunothrapie, on gurit environ 60 70% des patients grce lutilisation notamment dun anticorps monoclonal anti-CD20, le Rituximab. Exemple dun lymphome indolent : le lymphome folliculaire. Lymphome qui ralise des follicules colls les uns aux autres, constitus de cellules morphologiquement proches de centrocytes ou de centroblastes (pas danomalies cytologiques) do limportance de limmunocytologie. La subtilit relve du nombre de follicules (trs nombreux, tasss les uns contres les autres). Le lymphome folliculaire est le plus frquent des lymphomes indolents (25% de lensemble des lymphomes). La cellule tumorale est une cellule B du centre germinatif (centrocytes ou centroblastes) et donc qui exprime CD20 ou encore CD10. La seule diffrence est lhyper expression du gne BCL-2, impliqu dans la survie cellulaire, dans les cellules tumorales du lymphome folliculaire. On utilise donc des anticorps anti-BCL-2 dans le diagnostic de lymphome folliculaire. Sur le plan clinique, ce sont des patients de 50-60ans qui prsentent une maladie dissmine avec atteinte ganglionnaire et mdullaire. Cependant, lvolution tant indolente, ces patients ne prsentent pas daltration de ltat gnral. Lvolution de cette maladie est la transformation en un lymphome invasif, cest--dire un lymphome diffus grandes cellules B li lacquisition danomalies secondaires. Une quipe de chercheurs a mis en vidence le rle des pesticides dans laugmentation des translocations 14-18 (Chane Ig et BCL-2) et donc la survenue de lymphome folliculaire chez les agriculteurs. Exemple dun lymphome agressif : le lymphome diffus grandes cellules B. Lymphome entranant la destruction de larchitecture du ganglion, diffus, avec remplacement des follicules par des grandes cellules lymphodes B exprimant lantigne CD20. Le lymphome diffus cellules B provient soit de lvolution dun lymphome folliculaire ou de lactivation de cellules B priphriques. Sur le plan cytogntique, les anomalies sont variables (translocation 14-18 par exemple). Sur le plan clinique, cette maladie peut survenir tout ge, avec une prsentation ganglionnaire ou extraganglionnaire et une forte volutivit (en semaines ou en mois) mais trs curable grce la chimiothrapie et limmunothrapie anti-CD20 (90% de gurison si lymphome localis !). Il existe des facteurs pronostiques, li la clinique mais aussi aux marqueurs biologiques exprims par la tumeur (expression de BCL-2 par exemple). De plus, le lymphome diffus secondaire au lymphome folliculaire a un meilleur pronostique que le lymphome cellule B actives en priphrie. Depuis quelques annes, on a mis en vidence des facteurs responsables de lymphomes: agents oncognes (pesticide par exemple), agents infectieux (virus EBV, HTV), stimulations antigniques infectieuses et non infectieuses (maladie coeliaque responsable de lymphomes T), patients immunodprims entranant la ractivation du virus EBV par exemple. La classification de ces entits est importante sur le plan clinique, diagnostique et pronostique.

Techniques complmentaires en pathologie tumorale :

Elles sont de plus en plus indispensables pour la prise en charge de patients atteints de cancer. Ces techniques vont sappliquer directement sur le prlvement tumoral. Certaines techniques sont utiles dans quasiment toutes les situations (exemple de limmunohistochimie) et dautres sont spcifiques un contexte clinique donn (FISH par exemple). Ces techniques sont utiles au diagnostique et la prise en charge des patients. On analyse la fois la morphologie, le phnotype (immunohistochimie), les molcules (PCR, lhybridation in situ) et les techniques cytogntiques (FISH). Intrt de limmunohistochimie : Limmunohistochimie correspond la dtection dantignes varis. Cest donc trs utile en pathologie tumorale mais aussi en pathologie infectieuse (anticorps anti-EBV, anti-EMV). Lanticorps peut-tre coupl un fluorochrome ou une enzyme afin de dtecter des marqueurs tumoraux sur les membranes cellulaires par exemple. Dsormais, on utilise prfrentiellement les techniques immunoenzymatiques aux techniques immunofluorescentes. Voir les marqueurs tumoraux dans le polycopi (ils sont savoir !) permettant de caractriser une tumeur (carcinome, sarcome, lymphome).