Myelome multiple :

Resumé

. Le myélome multiple, anciennement maladie de Kahler, est une hémopathie

maligne caractérisée par la prolifération de plasmocytes tumoraux clonaux
envahissant la moelle hématopoïétique, et produisant le plus souvent une
immunoglobuline monoclonale détectable dans le sang et dans les urines. Il peut être
précédé par un état « prémyélomateux » que l’on appelle « gammapathie
monoclonale de signification indéterminée » et un état « indolent » que l’on appelle «
myélome indolent », ou d’autres présentations plus rares telles que les
plasmocytomes. Le myélome multiple atteint le plus souvent le sujet âgé, et peut se
présenter et/ou se compliquer de multiples façons, avec notamment des atteintes
osseuses, neurologiques, infectieuses, rénales ou des cytopénies. Le diagnostic repose
sur la mise en évidence des plasmocytes anormaux en excès sur un prélèvement
médullaire. Le pronostic est dominé par les marqueurs intrinsèques liés à la cellule
tumorale, sériques (β2-microglobuline et LDH élevées) ou cytogénétiques (présence
d’anomalies chromosomiques ou génomiques dans les plasmocytes tumoraux, telles
que la délétion 17p ou la translocation t[4;14]). Compte tenu de l’âge avancé de la
majorité des patients, le pronostic est également déterminé par leur état général (âge
physiologique, comorbidités, dénutrition, etc.). L’objectif du traitement est d’obtenir
le contrôle de la maladie le plus profond et le plus durable possible; en effet, malgré
les progrès majeurs dans la prise en charge du myélome, cette hémopathie reste
incurable et devient progressivement résistante à tous les traitements existants. La
prise en charge des sujets éligibles à une intensification thérapeutique avec autogreffe
consiste en un traitement intensif comprenant une chimiothérapie d’induction suivie
d’une intensification avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, le
traitement étant poursuivi au-delà avec des séquences de consolidation et/ou
d’entretien. Les sujets âgés ou fragiles, non éligibles à l’intensification, sont, eux,
traités par chimiothérapie seule. L’avènement des nouveaux agents, dont les deux
premières classes sont les inhibiteurs du protéasome et les immunomodulateurs, a
permis une nette amélioration du pronostic des patients atteints de myélome, avec
une survie médiane aujourd’hui proche de sept ans. De nombreuses autres molécules
sont en cours d’étude, avec d’importants espoirs fondés en particulier sur les
anticorps monoclonaux ainsi que les autres immunothérapies. Les traitements
associés et de support sont essentiels, notamment l’administration de
bisphosphonates et les préventions anti-infectieuses. La compréhension et la prise en
charge du myélome multiple sont en constante évolution, et de nombreux progrès sont
encore à venir.

Introduction :
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par la
prolifération d’un clone plasmocytaire, produisant une protéine monoclonale
détectable dans le sang et/ou les urines
Epoidimiologie :

Prévalence et incidence
Le MM représente environ 1 % de tous les cancers et 10 % de toutes les hémopathies
malignes, ce qui en fait l’hémopathie maligne la plus fréquente après les lymphomes

Dans la plupart des pays occidentaux industrialisés, l’incidence annuelle du MM est

comprise entre 4 et 7 pour 100 000 habitants,

Le MM est encore responsable d’approximativement 20 % des décès liés à des

hémopathies malignes, et de 2 % des décès causés par un cancer au sens large. Il reste
incurable et tous les patients décèdent à plus ou moins long terme en raison d’une
résistance à tous les traitements existants.

Origine ethnique
Les MM, comme les gammapathies monoclonales de signification indéterminée
(GMSI), sont deux fois plus fréquents chez les Africains et les Américains d’origine
africaine que chez les Caucasiens . Les incidences les plus élevées sont observées chez
les Noirs américains et les sujets originaires des îles du Pacifique. Les Caucasiens
d’Europe et d’Amérique du Nord ont des incidences de MM intermédiaires, et les
Asiatiques (d’Asie ou d’Amérique du Nord) des incidences faibles.

Sexe et âge
Les hommes sont plus souvent atteints que les femmes: le sex-ratio homme/femme
varie entre 1,1 et 1,5 pour 1, comme pour la majorité des hémopathies malignes.

Le MM est une pathologie des personnes âgées: la médiane d’âge au diagnostic est
d’environ 70 ans, et l’incidence augmente rapidement avec l’âge. Deux tiers des
patients sont âgés de 65 ans ou plus, et plus de 30 % des patients sont âgés de plus de
75 ans au diagnostic.

La survenue d’un MM chez des adolescents et de jeunes adultes reste exceptionnelle.

Isotype
Environ 55 % des MM présentent un isotype de l’immunoglobuline de type G (IgG),
25 % de type IgA, 15 % sont purement à chaînes légères et les 5 % restants sont
constitués de variants rares (non excrétants ou non sécrétants, biclonaux, IgD, IgM,
IgE).

Un pic monoclonal d’isotype IgM doit faire évoquer en priorité une autre hémopathie,
en particulier la maladie de Waldenström. Cependant, il peut se voir dans
pratiquement toutes les hémopathies malignes lymphoïdes et lymphoproliférations
de phénotype B. Concernant les chaînes légères, le type κ est deux fois plus fréquent
que le type λ. Dans 90 % des cas, une protéinurie de chaînes légères est mise en
évidence
Hérédité
Le MM ne se transmet pas de génération en génération, mais il existe des familles où
plusieurs membres ont des gammapathies monoclonales à différents stades, ou
d’autres hémopathies . Il n’est pas à ce jour recommandé de dépister une famille
lorsqu’un membre est identifié, mais dans le cadre d’un protocole de recherche, il
peut être intéressant de dépister les membres des premières générations si plusieurs
membres (au moins deux) se révèlent atteints d’une gammapathie monoclonale.
L’évolution du MM chez un membre d’une famille ne préjuge pas du type d’évolution
chez un autre membre.

Facteurs de risque et prédisposition

Le MM évolue habituellement à partir d’un état précancéreux caractérisé soit par
l’existence asymptomatique d’un clone de plasmocytes, sans prolifération tumorale,
appelé GMSI, soit par un état myélomateux intermédiaire, également
asymptomatique mais plus avancé, appelé myélome indolent . Enfin, les
plasmocytomes solitaires ou multiples, osseux ou des tissus mous (maladie
extramédullaire) correspondent à une prolifération localisée de plasmocytes malins
tumoraux. Ces précurseurs du MM ont été définis par la présence d’une protéine
monoclonale dans le sérum et/ou d’une prolifération plasmocytaire médullaire
excessive, en l’absence de critères cliniques ou biologiques de MM symptomatique, de
complications liées à la prolifération des plasmocytes ou d’une autre hémopathie
lymphoproliférative.

Deux études indépendantes ont prouvé qu’une GMSI précède de façon presque
universelle le développement d’un MM . Une GMSI est identifiable chez 0,1 à 0,3 %
des donneurs de sang sains de moins de 50 ans, 1 à 3 % des sujets de plus de 50 ans, 3
à 5 % des sujets de plus de 70 ans, et jusqu’à 7,5 % des sujets de plus de 85 ans .

Les GMSI sont associées à un risque de progression vers un MM (ou une autre
hémopathie lymphoproliférative telle que la maladie de Waldenström en cas de GMSI
IgM) évalué à environ 1 % par an . Certains facteurs associés à ce risque de
progression vers le MM ont été identifiés, notamment la présence d’anomalies
cytogénétiques, une aneuploïdie, un isotype non IgG, un pic monoclonal supérieur à
15 g/l, une infiltration plasmocytaire médullaire supérieure à 5 %, la présence de
plasmocytes circulants, ou une hypogammaglobulinémie [. Les GMSI à chaînes
légères seules ont un taux d’évolution en MM plus faible que les GMSI à
immunoglobuline complète. La détection d’une protéinurie de Bence-Jones et
l’augmentation rapide du pic monoclonal sont des facteurs péjoratifs.

Les myélomes indolents sont associés à un risque de progression vers un MM évalué

à environ 10 % par an, mais ce groupe est très hétérogène . Les facteurs prédictifs de
l’évolution vers un MM actif sont détaillés plus loin. Les données
physiopathologiques sont détaillées dans la version en ligne de l’article.
Critères diagnostiques
Diagnostic de myélome
Les critères diagnostiques du MM ont été mis à jour en 2014

Pour affirmer le diagnostic de MM, il est nécessaire d’avoir mis en évidence l’excès de
plasmocytes clonaux, donc tumoraux, soit par un envahissement médullaire par au moins 10
% de plasmocytes clonaux, soit par un plasmocytome osseux ou extraosseux prouvé par une
biopsie. La clonalité doit être prouvée par une restriction des chaînes légères libres kappa ou
lambda en cytométrie de flux ou en immunohistochimie. La présence d’une protéine
monoclonale dans le sang ou dans les urines n’est plus un critère diagnostique obligatoire, ni
son taux.

Diagnostic de MM actif
Par MM actif, il faut entendre MM biologiquement actif, c’est-à-dire caractérisé par un risque
imminent de développer une complication grave liée au myélome. C’est pourquoi le
diagnostic de MM actif nécessite un traitement immédiat. Ce diagnostic repose sur la
présence d’au moins un des éléments suivants:

• atteinte d’organe cible attribuable à la prolifération plasmocytaire, ou critères « CRAB »

(acronyme pour calcemia, renal disease, anemia, bone lesions. Les patients répondant aux
critères « CRAB » sont le plus souvent cliniquement symptomatiques.):

o ºhypercalcémie: calcémie supérieure à 2,75 mmol/l (> 110 mg/l) ou plus de

0,25 mmol/l (10 mg/l) au-dessus de la limite supérieure normale,
o
o ºinsuffisance rénale: clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min ou
créatinine sérique supérieure à 177 μmol/l (> 20 mg/l),
o º

anémie: hémoglobine inférieure à 10 g/dl ou plus de 2 g/dl en dessous de la

limite inférieure normale,

o º

lésions osseuses: présence d’au moins une lésion ostéolytique sur l’imagerie
du squelette axial corps entier, sur les radiographies standards, sur un
scanner (corps entier à faible taux d’irradiation), ou sur une tomographie par
émission de positons (TEP)-scanner (si MM non sécrétant ou non excrétant,
si plasmocytome ou si maladie extramédullaire);

 présence d’un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants:

o º60 % ou plus de plasmocytes clonaux médullaires,
o ºratio des chaînes légères libres sériques κ/λ ou λ/κ supérieur ou égal à 100,
o ºplus d’une lésion osseuse focale de 5 mm ou plus sur une imagerie
parrésonance magnétique (IRM).

La mise à jour des critères a porté sur trois points :

  •révision de la définition, dans les critères CRAB, de l’insuffisance rénale
(diagnostiquée sur la valeur de la clairance de la créatinine et plus seulement sur celle
de la créatinine), et des lésions osseuses. Seules les lésions ostéolytiques sont
désormais incluses dans les critères CRAB, la présence d’une ostéopénie sévère ou
celle d’une fracture pathologique n’étant plus des critères assez solides, mais ces
lésions ostéolytiques peuvent être visualisées sur des radiographies standards, un
scanner ou un TEP-scan;
 •introduction de nouveaux critères définissant un MM actif qui, à la différence des
critères « CRAB », concernent souvent des patients asymptomatiques cliniquement:
une plasmocytose médullaire supérieure ou égale à 60 %, ou un ratio chaîne légère
clonale/non clonale supérieur ou égal à 100, ou la présence d’au moins deux lésions
osseuses focales de 5 mm ou plus sur une IRM, constituent en effet trois facteurs
associés à un très haut risque (supérieur à 80 %) d’apparition d’une atteinte d’organe
ou d’un événement osseux lié au MM dans les deux ans suivant le diagnostic
 . Ces critères correspondaient naguère aux myélomes indolents « à haut risque »
ou early MM. Une étude randomisée a montré qu’un traitement précoce de ces MM
permet d’allonger significativement la survie sans progression et la survie globale, par
rapport à une simple surveillance . Il a donc été décidé de considérer ces critères
comme de nouveaux critères de traitement du MM;
 •suppression du critère obligatoire de mise en évidence d’un composant monoclonal
dans le sang ou les urines. Ce critère ne paraît plus justifié, puisqu’il ne s’applique pas
aux cas de MM non sécrétants (3 % des MM) et qu’il peut être remplacé par l’analyse
de l’infiltrat médullaire, qui permet de démontrer la clonalité de la prolifération
plasmocytaire.

Critères diagnostiques de myélome indolent

Ils sont de facto révisés:

 •immunoglobuline sérique monoclonale (IgG ou IgA) supérieure ou égale à 30 g/l ou

protéinurie de chaînes légères supérieure ou égale à 500 mg/24 h, et/ou plasmocytes
clonaux médullaires entre 10 et 60 %;
 •absence d’« événement définissant le myélome » ou d’amylose AL.

Le risque pour un myélome indolent reste l’évolution vers un MM actif. Avec les anciens
critères de diagnostic, on estimait que cette évolution se produisait dans un délai de 2 à 5 ans.
Ce délai devrait être plus long désormais, les anciens « MM indolents à haut risque » étant
désormais considérés comme des MM actifs et traités comme tels.

Plusieurs marqueurs du risque de progression d’un MM indolent vers une maladie avec risque
d’atteinte d’organes sont en cours d’évaluation [12] :

 •taux important de plasmocytes circulants;

 •index prolifératif plasmocytaire élevé;
 •anomalies cytogénétiques des plasmocytes, notamment translocation t(4;14), gain de
1q et délétion del(17p);
 •population plasmocytaire phénotypiquement anormale supérieure ou égale à 95 %
dans la moelle osseuse, avec hypogammaglobulinémie;
  •augmentation d’au moins 10 % du composant monoclonal sérique en six mois, ou
diminution inexpliquée d’au moins 25 % du débit de filtration glomérulaire
accompagnée d’une augmentation du composant monoclonal urinaire ou de la
concentration des chaînes légères libres sériques.

Les recherches doivent néanmoins se poursuivre afin de préciser si ces nouveaux marqueurs
ont une valeur prédictive suffisante pour être incorporés dans une nouvelle définition du MM
actif.

Diagnostic de gammapathie monoclonale de signification

indéterminée
Il repose toujours sur les trois critères suivants, qui doivent tous être présents:

 •immunoglobuline monoclonale sérique inférieure à 30 g/l;

 •plasmocytes clonaux médullaires inférieurs à 10 %;
 •absence d’atteinte d’organe cible imputable à la prolifération plasmocytaire.

En pratique, l’imagerie osseuse et le myélogramme au diagnostic d’une GMSI ne sont pas

systématiques et leur indication dépend de l’isotype ainsi que de la taille du pic monoclonal,
permettant de classer les patients selon leur risque de progression vers un MM.

 •Pour les GMSI à bas risque, définies par un composant monoclonal IgG inférieur à 15
g/l et par un ratio de chaînes légères libres sériques normal, ces examens ne sont pas
indiqués si l’examen clinique, l’hémogramme, la calcémie et la créatininémie sont
normaux [11].
 •Pour les GMSI à risque intermédiaire ou élevé, définies par un composant
monoclonal supérieur à 15 g/l, un isotype IgA ou IgM, la présence d’une
hypogammaglobulinémie ou un rapport des chaînes légères libres sériques anormal, un
myélogramme est recommandé afin de ne pas méconnaître un MM ou une autre
hémopathie sous-jacente, ainsi que l’imagerie du squelette axial à la recherche de
lésions ostéolytiques .
Signes cliniques et complications
Symptômes révélateurs
Au moment du diagnostic, un tiers des patients n’a aucun symptôme et la maladie est
découverte de manière fortuite, le plus souvent lors de la détection d’un pic monoclonal sur
une électrophorèse des protéines sériques pratiquée pour un autre motif [. Un MM peut
également être diagnostiqué lors de la surveillance d’une GMSI.

Lorsque la maladie est symptomatique, les manifestations révélatrices les plus fréquentes
sont :

 •les douleurs osseuses (58 % des patients), habituellement intenses et siégeant dans les
sites d’hématopoïèse active, à savoir le squelette axial: rachis, côtes, bassin, sternum,
crâne, fémurs et humérus;
 •la fatigue (32 %), principalement liée à une anémie;
 •les infections récidivantes (environ 10 %), notamment ORL, sinusiennes ou
bronchopulmonaires (souvent liées aux bactéries encapsulées, Streptococcus
pneumoniae ou Haemophilus influenzae);
 •l’altération de l’état général: très fréquente lors du diagnostic, elle est classiquement
définie par la présence d’une asthénie, d’une anorexie et d’un amaigrissement
supérieur ou égal à 5 % du poids habituel en six mois, ou de plus de 3 kg en un mois.

Atteinte osseuse
Les douleurs osseuses, d’horaire mixte, sont présentes chez 70 % des patients au diagnostic
ou plus tard dans l’histoire de la maladie, et intéressent surtout le squelette axial (rachis, côtes,
bassin). Elles nécessitent souvent le recours aux antalgiques de palier III et retentissent sur les
capacités fonctionnelles. Les fractures pathologiques (dites aussi spontanées ou provoquées
par des efforts minimes) sont notées chez un tiers des patients, et les tumeurs osseuses
(plasmocytomes osseux, dits aussi localisations extramédullaires d’origine osseuse [EMD])
sont possibles. L’atteinte osseuse peut se compliquer de compressions neurologiques,
médullaires, radiculaires ou tronculaires, secondaires à un tassement vertébral ou un
plasmocytome, alors responsable d’une épidurite dont le diagnostic est confirmé par l’IRM
réalisée en urgence dans ces indications.

Hypercalcémie
L’hypercalcémie est présente lors du diagnostic de MM dans près de 20 % des cas. Elle n’est
pas un critère de mauvais pronostic en elle-même mais elle peut induire une déshydratation
par syndrome polyuropolydipsique et, in fine, précipiter l’apparition d’une insuffisance rénale
de profil tubulaire (tubulopathie à cylindres myélomateux). Cette dernière peut évoluer vers
une insuffisance rénale terminale dont le pronostic est sombre. Les symptômes
d’hypercalcémie comprennent: nausées, vomissements, douleurs abdominales,
déshydratation, soif, syndrome polyuropolydipsique, et dans de rares cas confusion,
somnolence, voire coma. L’électrocardiogramme (ECG) peut montrer un raccourcissement du
QT, avec un risque de troubles du rythme de type fibrillation ventriculaire.
Le principal mécanisme de l’hypercalcémie est l’hyperostéoclastose induite localement par
les cellules myélomateuses. Dans une moindre mesure, la baisse du débit de filtration
glomérulaire et l’augmentation de la résorption tubulaire du calcium ainsi que la diminution
de l’activité ostéoblastique participent aussi au développement de l’hypercalcémie.

Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale est présente chez environ 50 % des patients au diagnostic, à des
degrés divers; 5 à 10 % des patients doivent recourir à l’hémodialyse au diagnostic,
circonstance dont le pronostic est sombre.

L’incidence de l’insuffisance rénale dépend du type de l’immunoglobuline monoclonale: dans

une série de 1353 patients, une insuffisance rénale était observée dans 24 % des cas de MM à
IgG, 31 % des MM à IgA, 52 % des MM à chaînes légères et 100 % des MM à IgD.

Les patients avec insuffisance rénale ont plus fréquemment une masse plasmocytaire
importante (associée soit à une immunoglobuline complète dans le cas d’une hyperviscosité,
soit à une production et une filtration massive des chaînes légères par le rein), mais il y a
souvent des facteurs favorisants associés (déshydratation, hypercalcémie, bisphosphonates,
néphrotoxiques tels que les produits de contraste iodés, les aminosides, certains
antihypertenseurs, les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], etc.). Ce sont ces facteurs
favorisants associés qui sont presque constamment l’élément déclenchant de la « catastrophe
rénale », avec insuffisance rénale aiguë tubulaire préterminale ou terminale.

La cause la plus fréquente d’insuffisance rénale reste la tubulopathie à cylindres

myélomateux, qui représente 63 à 87 % des atteintes rénales. Elle est caractérisée par la
précipitation, dans les tubules distaux du rein, de cylindres (casts pour les Anglo-Saxons)
formés de chaînes légères d’immunoglobulines et de protéines de Tamm-Horsfall
(uromoduline).

Les formes principales de l’insuffisance rénale dans le MM sont les suivantes:

 •atteinte prérénale (insuffisance rénale fonctionnelle) par déshydratation

extracellulaire, liée notamment à l’hypercalcémie ou à des pertes digestives
(vomissements);
 •atteinte rénale de profil tubulaire, en rapport avec une tubulopathie myélomateuse
(tubes distaux) ou une nécrose tubulaire aiguë (notamment après utilisation de produits
de contraste iodés), plus rarement un syndrome de Fanconi (tubulopathie proximale
microcristalline), ou encore de cause infectieuse.

Cependant, d’autres formes d’insuffisance rénale peuvent être observées et doivent être
discutées:

 •atteinte rénale de profil glomérulaire: amylose AL; syndrome de Randall (dépôts non
organisés monotypiques de chaînes légères et/ou lourdes); glomérulopathie à dépôts
organisés non amyloïdes d’immunoglobulines, d’organisation microtubulaire
(glomérulonéphrite dite « immunotactoïde » dans la littérature anglo-saxonne); atteinte
glomérulaire des cryoglobulinémies (de type I ou II);
 •atteinte postrénale: lithiase secondaire à une hypercalcémie prolongée.
Syndrome d’insuffisance médullaire
Le syndrome anémique est le plus fréquent. Un syndrome infectieux ou un syndrome
hémorragique peuvent également être présents.

Syndrome tumoral
L’hypertrophie des organes hématopoïétiques est rare dans le MM. De façon exceptionnelle,
d’autres sites ou organes, très variés, peuvent être le siège de lésions ou tumeurs
plasmocytaires (localisations neuroméningées, pleurales, cutanéomuqueuses, oculaires,
thyroïdiennes, oto-rhino-laryngologiques, etc.).

Infections
Les infections restent la première cause de décès chez les patients atteints de MM, en cause
dans 20 à 50 % des cas. Une infection est révélatrice ou présente au diagnostic chez environ
10 % des patients, les infections à pneumocoque, notamment les pneumonies, étant une
circonstance de découverte classique.

Le MM n’est pas, en dehors parfois de sa phase terminale, une maladie fébrile. Toute fièvre
témoigne a priori d’un état infectieux, dont le traitement est urgent.

Les infections sont favorisées par un déficit de l’immunité humorale en lien avec une
hypogammaglobulinémie polyclonale parfois profonde, qui obéit à différents mécanismes:
blocage de maturation des lymphocytes B, présence de lymphocytes B suppresseurs,
coopération anormale entre lymphocytes T et B, rôle inhibiteur des macrophages et de
cytokines. Cette situation induit en particulier une augmentation du risque d’infections à
bactéries encapsulées, telles que S. pneumoniae et H. influenzae. Un déficit de l’immunité
cellulaire peut également être présent dès le diagnostic et se majorer sous traitement,
notamment par corticoïdes. Il prédispose aux réactivations virales (notamment virus du
groupe Herpès) et aux infections opportunistes (notamment la pneumocystose). Le risque
infectieux est aussi majoré par la chimiothérapie, a fortiori quand elle induit une neutropénie.
C’est pourquoi la prophylaxie des infections est désormais systématique dans la prise en
charge du MM. Principalement, prophylaxie constante de HSV et VZV, prophylaxie contre la
pneumocystose si lymphopénie et/ou dexaméthasone, prophylaxie contre le pneumocoque si
neutropénie, dexaméthasone et/ou hypogammaglobulinémie sévère. Durant les deux premiers
mois du traitement, on estime que près de la moitié des patients présentera une infection; ces
infections précoces sont souvent sévères puisque des taux de décès jusqu’à 30 % ont été
rapportés.

Les localisations les plus fréquentes sont pulmonaires (également favorisées par les fractures
costales et les tassements vertébraux, responsables d’une insuffisance respiratoire restrictive)
et urinaires, ces infections pouvant être septicémiques.

Les infections sont surtout bactériennes, bien moins souvent à levures, virus du groupe
Herpès, mycobactéries et à Pneumocystis jirovecii. Tous les micro-organismes peuvent être en
cause, S. pneumoniae et H. influenzae étant fréquents dans les infections
précoces, Staphylococcus aureus et les bacilles à Gram négatif (notamment Escherichia coli)
dans les infections plus tardives. Globalement, jusqu’à 50 % des infections sont acquises à
l’hôpital.
Les vaccinations antipneumococcique et anti- Haemophilus sont recommandées car elles
diminuent significativement l’incidence des événements infectieux. Dans les cas
d’hypogammaglobulinémie profonde, certains auteurs recommandent une antibioprophylaxie
par phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) (Oracilline®) orale, et une supplémentation par
immunoglobulines polyvalentes peut être recommandée en cas de complications infectieuses
associées.

Événements thromboemboliques
Le risque thromboembolique est élevé au cours du MM et multifactoriel. Une cause majeure
de maladie thromboembolique veineuse ou artérielle dans le MM reste l’utilisation de
chimiothérapies telles que les anthracyclines, la dexaméthasone, les immunomodulateurs
(IMiD) et d’autres molécules de nouvelle génération. Elle impose une prévention du risque
thromboembolique veineux par héparine de bas poids moléculaire, selon le risque estimé de
thrombose [18]. La prévention par l’aspirine permet essentiellement la prévention des
événements thrombotiques artériels, plus rares dans le MM. L’utilisation des antivitamines K
(AVK) reste possible, à dose curative, en cas de nécessité de prophylaxie au long cours– avec
les limites connues des AVK, en particulier la nécessité d’une surveillance rapprochée de
l’ international normalized ratio (INR).

Syndrome d’hyperviscosité
Le syndrome d’hyperviscosité est rare dans le MM; exceptionnel avec l’IgG, qui est
monomérique, plus fréquent avec l’IgA (dimérique), très fréquent avec l’IgM (pentamérique).
Il s’observe lorsque le taux du composant monoclonal sérique est très élevé.

Ses signes cliniques sont neurosensoriels (troubles visuels ou auditifs), neuropsychiques

(céphalées, vertiges, confusion, endormissement, convulsions, coma) et hémorragiques
(hémorragies au fond d’œil, épistaxis), et fréquemment une insuffisance rénale concomitante.

En cas de suspicion clinique, le diagnostic est confirmé par l’examen en urgence du fond
d’œil, qui permet d’observer des lésions telles que dilatations veineuses, hémorragie
rétinienne, microanévrismes, exsudats et œdème papillaire. Une épuration plasmatique en
urgence est indiquée en complément de la mise en place d’un traitement spécifique du MM.

Atteinte neurologique
L’atteinte neurologique majeure dans le MM reste l’atteinte médullaire centrale, le plus
souvent par compression liée à une fracture vertébrale avec recul du mur postérieur ou un
plasmocytome réalisant une épidurite tumorale. Elle se manifeste par l’apparition brutale d’un
syndrome rachidien, d’un syndrome lésionnel avec radiculalgie et d’un syndrome sous-
lésionnel (syndrome pyramidal, troubles sensitifs et troubles sphinctériens). L’IRM
médullaire en urgence est l’examen de choix pour confirmer le diagnostic de compression
médullaire. Le diagnostic tumoral sera établi par biopsie locale, sauf si le MM est déjà connu.
La décision thérapeutique initiale dépend du risque neurologique lié à la lésion et peut
comporter une intervention neurochirurgicale en urgence, et/ou une corticothérapie à forte
dose (dexaméthasone, 20 à 40 mg/j pendant 4 j). Une radiothérapie peut également être
proposée dans les cas où les approches précédentes sont récusées ou n’ont pas montré
d’efficacité. Un traitement spécifique du MM doit être rapidement institué en relais de ces
mesures.

Les atteintes neurologiques périphériques ne sont pas à négliger du fait de leur fréquence
élevée, de la morbidité qu’elles impliquent et de leur caractère parfois irréversible [19]. Le plus
fréquemment, il s’agit d’une polyneuropathie sensitive plus ou moins associée à des douleurs
de type neuropathique. Les polyneuropathies iatrogènes sont les plus fréquentes, notamment
après traitement par thalidomide ou bortézomib, plus rarement melphalan à haute dose, et
imposent des réductions de doses, voire l’arrêt du traitement incriminé. L’administration sous-
cutanée du bortézomib a cependant permis de réduire l’incidence de ces neuropathies.
D’autres causes de neuropathie périphérique, liées à la dysglobulinémie, doivent être
évoquées: notamment une amylose AL, une activité cryoglobulinémique, une activité
anticorps de l’immunoglobuline monoclonale (anti- myelin associated-glycoprotein [MAG]
ou antigaine de myéline), ou encore une neuropathie entrant dans le cadre du syndrome
POEMS (polyneuropathie-organomégalie [hépatosplénomégalie]-endocrinopathie-protéine
monoclonale [IgA ou IgG et chaînes légères lambda]-lésions cutanées [skin]). Il est également
possible d’observer des neuropathies périphériques d’origine métabolique en rapport avec une
insuffisance rénale chronique. Enfin, il ne faut pas oublier que la neuropathie peut ne pas
avoir de relation avec le MM.

Cryoglobulinémie
Dans certains cas, l’immunoglobuline monoclonale précipite ou crée un gel au froid, formant
une cryoglobulinémie de type I (immunoglobuline monoclonale isolée, directement
responsable des dépôts, avec pour isotype, par ordre de fréquence: IgM > IgA > IgG).
L’immunoglobuline monoclonale peut également faire partie d’un complexe à activité
immunologique, dans le cas des cryoglobulinémies de type II (immunoglobuline monoclonale
à activité anticorps dirigée contre des IgG polyclonales, ou activité facteur rhumatoïde).

Les cryoglobulinémies peuvent se manifester notamment par un purpura vasculaire, des

douleurs articulaires, une neuropathie périphérique, une insuffisance rénale de profil
glomérulaire, ainsi que des aberrations des résultats biologiques en particulier ceux de la
numération-formule sanguine ou de l’électrophorèse des protéines sériques– ce qui nécessite
de réaliser et de transporter les prélèvements à 37 °C jusqu’au laboratoire.

Signes biologiques
Hémogramme
L’anomalie la plus fréquente de l’hémogramme est l’anémie normochrome, normocytaire ou
macrocytaire, arégénérative. Des rouleaux érythrocytaires peuvent être observés sur le frottis
et peuvent faussement majorer le volume globulaire moyen (VGM). De multiples mécanismes
expliquent l’anémie, parmi lesquels la prolifération plasmocytaire médullaire, un déficit
relatif en érythropoïétine, une suppression de l’érythropoïèse induite par les cytokines, un
phénomène d’hémodilution, l’effet de l’insuffisance rénale et des traitements administrés.
L’expression à la surface des cellules myélomateuses des récepteurs Fas-ligand et tumor
necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) intervient dans l’apoptose des
progéniteurs érythroïdes et explique que l’anémie soit presque constamment présente au
diagnostic du MM, et précède le plus souvent la pancytopénie [20].
La leucopénie et la thrombopénie sont rares et de mauvais pronostic, reflétant une importante
masse tumorale. Au cours de l’évolution, l’insuffisance médullaire peut aller jusqu’à une
pancytopénie franche, résultant de l’augmentation de la masse tumorale et aggravée par les
chimiothérapies reçues.

Avec les techniques de routine, il est rare de constater une plasmocytose sanguine au
diagnostic, mais un faible contingent de plasmocytes circulants peut souvent être mis en
évidence par des techniques plus sensibles, comme la cytométrie en flux. En phase terminale
du MM, une plasmocytose sanguine entre 1 et 20 % est parfois présente.

Myélogramme
Nécessaire pour établir le diagnostic, il met en évidence une infiltration plasmocytaire qui
représente plus de 10 % des éléments nucléés. De très nombreuses anomalies morphologiques
des plasmocytes peuvent être observées, touchant à la fois le cytoplasme et le noyau
(cytoplasme flammé, inclusions cristallines, modification de l’archoplasme, anomalies
nucléaires). Parfois, un premier myélogramme peut se révéler normal, témoignant d’une
infiltration tumorale focale, et il est alors nécessaire de le renouveler dans un autre territoire.
La biopsie ostéomédullaire est plus rarement nécessaire pour mettre en évidence l’infiltration
tumorale. L’existence d’une myélofibrose est possible mais rare.

Cytogénétique sur moelle

La cytogénétique conventionnelle, peu rentable en raison de la difficulté de générer des
métaphases au sein d’un clone plasmocytaire myélomateux (les plasmocytes ayant un index
de prolifération extrêmement faible), permet de détecter selon les cas une hyperdiploïdie, des
gains, des pertes ou des translocations chromosomiques inhabituelles. Ces informations sont
maintenant dépassées, et la cytogénétique conventionnelle n’est plus pertinente dans
l’évaluation initiale du MM. Son seul intérêt est de détecter des anomalies clonales qui
pourraient témoigner d’un syndrome myélodysplasique secondaire ou d’en diagnostiquer
l’évolution.

La cytogénétique moléculaire par hybridation fluorescente in situ (fluorescence in situ

hybridization [FISH]) fournit d’importantes informations pronostiques. Elle permet
d’identifier des anomalies chromosomiques chez 90 % des patients, contre seulement 30 %
pour la cytogénétique conventionnelle. Les anomalies recherchées aujourd’hui en routine par
FISH sont la del(17p) et la t(4;14) [21], puisqu’il a été montré que ces deux anomalies ont un
impact pronostique défavorable indépendant. L’International Myeloma Working Group
(IMWG) recommande également la recherche d’un gain de 1q, car son absence contribue à
identifier un sous-groupe de très bon pronostic [22]. La recherche de la translocation t(14;16)
n’est actuellement pas obligatoire. Avec l’avancée des connaissances, d’autres anomalies
cytogénétiques feront très certainement partie de l’évaluation initiale dans l’avenir.

Les études en single nucleotide polymorphism (SNP) array (puces à SNP) permettent une
vision globale du génome, chromosome par chromosome, et permettent de mieux définir les
sous-groupes des patients à haut risque ou à risque standard. Ces techniques ont vocation à
supplanter la FISH, sauf pour certaines anomalies trop télomériques qui ne peuvent être
détectées que par la FISH, telles que la t(4;14). L’avenir appartient à l’usage combiné de
techniques offrant une vision globale des anomalies génomiques des plasmocytes tumoraux
(gains, pertes, mutations, délétions, etc.) et l’identification d’une « signature moléculaire »
pour l’évaluation de la maladie résiduelle.

Les syndromes myélodysplasiques secondaires au MM sont rares (2 à 3 % des cas) et

favorisés par l’usage prolongé des alkylants. La cytogénétique conventionnelle trouve ici
toute sa place.

Composant monoclonal
La réalisation d’une électrophorèse et d’une immunofixation des protéines sériques (EPS) est
indispensable. Elle sert aussi de référence pour le suivi. L’électrophorèse des protéines
urinaires (EPU) n’est pas nécessaire en première intention, supplantée par le dosage des
chaînes légères libres circulantes. La recherche d’une protéinurie et son évaluation
quantitative reste indispensable. L’EPU reste indispensable dans la démarche diagnostique
d’une néphropathie et le diagnostic différentiel d’une amylose rénale AL, ainsi que pour la
surveillance des rares patients pour lesquels le dosage des chaînes légères libres sériques n’est
pas informatif. Les rares MM d’isotype IgD, IgE ou IgM peuvent ne pas comporter de pic
visible sur l’EPS et devront être surveillés par dosage néphélométrique, voire de préférence et
plus simplement, selon des études plus récentes, par le dosage des chaînes légères libres
sériques. En l’absence de pic étroit sur l’EPS, une hypogammaglobulinémie est le plus
souvent constatée– notamment dans le MM à chaînes légères, où l’hypogammaglobulinémie
est habituelle et souvent profonde. Rarement, l’absence de pic étroit est en rapport avec un
MM non excrétant ou non sécrétant.

Le dosage pondéral des immunoglobulines n’est pas indispensable, il montrerait

l’augmentation de l’immunoglobuline monoclonale et surtout l’effondrement des autres
classes d’immunoglobulines, mais ces informations sont déjà disponibles sur l’EPS avec la
quantification du composant monoclonal par intégration. L’immunofixation permet de typer
la protéine monoclonale, pour sa chaîne lourde et sa chaîne légère.

Dans 90 % des cas, on détecte une protéinurie de chaînes légères dénommée protéinurie de
Bence-Jones, et l’immunofixation en précise l’isotype, κ ou λ. Un excès d’albuminurie, avec
ou sans hypoalbuminémie, doit faire rechercher une amylose AL.

Le dosage des chaînes légères libres sériques peut avoir un intérêt diagnostique (en particulier
pour les MM à chaînes légères ou non sécrétants, et pour certains MM à immunoglobuline
complète sécrétant principalement la chaîne légère), mais également un intérêt pronostique.
Le ratio κ/λ normal est de 0,26 à 1,65. En cas d’insuffisance rénale, les taux de chaînes
légères libres sériques augmentent et le radio κ/λ normal peut alors être élargi de 0,37 à 3,10.
Un rapport κ/λ anormal, et le degré d’anormalité de ce rapport, prédit le risque de progression
en MM d’une GMSI [23], d’un MM indolent [24], d’une amylose AL [25] ou d’un plasmocytome
solitaire [26]. Un rapport chaînes légères libres clonales/non clonales supérieur ou égal à 100 a
été introduit comme un marqueur de MM actif [12].

L’électrophorèse des protéines sériques et le dosage des chaînes légères libres sériques sont
très importants pour le suivi, puisqu’ils permettent de déterminer la réponse au traitement. Le
dosage des chaînes légères libres sériques, plus fiable et plus simple à réaliser, tend à
remplacer l’EPU, en dehors de quelques cas très rares.

Autres examens biologiques

La vitesse de sédimentation globulaire (VS) est souvent élevée. Sa mesure n’a d’intérêt ni
pour le diagnostic ni pour le suivi. Son augmentation est directement liée à la présence de la
protéine monoclonale sérique et au degré d’anémie. Elle est normale ou peu élevée dans le cas
des MM à chaînes légères ou non excrétants, ou lorsque la protéine monoclonale précipite à
basse température (cryoglobuline). Le taux de C reactive protein (CRP) représente un
marqueur de la sécrétion d’interleukine (IL)-6 par les cellules tumorales et sa mesure isolée
n’a aucune valeur pour le diagnostic d’infection. En cas de suspicion d’inflammation
associée, un dosage du fibrinogène et la recherche d’une hyper-α1 et hyper- α2 globulinémie à
l’EPS doivent accompagner le dosage de la CRP. Le dosage de la procalcitonine peut
également être utile en cas de suspicion d’infection bactérienne.

Le dosage de la créatinine sérique, le calcul de la clairance de la créatinine et le dosage de la

calcémie (et de la calcémie corrigée) sont indispensables, ces paramètres étant ensuite très
régulièrement réévalués au cours du suivi.

Les taux sériques de la β2-microglobuline et de l’albumine sont les éléments qui composent le
score International Scoring System (ISS). La β2-microglobuline est exprimée à la surface des
plasmocytes malins du MM. Elle est reléguée dans le sérum par clivage protéolytique puis
éliminée par voie essentiellement rénale. Son taux sérique reflète la masse plasmocytaire,
mais à masse égale, le taux sérique de β2-microglobuline est plus élevé en cas d’insuffisance
rénale. Son dosage n’est indiqué que lors de l’évaluation pronostique initiale par le score R-
ISS. Il n’a aucune place dans l’évaluation de la réponse ni dans le diagnostic de rechute.

De façon rare sont observés des troubles de l’hémostase avec manifestations hémorragiques,
en rapport avec un syndrome d’hyperviscosité générant une thrombopathie fonctionnelle
(inhibition de l’agrégation et des fonctions plaquettaires par l’immunoglobuline
monoclonale). Exceptionnellement, des hémorragies sont liées à l’interaction de
l’immunoglobuline monoclonale avec des facteurs de coagulation.

Signes radiologiques
Imagerie
La tomodensitométrie à faible dose de rayonnements, en coupes osseuses, tend à s’imposer
comme une nouvelle référence en termes de dépistage des lésions osseuses et devrait peu à
peu, du fait de sa meilleure sensibilité, supplanter la radiologie conventionnelle. En effet, les
radiographies standards ne détectent de lésions lytiques que tardivement, lorsque 30 % de la
masse osseuse a été perdue, laissant peu de chance à une cicatrisation osseuse efficace. Très
peu irradiant, le scanner à faible dose ne nécessite pas d’injection de produit de contraste
(celle-ci est à éviter dans le MM, même en dehors de toute insuffisance rénale). Il est en outre
moins pénible pour les patients qui souffrent de douleurs osseuses lors des mobilisations.

L’IRM du rachis et du bassin est également un examen de référence dans le MM. Les lésions
de MM sont en hyposignal T1, hypersignal T2, hypersignal en séquence short TI inversion
recovery (STIR), et se rehaussent après injection de gadolinium. Plus sensible que la
radiologie conventionnelle, l’IRM permet d’identifier des lésions myélomateuses dans la
moitié des cas chez les 10 à 20 % de patients qui n’ont pas de lésions osseuses en radiologie
standard. La mise en évidence précoce de ces signaux anormaux, annonciateurs du
développement de lésions lytiques, permet d’identifier un groupe de patients dont la
progression se fera plus rapidement vers un stade plus avancé [1215]. L’envahissement par les
plasmocytes malins peut être nodulaire, limité ou focal, et définit un MM actif lorsque l’on
observe plus d’une lésion focale de 5 mm ou plus. L’aspect homogène, ou hétérogène avec
aspect « poivre et sel » après injection de gadolinium, correspondant à la modification du
signal médullaire secondaire à l’infiltration de la moelle osseuse par les plasmocytes, n’est
plus considéré comme un signe de MM actif.

La place du TEP-scan dans le MM est en cours d’évaluation, mais cet examen devrait
s’imposer comme un examen clé, et pourrait même remplacer à terme l’IRM et le scanner
osseux [27]. En effet, les nouveaux critères du MM incluent déjà le TEP-scan dans l’évaluation
des lésions osseuses, notamment en cas de MM non sécrétant ou excrétant, de plasmocytome
ou de maladie extramédullaire. Des études ont en effet pu démontrer l’impact pronostique du
nombre de lésions lytiques, de l’existence d’une fixation élevée du 18-fluorodésoxyglucose
(FDG) ou de la présence de localisations extramédullaires au TEP-scan [28]. Il devient
également un outil très intéressant dans l’évaluation de la maladie résiduelle.

La scintigraphie osseuse n’est pas indiquée, car cet examen marque les ostéoblastes, qui sont
détruits dans la maladie osseuse du MM.

Une douleur osseuse brutale, voire une impotence fonctionnelle, justifie à tout moment la
réalisation d’une nouvelle imagerie ciblée sur le site douloureux.

La radiologie conventionnelle reste très utilisée, avec des clichés du squelette osseux axial
corps entier, crâne (face + profil), rachis complet (face + profil), bassin, thorax (face + profil)
et grils costaux, humérus et fémurs (droit et gauche).

Aspect des lésions

Les signes radiologiques essentiels sont les lésions ostéolytiques: les géodes ou lacunes dites
« à l’emporte-pièce » (c’est-à-dire aux contours nets, sans liseré de condensation
périphérique, et sans réaction périostée), qui touchent la corticale ou la médullaire de l’os. Ces
géodes, arrondies ou ovalaires, sont de dimension et de nombre variables, et peuvent avoir
pour conséquence un risque fissuraire et fracturaire. Sur le rachis, l’aspect est volontiers celui
de tassements en « galette » ou d’aspect biconcave. L’atteinte est limitée aux corps
vertébraux, respectant habituellement les pédicules et le disque. L’ostéolyse peut toucher tout
le squelette mais prédomine là où l’hématopoïèse est plus active, notamment dans les os du
squelette axial.

On peut également trouver une ostéoporose (ostéopénie), fréquente compte tenu de l’âge des
patients et de la ménopause fréquemment induite par les traitements. Cette ostéopénie n’est
aujourd’hui plus considérée comme un événement osseux relié au MM, même si
historiquement, il était décrit une forme ostéoporotique du MM. Lorsque plusieurs anomalies
coexistent, le diagnostic de maladie osseuse myélomateuse pose peu de problème, mais il est
des cas où l’ostéoporose seule existe, difficile à différencier d’une ostéoporose commune (6 à
9 % des patients).

Plus rarement, les lésions sont ostéocondensantes, et doivent faire rechercher un syndrome
POEMS, un myélome à IgM, et surtout, par argument de fréquence, une métastase de cancer
ostéophile (rein, sein, thyroïde, poumon, prostate).

La reminéralisation sous traitement des lésions osseuses spécifiques était très rare
historiquement, y compris chez les patients répondeurs au traitement, car les lésions lytiques
radiologiques traduisaient une perte osseuse importante. Cette donnée est vraisemblablement
fausse aujourd’hui, car le diagnostic est plus précoce, mais aussi car les traitements induisent
un contrôle plus profond et durable de la maladie myélomateuse, et en eux-mêmes favorisent
la cicatrisation osseuse avec un effet anti-ostéoclastique, voire pro-ostéoblastique.

Complications osseuses et neurologiques

Les tassements vertébraux peuvent s’accompagner d’une déformation rachidienne avec risque
de compression médullaire ou responsable de rachialgies chroniques. Le scanner permet alors
d’apprécier au mieux l’état de l’os afin de déterminer la prise en charge la plus adaptée sur le
plan osseux, notamment s’il existe une nécessité de stabilisation vertébrale.

L’IRM permet une analyse des tissus mous et, dans le cas de l’IRM du rachis, de la moelle
épinière et du canal rachidien. Elle permet donc de mettre en évidence une épidurite et
représente l’examen de choix pour l’évaluation d’une compression médullaire.

L’IRM a donc un rôle clé à jouer dans deux situations en particulier, l’expertise des MM à
faible masse, où il n’existe pas de lésions osseuses en radiologie conventionnelle, et le
diagnostic des complications ostéoneurologiques, compressions médullaires ou radiculaires,
précisant au mieux l’existence d’une épidurite et l’état du cordon médullaire. Les autres
techniques IRM, en particulier l’IRM « corps entier », ne sont pas validées dans le MM.

Formes selon l’immunoglobuline monoclonale

Le MM à chaînes légères ne s’accompagne habituellement pas de pic monoclonal sérique
mais plutôt d’une hypogammaglobulinémie, l’ensemble du composant monoclonal étant
éliminé dans les urines. On peut observer d’exceptionnels « petit pics monoclonaux sériques
», faits de chaînes légères, lorsque la quantité de chaînes légères sécrétées est très importante.
Il se complique souvent d’insuffisance rénale par tubulopathie à cylindres myélomateux, en
lien direct avec la toxicité des chaînes légères, surtout si la protéinurie de Bence-Jones est
importante. Le dosage des chaînes légères libres sériques est l’examen de référence, en lieu et
place de l’EPU, pour suivre ces patients et évaluer leur réponse au traitement.

Les MM à IgD (2 % des cas) sont presque toujours de type κ, avec hypercalcémie et
insuffisance rénale en lien avec une sécrétion importante de chaînes légères sériques. Le suivi
de ce type de MM ne peut pas se faire sur l’électrophorèse, mais sur le dosage des chaînes
légères libres sériques et le dosage pondéral néphélométrique de l’IgD.

Il existe aussi des MM non excrétants (2 % des cas), des MM biclonaux, d’exceptionnels MM
IgM ou IgE.

Myélome ostéocondensant
Le myélome ostéocondensant (3–4 % des MM) se traduit par des lésions ostéocondensantes
plurifocales ou, plus souvent, par une ostéocondensation diffuse. Il survient chez des patients
plus jeunes et s’associe à une polyneuropathie dans 30 à 50 % des cas, alors que celle-ci est
rare (3 %) dans la forme habituelle du MM. Il existe aussi des plasmocytomes solitaires
condensants avec neuropathie pour lesquels une irradiation localisée peut permettre la
disparition des troubles neurologiques.

Un myélome ostéocondensant peut s’intégrer dans un syndrome POEMS.

Syndrome POEMS
Le syndrome POEMS est souvent découvert à l’occasion d’une polyneuropathie
sensitivomotrice, diffuse et progressive. Les lésions osseuses sont quasi constantes mais, à la
différence du MM, elles sont habituellement condensantes, sous forme de plasmocytomes. Le
syndrome POEMS prédomine chez les sujets de sexe masculin, parfois jeunes, et sa
physiopathologie est mal connue. Il pourrait être lié à la production par le clone plasmocytaire
de diverses cytokines augmentant la perméabilité vasculaire et pro-angiogéniques, notamment
le vascular endothelial growth factor (VEGF) [29].

Le traitement est non codifié, mais une évolution favorable après traitement intensif et
autogreffe de cellules souches périphériques a été rapportée [2930]. Par ailleurs, les nouveaux
agents thérapeutiques comme les IMiD semblent avoir un effet inhibiteur rapide et puissant
sur la sécrétion de VEGF.

Plasmocytomes solitaires
Ils constituent des tumeurs rares, représentant moins de 10 % des hémopathies
plasmocytaires. On distingue classiquement les plasmocytomes solitaires osseux et
extraosseux, encore appelés plasmocytomes des tissus mous.

Les plasmocytomes osseux sont observés dans deux tiers des cas chez des hommes, à un âge
médian d’environ 55 ans, soit de dix ans inférieur à la médiane d’âge de survenue du MM.
Leurs critères diagnostiques ont évolué au fil du temps et sont maintenant plus stricts. Il est
recommandé de ne retenir dans ce cadre que les patients présentant une lésion tumorale
plasmocytaire unique, sans prolifération plasmocytaire clonale en dehors de ce site, avec des
radiographies osseuses et une IRM normales (en dehors de l’unique lésion), un TEP-scan ne
retrouvant pas d’autre fixation pathologique que celle du plasmocytome, et l’absence ou un
taux faible de protéine monoclonale sérique et/ou urinaire (présente classiquement chez 24 à
72 % des patients), sans effondrement des autres classes d’immunoglobulines. Il n’y a pas
d’anémie, d’hypercalcémie ni d’insuffisance rénale attribuables à l’affection hématologique.
Il est important de différencier ces présentations des MM associés à un plasmocytome ou une
localisation extramédullaire.

Pour la majorité des patients, le traitement se résume à une irradiation localisée à la dose
curative d’environ 45 Gy (40 Gy pour les lésions vertébrales). Parfois, la radiothérapie vient
compléter une intervention de chirurgie orthopédique rachidienne (de stabilisation ou du fait
d’une compression neurologique) ou sur un os long (traitement d’une fracture ou enclouage
préventif). La place d’une chimiothérapie préalable, de même que l’utilisation des
bisphosphonates et leur durée, n’ont pas été investiguées.

L’évolution se fait souvent vers un authentique MM, avec un temps médian jusqu’à
progression de 2 à 3 ans, mais il existe aussi des MM de survenue très tardive, jusqu’à 15 ans.
Certains patients développent successivement plusieurs plasmocytomes, en différents sites,
sans dissémination médullaire. Les plasmocytomes solitaires osseux sont souvent considérés
comme une forme précoce de MM, mais la stabilisation de l’immunoglobuline monoclonale à
un taux faible après radiothérapie évoque le retour à un état de GMSI. La médiane de survie
est d’environ dix ans, et 10 à 20 % des patients décèdent d’une cause sans rapport avec
l’hémopathie.
Les plasmocytomes solitaires extraosseux sont des tumeurs souvent développées dans les
tissus mous des voies respiratoires supérieures (fosses nasales, amygdales, nasopharynx,
sinus) ou du tractus digestif. Leur traitement repose également sur une irradiation localisée,
souvent curative. Pour les tissus mous, ORL par exemple, une exérèse chirurgicale seule peut
être proposée. Leur pronostic est meilleur que celui des plasmocytomes osseux solitaires, avec
une moindre tendance à la dissémination.

Leucémie à plasmocytes
La leucémie à plasmocytes réalise un tableau clinique et hématologique gravissime, pouvant
être la forme d’évolution terminale d’un MM (leucémie à plasmocytes secondaire) ou
survenir de novo (leucémie à plasmocytes primitive). Cette dernière entité représente environ
4 % des MM, et sa présentation clinique est proche de celle d’une leucémie aiguë, avec
pancytopénie (en particulier anémie et thrombopénie sévères), hypercalcémie avec
insuffisance rénale, localisations extraosseuses (notamment ganglionnaires et
hépatospléniques) et fièvre. La plasmocytose sanguine est par définition supérieure à 2 × 109/l
(ou > 20 % des cellules du sang périphérique) et les cellules malignes ont des caractéristiques
phénotypiques et cytogénétiques les distinguant de la forme habituelle du MM. Une nouvelle
définition devrait voir le jour prochainement, permettant de poser le diagnostic de leucémie à
plasmocytes dès le seuil de 5 % de cellules plasmocytaires clonales circulantes. Il s’agit d’une
affection agressive, avec un index de prolifération élevé, associée à une survie courte, du fait
de rechutes précoces, souvent sous des formes graves et rapidement chimiorésistantes [31].
Toutefois, certaines formes se révèlent chimiosensibles et n’auraient pas nécessairement le
pronostic globalement catastrophique des leucémies à plasmocytes. Il s’agit notamment de
formes comportant une translocation t(11;14) et exprimant souvent un peu le CD20. Dans la
leucémie à plasmocytes primitive, il est possible de voir les patients rechuter sous forme de
MM classique, le pronostic étant alors meilleur.

Myélome avec cellules plasmocytaires circulantes

Certains patients peuvent avoir des cellules plasmocytaires circulantes au diagnostic sans
remplir les critères de leucémie à plasmocytes primitive. La signification physiopathologique
et pronostique de ces cellules circulantes n’est pas établie, même si elle est habituellement
considérée comme un facteur de pronostic défavorable.

Diagnostic differentiel :

Le diagnostic de MM est en règle générale facile à établir.

Parfois, les lésions osseuses peuvent faire discuter une ostéoporose commune sévère,
des métastases d’un cancer solide, ou encore une infection (spondylodiscite), mais le
myélogramme et la mise en évidence d’un composant monoclonal établissent le
diagnostic.

L’immunoglobuline monoclonale peut par ailleurs orienter vers une maladie de

Waldenström, une maladie des chaînes lourdes, une maladie des dépôts de chaînes
légères, une amylose AL primitive, certains lymphomes non hodgkiniens, une
leucémie lymphoïde chronique, ou encore certains déficits
Gammapathies monoclonales avec retentissement rénal
Indépendamment de leur risque évolutif, les GMSI comportent des risques liés à
l’immunoglobuline en cause, sans que la prolifération du clone plasmocytaire ou
lymphoplasmocytaire soit impliquée. Elles peuvent ainsi conduire à l’apparition d’une
complication rénale liée à la protéine monoclonale, entité décrite sous le nom de gammapathie
monoclonale de signification rénale ou « GMSR » (MGRS: monoclonal gammopathy of renal
significance) [32]. Les GMSR sont définies comme l’ensemble des atteintes rénales résultant
d’une gammapathie monoclonale associée à un clone cellulaire B non malin. Habituellement
liées au dépôt d’une immunoglobuline monoclonale entière ou d’un fragment
d’immunoglobuline, elles incluent plusieurs entités, classées en fonction du type d’atteinte
(glomérulaire ou tubulaire) et du caractère organisé ou non des dépôts ou inclusions
d’immunoglobuline en microscopie électronique (amylose AL, cryoglobulinémie de type 1,
tubulopathie proximale à chaînes légères, maladies de dépôts d’Ig, etc.) [32]. Malgré leur
caractère non malin, les GMSR s’associent à une morbidité importante (liée à la sévérité des
lésions rénales) et nécessitent une prise en charge spécifique [32].

À noter que les GMSI peuvent également s’associer à d’autres complications, principalement
auto-immunes, notamment à différents types de neuropathies (par exemple des neuropathies
démyélinisantes à IgM par activité anti- myelin-associated-glycoprotein [MAG] [cf. supra]).

Amylose AL
L’amylose AL est une hémopathie maligne primitive qui s’apparente à une maladie de dépôts
systémiques. Le diagnostic de MM doit être écarté, car parfois les amyloses AL peuvent
comporter un excès de plasmocytes [25]. Cependant une amylose AL peut aussi compliquer
l’évolution de 5 à 10 % des MM.

L’amylose AL est une maladie systémique pouvant toucher tous les organes, principalement
le rein (syndrome néphrotique), le cœur (pronostic sombre par cardiomyopathie restrictive
avec troubles de conduction), le système nerveux périphérique (neuropathie périphérique
sensitivomotrice progressive, distale et symétrique, neuropathie dysautonomique), le tube
digestif, et les articulations (syndrome du canal carpien).

Sur le plan hématologique, la maladie se mesure sur l’augmentation de la chaîne légère libre
sérique clonale par rapport à la chaîne polyclonale, avec augmentation du ratio chaîne légère
impliquée/chaîne légère non impliquée. La chaîne légère d’immunoglobuline impliquée est de
type lambda dans les deux tiers des cas.

Le diagnostic est histologique, reposant sur la biopsie la moins invasive possible– en première
intention une biopsie des glandes salivaires accessoires.

Pronostic
Le pronostic du MM est globalement péjoratif mais cependant variable: on estime en
effet aujourd’hui que la médiane de survie se situe entre 5 et 7 ans, avec jusqu’à 20 %
de patients survivant plus de dix ans [33]. Cette proportion est en augmentation
constante, mais un certain nombre de patients, environ 10 %, décèdent encore dans
les deux ans qui suivent le diagnostic. Il est donc important de pouvoir, au diagnostic,
prédire le devenir des patients. Cependant, la chimiosensibilité de la tumeur est un
facteur pronostique majeur et n’est par définition pas connue au diagnostic; il en va
de même pour l’évolution et la sélection clonale sous traitement. L’obtention d’une
réponse complète durable, particulièrement avec maladie résiduelle négative, confère
un avantage très net en termes de survie globale, notamment après traitement
intensif avec autogreffe [34].

Score pronostique International Scoring System

Afin de mieux évaluer le profil évolutif des patients, les scores pronostiques ont été affinés au
cours des dernières années. À l’historique score de Salmon et Durie, qui n’est plus utilisé
aujourd’hui, a succédé l’ISS [35], qui propose trois catégories pronostiques en fonction des taux
de β2-microglobuline et d’albumine. La médiane de survie des patients classés en stade I (β2-
microglobuline < 3,5 mg/l et albumine > 35 g/l), II (ni I, ni III) ou III (β2-microglobuline ≥
5,5 mg/l) est respectivement de 62, 44 et 29 mois.

Pronostic cytogénétique
À ce score s’est ajouté l’impact des anomalies cytogénétiques étudiées par caryotype
conventionnel dans un premier temps, puis par FISH. Ainsi, à la présence d’une
hypodiploïdie, longtemps associée à un mauvais pronostic, est venue se substituer la présence,
péjorative, d’une délétion 17p ou d’une translocation t(4;14). Cependant, même au sein du
groupe de ces patients à haut risque cytogénétique, on observe une importante hétérogénéité
en termes de survie. Ainsi, avec la SNP- array, il a été montré que la présence d’une délétion
(1p32) [del(1p)] est un facteur de mauvais pronostic dans tous les sous-groupes [36].

Inversement, la présence d’une trisomie 3 et/ou d’une trisomie 5 est de bon pronostic (et
semble même gommer le mauvais pronostic d’une t [4;14]), alors que la trisomie 21 est un
facteur pronostique péjoratif [37].

Les MM comportant une t(14;16) ou une t(14;20) sont plus rares, souvent associées à des taux
sériques élevés de β2-microglobuline. Ces anomalies ne sont pas prises en compte dans
l’évaluation du pronostic cytogénétique. La recherche d’un gain de 1q est recommandée, car
son absence contribue à identifier un sous-groupe de très bon pronostic.

Nouveaux scores pronostiques

Score Revised-ISS
Un nouveau score pronostique consensuel, le score R-ISS, est amené à remplacer l’ISS [38]. Il
inclut les éléments du score ISS, les anomalies cytogénétiques et le taux de LDH. Le score R-
ISS I correspond à un ISS I, une cytogénétique de risque standard et des LDH normales. Le
score R-ISS III correspond à un ISS III associé soit à une cytogénétique à haut risque
(del[17p] ou t[4;14]), soit à des LDH élevées. Le score R-ISS est de II dans toutes les autres
situations (Tableau 5). La survie globale selon le score R-ISS est présentée sur la Figure 1A.

Score « ISS gériatrique »

Un autre score important a été développé pour les patients âgés et/ou présentant des
comorbidités, combinant le score ISS avec un score d’évaluation gériatrique [39]. Une
évaluation gériatrique au diagnostic permet ainsi d’établir un score de 0 à 5 en fonction de
l’âge, des comorbidités et des conditions physiques et cognitives. On distingue les
patients fit (score 0), intermédiaires (score 1) ou fragiles (score ≥ 2). En combinant ce score à
l’ISS, on obtient six groupes de patients de pronostic différent: patients fit avec ISS I,
patients fit avec ISS II ou III, patients intermédiaires avec ISS I, patients intermédiaires avec
ISS II ou III, patients fragiles avec ISS I et patients fragiles avec ISS II ou III. Dans la cohorte
de 869 patients ayant permis de définir ces sous-groupes, la survie globale à trois ans était de
94 % pour les patients fit et ISS I, contre 55 % pour les patients fragiles et ISS II ou III. La
survie globale selon ce score « ISS gériatrique » est présentée sur la Figure 1B.

D’autres scores pronostiques sont en cours d’étude, fondés notamment sur le type des
anomalies génomiques identifiées par SNP- array ou sur le profil d’expression génique
déterminé par exploration du transcriptome.

Lésions osseuses
L’impact pronostique de la présence de lésions ostéolytiques au diagnostic a été clairement
établi. Ainsi, la présence de plus d’une lésion ostéolytique est de mauvais pronostic, a fortiori
s’il y a plus de sept lésions focales axiales, ainsi que la présence d’un aspect IRM
d’infiltration médullaire diffuse [40]. L’absence de lésion osseuse est de bon pronostic et la
présence d’une seule lésion ostéolytique est de pronostic intermédiaire. La combinaison des
données IRM au stade ISS et à la cytogénétique permet d’affiner l’évaluation pronostique;
cette approche est cependant dépassée à l’ère du R-ISS.

Des études sont également disponibles avec la TEP au 18-FDG, concernant notamment
l’influence pronostique du nombre de lésions focales, de l’existence d’une fixation élevée du
18-FDG ou de la présence de localisations extramédullaires [28]. Il faut également souligner
l’importance pronostique du résultat du TEP-scan en fin de traitement: la persistance de
lésions hypermétaboliques est associée à un pronostic sombre [27].

Cependant, ces données pronostiques ne sont pas encore suffisantes pour être incluses dans
l’évaluation pronostique standard, d’autant plus que la démarche d’imagerie optimale n’est
pas encore déterminée.

L’imagerie a également sa place dans le MM indolent. La présence d’au moins deux lésions
focales sur l’IRM est un facteur pronostique significatif pour la progression vers un MM:
temps médian avant progression de 13 mois si au moins deux lésions focales sont présentes,
contre non atteint dans le cas contraire [15].

Autres facteurs pronostiques

L’insuffisance rénale est un facteur pronostique péjoratif. Parmi les autres facteurs
pronostiques défavorables, on peut citer: plasmocytose médullaire élevée, persistance d’un
ratio des chaînes légères libres sériques anormal, persistance d’une hypogammaglobulinémie,
nombre de lignes thérapeutiques, chimiorésistance, etc.

Traitement :
Traitement antimyélomateux :
Le traitement du MM a énormément progressé en un demi-siècle. La première avancée
majeure depuis l’introduction du melphalan a été l’avènement du thalidomide dans les
années 2000. Depuis le début des années 2010, le traitement du MM a pris encore plus
d’ampleur avec le développement des nouvelles générations et des nouvelles classes de
médicaments, et en parallèle une succession de progrès dans la compréhension de la biologie
du MM

Indication de traitement
Myélome actif
L’indication de traitement est indiscutable chez les patients atteints d’un MM actif, selon les
nouveaux critères définis par l’IMWG, c’est-à-dire non seulement les patients
symptomatiques selon les critères CRAB, mais aussi les patients asymptomatiques à haut
risque (Tableau 1) [12].

Myélome indolent
Le MM indolent reste à surveiller et non à traiter. Les recommandations continuent en effet
clairement de préconiser de ne pas traiter le MM indolent, d’autant plus que les patients à haut
risque évolutif sont maintenant classés en MM actif. L’intérêt d’un traitement précoce des
MM indolents serait d’obtenir une forme de MM moins agressive ou avec un moindre risque
de complication lors de la progression, voire d’obtenir une guérison– ce qui reste l’argument
le plus convaincant pour se décider à traiter ces patients. En l’absence d’un tel bénéfice, il ne
serait pas justifié de traiter les patients atteints d’un MM indolent, en raison du risque de
toxicité, mais également de sélection d’un clone agressif.

Plusieurs études se sont intéressées au traitement des MM indolents, sans cependant mettre en
évidence de bénéfice en termes de taux de réponse, de survie sans progression ni de survie
globale, mais ces études ne séparaient pas correctement les MM réellement indolents des MM
asymptomatiques mais actifs.

Le groupe espagnol du Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas

(PETHEMA) a évalué dans une étude randomisée le bénéfice d’un traitement par
lénalidomide et dexaméthasone (neuf cycles de lénalidomide 25 mg/j, 21 j sur 28, et
dexaméthasone 20 mg de j1 à j4 puis de j12 à j15, tous les 28 j, suivis d’un traitement
d’entretien par lénalidomide 10 mg/j, 21 j sur 28), versus abstention thérapeutique, chez 126
patients atteints de MM indolent à haut potentiel évolutif [42]. Ce potentiel était défini par la
présence d’une plasmocytose médullaire supérieure ou égale à 10 % associée à une protéine
monoclonale supérieure ou égale à 30 g/l, ou par la présence d’un seul de ces deux critères
associé à un pourcentage de plasmocytes médullaires aberrants supérieur à 95 % et une
hypogammaglobulinémie (selon les critères du modèle espagnol du PETHEMA). Avec un
suivi médian de 75 mois chez les patients survivants, l’étude montre un avantage significatif
de survie sans progression dans le groupe traité: délai médian de progression non atteint,
versus 23 mois dans le groupe témoin (p < 0,0001), taux de progression de 39 % versus 86 %.
De plus, un bénéfice de survie paraît se dessiner, bien que la médiane ne soit atteinte dans
aucun des deux groupes. Ces données de survie nécessitent une confirmation qui pourra être
apportée par un suivi à plus long terme et par d’autres études en cours. Cette étude a confirmé
que les myélomes supposés indolents mais à haut risque évolutif devaient être traités. Ils sont
désormais inclus dans les MM actifs. La surveillance reste la recommandation pour les MM
indolents. Un traitement par bisphosphonates peut se discuter si l’IRM du rachis montre des
modifications du signal médullaire [11].

La surveillance des MM indolents comprend une surveillance biologique (numération-

formule sanguine, calcémie, créatininémie, électrophorèse des protéines sériques, recherche
de protéinurie de Bence-Jones et dosage des chaînes légères libres sériques) tous les six mois
pendant les deux premières années suivant le diagnostic, puis tous les ans si la situation reste
stable, à vie. Une imagerie est également recommandée, à l’aide par exemple d’une IRM du
rachis et du bassin, de façon annuelle mais surtout en cas de progression des anomalies
biologiques ou d’apparition de symptômes [11].

Gammapathies monoclonales de signification

indéterminée
La prise en charge des GMSI comprend une surveillance clinicobiologique à vie, dont le
rythme dépend du risque de progression [11] :

 •

pour les GMSI de risque faible (isotype IgG, pic monoclonal inférieur à 15 g/l, et ratio
de chaînes légères libres sériques normal), il est recommandé de réaliser une
électrophorèse des protéines sériques six mois après le diagnostic de GMSI, puis, si le
pic monoclonal est stable, tous les 2 ou 3 ans (tant que le patient reste
asymptomatique), ou plus tôt en cas de symptômes évoquant une transformation
maligne;

 •

pour les GMSI de risque intermédiaire ou élevé (selon la présence d’un, deux ou trois
facteurs de risque: isotype autre qu’IgG, pic monoclonal supérieur ou égal à 15 g/l,
ratio de chaînes légères libres sériques anormal), il est recommandé de réaliser une
électrophorèse des protéines sériques et une NFS six mois après le diagnostic de
GMSI, puis tous les ans tant que le patient reste asymptomatique, ou plus tôt en cas de
symptômes évoquant une transformation maligne.

Classification des patients et objectifs du traitement

Le MM est une maladie hétérogène, et le choix du traitement pour les patients atteints de MM
est donc adapté à l’âge, aux comorbidités et aux facteurs pronostiques. L’idéal est de tendre
vers un traitement personnalisé pour chaque patient.

Adaptation à l’âge et à l’état général

Le MM est une pathologie du sujet âgé, avec un âge médian au diagnostic proche de 70 ans.
Une évaluation de l’âge « physiologique » ainsi que des comorbidités est donc nécessaire
avant de procéder à la décision thérapeutique. Il y a trois grandes catégories à ce jour si l’on
combine âge et comorbidités:
  •

patients de moins de 65 à 70 ans et fit, c’est-à-dire capables de recevoir un traitement

intensif. Ce dernier reste le standard de traitement pour ces patients, car le plus
efficace. Entre 65 et 70 ans, la décision de traitement intensif est prise au cas par cas.
L’objectif est d’obtenir la meilleure réponse possible, avec maladie résiduelle
négative, et ce afin d’obtenir une survie sans progression mais surtout une survie
globale les plus longues possibles;

 •

patients de plus de 70 ans et paraissant « fit ». Une évaluation gériatrique est

nécessaire, qui confirme le caractère fit. En effet, l’âge seul est souvent insuffisant
pour évaluer l’état général. Pour ces patients plus fragiles, l’objectif reste d’obtenir la
meilleure réponse possible, mais pas forcément jusqu’à la maladie résiduelle négative,
et sans recours à une intensification thérapeutique. Il s’agit donc de trouver un
équilibre entre obtenir la meilleure réponse et maintenir une bonne qualité de vie;

 •

patients de plus de 70 ans et paraissant unfit. Une évaluation gériatrique est également
nécessaire, qui confirme le caractère unfit. Ces patients sont souvent âgés de plus de
75 à 80 ans. Le terme de « fragilité » prend en compte différents facteurs, tels que la
faiblesse, le manque d’endurance, la perte de poids, la faible activité physique, et la
lenteur de la démarche [43]. Trois de ces facteurs doivent être présents pour définir un
patient « fragile », ce qui représente un facteur de mauvais pronostic. L’évaluation des
comorbidités est également importante, pour laquelle de nombreux scores existent,
mais souvent complexes. Un score de « fragilité » a été proposé, prenant en compte
l’âge, les comorbidités mais aussi l’état fonctionnel (incapacité, invalidité) des patients
âgés atteints de MM [39]. En plus de l’âge, ce score utilise les trois outils suivants: Katz
Activity of Daily Living (ADL), Lawton Instrumental Activity of Daily Living
(IADL), et le Charlson Comorbidity Index (CCI). Les patients « fragiles » selon ce
score étaient exposés à un risque augmenté de décès, de progression, d’événements
indésirables non hématologiques et d’interruptions de traitement, indépendamment du
pronostic et du traitement [39]. Reste à savoir si tous les patients devraient bénéficier de
ce type d’évaluation– actuellement, les patients évalués sont surtout ceux âgés de plus
de 70 à 75 ans. Chez ces patients fragiles, l’objectif n’est pas toujours d’obtenir la
meilleure réponse à tout prix, mais plutôt d’obtenir un contrôle de la maladie le plus
long possible tout en maintenant une bonne qualité de vie.

Adaptation aux facteurs pronostiques

Il n’existe à ce jour qu’une seule classification proposant des recommandations claires basées
sur le risque pronostique tenant compte des caractéristiques de la cellule tumorale. Le groupe
du myélome de la Mayo Clinic a en effet développé, sous le nom de Mayo Stratification of
Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART), une stratégie d’adaptation du traitement en
fonction du pronostic: patients à haut risque, à risque intermédiaire ou standard [44]. Cette
approche n’est cependant pas encore validée car les choix thérapeutiques proposés n’ont
jamais été évalués dans des études dédiées.
Molécules et classes thérapeutiques disponibles
De nombreuses molécules sont disponibles dans le traitement du MM. Les principales classes
et molécules utilisées aujourd’hui, approuvées par la Food and Drug Administration (FDA)
américaine ou par l’European Medicines Agency (EMA) ou en cours de phase 3, sont les
suivantes:

 •

IMiD: thalidomide, puis lénalidomide (Revlimid®) et plus récemment pomalidomide

(Imnovid® en Europe, Pomalyst® aux États-Unis);

 •

inhibiteurs du protéasome: bortézomib (Velcade®), puis carfilzomib (Kyprolis®), et

plus récemment ixazomib (Ninlaro®);

 •

anticorps monoclonaux: anti-CD38 daratumumab (Darzalex®), anti-SLAMF7

élotuzumab (Emplicit®);

 •

inhibiteur pan-histone désacétylase (HDAC): panobinostat (Faridak®);

 •

corticoïdes: prednisone, dexaméthasone;

 •

alkylants: cyclophosphamide (Endoxan®), melphalan (Alkéran®), bendamustine

(Levact®; agent bifonctionnel, analogue nucléosidique doué de propriétés alkylantes);

 •

autres chimiothérapies: anthracyclines (doxorubicine ou forme liposomique telle que

Caelyx® ou Doxil®).

Traitement de première ligne du sujet jeune de moins de

65 à 70 ans et « fit », éligible à un traitement intensif
Chez les patients jeunes, le principal objectif du traitement de première ligne est d’améliorer
la survie globale, et l’efficacité de la chimiothérapie justifie dans une certaine mesure son
niveau de toxicité. L’obtention d’une bonne qualité de réponse peut être utilisée comme
marqueur de substitution, en visant au moins une réponse complète, voire une maladie
résiduelle minimale (négative si < 10−6), ces dernières étant fortement corrélées à une survie
prolongée [45].
La première ligne de traitement recommandée chez ces patients éligibles comporte une
chimiothérapie d’induction (visant à réduire le plus profondément possible la masse
plasmocytaire, préparer le patient à l’intensification thérapeutique et permettre la collecte du
ou des greffons de cellules souches hématopoïétiques périphériques [CSP]), suivie par une
chimiothérapie à haute dose (conditionnement) avec autogreffe de CSP, puis par un traitement
de type consolidation et/ou entretien [46].

Induction
Les chimiothérapies d’induction recommandées sont des schémas à trois molécules à base de
bortézomib, avec soit un IMiD: VTd (bortézomib, thalidomide et dexaméthasone) ou VRd
(bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone), soit un alkylant: VCd ou CyBorD (bortézomib,
cyclophosphamide et dexaméthasone), soit une anthracycline: PAD (bortézomib,
doxorubicine et dexaméthasone). VTd et VRd sont actuellement considérés comme les plus
efficaces des protocoles à trois molécules. Des essais avec l’ixazomib (IRd, ITd, etc.) et avec
le carfilzomib (KRd, KTd, etc.) sont en cours.

Le bénéfice de l’autogreffe est d’autant plus important que la réponse obtenue avant
autogreffe est profonde. L’efficacité du traitement d’induction n’est donc pas à négliger;
cependant de nombreuses études ont montré que quel que soit le résultat de l’induction,
l’intensification restait le meilleur moyen de réduire la maladie avant de commencer la phase
postgreffe, considérée comme la plus importante. Le nombre de cures d’induction doit être
limité (généralement trois ou quatre cures), car au-delà le bénéfice se réduit (il n’y a presque
plus d’amélioration de la profondeur de la réponse au-delà du 6e cycle), et afin de ne pas
entraîner d’excès de toxicité pouvant compromettre la réalisation de l’autogreffe.

Mobilisation
En vue de l’autogreffe, un recueil de cellules souches doit être réalisé, généralement après
trois cures de chimiothérapie d’induction. Le recueil est réalisé après mobilisation par G-CSF
à fortes doses en état stable (après l’une des cures de chimiothérapie d’induction) ou après
cyclophosphamide à haute dose « de mobilisation », le recueil étant organisé lors de la sortie
d’aplasie, ou encore après mobilisation par plérixafor (Mozobil®), antagoniste réversible et
sélectif de CXCR4, sans période d’aplasie.

Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH)

La chimiothérapie à haute dose administrée avant l’autogreffe (conditionnement) est
généralement le melphalan à haute dose (200 mg/m2), puisque aucun schéma n’a été prouvé
supérieur à ce jour [47]. Chez les patients plus âgés mais fit ou en cas d’insuffisance rénale, une
autogreffe peut également être proposée avec des doses réduites de melphalan (140 mg/m 2) [48].

Intérêt d’une consolidation après autogreffe?

On estime qu’il persiste presque toujours une maladie résiduelle après l’autogreffe, à l’origine
de la rechute. C’est pourquoi ce standard de traitement peut être complété par une
consolidation après l’autogreffe, qui peut consister en une seconde autogreffe (autogreffe en
tandem), une consolidation par une molécule seule ou bien une consolidation par une
association de chimiothérapies– généralement la même association que celle utilisée en
induction [4649].

 •

Une consolidation par une association de plusieurs agents, le plus souvent en reprenant
le schéma de l’induction, semble la stratégie la plus prometteuse, bien qu’elle fasse
encore l’objet de discussions. Un schéma différent de l’induction peut être privilégié
en prenant en compte l’efficacité et la tolérance observées lors de l’induction. Le
nombre optimal de cycles de consolidation n’est pas défini à ce jour, mais celle-ci
devrait logiquement être poursuivie jusqu’à obtention de la meilleure réponse. Deux
essais thérapeutiques de phase III ont évalué cette stratégie, avec des résultats
discordants [5051].

 •

L’utilisation d’une seconde autogreffe ou autogreffe en tandem était le traitement de

consolidation de choix avant l’avènement des nouveaux agents, avec un intérêt surtout
chez les patients n’ayant pas obtenu au moins une très bonne réponse partielle au
décours de la première greffe, et chez les patients à haut risque [5253]. L’intérêt de
l’autogreffe en tandem en première ligne est en cours d’évaluation à l’ère des
nouveaux agents. Elle pourrait garder sa place chez les patients à haut risque. La
réponse définitive à cette question est attendue des essais en cours, à la fois en Europe
avec l’étude EMN02: VMP (bortézomib, melphalan, prednisone) puis autogreffe
simple ou en tandem, puis consolidation, et entretien par lénalidomide, et aux États-
Unis avec l’étude BMT CTN 0702: après une première autogreffe, randomisation
entre absence de consolidation, consolidation par une seconde autogreffe, ou
consolidation avec de nouveaux agents (RVD: lénalidomide, bortézomib,
dexaméthasone), puis entretien par lénalidomide pendant trois ans.

 •

Une consolidation par une molécule seule a été étudiée pour le bortézomib, avec un
bénéfice de réponse et de survie sans progression en faveur des patients n’ayant pas
obtenu au moins une très bonne réponse partielle après autogreffe, mais non
significatif sur la survie globale [54]. Le lénalidomide semble également efficace [55],
mais l’absence d’étude randomisée ne permet pas de conclure.

Intérêt d’un traitement d’entretien après autogreffe?

Un traitement d’entretien peut également être discuté, soit directement après l’autogreffe, soit
après la consolidation [4649]. Il faut rappeler ici qu’avant l’introduction des nouveaux agents, le
traitement d’entretien n’avait pas montré de bénéfice notable.

Nouveaux agents en monothérapie

 •
 Le thalidomide, bien qu’intéressant, s’est révélé trop toxique pour une utilisation
prolongée [56].

 •

Le lénalidomide en entretien après autogreffe a été évalué dans deux larges études
randomisées de phase 3: le Cancer and Leukemia Group B (CALGB-100104) en
Amérique du Nord [57] et l’essai Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) 2005-02
en France [55].

Ces deux études ont montré un bénéfice de survie sans progression, avec un bénéfice
significatif en survie globale uniquement dans l’essai CALGB-100104. Une méta-analyse
incluant près de 2000 patients a confirmé le bénéfice en survie sans progression et survie
globale d’un entretien par lénalidomide, mais l’impact sur la survie globale était cependant
variable et les effets secondaires étaient non négligeables, incluant le risque de seconds
cancers. Par la suite, ce risque a cependant été démontré comme faible et compensé par
l’efficacité du traitement. Néanmoins, le traitement d’entretien par lénalidomide ne permet
pas de surmonter le pronostic défavorable des patients à haut risque cytogénétique et son coût
est important.

La question de sa durée reste également posée, limitée à 1–2 ans ou prolongée jusqu’à
progression.

 •

Un traitement d’entretien par bortézomib a été utilisé dans une étude européenne de
phase 3: Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland/German Myeloma
Multicenter Group (HOVON-65/GMMG-HD4) [58], mais la conception de l’étude ne
permettait pas une évaluation distincte du rôle du bortézomib en entretien. Afin de
limiter la toxicité neurologique d’une telle stratégie, les nouvelles générations
d’inhibiteurs du protéasome (comme l’ixazomib oral) seront certainement
intéressantes.

 •

Actuellement, virtuellement tous les essais en cours incluent un traitement d’entretien,

notamment avec les molécules de nouvelle génération: ixazomib, carfilzomib,
daratumumab, élotuzumab, etc., de plus en plus souvent en association.

Au total, le bénéfice de survie globale du traitement d’entretien par un nouvel agent est
maintenant démontré, et semble une option prometteuse. Les monothérapies d’entretien
pourraient se révéler moins efficaces dans les formes à haut risque, en particulier le
lénalidomide et, dans une moindre mesure, le bortézomib. C’est pourquoi cette stratégie n’est
pas recommandée à ce jour.

Traitement d’entretien en association

Les auteurs italiens ont démontré un allongement de la survie sans progression grâce à un
traitement d’entretien par lénalidomide et prednisone, par rapport au lénalidomide seul, mais
sans bénéfice clair en survie globale [59]. De nombreux essais étudient la faisabilité d’une
association lénalidomide et prednisone + ixazomib, carfilzomib ou daratumumab, jusqu’à
progression.

Après consolidation
Le traitement d’entretien peut également être utilisé après une consolidation faisant appel soit
à une 2e autogreffe en tandem, soit à une chimiothérapie. Deux études se sont intéressées au
traitement d’entretien après autogreffe en tandem en première ligne [5960], par lénalidomide ou
lénalidomide-prednisone, démontrant un bénéfice en survie sans progression et un impact
positif mais non significatif sur la survie globale. Après chimiothérapie de consolidation, cette
approche semble également efficace. Dans l’étude IFM2005-02 [55], les patients ont reçu un
traitement d’entretien par lénalidomide après deux cycles de consolidation par lénalidomide
faisant suite à l’autogreffe. Il a observé une amélioration des réponses et un prolongement de
la survie sans progression, sans bénéfice significatif pour la survie globale. Dans l’étude IFM
2008 [61], 131 patients ont reçu, sans randomisation, trois cycles de VRD (bortézomib,
lénalidomide, dexaméthasone), puis une autogreffe après chimiothérapie haute dose, puis
deux cycles de VRD en consolidation, et enfin un traitement d’entretien par lénalidomide
pendant 1 an. Ce schéma s’est montré remarquablement efficace, avec obtention de réponses
de bonne qualité, un profil de toxicité acceptable, un taux de survie sans progression de 77 %
à trois ans et un taux de survie globale de 100 % à trois ans.

Synthèse des données disponibles

Au total, un traitement postautogreffe devrait probablement être proposé à tous les patients
afin d’améliorer la qualité de la réponse, mais la meilleure stratégie n’est pas encore
déterminée. Aucune étude à ce jour n’a comparé directement une consolidation seule, un
traitement d’entretien seul, ou l’association des deux. Les modalités de consolidation ou
d’entretien ne sont pas non plus codifiées, même si le lénalidomide semble actuellement la
molécule la plus efficace en entretien, en attendant l’arrivée des nouveaux traitements. Pour
l’instant, l’IMWG ne recommande donc pas formellement la réalisation d’une consolidation
ou d’un entretien, en raison de données insuffisantes, en dehors d’un essai clinique [62].

Traitement de première ligne du sujet âgé « fit »

Chez ces patients inéligibles à un traitement intensif, même si l’allongement de la survie sans
progression et de la survie globale reste un objectif primordial, l’obtention de longues
périodes de rémission sans traitement et le maintien d’une bonne qualité de vie sont
également essentiels. Ainsi, chez ces patients, se contenter d’une plus faible profondeur de
réponse peut être raisonnable au cas par cas, puisque les toxicités liées au traitement
pourraient éclipser tout avantage résultant de l’obtention d’une réponse complète.

Combinaisons sur la base historique MP

L’association melphalan-prednisone (MP) est restée le traitement de choix pendant des
années, depuis sa première description par Alexanian en 1968.

Son association à d’autres agents conventionnels tels que les anthracyclines ou la vincristine
n’avait pas apporté d’amélioration du pronostic, mais les combinaisons avec de nouveaux
agents ont finalement supplanté l’historique MP.
Plusieurs schémas de référence se sont développés: MPT (melphalan-prednisone-thalidomide)
et VMP (bortézomib-melphalan-prednisone), ainsi que des dérivés également à base
d’alkylants, comprenant à la place du melphalan soit le cyclophosphamide (CTD:
cyclophosphamide-thalidomide-dexaméthasone), soit la bendamustine.

MPT a été le premier schéma à démontrer sa supériorité par rapport à MP [63]. Il est
généralement administré pour 12 cycles de six semaines, soit 18 mois. Cependant, sa toxicité
est l’une de ses limites principales, de sorte que ce schéma est en passe d’être détrôné par des
associations au profil de toxicité plus favorable.

La combinaison CTD est également plus efficace que MP, mais a été responsable d’un excès
de décès précoces en lien avec des infections imputables à la dexaméthasone à forte dose [64].

L’association VMP a été très étudiée en raison de l’excellente activité du bortézomib dans le
MM, ainsi que sa synergie avec d’autres molécules. La première version du schéma VMP est
celle de l’étude VISTA [65], dans laquelle le bortézomib était administré deux fois par semaine
et par voie intraveineuse pendant quatre cycles de six semaines, puis une fois par semaine
pendant les cinq cycles suivants. Ce schéma s’est montré supérieur à MP en termes de
réponses, de temps avant progression et de survie globale, et ce même chez les patients à haut
risque cytogénétique ou ayant une insuffisance rénale [66]. Cependant, le bortézomib était
pourvoyeur de neuropathies, ce qui a justifié des modifications dans son schéma
d’administration: allègement par espacement des injections et adoption de la voie sous-
cutanée, d’efficacité similaire et de moindre toxicité neurologique [67]. Deux schémas
d’allègement sont possibles: soit une administration une fois par semaine dès le premier cycle,
par cycle de cinq semaines, selon le schéma italien proposé par Palumbo [68], soit une
administration deux fois par semaine pour le premier cycle de six semaines, puis une fois par
semaine en cycles de cinq semaines, selon le schéma espagnol proposé par Mateos [69]. Le
schéma VMP reste aujourd’hui un standard de traitement en première ligne chez des patients
inéligibles à l’autogreffe. Il est habituellement prescrit pendant neuf ou dix cycles de cinq ou
de six semaines, soit environ 13 mois.

Les données sur la bendamustine sont plus rares, mais elle est approuvée en association à la
prednisone chez les patients âgés ne pouvant pas bénéficier de MPT ou MPV en raison
notamment d’une neuropathie périphérique. L’association bendamustine-prednisone est
supérieure à MP [70] et représente donc une option intéressante. L’association bendamustine-
prednisone-bortézomib est en cours d’évaluation.

Un nouveau standard de traitement, association

lénalidomide-dexaméthasone
L’association lénalidomide + faible dose de dexaméthasone (Rd) a émergé comme une
nouvelle option dans le MM, d’abord en rechute, puis en première ligne chez les patients
âgés. Il s’agit d’une option intéressante dans cette population en raison de son excellente
tolérance, de son administration per os et de son efficacité.

L’étude randomisée FIRST (IFM 2007-01, MM020) a confirmé l’intérêt majeur de cette
association chez les patients âgés de 65 ans ou plus et inéligibles à une autogreffe [71]. Ayant
inclus 1623 patients nouvellement diagnostiqués, elle a comparé trois bras de traitement: le
traitement de référence MPT pendant 12 cycles soit 18 mois, Rd pendant 18 cycles soit 18
mois (Rd-18), et Rd jusqu’à progression ou intolérance (Rd continu). Le lénalidomide était
administré à la dose de 25 mg/j 21 jours sur 28, et la dexaméthasone à la dose de 20 ou 40 mg
par semaine. Il a été observé dans le bras « Rd continu » une amélioration significative de la
survie sans progression, ainsi qu’une amélioration de la survie globale significative par
rapport au bras MPT (survie globale estimée à 4 ans: 59,4 % pour Rd continu versus 51,4 %
pour MPT, p = 0,0168). En revanche, il n’y avait pas de différence significative de survie
globale entre le bras Rd continu et le bras Rd-18 (dont la survie globale estimée à 4 ans était
de 55,7 %). Rd continu était supérieur à MPT pour tous les objectifs secondaires, et également
pour la survie sans progression après une deuxième ligne de traitement (survie sans
progression 2), celle-ci étant considérée comme un marqueur de substitution de la survie
globale. Rd était également mieux toléré que MPT. La plupart des événements indésirables–
et en particulier les infections– étaient principalement imputables à la dexaméthasone, plus
qu’au lénalidomide en lui-même. L’incidence des événements thromboemboliques était
légèrement plus élevée dans le bras Rd continu: 8 % contre 6 % pour Rd-18 et 5 % pour MPT.
Le taux de cancers secondaires était plus élevé dans le bras MPT (5 %) que dans le bras Rd
continu (3 %), ce qui est compatible avec l’hypothèse que le risque accru de second cancer
chez les patients traités par lénalidomide est lié à l’utilisation du melphalan préalable ou
concomitante. La qualité de vie était améliorée dans les trois bras de traitement.

L’association Rd est donc un nouveau standard de traitement en première ligne pour les
patients inéligibles à l’autogreffe et a récemment été approuvée par l’EMA dans cette
indication. Rd doit en principe être administré jusqu’à progression, même si une stratégie
possible pourrait être d’arrêter Rd plus tôt et de le reprendre en association lors de la rechute.

Associations triples sur la base de lénalidomide-

dexaméthasone
De nombreuses études sont en cours pour évaluer l’intérêt d’associer à la plate-forme Rd de
nouvelles générations d’inhibiteurs du protéasome, des anticorps monoclonaux, etc. Ces
associations triples bénéficieront certainement aux MM à risque élevé de rechute précoce ou
de résistance. Les études en cours dans ce cadre comprennent: Rd + bortézomib versus Rd
(SWOG-SO777); Rd + carfilzomib versus Rd + bortézomib (ECOG E1A11); Rd + inhibiteur
de protéasome de nouvelle génération (ixazomib) versus Rd (Tourmaline MM2); Rd +
élotuzumab versus Rd (Eloquent 1); Rd + daratumumab versus Rd (MAIA).

D’autres combinaisons à base de lénalidomide ont déjà été étudiées, notamment avec les
alkylants. Le schéma MPR (melphalan-prednisone-lénalidomide) est efficace, mais en raison
d’une toxicité trop importante chez les patients âgés, il est à réserver aux patients jeunes [72].
L’association cyclophosphamide-lénalidomide-dexaméthasone avec ou sans ajustement de
dose (CRDa) a donné lieu à des résultats prometteurs en termes de réponse précoce et de
tolérance chez les patients âgés. L’avenir appartient sans doute au socle Rd plutôt que VMP
pour toutes ces combinaisons. Le schéma VMP est plutôt mieux toléré, le schéma Rd plus
efficace.

Intérêt d’un traitement continu ou d’un traitement

d’entretien?
Le rôle potentiel d’un traitement d’entretien continu ou de durée définie chez les patients âgés
atteints de MM fait l’objet de nombreuses études avec des schémas divers. Il peut s’agir de
schémas à base de bortézomib– VT (bortézomib-thalidomide) en entretien après une induction
par VMPT [69], VT ou VP (bortézomib-prednisone) en entretien après une induction par VMP
ou VTP [73] –; à base de lénalidomide– Rd en entretien après consolidation MPR dans l’étude
MM015 [72] en continu dans l’étude FIRST [71].

Avec un traitement d’entretien à base de bortézomib, la survie sans progression médiane varie
de 31 à 39 mois contre 27 mois sans entretien. Aucun bénéfice significatif de survie globale
n’a été prouvé pour le moment. Les résultats sont remarquablement favorables chez les
patients en réponse complète (38 à 42 % des cas), avec une survie sans progression médiane
de 54 mois et une survie globale à cinq ans de 78 % [73].

Avec un traitement d’entretien à base de lénalidomide, la survie sans progression médiane

varie de 25,5 à 31 mois contre 13 à 21,2 mois sans entretien, et la survie globale à trois ans est
estimée à 70 % contre 62 à 66 % sans entretien.

De façon globale, ces études confirment le rôle du traitement continu ou du traitement

d’entretien chez les patients âgés, au moins en survie sans progression et en temps avant la
seconde ligne de traitement. Ces deux durées sont en effet presque systématiquement
prolongées de plus d’un an pour les patients bénéficiant d’un entretien, par rapport à l’absence
de traitement.

Le traitement d’entretien n’a pas permis de surmonter le pronostic défavorable des anomalies
cytogénétiques dans ces études, mais aucun excès de toxicité n’a été observé par rapport au
traitement standard.

À ce jour, le traitement d’entretien par lénalidomide est le seul qui se soit montré
suffisamment sûr pour une utilisation à long terme, le bortézomib n’ayant encore été étudié
que par voie intraveineuse. La place du bortézomib sous-cutané, des nouveaux inhibiteurs de
protéasome et en particulier de la forme orale (ixazomib), ou des anticorps monoclonaux est
actuellement à l’étude dans ce cadre et devrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies.

La question de savoir si tous les patients âgés devraient recevoir un traitement d’entretien ou
un traitement continu, de quel type et pour combien de temps, reste une question importante
que les futures études devraient aborder.

Intérêt d’un traitement séquentiel ou alterné?

Si VMP et Rd sont maintenant considérés comme les deux schémas les plus efficaces dans le
traitement de première ligne des patients âgés atteints de MM, une façon d’améliorer encore
ce résultat pourrait être de trouver un moyen de combiner tous ces médicaments. Toutefois,
cela entraînerait probablement une toxicité trop importante en cas d’utilisation simultanée.
Mateos et al. ont rapporté les résultats préliminaires de l’étude GEM2010MAS65, qui a
comparé un bras séquentiel consistant en neuf cycles de VMP suivis par neuf cycles de Rd, à
un bras alternatif constitué d’une alternance VMP/Rd, jusqu’à 18 cycles [74]. Ces deux
approches ont été très efficaces et aucune différence n’a été observée entre les deux bras:
médiane de survie sans progression de 30 mois, médiane de survie globale non atteinte, survie
globale à trois ans de 67 % et 68 %. Le profil de toxicité était également acceptable, en
particulier chez les patients âgés de moins de 75 ans.

Traitement de première ligne du patient « unfit »

Dans cette catégorie, après évaluation gériatrique, sont regroupés les patients présentant des
risques d’effets indésirables importants, d’interactions médicamenteuses, d’hospitalisation, de
perte d’autonomie, d’insuffisance rénale modérée à sévère, voire de multiples défaillances
d’organes, etc.

Globalement, les traitements utilisés sont assez proches de ceux de la catégorie préalable,
mais avec adaptation des doses ou du schéma de traitement.

En première ligne, Rd reste un schéma très attrayant chez ces patients. Le bortézomib peut
également être utilisé dans une association de type Vd (bortézomib-dexaméthasone) ou VCd
(bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone), voire VRd (bortézomib-lénalidomide-
dexaméthasone), ou même d’autres combinaisons, mais à doses adaptées. Le melphalan est à
éviter en raison des cytopénies qu’il induit et de la nécessité d’adapter les doses en cas
d’insuffisance rénale.

Rechute et rechute réfractaire

La rechute du MM est pratiquement inéluctable, mais le profil des rechutes et leur pronostic
varient d’un patient à l’autre.

Un MM en rechute est défini par la réapparition de la maladie après au moins une réponse
partielle lors d’un traitement préalable, sans les critères de rechute réfractaire ni réfractaire
primaire.

Le MM en rechute réfractaire est défini par la progression du MM après au mieux une

réponse mineure, ou la progression sous traitement ou dans les 60 jours après la fin du
traitement.

Les patients pour lesquels il n’a pas été obtenu de réponse au moins mineure sous traitement
sont définis comme « réfractaires primaires ».

Indication de traitement à la rechute

En cas de rechute purement biologique, en l’absence d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale,
d’anémie ou de lésions osseuses, le moment « optimal » pour instituer un traitement est
toujours discutable.

Si le patient a préalablement présenté des complications (insuffisance rénale ou maladie

extramédullaire au diagnostic, par exemple), il est conseillé de commencer le traitement de la
rechute relativement tôt, afin d’éviter la réapparition de symptômes.

Dans les autres cas, et en l’absence de signes de masse importante ou de rechute agressive
(LDH élevées, élévation rapide du pic monoclonal ou des chaînes légères, etc.), une rechute
biologique peut simplement faire l’objet d’une observation toutes les 6 à 8 semaines, le
traitement devant être instauré dès l’apparition de symptômes.

Molécules et stratégies disponibles en rechute

Nous citons ici les principales molécules pour lesquelles on dispose de données, tout en
soulignant que de nombreuses molécules sont en cours d’étude et seront probablement
également disponibles dans un futur proche.

IMiD
Thalidomide
Son rôle est probablement restreint, étant donné l’efficacité des nouvelles générations d’IMiD
et l’absence de données sur l’efficacité du thalidomide chez les patients réfractaires au
lénalidomide ou au pomalidomide. De plus, la neurotoxicité du thalidomide limite son
utilisation. Cependant, il peut s’utiliser en cas d’insuffisance rénale ou de cytopénies sévères,
et peut se combiner avec tous les autres agents thérapeutiques du MM.

Lénalidomide
Associé à la dexaméthasone, il s’est montré efficace dès la première rechute (deuxième ligne).
Il peut également être associé au cyclophosphamide [75], même en cas de progression sous Rd,
mais avec un bénéfice médian de 6 mois, aux anthracyclines, aux inhibiteurs du protéasome:
bortézomib [76] ou carfilzomib [77], ou encore aux anticorps monoclonaux: élotuzumab [78] ou
daratumumab [79] avec des taux de réponse globale de 65 à 95 %.

Pomalidomide
Cet IMiD de nouvelle génération est approuvé par la FDA et l’EMA pour les MM en
deuxième rechute (donc à partir de la deuxième rechute) ou réfractaire après au moins deux
lignes thérapeutiques, dont le lénalidomide et le bortézomib, et dont la maladie a progressé au
cours de leur dernière ligne de traitement. La combinaison de pomalidomide et de
dexaméthasone est efficace même chez les patients réfractaires au lénalidomide et/ou au
bortézomib, comme l’ont montré plusieurs études de phase 2 et de phase 3 [80]. Le
pomalidomide peut également s’associer à de nombreuses molécules (en cours d’étude)
permettant d’approfondir encore les réponses obtenues chez les patients en rechute ou
réfractaires. À noter que le pomalidomide semble être plus efficace dans les MM avec
del(17p) qu’avec t(4;14) [81]. Première molécule à démontrer une efficacité chez les patients
avec del(17p), il mérite d’être étudié de façon plus approfondie dans cette population de
mauvais pronostic.

Inhibiteurs du protéasome
Bortézomib
Les combinaisons diverses du bortézomib avec la dexaméthasone, les anthracyclines ou la
doxorubicine liposomique, le lénalidomide, le thalidomide, le cyclophosphamide, la
bendamustine, le melphalan, les inhibiteurs de HDAC [82], ou encore avec le
daratumumab [83] donnent lieu à un taux de réponse globale de 55 à 87 % en rechute, et sont
donc à utiliser en priorité dans ce contexte, notamment chez les patients n’ayant pas reçu du
bortézomib en première ligne.

Carfilzomib
Inhibiteur de protéasome de deuxième génération de type époxykétone, il est approuvé par la
FDA et l’EMA pour le traitement des rechutes en association au lénalidomide et à la
dexaméthasone [84]. Le carfilzomib associé à la dexaméthasone donne lieu à de bonnes
réponses dans le contexte de la rechute, même chez les patients réfractaires au bortézomib. Il
peut également être associé au pomalidomide [85], avec une bonne efficacité. Un avantage non
négligeable par rapport au bortézomib est une incidence de neuropathies périphériques
nettement plus faible; en revanche, son administration est plus complexe car intraveineuse.

Ixazomib
Inhibiteur de protéasome de deuxième génération de type boronate, comme le bortézomib,
administré par voie orale, il est aussi approuvé par la FDA pour le traitement des rechutes [86].

Agents cytotoxiques
Cyclophosphamide
Cet agent alkylant, en association à un inhibiteur du protéasome [87] ou à un IMiD [75], permet
l’obtention de bonnes réponses chez les patients en rechute.

Des combinaisons de plusieurs chimiothérapies telles que le DCEP (dexaméthasone,

cyclophosphamide, étoposide, cisplatine) avec ou sans bortézomib (DCEP-V) [88], ou encore
DT-PACE (dexaméthasone, thalidomide, cisplatine, doxorubicine, cyclophosphamide,
étoposide) avec ou sans bortézomib (DT-PACE-V) sont également des options efficaces, mais
dont le rôle est en diminution face à l’avènement des nouveaux agents– elles peuvent être
cependant intéressantes pour obtenir une rémission avant autogreffe, par exemple.

Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques

L’efficacité d’une deuxième autogreffe dans le contexte de la rechute a été démontrée dans
plusieurs études [89] mais celles-ci ont été réalisées avant que les nouvelles molécules telles que
le carfilzomib ou le pomalidomide soient disponibles, et avant que l’on s’intéresse aux
traitements d’entretien. Aujourd’hui, l’indication d’une deuxième autogreffe doit être
soigneusement pesée et doit probablement être réservée aux patients jeunes en bon état
général et dont la durée de rémission après une première autogreffe a été longue (au moins 18
à 24 mois en l’absence de traitement d’entretien, au moins 36 mois en cas de traitement
d’entretien, ce qui correspond à la survie médiane sans progression attendue).

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Le rôle de l’allogreffe dans le traitement du MM en rechute n’est pas très clair. Même si
certains patients semblent tirer un bénéfice de ce traitement sur le long terme, la mortalité et la
morbidité de cette procédure– notamment sous la forme de maladie du greffon contre l’hôte
aiguë et chronique– l’emportent souvent sur les avantages potentiels [90]. Le bénéfice chez les
patients atteints d’un MM agressif ou de haut risque est très incertain. L’allogreffe doit donc
être réservée au cadre des essais thérapeutiques.

Choix du traitement de rechute

Il dépend de nombreux facteurs.

Anomalies cytogénétiques [91]

Le choix du traitement de rechute pour les patients présentant des anomalies cytogénétiques
de haut risque (del[17p] et t[4;14]) est difficile en raison de l’absence d’études prospectives.
L’impact de ces anomalies à la rechute est peut-être différent de leur impact au diagnostic.
Une association triple, avec le pomalidomide ou le daratumumab, est probablement la
meilleure approche actuellement chez les patients à haut risque cytogénétique en rechute, déjà
exposés au lénalidomide et au bortézomib. Cependant, même ce type d’association ne pourra
sans doute pas surmonter la totalité du mauvais pronostic de ces anomalies, et des molécules
ou stratégies innovantes sont nécessaires dans cette situation, où il est donc fortement
conseillé d’inclure des patients dans les essais cliniques.

Nature et tolérance des molécules utilisées auparavant

L’histoire thérapeutique complète des patients doit être soigneusement recueillie avant de
décider de la prochaine ligne de traitement. Les patients qui n’ont jamais été exposés aux
IMiD ou aux inhibiteurs du protéasome doivent bénéficier d’une combinaison les incluant, et
ceux qui ont progressé sous ces traitements peuvent recevoir des molécules de nouvelle
génération comme le carfilzomib ou le pomalidomide. Les molécules ayant provoqué des
toxicités importantes doivent être évitées, et il est souhaitable d’éviter les molécules
présentant des toxicités similaires, comme la neurotoxicité ou la myélosuppression.

Profondeur et durée de la dernière rémission

Ces deux marqueurs permettent d’apprécier l’efficacité des traitements antérieurs. Si le
traitement de première ligne a donné lieu à une réponse profonde et durable, avec une
tolérance acceptable, le même schéma peut être envisagé pour le traitement de la rechute.

Caractéristiques du patient
L’insuffisance rénale ou hépatique et les comorbidités doivent être prises en compte. Le
bortézomib, le carfilzomib, le cyclophosphamide et les anthracyclines ne nécessitent pas
d’adaptation de dose en cas d’insuffisance rénale, contrairement au melphalan. Parmi les
IMiD, l’adaptation posologique n’est pas nécessaire pour le thalidomide et le pomalidomide
contrairement au lénalidomide [92]. Peu de données existent chez les patients en insuffisance
hépatique. L’adaptation du traitement en fonction des comorbidités (insuffisance cardiaque
et anthracyclines, diabète et corticoïdes, etc.) et de l’état général est également
recommandée [93].

Criteres de reponse :
D’importants progrès en termes d’évaluation des réponses ont été réalisés. La
réponse thérapeutique a été historiquement jugée sur la disparition des signes
cliniques et la réduction des anomalies biologiques, en particulier du taux de la
protéine monoclonale sérique et/ou urinaire. Depuis peu, la profondeur de la maladie
résiduelle joue un rôle clé et permet de qualifier le type de réponse complète (RC)
obtenu.

Les critères initiaux de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) ont été adaptés et complétés à trois reprises depuis 2009 par l’IMWG, avec
notamment l’apparition de trois niveaux de réponses complètes correspondant à des
niveaux de plus en plus bas de maladie résiduelle: la « réponse complète stricte », la
réponse complète immunophénotypique et la réponse complète moléculaire [94]. Grâce
à l’amélioration des réponses et de leur définition, le terme de « rémission » a ainsi
pu être utilisé pour les meilleurs répondeurs, chez lesquels on peut s’attendre à une
réponse durable.

L’évaluation de la réponse complète moléculaire ou immunophénotypique passe par

l’estimation de la maladie résiduelle (minimal residual disease [MRD]) par des
techniques de PCR ou de cytométrie en flux [95]. La cytométrie en flux a l’avantage
d’une réalisation plus rapide et d’une application plus facile à grande échelle, mais
plafonne à 10−4 ou 10−5 de sensibilité, alors que les plates-formes de NGS descendent
jusqu’à 10−6. Il a été montré que la MRD indétectable au seuil de 10–6 avait un impact
sur la survie comparativement aux seuils de 10−4 ou 10−5. L’impact de l’obtention d’une
MRD indétectable sur la survie globale a été démontré dans plusieurs études [5195].
Cependant, sa place exacte dans les décisions thérapeutiques (consolidation ou
entretien, poursuite ou arrêt du traitement, etc.) n’est pas encore déterminée.

Selon l’IMWG, toutes les catégories de réponses nécessitent, pour être confirmées,
deux évaluations consécutives, sans qu’un délai défini soit imposé entre les deux
contrôles, de même pour la progression [95]. La pertinence de cette procédure de
double confirmation des réponses est illustrée par le fait qu’une réponse complète
peut apparaître de façon différée chez certains patients (dans un délai médian de 2
mois), certainement expliqué par le délai nécessaire pour obtenir une clairance de
l’immunoglobuline monoclonale du sérum [95].

Les données les plus récentes d’évaluation de la MRD laissent penser que l’avenir est
à l’utilisation de marqueurs composites combinant la MRD médullaire classique
(phénotypique ou moléculaire) à des examens d’imagerie qui pourraient également
trouver une place dans l’évaluation de la réponse. Plusieurs études ont montré
l’intérêt potentiel de l’évaluation de la réponse au traitement par TEP-scan [28],
contrairement à l’IRM. Ainsi, la disparition d’une fixation au TEP-scan semble un
marqueur favorable en termes de survie sans progression et de survie globale [95], et
cette valeur pronostique reste significative même chez les patients en réponse
complète d’après les critères conventionnels [28]. Cependant, l’imagerie n’est pas
encore recommandée dans le suivi de la réponse au traitement et dans la décision
thérapeutique.

Survi ; Avant l’introduction des agents alkylants, la survie médiane des patients
atteints de MM était estimée à 33 mois [96]. Grâce à l’utilisation du melphalan à hautes
doses et le développement de l’autogreffe de cellules souches périphériques à partir
des années 1980, la survie s’est améliorée, sans dépasser cependant cinq ans de
médiane. C’est avec l’apparition des premiers inhibiteurs du protéasome et des IMiD
que le pronostic s’est considérablement amélioré. On estime en effet obtenir
aujourd’hui environ 50 % de réponses complètes, une médiane de survie entre 5 et 7
ans, et jusqu’à 20 % de survies prolongées plus de dix ans [33].

Un autre progrès essentiel, bien que plus difficile à apprécier en termes d’impact sur
la survie, est l’amélioration des soins de supports portant en particulier sur la prise en
charge des infections, des complications osseuses (douleur, déformation, fragilité,
handicap), la protection rénale, le soutien psychologique, l’aide à la reprise du travail,
etc. L’impact de ces soins de support sur la qualité de vie est évident.

Perspective de trt
Les perspectives d’avenir comprennent l’optimisation du traitement personnalisé, le
développement de schémas de traitement entièrement oraux mieux tolérés,
l’apparition de nouvelles familles de médicaments comme les anticorps
monoclonaux, et le traitement dit « personnalisé », faisant appel à des thérapeutiques
ciblant une anomalie spécifique: mutation, récepteur, molécule de l’apoptose, voie de
signalisation…

La généralisation du traitement personnalisé, adapté au profil de chaque patient, est

un idéal à atteindre. Ce traitement dépendrait des facteurs pronostiques des patients,
de la biologie de la cellule tumorale, des principaux risques de complications
(événements thromboemboliques et IMiD, neuropathie et bortézomib, etc.), de leur
degré de fragilité, de leur facilité de déplacement à l’hôpital (traitements injectables
versus per os), etc.

Le MM restant une pathologie incurable, le développement de nouveaux agents actifs

contre des cibles tumorales nouvelles reste absolument nécessaire et de nombreuses
pistes de recherche sont explorées. L’hétérogénéité clonale qui caractérise le MM en
fait une affection maligne particulièrement difficile à éradiquer, les thérapeutiques
successives et d’autres facteurs pouvant contribuer à un processus de sélection
clonale de cellules tumorales de plus en plus résistantes.

Prise en charge des complications urgentes

Syndrome d’hyperviscosité
Le traitement du syndrome d’hyperviscosité associe les échanges plasmatiques et la mise en
route rapide de la chimiothérapie.

Compression médullaire avec épidurite

La compression médullaire peut être la conséquence d’un tassement vertébral avec recul du
mur postérieur ou d’un plasmocytome. Il faut faire la part, après IRM et avis neurochirurgical,
entre les patients chez qui une laminectomie décompressive est nécessaire et ceux chez qui
une chimiothérapie spécifique instaurée précocement pourra suffire. Pour certains patients, la
radiothérapie peut également être utilisée.

Lésions osseuses
La chimiothérapie est souvent le plus efficace des traitements antalgiques. L’existence de
douleurs osseuses doit faire prescrire des antalgiques en quantité suffisante, de palier III si
nécessaire. Certaines lésions (vertèbres, cotyle) peuvent parfois bénéficier d’une consolidation
par cimentoplastie: vertébroplastie ou autres techniques telles que la spondyloplastie
expansive (kyphoplastie). Une lésion lytique à haut risque de fracture peut justifier une
chirurgie orthopédique préventive (enclouage centromédullaire).

La radiothérapie localisée garde quelques indications, mais ces dernières sont de plus en plus
réduites.

Une éducation des patients est nécessaire sur la reprise du sport ou de certaines activités, sur
la prise en charge de l’ostéopénie induite par le traitement et/ou la ménopause liée à l’âge ou
induite par le traitement. Dans ce cadre, la place des rhumatologues spécialisés dans la
maladie osseuse tumorale est centrale.

Hypercalcémie
L’hypercalcémie est une urgence thérapeutique, surtout du fait du risque d’insuffisance rénale
par tubulopathie myélomateuse. Son traitement repose sur l’hydratation et la mise en route
rapide de la chimiothérapie– les corticoïdes à fortes doses pouvant être utilisés dans l’attente
du début de la chimiothérapie. L’utilisation des bisphosphonates permet d’accélérer la
normalisation de la calcémie, mais ne remplace ni ne précède en aucun cas l’hydratation. Les
bisphosphonates peuvent aggraver l’insuffisance rénale dans le MM, notamment en cas de
déshydratation associée, et nécessitent une adaptation des doses chez l’insuffisant rénal. La
calcitonine ou le dénosumab peuvent aussi remplacer les bisphosphonates. La place des
néphrologues est également incontournable dans le MM.

Prévention des événements osseux

L’efficacité et la bonne tolérance des bisphosphonates pour réduire la fréquence des
événements osseux ont été affirmées dans plusieurs essais randomisés contre placebo [97].
Globalement, selon les études, l’incidence des événements osseux (fractures, épisodes
hypercalcémiques, indication de radiothérapie) est réduite de 20 à 60 % par l’utilisation
précoce des bisphosphonates, et ce même chez les patients ne présentant pas de lésion osseuse
initialement. Les bisphosphonates sont donc recommandés dès le diagnostic de MM
symptomatique, en association à la chimiothérapie. La durée optimale de traitement par
bisphosphonates n’est pas encore déterminée; il doit être poursuivi au moins pendant toute la
durée de la chimiothérapie, il peut être arrêté au bout de deux ans, et doit probablement être
poursuivi plus longtemps en cas de maladie active et repris en cas de progression [98].

Un cliché panoramique dentaire ou un scanner mandibulaire et maxillaire et une consultation

avec un stomatologue doivent être réalisés idéalement avant le début du traitement par
bisphosphonates ou rapidement après, en raison du risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
D’autres traitements sont à l’étude dans la prévention des événements osseux: le dénosumab,
anticorps monoclonal anti- receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL),
pourrait être un candidat intéressant dans cette indication.

Par ailleurs, la calcémie et le taux de vitamine D sérique doivent être surveillés, et une
supplémentation doit être prescrite si nécessaire.

Dans les MM indolents, une étude randomisée a montré que l’utilisation des bisphosphonates
diminue la fréquence des événements osseux associés à la progression en MM actif, sans pour
autant diminuer le risque de cette progression ni en retarder l’échéance et sans modifier la
survie [85].

Prise en charge des événements thromboemboliques

Facteurs de risque
D’après les recommandations de l’IMWG [1899], il est primordial d’évaluer, pour chaque patient,
le niveau de risque de thrombose veineuse, notamment sous IMiD. Doivent être pris en
compte les facteurs de risque thromboemboliques liés aux caractéristiques:

 •

du patient: obésité (indice de masse corporelle [IMC] > 30), antécédents personnels ou
familiaux de thromboses veineuses, thrombophilie constitutionnelle, comorbidités
(affections cardiaques, diabète, insuffisance rénale, maladies inflammatoires
chroniques), immobilisation, traumatisme, chirurgie récente à risque de thrombose (<
3 mois), traitements concomitants (érythropoïétine [EPO], hormonothérapie de
substitution, tamoxifène);

 •

de la pathologie: MM nouvellement diagnostiqué, hyperviscosité, masse

plasmocytaire, compression, cathéter veineux central, infection aiguë;

 •

des traitements: IMiD, dexaméthasone, anthracyclines, association de plusieurs

chimiothérapies.

On peut également distinguer les facteurs de risque temporaires (chirurgie, immobilisation,

masse myélomateuse, etc.) ou permanents (hypertension artérielle, obésité, dyslipidémie,
diabète, tabac, etc.).

L’EPO a été suspectée de majorer le risque thrombotique; une prophylaxie thromboembolique

efficace est donc nécessaire chez les patients sous EPO, de préférence à l’aide d’une héparine
de bas poids moléculaire (HBPM).

Prophylaxie
Il est actuellement recommandé de prescrire une prophylaxie thromboembolique veineuse de
façon systématique pour les patients traités par un IMiD pour un MM [18].

Trois options sont possibles:

 •

l’aspirine à la dose de 75 à 325 mg par jour: elle a un effet protecteur vis-à-vis des
thromboses veineuses, mais surtout artérielles, et n’est pas recommandée en cas de
risque thromboembolique veineux avéré. Il existe un risque d’hémorragies, rarement
sévères;

 •

une HBPM à dose préventive: à utiliser en première intention en cas de risque

thromboembolique avéré. Des précautions sont nécessaires en cas d’insuffisance
rénale, et une autre limite est la pénibilité de l’injection sous-cutanée au long cours.
Les HPBM sont rarement responsables d’hémorragies et sont à privilégier en cas de
thrombopénie;

 •

les AVK: à dose curative, avec un INR cible entre 2 et 3, ils sont très efficaces lorsque
l’INR reste de façon stable dans cette zone cible, et la prise orale peut être prolongée.
Cependant, les AVK sont difficiles à manier dans le contexte du MM et sont donc
associés à la fois à un risque d’hémorragies (peu fréquentes mais parfois très sévères)
en cas de surdosage, en particulier en cas de thrombopénie, et à un risque
thrombotique en cas de sous-dosage.

Des essais sont en cours avec les nouveaux anticoagulants oraux.

La durée de la prophylaxie reste discutée, mais il semble judicieux de la poursuivre au moins

pendant les 4 à 6 premiers mois de traitement (les plus à risque d’événement
thromboembolique), tant que la dexaméthasone est poursuivie, et tant que la maladie n’est pas
efficacement contrôlée [99]. On peut ensuite proposer un relais des HBPM par les AVK, selon
le niveau de risque du patient.

Pour diminuer le risque hémorragique, il est conseillé d’interrompre la thromboprophylaxie

en cas de thrombopénie inférieure à 50 G/l (ou 80 G/l pour les AVK), en dehors
éventuellement des cas considérés comme à très haut risque de thrombose [99].

Prise en charge curative

Le traitement initial doit suivre les recommandations classiques. Dans le MM, il existe un
risque de récidive de thrombose élevé (jusqu’à 10 % après arrêt du traitement) et il est justifié
de maintenir à long terme une anticoagulation par HBPM à dose préventive– qui permet une
réduction significative du risque thrombotique sans majorer le risque de saignement, par
rapport aux AVK [99].
En cas de thrombose survenant en cours de traitement par IMiD, il semble raisonnable
d’interrompre transitoirement ce traitement, jusqu’à ce qu’une anticoagulation efficace soit
instaurée. L’IMiD pourra ensuite être repris sous couvert d’une anticoagulation efficace
continue et d’une surveillance rapprochée du risque de thrombose, après un délai qui n’est pas
déterminé mais en évitant généralement de le reprendre dans le même cycle de traitement [99].

Prophylaxies anti-infectieuses
Les infections sont fréquentes dans le MM, qu’elles soient bactériennes, fongiques, virales,
parasitaires, etc.

Infections bactériennes
Les infections bactériennes évolutives doivent être traitées par une antibiothérapie précoce,
ciblant au minimum le pneumocoque, et en évitant si possible les antibiotiques
néphrotoxiques.

Les traitements préventifs, qu’il s’agisse de l’antibiothérapie prophylactique (par

Oracilline®), des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes ou des vaccinations, restent
discutés, mais sont largement utilisés en routine.

L’administration d’immunoglobulines polyvalentes est généralement réservée aux situations

d’hypogammaglobulinémie profonde symptomatique, c’est-à-dire compliquée d’épisodes
infectieux répétés ou sévères.

Le recours aux vaccinations antigrippale, antipneumococcique et anti- H. influenzae de type B

n’est pas consensuel. Seuls 19 % des patients obtiennent un titre d’anticorps protecteur après
vaccination anti- Haemophilus de type B [100]. Après vaccination antipneumococcique, 38 à 61
% des patients n’obtiennent pas de réponse immune protectrice, mais présentent peut-être
malgré tout des formes moins sévères en cas d’infection [100]. Le schéma vaccinal double
actuellement recommandé chez les sujets immunodéprimés, par Prévenar 13® puis rappel par
Pneumo 23® huit semaines plus tard, pourrait améliorer la réponse vaccinale. Ces
vaccinations peuvent être proposées, en dépit de leur efficacité faible ou incertaine, étant
donné leur faible coût et leur absence de toxicité. La vaccination des proches du patient doit
être également recommandée en raison du risque de transmission au patient. Les vaccins
vivants restent formellement contre-indiqués, même chez les patients en rémission prolongée
avec maladie résiduelle négative, en l’absence de donnée chez ces patients.

Infections virales
Le risque de réactivation virale est majoré dans le MM en raison de la fréquente lymphopénie,
de l’utilisation des corticoïdes à forte dose et de certains autres agents thérapeutiques comme
le bortézomib. Il est donc recommandé de prescrire une prophylaxie contre les réactivations
virales du groupe Herpès par valaciclovir, dès la mise en route de la chimiothérapie et pendant
au mois 3 à 6 mois après la fin du traitement.

Infections opportunistes
Une prophylaxie est fréquemment proposée, principalement contre la pneumocystose, par
cotrimoxazole (Bactrim®) dès la mise en route de la chimiothérapie et pendant au mois 3 à 6
mois après la fin du traitement.

Support hématopoïétique
Le traitement de l’anémie s’est longtemps limité aux seules transfusions. Fréquente au
diagnostic, l’anémie peut se corriger chez les patients répondeurs au traitement, mais il n’est
pas rare de la voir persister tout au long de l’évolution, ce qui peut réduire la qualité de vie.

De nombreuses études ont utilisé l’EPO humaine recombinante avec des taux de réponse
(élévation d’au moins 2 g/dl du taux d’hémoglobine) de 58 à 85 % [99]. L’EPO est bien tolérée
et améliore la qualité de vie des patients répondeurs, mais nécessite une prophylaxie
thromboembolique.

Néphroprotection
L’insuffisance rénale reste fréquente dans le MM et associée à un mauvais pronostic. Les
causes d’insuffisance rénale sont nombreuses et les mesures de néphroprotection restent très
importantes. Une prise en charge conjointe par un néphrologue est recommandée.

L’insuffisance rénale modérée est souvent réversible avec la mise en route rapide de la
chimiothérapie, la réhydratation et la correction des éventuelles causes de néphrotoxicité.

Les médicaments néphrotoxiques sont nombreux, mais il est important de rappeler que les
produits de contraste iodés, les aminosides, certains antihypertenseurs et les AINS sont à
éviter chez tous les patients atteints de MM. Les bisphosphonates, bien qu’indiqués, doivent
être maniés avec précaution en cas d’insuffisance rénale.

Les échanges plasmatiques pourraient avoir une place dans le traitement de l’insuffisance
rénale aiguë inaugurale, associés à la chimiothérapie et si nécessaire à l’hémodialyse, mais les
études sont rares et divergentes. L’étude Myélome Rein (MYRE) a montré le bénéfice de
l’utilisation de membranes à haute porosité dans l’insuffisance rénale aiguë à cylindres
myélomateux.

Prise en charge des patients en rémission :

Qualité de vie
Avec l’amélioration de la survie globale chez les patients atteints de MM se pose de plus en
plus la question de la qualité de vie. De multiples scores ont été proposés pour évaluer la «
qualité de vie liée à la santé », parmi lesquels on peut citer les scores European Organisation
for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) et
MY24 (spécifique du MM) [101]. Ces scores sont de plus en plus utilisés dans les essais
thérapeutiques. Leur emploi va très probablement se généraliser, car les agences
d’enregistrement des médicaments réclament de plus en plus ces évaluations.

Séquelles physiques
La fatigue est une plainte quasi constante parmi les patients traités pour un cancer. Dans la
majorité des cas, cette sensation de fatigue s’estompe dans l’année suivant l’arrêt du
traitement, mais environ 30 % des patients présentent une asthénie persistante parfois plus de
dix ans après [102]. Son origine est multifactorielle, physique, psychologique et émotionnelle, et
sa prise en charge est complexe.

Par ailleurs, les patients traités pour un MM gardent souvent de nombreuses séquelles en lien
avec la maladie autant qu’avec le traitement: lésions osseuses, ostéopénie, voire ostéoporose
secondaire, carence en calcium ou en vitamine D, neuropathie périphérique parfois
douloureuse, troubles de la fertilité, risque de ménopause ou d’andropause précoce… Ces
complications peuvent être invalidantes et nécessitent souvent une prise en charge spécifique
au long cours. Une collaboration avec les neurologues et les rhumatologues, notamment, est
importante pour la gestion de ces séquelles et pour évaluer les possibilités de reprise des
activités physiques ou professionnelles.

Séquelles psychologiques
Sur le plan psychologique, les patients atteints de MM présentent fréquemment des
symptômes anxiodépressifs, et les séquelles physiques de la maladie et du traitement sont
responsables d’importants troubles de l’image de soi. Le MM est plus particulièrement
pourvoyeur de troubles psychologiques, par rapport aux autres cancers [103], et parfois à long
terme. On peut également observer des signes anxieux et dépressifs chez les partenaires des
patients atteints de MM.

Séquelles relationnelles, sociales et professionnelles

Un autre aspect de la prise en charge des patients en rémission d’un MM est celui de la
réinsertion sociale et professionnelle, chez des patients qui peuvent se retrouver en situation
d’isolement. Le MM fait partie des affections de longue durée qui ouvrent droit à
l’exonération du ticket modérateur et, en cas d’invalidité, les patients peuvent bénéficier en
France d’allocations spécifiques telles que l’allocation aux adultes handicapés (AAH). Cette
aide est souhaitée par de nombreux patients à la phase aiguë de la prise en charge, mais peut
être la source de problèmes à distance si le patient souhaite reprendre une vie sans être
considéré durablement comme un « handicapé ».

Conclusion : La prise en charge du MM est en permanente évolution, et ces dernières

années ont été la scène d’avancées majeures en termes de physiopathologie, de diagnostic, de
traitement et de suivi des patients. De nombreuses études sont encore en cours, dont les
résultats seront sûrement porteurs de nouveaux progrès, et démontrent l’intérêt constant de
la communauté médicale et scientifique pour cette pathologie complexe.

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