Faculté de médecine Denis Diderot Paris 7

Enseignement du L2, UE2, Biopathologie cellulaire et Tissulaire

Anatomie Pathologique

Pathologies Métaboliques
Pr Anne Couvelard
Département de Pathologie - Bichat

Polycopié: http://campus.cerimes.fr/anatomie-
pathologique/enseignement/anapath_2/site/html/1.html
Collège Français des Pathologistes – Anatomie Pathologique
Livre de pathologie illustrée, Campus Illustré, Elsevier
 Définition d’une pathologie
métabolique

• Une anomalie du métabolisme cellulaire peut se traduire par

l’accumulation anomale de dans les cellules et/ou dans les
espaces intercellulaires d’une substance endogène ou exogène,
normalement présente en petite quantité (pigment par exemple) ou
absente
• La cellule produit la substance ou bien l’accumule
• Conséquence d’une rupture entre :
– Apport/excrétion ; synthèse/catabolisme
• 3 mécanismes principaux
– Substance normale, métabolisme inadapté: stéatose, cholestase
– Substance endogène normale ou anormale, s’accumule en raison
d’anomalies génétiques de son transport, métabolisme, excrétion:
hémosidérose, glycogénoses, déficit a1antitrypsine
– Substance exogène s’accumule: carbone, silice
 Pathologies métaboliques
Pathologies de surcharge
• De nombreux troubles du métabolisme n'ont (en l'absence de
complications) pas ou peu de traduction morphologique
• Dans la plupart des cas les manifestations morphologiques sont dues
à l'accumulation de substances
– normales ou anormales
– endogènes ou exogènes
• Peuvent concerner le métabolisme
des lipides (triglycérides: stéatose, cholestérol; athérome)
des glucides (glycogénoses)
des protides (amylose)
des pigments (hémochromatose, cholestase, mélanine)
autres: calcium, porphyrines, bases puriques…
 Plan :
Pathologie des

1- lipides (stéatose)
2- glucides
3- protéines
(amylose)
4- pigments (hémosidérose)
Pathologie des lipides

1- accumulation de triglycérides
2- cholestérol et cholestérides
3- lipides complexes
 Pathologie des lipides
1- accumulation de triglycérides

• Augmentation de la quantité des triglycérides par

augmentation du nombre ou du volume des
adipocytes
– diffuse => obésité (excès de tissu adipeux, territoires profonds et
sous-cutanés )
– localisée => lipomatose, involution adipeuse de certains organes
(pancréas, thymus, glandes endocrines, ganglions lymphatiques…)

• Augmentation de la quantité des triglycérides en

dehors des adipocytes
– la stéatose: Accumulation anormale de triglycérides dans les
cellules (hépatocytes) qui n’en contiennent pas ou peu à l’état
normal
stéatose
Collège Français des Pathologistes, CoPath, Lésions élémentaires des tissus et organes
 FOIE NORMAL
Aspect microscopique

Architecture microscopique

• Espace porte :
•Artère hépatique
•Veine porte
•Canal biliaire
•Tissu conjonctif

• Lobule :
•Travées d’hépatocytes
• Capillaires sinusoïdes
• Cellules non hépatocytaires

• Veine centrolobulaire
Espace Veine
Porte Centrolobulaire

Lobule Hépatique
Stéatose hépatocytaire - Anatomie pathologique

• Macroscopie :
– Foie augmenté de volume, pâle, jaunâtre, mou et au bord
inférieur arrondi. Dépôts graisseux à la coupe
• Histologie :
– Topographie: Diffuse ou systématisée
– Stéatose macro-vacuolaire : les gouttelettes lipidiques
fusionnent et forment une grosse vacuole qui repousse le noyau
en périphérie.
– Stéatose micro-vacuolaire : les gouttelettes lipidiques ne
fusionnent pas et le noyau reste en position centrale
– Stéatose mixte, macro- et micro-vacuolaire
 Evaluation histologique

• HES
• Taille des vésicule : stéatose macro- ou/et
microvacuolaire
• Abondance : en % (minime<30%, modérée
(30-60%), sévère (>60%)
• Topographie: Systématisée ou diffuse

La stéatose alcoolique est le plus souvent macrovacuolaire, systématisée,

centrolobulaire
Steatose macrovésiculaire Steatose microvésiculaire
STEATOSE MIXTE et Hépatite alcoolique aiguë

Corps de Mallory
STEATOSE MACRO

STEATOSE MICRO

PNN
Stéatose macrovésiculaire
Stéatose diffuse Stéatose systématisée
 MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE
STEATOSE
EP VCL

VCL EP

Stéatose systématisée centrolobulaire

Coloration de la stéatose: rouge soudan ou
huile rouge (oil red O)
• Sur tissu avant deshydratation (les solvants
dissolvent les graisses)
• Sur coupe congelée
Etiologie des stéatoses macrovacuolaires

. Alcool+++++
. Obèsité++
Stéatopathie dysmétabolique
. Diabète++
. Hépatite virale C
. Medicaments (corticoïdes)
. Maladies métaboliques génétiques (Wilson)
. Foie cardiaque
 MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE
FOIE NORMAL
Peu de modifications
biologiques AGRESSION : (aussi virus, Fer…..)
Réversibilité
STEATOSE

Atteinte massive
HEPATITE GRAVE HEPATITE AIGUE
Agression persistante

Elimination de l’agression HEPATITE CHRONIQUE

Régénération Fibrose

CIRRHOSE
FOIE NORMAL
 STEATOPATHIE DYSMETABOLIQUE=NAFLD= non
alcoolic fatty liver disease

 Manifestation hépatique du syndrome métabolique (obésité, diabète..)

 Spectre lésionnel
Stéatose ≥ 5% (NAFL)
Stéatohépatite (NASH)
Stéatofibrose
Cirrhose et cancer
cirrhose

Kleiner Hepatology 2005

Brunt Hepatology 2011
Diapositive PR JY Scoazec
Bedossa Hepatology 2012
 NAFLD= maladie fréquente

 Prévalence de 17-46% dans la

population adulte des pays occidentaux

Williams Gastroenterol 2011

Dietrich Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014
Diapositive PR JY Scoazec
EASL J Hepatol 2016
 Pathologie des lipides
2- cholestérol
Xanthélasma palpébral
• accumulation intracellulaire
– gouttelettes lipidiques multiples, le plus
souvent dans des histiocytes/macrophages
• xanthomes et xanthelasma
– en rapport ou non avec une
hypercholestérolémie
• accumulation extracellulaire
– par libération du cholestérol des cellules
(membranes) par lyse des cellules
(nécroses, pus, hématome, kératine) Biopsie de peau
– cristaux de cholestérol et cholestérides
– Inflammation à corps étranger et fibrose

• athérome
 Pathologie des lipides
2- cholestérol
• accumulation intracellulaire
– gouttelettes lipidiques multiples, le plus Xanthélasma gastrique:
cholestérol dans les lipophages
souvent dans des histiocytes/macrophages
• xanthomes et xanthelasma
– en rapport ou non avec une
hypercholestérolémie
• accumulation extracellulaire
– par libération du cholestérol des cellules
(membranes) par lyse des cellules
(nécroses, pus, hématome, kératine)
– cristaux de cholestérol et cholestérides
– Inflammation à corps étranger et fibrose

• athérome
 Pathologie des lipides
2- cholestérol
Inflammation avec cristaux de
• accumulation intracellulaire cholestérol* et dans les
– gouttelettes lipidiques multiples, le plus souvent lipophages (>)
dans des histiocytes/macrophages
• xanthomes et xanthelasma
– en rapport ou non avec une
hypercholestérolémie

• accumulation extracellulaire
* >
– par libération du cholestérol des cellules > >
(membranes) par lyse des cellules (nécroses,
pus, hématome, kératine)
– cristaux de cholestérol
– Inflammation à corps étranger et fibrose

• athérome

cristaux de
cholestérol dans des
cellules géantes
*
 Pathologie des lipides
3- lipides complexes
• De nombreux types de lipides complexes peuvent s'accumuler dans les
cellules
• Pathologies liées à des déficits enzymatiques constitutionnels (enzymes
des lysosomes et peroxysomes)
• Le substrat de l'enzyme déficiente s'accumule dans les cellules
• Notion de maladie de surcharge lysosomale (thésaurismose lysosomale)
– Anomalie génétique mettant en jeu une protéine de la fonction lysosomale
– Exemples de maladies avec dépôts de lipides complexes
• Les gangliosidoses par ex. déficit en hexosaminidase alpha (maladie
de Tay-Sachs), ou beta (maladie de Sandhof)
• glycocérébrosidase : maladie de Gaucher
• sphingomyélinase : maladie de Nieman-Pick
• Diagnostic
– Surcharge dans les biopsies des tissus touchés (peau, muscle, rectum)
• Histologie, colorations, Histoenzymologie, M. électornique,
Maladie de Tay Sachs. Surcharge des neurones
 Pathologie des glucides
1- Diabète
2- Glycogénoses = maladies de surcharge
d’origine lysosomiale

• Glycogénoses
– Forme hépatique
Déficit en glucose-6-phosphatase, par exemple
– Forme myopathique
Déficit en phosphorylase musculaire, par exemple
– Forme multiviscérale
Déficit en maltase acide par exemple . Atteinte du cœur, du cerveau, des
muscles squelettiques et du foie
Pathologie des protéines
Amylose
 Dépôts tissulaires interstitiels, intercellulaires de substance amyloïde

Collège Français des Pathologistes, CoPath, Lésions élémentaires des tissus et organes
Collège Français des Pathologistes, CoPath, Cycle 2, ECN 2013
 Résumé

Substance amyloïde:
Elle comporte deux constituants un composant fibrillaire
(95%) et un composant non fibrillaire (glycopréotéine,
substance P).
Les fibrilles amyloïdes sont constituées par des molécules
protéiques de composition variées mais ayant en commun
une structure ß-plissée.
Modification des affinités tinctoriale (colorations spécifiques)
et des propriétés biochimiques (insoluble, résistance aux
protéases)
 DONC
• Diagnostic anatomo-clinique des amyloses : +++
• Par la mise en évidence histologique de la substance amyloïde.
– En pratique, sur biopsie de la muqueuse rectale si amylose généralisée.
L’amylose peut être présente dans la muqueuse mais souvent n’est visible
que dans la paroi des vaisseaux de la sous-muqueuse. Donc la biopsie doit
être profonde: une biopsie superficielle négative est sans valeur.
– Aussi: biopsies des glandes salivaires accessoires (se: 85%)
– En fonction de l’atteinte: biopsie rénale, myocardique (hépatique: contre-
indiquée)
• Aspect macroscopique et histologique++++
 Diagnostic anatomo-pathologique

• Organes atteints:
– Foie, rein, rate, tube digestif, myocarde, peau,
système nerveux…
– Dépend du type d’amylose
• Macroscopie
• Microscopie
– Histologie
• Coloration standard
• Colorations spéciales
• Immunohistochimie
• Macroscopie des organes atteints :
– Augmentés de volume, pâles, fermes et élastiques.
– A la coupe, aspect cireux, vaguement translucide.
– Rate
• jambon-cuit par des dépôts amyloïdes massifs dans la pulpe rouge
• rate sagou semée de petits grains translucides par atteinte de la pulpe
blanche
– Rein couleur vieil ivoire
– Cœur grisâtre et rigide
 Amylose
macroscopie

Cœur grisâtre et rigide

Rein couleur vieil ivoire

Amylose
Histologie :
• Les dépôts se localisent :
– sur les membranes basales des parois vasculaires
– au sein des parenchymes glandulaires
– sur la trame conjonctive interstitielle

• Aspect:
– Substance faiblement éosinophile, finement craquelée, anhiste et
extracellulaire.
– Elle infiltre les vaisseaux des tissus interstitiels et peut comprimer et
détruire les éléments fonctionnels du parenchyme. Pas d’inflammation

• Colorations spéciales :
– Rouge Congo:
• Coloration rouge brique
• dichroïsme jaune-vert en lumière polarisée.
– Thioflavine T, fluorescence verte en lumière UV
– Violet de Paris, métachromasie pourpre/rose groseille du colorant.
Amylose cardiaque

Vaisseau: dépôts amyloïdes

HES: dépôt éosinophile « craquelé »

Amylose digestive
Rouge congo, lumière non polarisée
L’amylose apparait en rose

Rouge congo, lumière polarisée pour confirmer

Thioflavine T, lumière UV
Amylose cardiaque

vaisseaux

Coloration Violet de Paris

 Amylose: colorations

Coloration de rouge congo => biréfringeance en lumière

polarisée (vert pomme)
 Amylose: colorations

Amylose rénale => coloration rouge congo et

polarisation
 Amylose hépatique : Aspect Microscopique

Dépôts amorphes diffus,

« effaçant » le foie

Sinusoïdes hépatiques

x10
 Amylose hépatique : Aspect Microscopique

Dépôts vasculaires
importants

x10
 Différentes entités cliniques

Collège Français des Pathologistes, CoPath, Lésions élémentaires des tissus et organes
 Amylose – les formes
principales en fonction de la
protéine amyloïde
 Amylose – formes généralisées les plus fréquentes

Collège Français des Pathologistes, CoPath, Cycle 2, ECN 2013

Amylose: différentes protéines (> 20)
Protéine normale Protéine amyloïde
Chaîne légère Ig AL
Chaîne lourde Ig AH
Aposérum AA AA
A b2M (molécule HLA I) b2 microglobuline

Transthyrétine ATTR

bAPP (cerveau) bA4 (alzheimer)

PrPc (cerveau) PrPsc (maladies à prion)

Donc le type d’amylose (protéine d’origine) est déterminée
par immunohistochimie si anticorps disponibles
Amylose: différentes protéines (> 20)
beaucoup plus complexe...
Typage en immunohistochimie de la protéine responsable des dépôts
amyloïdes, permet de mieux caractériser les dépôts

-Anticorps spécifiques
- anti- protéine AA (ou SAA)
Ici (photo) positivité sur les dépôts
notamment périvasculaires

- anti-chaîne légère (kappa, lambda)

- anti-transthyrétine
- Anti-beta2microglobuline
 Amylose localisée: exemple Prion

a plissés
b plissés

Protéine prion normale Protéine prion amyloïde

de l’organisme (vache folle, Creutzfeld Jakob)
 vCJD
transmission de maladie des vaches folles à l’homme

Immunohistochimie
Anticorps anti-prion

Plaques florides =
Centre amyloïde bordé de vacuole de spongiose = fleur
 L’amylose, points essentiels

• Le typage de l’amylose peut se faire sur immunohistochimie (tissus fixés) ou immunofluorescence

(tissus congelés)
Pathologie des pigments

1- Fer
2- Bile
3- Autres: mélanine
Pathologie du fer
Hémosidérose
 En bref
• Hémosidérine :
Pigment brun-jaunâtre dérivé du FER d’origine sanguine fait
d'agrégats de ferritine
• Hémosidérose :
– C’est l’accumulation d'hémosidérine dans un tissu
– Localisée ou diffuse, primitive ou secondaire

Collège Français des Pathologistes, CoPath, Cycle 2, ECN 2013

 Hémosidéroses localisées post-hémorragiques :
* les thromboses, les cicatrices post-hémorragiques sont tatouées
de grains d’hémosidérine.

Les hémosidéroses généralisées :

1 Les hémosidéroses généralisées secondaires :
après transfusions répétées, anémies hémolytiques…
foie : hémosidérine surtout dans cellules de Kupffer, sans fibrose

2 L’hémosidérose généralisée primitive ou hémochromatose:

-maladie héréditaire à transmission autosomique récessive à pénétrance
incomplète, par absorption excessive du fer par le tube digestif
-liée à mutation du gène HFE (type 1; mutation C282Y)
-fréquente (0,2 à 0,8% de la population)
-la surg=charge en fer est progressive
 Hémochromatose: atteinte polyviscérale

Foie
sidérose massive et diffuse des hépatocytes, fibrose qui aboutit à une cirrhose
micronodulaire et risque de développer un carcinome hépatocellulaire
Pancréas
sidérose des acini et des îlots de Langerhans ; fibrose mutilante. Apparition d’un
diabète insulino-dépendant.
+ myocarde (troubles de la conduction, insuffisance cardiaque), peau
et muqueuses (tâches, mélanodermie), glandes endocrines (diabète,
insuffisance gonadique), os (ostéoporose)

Diagnostic de l'hémochromatose : clinique, anomalies biologiques (évaluation

de la surcharge en fer par ferritinémie, coefficient de saturation de la
transferrine), recherche mutation C282Y (ou H63D) homozygote, biopsie
hépatique avec dosage du fer intrahépatique.

Hepcidine, hormone clé: régule l’absorption intestinale du fer (si HFE mutée,
insuffisance de sécrétion d’hepcidine et hyperabsorption non régulée du fer)
Hémochromatose
Foie
 Fer en histologie
Mise en évidence histologique :
•sans coloration spéciale, les amas d’hémosidérine suffisamment
volumineux sont visibles sous l’aspect de granulations brun-ocre.

•des réactions très sensibles et très spécifiques permettent de colorer le

fer ionisé (réaction de Perls: coloration bleue de Prusse)

La ponction-biopsie hépatique :
•Confirme et quantifie la surcharge en fer (Perls): dans les hépatocytes,
cellules de Kupffer et cellules biliaires
•Recherche la fibrose, la quantifie, recherche une cirrhose (trichrome,
rouge sirius)
•En cas de cirrhose, recherche de nodules pauvres en fer (risque de
CHC)
 Coloration de Perls

Hémochromatose
Foie

Coloration hématéine éosine

 Forme de stockage anormal du fer: Hémosidérine (normal: ferritine)

Granulations hépatocytaires, Granulations bleutées au pôle

ocres, réfringentes, de taille canaliculaire des hépatocytes
variable - HES Perls
Images PR JY Scoazec
Surcharge des cellules épithéliales biliaires: signe de
surcharge génétique
Hémochromatose pancréatique
 Autres surcharges hépatiques en fer
• Hémochromatoses héréditaires
– (Type 1 lié au gène HFE)
– Types 2A, 2B, 3 et 4, non liés au gène HFE
• Hémochromatoses néonatales, par alloimmunisation
• Hémosidéroses secondaires associées à des maladies
systémiques :
– Transfusions
– Maladies du globule rouge (hémolyse…)
– Anémie des maladies chroniques
• Hémosidéroses associées aux hépatopathies
– Alcool, hépatite virale C ou NASH
• Absorption alimentaire exagérée en fer

Modern Pathology (2007) 20, S31–S39

 Pathologie des pigments biliaires
Cholestase
• Causes
– Obstacle sur les voies biliaires (lithiase, tumeur) ou
atteinte hépatocytaire (toxique, virale), hémolyse,
maladie de Gilbert
• Définition
– Définie histologiquement comme une accumulation
visible de bile dans le tissu hépatique
– Physiopathologie
 Bile (cholestase)

1 : hémolyse: apport accru

Exemples : 2 : maladie de Gilbert: trouble de la conjugaison
3 : obstacle voie biliaire, hépatite: trouble de l’excrétion
 Cholestase histologique
• Définition:
– Accumulation visible de bile dans le tissu hépatique
• Macroscopie :
– Coloration verte du foie
• Histologie
– Amas de bile dans les hépatocytes ou dans les canalicules
inter-hépatocytaires, de couleur brun-verdâtre sur la
coloration par HES
– Vert sur la coloration de Perls
Cholestase
 Pathologie du calcium
Calcifications
• Dépôts anormaux de calcium dans les tissus; 2 mécanismes:
– Calcifications dystrophiques (tissus lésés, nécrosés, inflammatoires, calcémie
normale
– Calcifications dites métastatiques (tissus sains en cas d’élévation anormale de
la calcémie)
• Macroscopie :
– Induration, couleur blanchâtre, opaque (Rx), pierreuse
• Histologie :
– À l’hématéine-éosine : dépôts denses, amorphes ou finement granulaires,
bleu-noir ou violacés
– Extra-cellulaires, plus rarement intra-cellulaires
– Réaction à corps étrangers
– Coloration de Von Kossa, rouge d’Alizarine
 Calcifications dans l’athérosclérose

Calcifications valvulaires aortiques, dystrophiques

QUIZ rappels
QUIZ 1
• Voici deux « pathologies » de surcharge touchant le foie
Comment s’appellent-elles?
? ?
• Voici deux « pathologies » de surcharge touchant le foie
Comment s’appellent-elles?
Stéatose Hémochromatose
• Quelle est la substance qui s’accumule et comment la met-
on en évidence?
Stéatose Hémochromatose
 Stéatose Hémochromatose

Triglycérides Fer

Coloration huile rouge (ORO) Coloration de Perls

sur coupe congelée
QUIZ 2
Quel est le site principal des dépôts d’amylose dans un tissu ?

Amylose rénale
Quel est le site principal des dépôts d’amylose dans un tissu ?
Réponse: les parois vasculaires

Amylose rénale: vaisseaux

glomérulaires Amylose dans 2 vaisseaux de
sous-muqueuse digestive
• L’aspect en coloration standard est-il suffisant pour
conclure à une amylose ?
Non: confirmer par colorations spéciales

Rouge Congo

Biréfringence ou dichroïsme
jaune-vert en lumière polarisée
QUIZ 3
 Observation-Quizz
• 50 ans, diabète 2, -10Kgs
• Hématémèse et méléna
• Lésion bourgeonnante non ulcérée de 3 cm de
diamètre, sur la petite courbure antrale, siège
d'un suintement hémorragique diffus
• Biopsies

AL Pelletier et al, Gastroentérologie Clinique et Biologique Vol 31, N° 3 - 2007

 *
*
*
*
Coloration HE. En profondeur dans la
muqueuse gastrique, présence d’un
dépôt interstitiel éosinophile acellulaire
(*). Muqueuse sensiblement normale,
peu oedémateuse.
 *

*
 *
*
*

Coloration du rouge congo, sans lumière

polarisée, qui colore intensément les
dépôts de substance amyloïde (*).
 *
*
*

Rouge congo
Rouge congo lumière polarisée
 *

Violet de Paris *
Violet de Paris
Immunohistochimie, anticorps anti SAA: négatif
 • Découverte de:
– protéinurie de Bence-Jones à 4,4 g/L de
type chaîne légère kappa
– Le myélogramme comportait 21 % de
plasmocytes de grande taille
• Diagnostic: myélome et amylose AL
avec atteinte digestive et cardiaque.

Révélation d'une amylose par une

atteinte gastrique pseudo-tumorale

AL Pelletier et al, Gastroentérologie Clinique et Biologique Vol 31, N° 3 - 2007

FIN