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La Revue de médecine interne 28S (2007) S298–S301

Physiopathologie du lupus systémique

Etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus
A. Mathian
Service de médecine interne 2, centre de référence national pour les lupus et le syndrome des antiphospholipides.
hôpital Pitié–Salpêtrière, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

Mots clés : Lupus systémique ; Physiopathologie

Keywords: Systemic lupus; Etiopathogenesis

Le Lupus systémique (LS) est une maladie auto-immune
chronique caractérisée par l’atteinte inflammatoire spécifique de
différents organes et plus particulièrement de la peau, des articu-
lations, des glomérules rénaux, des séreuses, du système nerveux
central et des vaisseaux [1]. La présentation et l’évolution de la
maladie varient d’un patient à un autre. Le LS affecte préféren-
tiellement les femmes jeunes (la sex-ratio est de neuf femmes
pour un homme). Sa prévalence se situe, selon les études, entre
sept et 159 cas pour 100 000 habitants. La physiopathologie du
LS est complexe et non univoque. Les causes précises de la
maladie restent, à ce jour, inconnues. Il est néanmoins avéré
que le système immunitaire des patients lupiques est activé de
façon anormale et que ce dysfonctionnement est au cœur de la
physiopathologie de la maladie.
1. Introduction
L’activation du système immunitaire dans le LS présente plu-
sieurs traits pathologiques. Elle est chronique, autoréactive et
engendre une destruction tissulaire. Il existe des interactions
complexes entre des lymphocytes B hyperréactifs, des lympho-
cytes T et des cellules présentatrices d’antigène (principalement
les cellules dendritiques) [2]. L’ensemble des acteurs du sys-
tème immunitaire inné et adaptatif semble être impliqué à un ou
plusieurs niveaux. Les symptômes cliniques de la maladie sur-
viennent au terme d’une lente dérive du système immunitaire.
La preuve en est que les anticorps (Ac) antinucléaires, stigmates
biologiques de la maladie sont détectables chez les patients
plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes cli-
niques, leur nombre et leur titre augmentant progressivement au
cours du temps [3].
Adresse e-mail : alexis.mathian@free.fr.
2. Un trait commun : la présence d’anticorps
antinucléaires particuliers
La présence d’Ac antinucléaires est l’anomalie immunolo-
gique rencontrée chez quasiment tous les patients. Ils sont dirigés
contre :
• la chromatine et ses constituants : Ac anti-ADN natif (ADNn)
et anti-ADN simple brin (ADNsb), Ac anti-ARN, anti-histone
et antinucléosome ;
• certains antigènes nucléaires solubles : Ac anti-Sm, anti-U1-
RNP, antiribosomes, anti-SSA et anti-SSB.
Les Ac antinucléaires typiquement rencontrés dans le LS
reconnaissent l’ADN natif avec une forte affinité. Ils sont
d’isotype G et comportent de nombreuses mutations somatiques,
signatures indirectes d’une activation lymphocytaire B dépen-
dante d’un antigène (Ag) et de lymphocytes T [4]. De nombreux
autres autoAc existent chez les patients, mais de façon moins
fréquente. Il existe, par exemple, des Ac dirigés contre des
molécules de surface des cellules hématopoïétiques et des Ac
associés à des thromboses vasculaires : antiphospholipides et
anti-␤2 glycoprotéine 1.
3. L’initiation de l’inflammation tissulaire
Parmi les autoAc rencontrés chez les patients, certains pour-
raient directement être à l’origine des lésions tissulaires. La
fixation de certains autoAc sur leurs cibles antigéniques peut
induire le dysfonctionnement/destruction de la cible molécu-
laire ou cellulaire. Par exemple, les Ac antirécepteurs pour le
N-methyl-d-aspartate jouent un rôle direct dans l’apparition
des manifestations neuropsychiatriques de la maladie [5].

0248-8663/$ – see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2007.09.015
 A. Mathian / La Revue de médecine interne 28S (2007) S298–S301
Néanmoins, en dehors de quelques observations rares comme
celle-ci, les autoAc seraient à l’origine des lésions tissulaires
principalement par le biais de la formation de complexes
immuns. Dans les tissus, des complexes immuns (com-
plexes moléculaires constitués d’autoAc liés aux autoantigènes)
activent la voie classique du complément qui initie la réac-
tion inflammatoire avec recrutement in situ de macrophages, de
polynucléaires neutrophiles, de cellules dendritiques et de lym-
phocytes aboutissant in fine à la destruction tissulaire. De cette
façon, la fixation d’Ac anti-ADN sur de l’ADN ou de façon
croisée sur d’autres antigènes (Ag) présents dans le glomérule
initierait la glomérulonéphrite (GN). Les complexes immuns
pourraient également se constituer dans la circulation et se dépo-
ser secondairement dans le glomérule, guidés par des affinités
tissulaires et/ou des propriétés physicochimiques particulières.
De façon remarquable, les modèles murins ont montré que si
le développement de la GN nécessite la sécrétion d’Ac par les
lymphocytes B [6], il n’est cependant pas nécessaire que ces Ac
soient de spécificité antinucléaire [7].
Il est probable que les Ac ne sont pas les seuls acteurs immu-
nitaires à générer les lésions tissulaires. Ainsi, l’infiltration de la
peau ou des reins par des lymphocytes T, en particulier CD8,
laisse supposer leur implication directe dans les dommages
tissulaires [8]. Par ailleurs, certaines cytokines, telles que les
interferons-alpha (IFN-␣) et-gamma (IFN-␥) et le tumor necro-
sis factor-alpha (TNF-␣) pourraient aussi induire directement
des lésions.
4. Une maladie génétique ?
Les raisons princeps de l’activation délétère du système
immunitaire commencent à être élucidées. L’importance des
facteurs génétiques est suspectée depuis longtemps. En effet,
les études familiales montrent que, si le risque de concor-
dance entre jumeaux hétérozygotes est d’environ 5 %, il passe
à 25–50 % pour les jumeaux homozygotes. De plus, 10 % des
patients atteints d’un LS ont au moins un autre membre de
leur famille atteint d’une forme de maladie lupique [9]. Les
modèles murins ont montré que la modification génétique d’une
seule molécule impliquée dans la clairance des corps apopto-
tiques, la cascade du complément ou l’activation et la survie
lymphocytaire peut induire un lupus [10]. Chez l’homme, la
contribution génétique au développement du LS est probable-
ment majeure chez les patients porteurs d’un déficit génétique
de l’un des composants précoces de la cascade du complément
(C1q, C2 et C4). Une étude japonaise a également rapporté le
cas de deux patients porteurs de mutation hétérozygote sur le
gène de la DNase 1 [11]. Il a aussi été décrit une famille de
patients avec des taux sériques élevés d’IFN-␣, dont la cause
pourrait être la duplication du locus de l’IFN-␣ [12]. Ces cas
monogéniques sont exceptionnels et les anomalies sont plutôt
d’ordre polygénique. Plusieurs loci ont été identifiés comme
prédisposant au LS ou à certaines formes de LS. Malheureuse-
ment, les gènes précisément impliqués ainsi que la nature des
anomalies qui les affectent restent encore largement inconnus.
Ceux qui sont actuellement connus codent pour des protéines
qui ont un rôle dans le système immunitaire [13]. Il s’agit, par
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exemple, des gènes des récepteurs pour la portion Fc des IgG,
des gènes des molécules du CMH et des composants précoces
de la cascade du complément. Un risque accru de LS a été asso-
cié à l’existence de polymorphismes fonctionnels particuliers
dans le locus des gènes de la protéine C réactive et dans celui du
gène de la molécule de costimulation inhibitrices programmed
cell death 1 (PDCD1) [14,15]. Finalement, deux grandes études
indépendantes ont montré qu’un haplotype particulier interferon
regulatory factor-5 (IRF-5), molécule contrôlant la sécrétion de
nombreuses cytokines pro-inflammatoires, constitue un facteur
de risque important de développer un LS [16,17].
Plusieurs facteurs externes sont connus comme favorisant
le développement du LS : il s’agit des rayons ultraviolets, de
certains microbes (dont le virus d’Epstein-Barr), de quelques
médicaments, des estrogènes et peut-être du stress psycho-
logique. Les mécanismes précis par lesquels ces facteurs
accélèrent la réponse auto-immune sont partiellement connus.
Les rayons ultraviolets favorisent l’apoptose des kératinocytes.
Les infections microbiennes jouent souvent le rôle d’activateur
polyclonal du système immunitaire. Il pourrait exister aussi des
réactions croisées entre Ag microbiens et Ag du soi. Ces facteurs
externes associés à des facteurs stochastiques n’enclencheraient
la réaction lupique que si le système immunitaire y est généti-
quement prédisposé.
5. La cellule apoptotique : source des autoAg du lupus
systémique ?
La présence, chez les patients, de lymphocytes B et T auto-
réactifs laisse supposer l’existence d’un ou de plusieurs « autoAg
lupiques ». La synthèse des données actuelles amène à pen-
ser que cet (ces) autoAg est (sont) associé(s) aux phénomènes
d’apoptose [18]. Il a été montré que les différents Ag contre
lesquels les patients développent des autoAc (ADNn, nucléo-
somes, protéines RNP, SSA et SSB) se regroupent dans les
« bourgeons » présents à la surface des cellules en apoptose. De
façon encore plus démonstrative, l’injection directe de corps
apoptotiques ou de cellules dendritiques ayant endocyté des
corps apoptotiques induit chez la souris, l’apparition d’Ac anti-
nucléaires, de lymphocytes T autoréactifs et les dépôts d’Ac dans
les reins. Une apoptose anormale ou excessive et/ou une diminu-
tion de la clairance des corps apoptotiques par les macrophages
ou le complément pourraient participer à la rupture de tolérance
simplement par la présence en excès d’autoAg. À cet égard, plu-
sieurs souris invalidées pour des gènes de molécules impliquées
dans la clairance des corps apoptotiques (C1q, SAP, ADNse,
Mer, MFG-E8 et Transglutaminase II) développent une accumu-
lation de matériel apoptotique et une maladie proche du lupus. La
présence d’un environnement inflammatoire (débris cellulaires,
microbiens et cytokines pro-inflammatoires) ou la survenue, lors
de l’apoptose cellulaire, de modifications post-translationnelles
de certains autoAg faciliteraient le développement d’une réac-
tion immune contre les corps apoptotiques.
6. Le rôle pivot des lymphocytes B
L’hyperactivation lymphocytaire B est une des caractéris-
tiques immunologiques typiques du lupus tant chez l’homme
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que chez la souris [2]. Ainsi, les centres germinatifs sont hyper-
actifs chez les souris lupiques. Cela semble être également le cas
chez les patients. Le nombre de lymphocytes B précurseurs de
centres germinatifs et le nombre de cellules productrices d’Ac
telles que les plasmoblastes et les plasmocytes sont augmentés
dans le sang des patients. In vitro, les lymphocytes des patients
lupiques prolifèrent et sécrètent plus d’Ac que les lymphocytes
de sujets normaux. L’hyperactivation B lupique est polyclonale
et, au moins en partie, autoréactive.
Les causes de cette hyperactivation sont multiples. En règle
générale, les lymphocytes B doivent, pour s’activer complè-
tement, recevoir une stimulation antigénique et un cosignal
supplémentaire. Le cosignal, en partie apporté par les cellules
dendritiques et les lymphocytes T CD4 auxiliaires environnants,
peut être :
• la stimulation d’un récepteur Toll-Like (TLR7 et 9) ;
• la stimulation par le ligand de CD40 ou par le B-Lymphocyte
Stimulator (BLyS) ;
• la présence de différentes cytokines qui amplifient et
contrôlent l’activation B (IL-4, IL-10, IL-15, TGF-␤, IFN-␣,
IL-6, IL-21. . .).
Tous ces facteurs sont présents et activés en excès dans le
lupus. Les lymphocytes B sont donc constamment sous la pres-
sion de facteurs induisant leur activation et leur différenciation
en cellules productrices d’Ac. Ces phénomènes sont facilités
par un seuil d’activation des lymphocytes B intrinsèquement
plus bas chez les patients lupiques que chez les sujets normaux.
De plus, l’augmentation du nombre des lymphocytes B naïfs
autoréactifs antinucléaires, ayant échappé aux mécanismes de
tolérance centrale et périphérique, pourrait faciliter l’initiation
de la réponse auto-immune. La contribution des lymphocytes B
à la physiopathologie de la maladie ne se limite probablement
pas qu’à la sécrétion des autoAc. Ce sont également des cellules
présentatrices d’Ag, beaucoup moins efficaces que les cellules
dendritiques mais beaucoup plus nombreuses. Ils sécrètent dif-
férentes cytokines et chimiokines telles que IL-4, IL-6, IL-10 et
TNF-␣ et lymphotoxines ␣ et ␤. Ils contribuent, ainsi, de façon
plus globale à l’initiation et au contrôle de la réponse immune
et l’inflammatoire. Leur déplétion, in vivo, chez l’animal pré-
vient le développement de la maladie. Les lymphocytes B sont
une des cibles privilégiées des nouveaux traitements avec des
résultats cliniques pour l’instant prometteurs.
7. L’implication des lymphocytes T
La preuve de l’existence de lymphocytes T autoréactifs au
cours du LS a été apportée à plusieurs reprises. Par ailleurs,
plusieurs particularités concernant les lymphocytes T ont été
décrites dans le LS : ils sont anormalement activés et résistent à
l’anergie et à l’apoptose, probablement à cause de la surexpres-
sion de la cyclo-oxygénase-2 [2]. Leurs voies de signalisation
seraient anormales [19]. L’influence pathogénique des lympho-
cytes T pourrait s’exercer par l’aide activatrice qu’ils fournissent
aux lymphocytes B, par leur activité cytotoxique et par la sécré-
tion de différentes cytokines effectrices ou régulatrices. Leur
déplétion chez la souris lupique a des conséquences variables
sur l’évolution de la maladie. La diminution du nombre de
lymphocytes T régulateurs pourrait également participer à la
physiopathologie [20].
8. Le rôle émergeant des cellules dendritiques
Les monocytes des patients lupiques présentent certaines
caractéristiques normalement spécifiques des cellules dendri-
tiques activées et matures comme celle, par exemple, d’induire
l’activation des lymphocytes. Cette anomalie a été attribuée à la
surexpression d’IFN-␣ [21].
9. Le rôle pléiomorphe des cytokines et chimiokines
De par leurs fonctions centrales dans l’organisation des dif-
férentes étapes des réponses immunes et inflammatoires, les
cytokines sont fortement impliquées dans la physiopatholo-
gie du LS. Il s’agit, en particulier, des IFN-␥ et IFN-␣, de
l’IL-10 et de BLyS. Ces cytokines sont présentes en excès
chez les patients. L’IFN-␣ semble actuellement se dégager
comme étant le chef d’orchestre de l’ensemble de la réaction
auto-immune lupique [22]. Parmi les différentes chimiokines
impliquées dans le recrutement et l’activation des leucocytes au
cours du LS, MCP-1 joue un rôle important en ce qui concerne
les atteintes rénales et cérébrales de la maladie [23].
10. Conclusion
Des anomalies génétiques discrètes prédisposent le sys-
tème immunitaire, dans un environnement particulier et sous
l’influence d’évènements aléatoires, au développement progres-
sif et chronique d’une réponse immunitaire anormale. Sur la base
des recherches actuelles, les mécanismes cellulaires en cause
dans la physiopathologie du LS peuvent être résumés ainsi :
• un défaut de clairance des cellules en apoptose induit
l’accumulation de débris cellulaires ;
• les cellules dendritiques captent ces autoAg et activent
les lymphocytes T autoréactifs qui contrôlent, à leur tour,
l’activation et la sécrétion d’autoAc par les lymphocytes B ;
• le dépôt tissulaire de complexes immuns induit ensuite
l’inflammation tissulaire ;
• plusieurs boucles de régulation se mettent en place et entre-
tiennent la réaction auto-immune.
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