Cours semaine n°11

Traitement du lupus érythémateux systémique

(en dehors du syndrome des antiphospholipides)

Eric Hachulla
Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Maladies Systémiques Rares
Service de Médecine Interne, Hôpital Claude Huriez, Université de Lille 2

Laurent Arnaud et Zahir Amoura

Centre de Référence « Lupus systémique et syndrome des anticorps antiphospholipides », Service de Médecine
Interne 2, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Si le traitement corticoïde associé aux antipaludéens de synthèse (APS) constitue encore aujourd’hui bien
souvent la pierre angulaire du traitement du lupus érythémateux systémique (LES), la prise de conscience des
effets indésirables des traitements, l’éducation thérapeutique, la meilleure prévention des complications
infectieuses et cardiovasculaires ainsi que la meilleure gestion des immunosuppresseurs a complètement
bouleversé la manière de prendre en charge les patients atteints de LES ces 20 dernières années et amène ainsi
à une épargne cortisonique de plus en plus optimale. L’avènement des biothérapies pourrait demain
considérablement modifier nos stratégies thérapeutiques.
Le Protocole Nationale de Diagnostic et de Soins constitue le document de référence (http://www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-03/ald_21_pnds_lupus_web.pdf)

1) Bilan initial et recommandations

Lorsque le diagnostic de LES vient d’être posé, il convient de faire l’inventaire des différentes atteintes viscérales
et hématologiques possibles. Les différents domaines décrits dans le BILAG peuvent y aider (Gordon C 2003).
L’inventaire des séquelles ou dommages induits par le LES peut parfois guider certaines prises en charge comme
par exemple la confection d’orthèses en cas de rhumatisme de Jaccoud. Dans tous les cas, des mesures
générales doivent être prises:

- Correction des facteurs de risque cardiovasculaires : lutter contre le surpoids, contrôler la glycémie, le
bilan lipidique, la pression artérielle.
- Photoprotection : l’exposition aux rayons du soleil peut favoriser les poussées cutanées, voire viscérales.
Il faut donc encourager en période estivale l’application de crème solaire écran extrême. Pour être bien
efficace, ces crèmes doivent être appliquées toutes les 2 heures voire toutes les 3 à 4 heures pour les
formes les plus récentes de longue durée. Il faut rappeler également que les vêtements (manches
longues, chapeau) constituent la meilleure protection solaire
- Eviter l’utilisation de médicaments photosensibilisants comme certains AINS en topique ou certains
médicaments par voie générale comme les quinolones, les cyclines et les AINS ;
- Arrêt du tabac : le tabac a un faible rôle inducteur de lupus, peut diminuer l’efficacité des APS et accélère
le processus d’athérosclérose déjà accélérée au cours du lupus systémique.
- Mise à jour du carnet vaccinal (Van Assen S 2011) : les complications infectieuses constituent la 2ème
cause de mortalité des patients lupiques. Il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation du vaccin DT-Polio
ou DT-Coq-Polio. En cas de traitement immunosuppresseur, la vaccination antipneumococcique est

1
Cours semaine n°11

vivement conseillée. Si un traitement par rituximab est nécessaire, la vaccination antipneumococcique

doit se faire au moins 2 semaines avant la mise en route du traitement ou 6 mois après la cure. En cas
d’immunosuppression importante (corticothérapie ≥ 20 mg/24 h et/ou traitement immunosuppresseur),
les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués : polio orale, rubéole, rougeole, oreillons, varicelle,
fièvre jaune, BCG.
- Déconseiller la contraception estroprogestative. On recommande plutôt l’utilisation d’une contraception
progestative.
- Penser qu’un lupus peut être induit (Vedove CD 2009): identifier un médicament potentiellement
inducteur offre au patient une chance de pouvoir guérir complètement de son lupus dans les mois qui
suivent l’arrêt du médicament inducteur. Parmi les principaux médicaments en cause, on peut citer les
anti-TNF, les cyclines, les βbloquants, les interférons et l’isoniazide.
- Proposer au patient d’intégrer un programme d’éducation thérapeutique, afin qu’il comprenne mieux sa
maladie et en connaisse les signes d’alerte, qu’il comprenne ses traitements et leurs effets indésirables.
Cette éducation permettra d’améliorer l’observance thérapeutique et de limiter les effets indésirables liés
aux traitements. Cette éducation permet aussi de sensibiliser le patient aux mesures d’hygiène et de
régime indispensables sous traitement corticoïde.

2) Stratégies médicamenteuses (PNDS Lupus)

A l’aube de la médecine personnalisée, le choix des traitements dans le lupus systémique doit tenir compte de la
forme clinique, de sa sévérité, de la perception que le patient se fait de la maladie et des traitements que l’on va
prescrire, du niveau culturel, de l’observance thérapeutique pressentie, de l’âge et des différents projets de vie,
notamment de grossesse.

- Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Du fait du risque cardiovasculaire induit par les AINS, leur utilisation doit être limitée dans le temps, quelques
semaines par exemple pour passer du cap d’une poussée articulaire modérée. Durant le traitement, il est
conseillé de surveiller la pression artérielle et la fonction rénale.

- Corticothérapie par voie générale

Les formes modérées de LES ont fréquemment besoin d’une corticothérapie par voie générale. Des doses ≤ 10
mg/j d’équivalent de prednisone peuvent suffire à contrôler une poussée inflammatoire articulaire. Pour la peau il
n’est habituellement pas nécessaire de mettre des corticoides par voie générale ils sont peu efficaces hors lupus
cutané aigu. Il peut être nécessaire pendant 15 jours à 3 semaines de mettre de plus fortes doses mais sans
dépasser 0,5mg/kg/jour. Parfois les corticoïdes à fortes doses sont nécessaires, en particulier dans formes
sévères de LES : atteintes rénales graves avec néphropathie glomérulaire proliférative, atteintes neurologiques
graves, thrombopénies immunologiques sévères < 30 000/mm3 ou hémolyses sévères. On débute en général par
la méthylprednisolone en bolus de 1 g (ou 15 mg/kg) renouvelé 3 jours de suite, puis relais par la prednisone à la
dose de 1 mg/kg/j.

- Antipaludéens de synthèse
Le principal mécanisme d’action des APS dans le lupus se fait via l’inhibition des Toll-like-recepteurs (TLR)
comme cela a été démontré récemment (synthèse dans Lafyatis R 2006). In vitro les APS inhibent l’activation de
certains TLRs intracellulaires (comme TLR3, 7 et 9). Ces TLRs qui se fixent à l’acide nucléique n’arrivent pas à la

2
Cours semaine n°11

surface cellulaire comme d’autres TLRs. Après leur translocation à partir du reticulum endoplasmique, ils se fixent
sur l’acide nucléique dans les endosomes/lysosomes. Il n’est plus certain que ce soit en modifiant le pH
intralysosomal que les APS modifient l’interaction TLRs et acide nucléique ligand (Kuznik A 2011). L’inhibition de
l’activation des TLRs par les APS pourrait avoir pour conséquence une diminution de l’expression des gènes des
interférons de type 1.

Le principal antipaludéen de synthèse utilisé au cours du lupus est l’hydroxychloroquine (Plaquenil®). La

chloroquine est moins utilisée, sauf exception, du fait de ses effets secondaires ophtalmologiques plus fréquents.
Les antipaludéens de synthèse ont des effets bénéfiques généraux dans le lupus systémique résumés dans le
tableau ci-dessous :

Effets bénéfiques des antipaludéens de synthèse en fonction du niveau de preuve (Ruiz-Irastorza G 2010)

Niveau de preuve Antipaludéens de synthèse

Elevée :
- Diminuer l’activité du lupus (y compris durant la Chloroquine / Hydroxychloroquine
grossesse)
- Réduction de la mortalité Chloroquine / Hydroxychloroquine
Modérée :
- Augmente la densité minérale osseuse Hydroxychloroquine
- Effet protecteur sur les événements Chloroquine / Hydroxychloroquine
thrombotiques
- Effet protecteur sur des séquelles viscérales et Hydroxychloroquine
réversibles
Faible :
- Réduit la sévérité des poussées sévères de la Hydroxychloroquine
maladie
- Médicament adjuvant pour permettre d’obtenir la Hydroxychloroquine
rémission des poussées rénales
- Effet bénéfique sur le métabolisme lipidique Chloroquine / Hydroxychloroquine
- Effet protecteur du risque d’ostéonécrose Hydroxychloroquine
- Retard d’un effet protecteur vis-à-vis du risque Chloroquine / Hydroxychloroquine
de cancer
Très bas :
- Diminution du risque d’athérosclérose Chloroquine / Hydroxychloroquine

La plupart des auteurs et des experts maintiennent aujourd’hui les antipaludéens de synthèse pendant la
grossesse. L’ hydroxychloroquine pourrait aussi réduire le risque de BAV congénital chez les femmes ayant des
anticorps anti-SSA/Ro. Le dosage de la concentration sérique de l’hydroxychloroquine est un bon reflet de
l’observance thérapeutique, une concentration < 200 ng/mL étant communément retrouvée chez les patients non
compliants (Costedoat-Chalumeau N 2006).
Il est recommandé pour l’hydroxychloroquine de ne pas dépasser la posologie de 6,5 mg/kg/j de poids idéal. Pour
la chloroquine, il est recommandé de ne pas dépasser la posologie de 3,5 mg à 4,5 mg/kg de poids idéal. Les
dernières recommandations pour la surveillance ophtalmologique des antipaludéens de synthèse se sont

3
Cours semaine n°11

simplifiées (Marmor MF 2011). La surveillance, qui doit être réalisée à l’initiation du traitement puis tous les 5 ans
en l’absence de facteur de risque individuel de rétinopathie repose sur :
– l’examen ophtalmologique avec fond d’œil
– associé à un champ visuel central automatisé
– et si possible à un examen complémentaire objectif de la fonction maculaire :
électrorétinogramme multifocal (mfERG) et/ou la tomographie par cohérence optique de type
Spectral Domain (OCT-SD), et/ou des clichés du fond d'œil en auto-fluorescence
La grille d'Amsler, la vision des couleurs, l’ERG global, l’électro-oculogramme ne sont plus recommandés.

- Immunosuppresseurs
De nombreux immunosuppresseurs sont utilisés dans le LES : azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate,
ciclosporine, mycophénolate mofétil (MMF). Le choix de l’immunosuppresseur dépend de la sévérité de la
maladie mais également des caractéristiques individuelles des patients (futur projet de grossesse, etc…).
Dans les formes articulaires sévères, le méthotrexate (MTX) est utilisé en 2ème intention si échec des
antipaludéens de synthèse MAIS en association. Les doses recommandées vont de 10 à 20 mg/semaine. Une
étude contre placebo a montré que le méthotrexate pouvait apporter un soulagement articulaire, une amélioration
cutanée, une amélioration du score d’activité SLEDAI et une épargne cortisonique. Le léflunomide peut être, en
cas d’échec ou d’intolérance, une alternative intéressante). Le léflunomide est un inhibiteur de la synthèse des
pyrimidines. Comme le MTX, ce médicament efficace dans la polyarthrite rhumatoïde inhibe la division des
lymphocytes activés. Le léflunomide permet aussi une épargne cortisonique, et un meilleur contrôle de l’activité
de la maladie.

Le cyclophosphamide IV associé à la corticothérapie en bolus ou par voie orale a longtemps été considéré
comme le traitement de référence des glomérulonéphrites lupiques prolifératives. Si le cyclophosphamide
améliore la survie rénale, son utilisation s’accompagne de nombreux effets indésirables, notamment de risques
infectieux et d’aménorrhée. L’étude EUROLUPUS rapportée par Houssiau et coll. a récemment modifié le
schéma thérapeutique conventionnel chez les patients caucasiens (Houssiau F 2010). Dans cette étude
randomisée, les auteurs démontraient en effet que dans les néphropathies prolifératives de classe III ou IV de
l’ISN/RPS, l’utilisation de mini bolus de cyclophosphamide donnait des résultats comparables en matière de
rémission rénale que le cyclophosphamide à fortes doses avec un risque deux fois moindre d’infections sévères.
Le protocole cyclophosphamide « mini bolus » préconise l’administration de 500 mg de cyclophosphamide en
bolus tous les 15 j jusqu’à 6 perfusions, un relais est ensuite fait par l’azathioprine à la posologie de 2 mg/kg/j 15
j après le dernier bolus. Les données de survie et de fonction rénale ont été collectées prospectivement sur une
période de 10 ans. Il n’a pas été observé de différence significative au cours du suivi entre le groupe mini-bolus et
le groupe traitement conventionnel pour ce qui concerne le nombre de décès (11 % versus 4 %), le nombre de
patients avec doublement du taux de créatinine initial (14 % vs 11 %), ni en termes d’évolution vers l’insuffisance
rénale terminale (5 % vs 9 %). Il n’y avait pas non plus de différence significative du taux de créatinine en fin de
suivi ni de la protéinurie. Après 10 ans d’évolution et de suivi, l’élément prédictif de bonne évolution à long terme
était la diminution précoce de la protéinurie dans les 3 à 6 mois suivant l’intensification du traitement. Le protocole
EURO-LUPUS donne de bons résultats à long terme dans les néphropathies lupiques prolifératives mais doit être
appliqué aux patients caucasiens.
Le MMF utilisé aussi dans les atteintes rénales de classes III et IV de l’ISN/RPS donne des résultats comparables
au cyclophosphamide en traitement d’induction pour l’obtention de la rémission. Le MMF, largement utilisé en
transplantation d’organes, bloque l’inosine monophosphate déshydrogénase lymphocytaire entraînant une

4
Cours semaine n°11

inhibition de la synthèse des purines et réduit ainsi l’activité lymphocytaire. L’étude ASPREVA (ALMS) (Appel GB
2009) a comparé le MMF (posologie optimale 3 g/j) au cyclophosphamide IV (0,5 à 1 g/m2 en bolus mensuel)
dans les néphropathies lupiques de classes III, IV ou V. Les deux groupes recevaient de la prednisone à la dose
maximale de 60 mg/j. L’objectif principal était de démontrer la supériorité du MMF sur la diminution ou la
stabilisation du rapport protéinurie/créatininémie ou l’amélioration de la créatininémie à la 24ème semaine. Le taux
de réponse était comparable dans les deux groupes : 104 (56,2 %) des 185 patients du groupe MMF étaient
répondeurs comparativement à 98 (53,0 %) des 185 patients du groupe cyclophosphamide IV. Dans cette étude,
l’objectif principal qui était de démontrer la supériorité du MMF n’était donc pas atteint. Le MMF ne s’avère pas
inférieur au cyclophosphamide pour la mise en rémission des néphropathies lupiques prolifératives. Le MMF
n’aura donc probablement malheureusement jamais d’AMM dans la néphropathie lupique. Le MMF à la dose de 2
à 3g/j est aujourd’hui souvent préféré en traitement d’attaque. Cette posologie doit être maintenue durant au
moins 6 mois, vraisemblablement plutôt même 1 an au vue des rechutes non rares observées après réduction
des doses à 2 g.

La 2ère phase de l’étude de l’étude ASPREVA (ALMS) a concerné les patients qui ont été mis en rémission durant
la première phase. Ils faisaient l’objet alors d’une nouvelle randomisation à 6 mois du traitement d’attaque. Les
patients recevaient alors soit du placebo et 2 g de MMF, ou du placebo et de l’AZA à la dose de 2 mg/kg.
L’objectif principal était le délai jusqu’à l’échec du traitement (décès, évolution vers l’insuffisance rénale terminale,
le doublement de la créatinine ou poussée rénale, réapparition de la protéinurie ou syndrome néphritique). Sur
les 227 patients randomisés (population en intention de traiter), 127 sont allés au bout des 3 ans d’étude. Le
MMF s’est avéré supérieur à l’AZA sur l’objectif principal (p = 0,003). S’il y a donc un intérêt à proposer aux
patients lupiques en rémission d’une poussée rénale proliférative un traitement par MMF 2 g sur une durée d’au
moins 3 ans, le choix entre MMF et azathioprine dépendra aussi bien entendu des projets, notamment de
grossesse puisque le MMF est dans ce cas contre-indiqué.
Une surveillance étroite du taux sérique de MMF (aire sous la courbe [AUC] 0-12h de l’acide mycophénolique,
principal métabolite du MMF) pourrait permettre de déterminer de façon individuelle la posologie optimale en
phase d’attaque et améliorer ainsi le rapport efficacité/tolérance (2, 2,5 ou 3 g/j) avec pour objectif une AUC 0-
12h d’acide mycophénolique d’au moins 35 µg.h/mL, qui permet un meilleur contrôle du lupus (Zahr N 2010).

Le traitement corticoïde et immunosuppresseur est à discuter en cas de classe V de l’ISN/RPS. Il n’y

actuellement pas de données permettant de savoir si un traitement corticoïde associé à un traitement
immunosuppresseur est indiqué. La tendance est de traiter de manière active (corticoïdes +
immunosuppresseurs) les formes avec syndrome néphrotique. Rappelons que pour les classes II de l’ISN/RPS
(mésangiale pure), le traitement est d’abord symptomatique avec les objectifs classiques de néphroprotection
(voir PNDS).

- Biothérapies

Le rôle majeur du lymphocyte B dans de nombreuses pathologies auto-immunes est à l’origine du développement
de nouvelles molécules ciblant la fonction du lymphocyte B. Le rôle du lymphocyte B n’est pas seulement le
précurseur du plasmocyte (cellules productrices d’auto-anticorps,) il est aussi capable de présenter l’antigène par
l’intermédiaire des immunoglobulines membranaires et les molécules HLA. Le lymphocyte B peut aussi produire
des cytokines et moduler le répertoire T. L’activation du lymphocyte B autoréactif est la conséquence d’une
rupture de la tolérance. Cibler le lymphocyte B est donc un sujet d’actualité dans les maladies auto-immunes
systémiques et particulièrement le lupus (Karim MY 2009).

5
Cours semaine n°11

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dont la cible est le récepteur CD20 des lymphocytes B. Ce
médicament a tout d’abord été approuvé pour le traitement des rechutes ou des formes réfractaires de
lymphomes B non hodgkiniens, puis dans la polyarthrite rhumatoïde. La première utilisation dans le lupus
remontre à 2002. Depuis, le rituximab est très largement utilisé par la plupart des équipes qui prennent en charge
les patients atteints de lupus systémique bien qu’à ce jour les 2 études randomisées n’aient pas montré de
supériorité au placebo : étude EXPLORER dans le LES non rénal (Merrill JT 2010) et LUNAR dans le LES rénal.
Ces deux études négatives ne démontrent pas l’inefficacité du rituximab dans les formes graves et réfractaires du
lupus érythémateux systémique ayant résisté à un traitement corticoïde bien conduit et à au moins une ligne
d’immunosuppresseur. Chacune de ces deux études a des faiblesses méthodologiques, la première dans son
choix de critère principal, la seconde dans le choix du schéma thérapeutique. Terrier et coll. (Terrier B 2010) ont
rapporté tout récemment les données observées dans le registre français AIR qui rassemblait 136 patients
lupiques ayant été traités par rituximab. Le score SELENA/SLEDAI moyen dans cette population avant rituximab
était de 11,3 ± 8,9. Il s’agissait de patients le plus souvent en échec de traitement conventionnel. Le taux de
réponse globale était de 71 % avec un score SELENA/SLEDAI à 6 ± 3 mois à 4,6 ± 6,6 dans le groupe rituximab
sous immunosuppresseur et 2,1 ± 3,5 dans le groupe sans immunosuppresseur associé. Le taux d’infections
sévères observés au cours du suivi des patients était de 6,6 pour 100 patient-années. Le plus souvent les
infections sévères sont survenues au cours des trois premiers mois suivant la dernière perfusion de rituximab.
Les données actuelles du registre AIR montrent le bon profil de tolérance du rituximab dans le lupus et confirment
l’intérêt du rituximab dans la stratégie thérapeutique du lupus systémique. Le protocole thérapeutique temporaire
(PTT) du RTX dans le Lupus systémique dont le libellé était : « lupus systémique réfractaire aux
immunosuppresseurs » n’a pas été reconduit par la commission d’AMM. Le rituximab passe ainsi dans le niveau
IV de la classification de l’AFFSAPS (Situation hors-AMM pour lesquelles l’insuffisance de données ne permet
pas d’évaluer le rapport bénéfice/risque).

BLyS (B lymphocyte stimulator) est une protéine de 285 acides aminés, membre de la superfamille des
récepteurs du TNF. BLyS inhibe l’apoptose des lymphocytes B et stimule leur différentiation en cellules
plasmocytaires productrices d’immunoglobulines. Le bélimumab est un anticorps monoclonal totalement
humanisé IgG1 lambda qui se fixe sur le BLyS soluble et inhibe ainsi son activité biologique. Il vient de démontrer
son efficacité dans le LES non rénal et sans atteinte du SNC dans un large essai thérapeutique double aveugle
versus placebo (Navarra SV Lancet 2011). Ainsi, à la semaine 52 de l’étude, le taux de répondeurs selon le
critère SRI (Systemic lupus erythematosus Responder Index) à la semaine 52 (diminution > 4 points dans le
score SELENA-SLEDAI ; absence de nouveau BILAG-A et au plus 1 nouveau BILAG-B ; et absence
d’aggravation [< 0,3 point d’augmentation] dans le Physician’s Global Assessment score [PGA]) était de 44 %
dans le groupe placebo et 58 % dans le groupe bélimumab 10 mg/kg (p = 0,0006). Le bélimumab a démontré
aussi son intérêt pour la prévention des poussées sévères de la maladie et son intérêt pour l’épargne
cortisonique. La tolérance du bélimumab a été globalement excellente puisqu’il n’y a pas eu plus d’infections
sévères dans les groupes bélimumab comparativement au groupe placebo. Il est conseillé une surveillance
régulière de la NFS et du taux des Ig. Le bélimumab a obtenu une AMM européenne avec le libellé suivant :
« Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus
systémique actif avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple
par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard. »
Le belimumab devrait arriver sur le marché Français au cours de l’année 2012.

L’atacicept est une protéine de fusion associant un résidu du récepteur TACI et la fraction Fc d’une
immunoglobuline. Cette molécule est capable de neutraliser BAFF mais également APRIL. BAFF (aussi appelé
6
Cours semaine n°11

BLyS) est exprimé par les monocytes, macrophages et cellules dendritiques notamment. Cette protéine
transmembranaire est clivée par une protéase libérant une forme soluble. BAFF peut se fixer sur 3 récepteurs
membranaires du lymphocyte B : BAFF récepteurs, TACI et BCMA (B cell maturation antigen). BAFF récepteur
est le récepteur qui influence la différenciation et la survie du lymphocyte B. TACI est un récepteur inhibiteur des
lymphocytes B. APRIL qui a une homologie avec BAFF est exprimé par des cellules mononucléées
phagocytaires de nombreux organes mais peut aussi être exprimé de façon aberrante par les lymphocytes B
tumoraux. L’atacicept est une molécule qui va favoriser l’apoptose des lymphocytes B réactifs et va aider à
restaurer la fonction T régulatrice. L’atacicept a confirmé récemment dans une étude de phase 1b sa bonne
tolérance (Dall’Era M 2007). On observe une diminution du taux de CD19 après 1 mois de traitement de la moitié
environ du taux initial. Il existe aussi une diminution du taux d’immunoglobulines G, A et M dose dépendante. Ce
traitement prometteur dans le lupus fait actuellement l’objet d’une étude de phase II/III mais pourrait avoir un
développement ralenti par l’observation d’épisodes infectieux sévères dans le bras forte dose.
L’epratuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD22 en cours de développement dans le lupus. Son
mode d’action n’est pas bien connu. Une première étude ouverte pilote a montré la bonne tolérance du produit.
Les résultats poolés de 2 courtes études randomisées (n=90) ont montré que cette molécule ne provoque pas de
déplétion lymphocytaire B complète et en principe ne modifie pas le taux d’IgG. L’epratuzumab apparaît bien
tolérée avec des effets indésirables comparables au groupe placebo, notamment en termes d’infections graves
(Traczewski P 2011). L’epratuzumab semble efficace dans les atteintes non rénales et non neurologiques du
lupus. La dose la plus optimale est de 360 mg/m2. Une étude de phase II a montré que des doses de 2400 mg
mensuelles permettaient de diminuer l’activité du lupus à 12 semaines. Ces données suggèrent que
l’epratuzumab pourrait être intéressant dans le Lupus mais son efficacité doit être confirmée à plus long terme.
Une étude de phase III est en cours.
L’abatacept est une protéine de fusion soluble totalement humanisé contenant le domaine extracellulaire de
CTLA4 attaché à une IgG1 (CTLA4-Ig) qui module sélectivement le signal de costimulation CD80/CD86.
L’interaction T et B joue un rôle important dans la production d’IgG de haute affinité impliquée dans la
physiopathologie du lupus systémique. Les lymphocytes T peuvent aussi activer les lymphocytes B ainsi que
différents autres types cellulaires impliqués dans la production de cytokines retrouvées au cours du LES en
poussée. Une étude prospective contrôlée en double aveugle a évalué l’efficacité et la tolérance de l’abatacept
versus placebo, en association à un traitement conventionnel, chez des patients atteints de lupus érythémateux
systémique avec polyarthrite, lésions discoïdes ou atteinte des séreuses (Merrill JT 2010). Les patients avec
manifestations neurologiques centrales ou rénales ne pouvaient pas être inclus. Un schéma préétabli de
corticothérapie était parallèlement administré, débutant par 30 mg/j d’équivalent prednisone pendant 1 mois.
L’étude n’a pas permis de montrer de bénéfice de l’abatacept sur ce critère ni sur les critères secondaires
d’efficacité. De plus, aucune efficacité n’a pu être mise en évidence en ce qui concerne la fréquence de nouvelles
poussées (BILAG A/B ou BILAG A) dans chacun des 3 sous-groupes de patients avec polyarthrite, lésions
discoïdes ou atteinte des séreuses hormis dans le sous-groupe des patients avec atteintes articulaires où il a été
retrouvé une diminution de la proportion de nouvelles poussées BILAG A dans l’année : 36,5 % dans le groupe
abatacept versus 62,5 % dans le groupe placebo (différence liée au traitement –26.1 [95% CI –47.4, –4.8]). Par
contre, on observait une augmentation de la fréquence des évènements indésirables graves chez les patients
ayant reçu de l'abatacept (19,8 %) comparativement au groupe placebo (6,8 %), en particulier au cours du
premier semestre de traitement et en règle dans le contexte d'une poussée lupique. Les résultats d’une étude
contrôlée, double aveugle, contre placebo évaluant l’abatacept dans les glomérulonéphrites lupiques en addition
au mycophénolate mofetil ou au cyclophosphamide ont été montrés à l’ACR 2011 (Furie R 2011). L’objectif
principal (rémission rénale complète définie par la maintenance de la filtration glomérulaire dans les 10% de la

7
Cours semaine n°11

valeur initiale, rapport protéinurie/créatininurie<0,26mg/mg et sédiment urinaire inactif) était atteint par 3% des
patients du bras placebo, 5,1 % des patients du bras 30/10 et 3 % des patients du 10/10, la différence n’était pas
significative. Il n’y a pas eu plus d’effets indésirable sérieux dans les bras abatacept ni plus de décès Une analyse
du sous-groupe de patients de 122 patients néphrotiques à l’entrée dans l’étude a montré une réduction de
protéinurie de 20 à 30 % supérieure les bras abatacept comparativement au bras placebo à M 6 avec un bénéfice
se maintenant à M 12. En raison de l’absence d’efficacité démontrée dans 2 études contrôlées et de
l’augmentation de la fréquence des évènements indésirables graves sous abatacept dans l’étude LES sans
atteinte rénale, il n’est pas recommandé de traiter par abatacept les patients atteints de LES.

- Autres stratégies
Le thalidomide augmente la dégradation de l’ARN messager, diminue la production du TNFα par les monocytes
et les macrophages activés. Il s’agit d’une molécule particulièrement intéressante dans les formes cutanées
aiguës, subaiguës ou chroniques résistantes aux traitements conventionnels incluant les corticoïdes locaux et/ou
par voie générale, l’hydroxychloroquine et le méthotrexate. Les doses initiales vont de 50 à 100 mg/j, les doses
d’entretien sont de l’ordre de 25 mg/j. Parfois une faible dose donnée une à deux fois par semaine peut suffire en
traitement d’entretien. En cas de non réponse initiale, des posologies supérieures jusqu’à 200 mg/j peuvent être
testées.
L’action des IgIV dans le LES ne se limite pas à la régulation du réseau idiotypique, elles sont capables de
bloquer les récepteurs Fcγ, elles régulent l’activation du complément, elles peuvent induire aussi l’apoptose des
lymphocytes T et B ainsi que des cellules mononucléées. Schématiquement, l’efficacité des IgIV (1g/kg J1,
renouvelés à J2 selon l’évolution du taux de plaquettes) ne fait aucun doute en cas de purpura thrombopénique
immunologique sévère avec taux de plaquettes < 30 000/mm3.
Les plasmaphérèses peuvent être indiquées en cas de purpura thrombotique thrombocytopénique, de
cryoglobulinémies symptomatiques graves, de syndrome d'hyperviscosité, d'hémorragies pulmonaires. Dans ces
indications particulières, les plasmaphérèses sont réalisées quotidiennement pendant 4 à 5 jours, suivies de
quelques séances par semaine pendant un mois.
Certaines formes graves et réfractaires de LES peuvent faire discuter l’intensification de l’immunosuppression
suivie ou non d’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Une telle décision ne peut résulter que d’une
concertation collégiale rapprochant le médecin référent assurant le suivi du lupus, les hématologistes, les
infectiologues voire les réanimateurs.

8
Cours semaine n°11

Points forts

♦ Les antipaludéens de synthèse, les AINS en cure courte ou les corticoïdes à faibles doses (< 10 mg/24 h
d’équivalent de prednisone) constituent le traitement de référence du lupus cutanéo-articulaire.

♦ La posologie de Plaquenil à ne pas dépasser est de 6,5 mg/kg/j, celle de la Nivaquine est de 3,5 mg/kg/j.

♦ L’hydroxychloroquine est le traitement de fond incontournable du lupus quelle que soit la forme clinique : elle
améliore le profil glucidique et lipidique, c’est un facteur protecteur de survenue de séquelles liées à la maladie,
c’est un facteur protecteur de survenue de BAV congénital et elle améliore la survie des patients.

♦ Dans les formes cutanéo-articulaires, la corticothérapie peut être nécessaire en début de traitement, le sevrage
en corticoïdes étant un objectif à court terme.

♦ L’aspirine à dose antiagrégante plaquettaire doit être proposée à tous les patients lupiques ayant un lupus
anticoagulant ou des anticorps anticardiolipine isolés à taux moyen ou fort en prévention primaire des accidents
thrombotiques.

♦ Le méthotrexate est une alternative thérapeutique dans les formes articulaires ne répondant pas suffisamment
aux traitements corticoïdes et antipaludéens de synthèse. Il est dans ce cas conseillé d’associer méthotrexate et
antipaludéens.

♦ Les antipaludéens de synthèse, surtout l’hydroxychloroquine, doivent être maintenus en cas de grossesse et
ne contre-indiquent pas l’allaitement.

♦ La corticothérapie à posologie de 0,5 à 1 mg/kg est réservée aux formes avec atteintes viscérales graves.

♦ En cas de néphropathie glomérulaire proliférative de classe III ou IV de l’ISN/RPS, le cyclophosphamide en

bolus (particulièrement les mini-bolus de 500 mg espacés tous les 15 jours pendant 3 mois) constitue le
traitement de référence chez le caucasien. Le mycophénolate mophétil a aujourd’hui démontré une efficacité
comparable au cyclophosphamide avec des risques moindre de stérilité notamment. Il doit être préféré au
cyclophosphamide chez patients noirs et hispaniques.

♦ Le risque de stérilité après traitement par cyclosphophamide est important chez les patients affectés de lupus
avec chez les femmes un risque qui augmente avec l’âge (12% si < 25 ans, 27% entre 26 et 30 ans, 62% si > 31
ans. Pour l’homme, la congélation de sperme parait la solution la plus appropriée. Chez la femme, on peut
essayer le blocage du cycle ovulatoire par les analogues de la GnRH (decaceptyl) pendant le traitement qui
permet une mise en repos des ovules mais qui comporte un risque ostéoporotique.

♦ La contraception de référence chez les femmes lupiques reste les progestatifs type Lutéran ou Cerazette.
Le dispositif intra-utérin est possible. Si la contraception estroprogestative ne semble pas augmenter
significativement le risque de poussée lupique, son utilisation doit être extrêmement prudente. Du fait du haut
risque thrombotique, il reste contre-indiqué en cas de syndrome des anticorps antiphospholipides. Concernant le
traitement hormonal substitutif (THS), s’il ne semble pas augmenter le risque de poussée lupique, il augmente le
risque thrombotique qu’il y ait ou non présence d’anticorps antiphospholipides.

9
Cours semaine n°11

♦ Les assauts cortisoniques peuvent être proposés en début de traitement dans les atteintes rénales, les
atteintes du système nerveux central, en cas de vascularite ou en cas d’autre atteinte viscérale grave.

♦ Le rituximab est un anticorps chimérique anti-CD20. Il constituait un espoir thérapeutique mais 2 essais
randomisés sont négatifs. Il peut néanmoins, sur la base des données du registre national AIR, encore être
prescrit dans les formes de LES sévères et réfractaires aux traitements conventionnels. Il ne fait plus l’objet d’un
protocole thérapeutique temporaire (PTT).

♦ Le belimumab est un anticorps monoclonal totalement humanisé IgG1 lambda qui se fixe sur le BLyS soluble
et inhibe ainsi son activité biologique. Il a démontré dans un essai randomisé sa supériorité au placebo dans le
LES non rénal. D’autre part, le belimumab a montré une excellente tolérance sans effet indésirable sévère ou
sérieux notable. On attend sa mise sur le marché au cours de l’année 2012.

♦ Les infections sont la 1ère cause de mortalité des patients atteints de lupus au cours des cinq premières
années. Une attention particulière doit être portée dans la prévention des complications infectieuses sous
immunosuppresseurs. Il faut veiller à ce que le taux de lymphocytes CD4 ne passe pas en dessous du taux de
200 éléments/mm3. Il faut encourager la vaccination antipneumococcique et anti-Haemophilus, faire une
prophylaxie des endocardites en cas de valvulopathie et hospitaliser tout patient fébrile sous
immunosuppresseurs si la fièvre persiste plus de 24 heures.

♦ Les complications cardiovasculaires sont la 1ère cause de décès des patients atteints de lupus évoluant depuis
plus de 5 ans. Un inventaire complet des facteurs de risque cardiovasculaires doit être réalisé. L’objectif
tensionnel idéal est < 130/80, l’objectif lipidique idéal est un LDL cholestérol < 2,6 mmol ; l’aspirine doit largement
être employée dès lors qu’il y a un ou plusieurs facteurs de risque vasculaires associés au lupus.

♦ Le suivi biologique doit comporter : NFS, créatinine, VS, CRP, anticorps anti-DNAn si possible par test de Farr,
Fraction C3 du complément (ou éventuellement CH50) et BU tous les 6 mois en routine ; tous les 3 mois en
période d’activité, tous les 12 mois en rémission complète depuis plusieurs années.

Pour en savoir plus:

- European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus
erythematosus in clinical practice and in observational studies
- Le Lupus en 100 questions
- PNDS Lupus
- Lupus : banque d’image du CRI

10
Cours semaine n°11

Références :
Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D et al. Mycophenolate mofetil versus
cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009 ;20 :1103-12.

Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Hulot JS, Hammoud HA, Aymard G, Cacoub P et al. Low blood
concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006 ;54 :3284-90.
Dall'Era M, Chakravarty E, Wallace D, Genovese M, Weisman M, Kavanaugh A et al. Reduced B lymphocyte and
immunoglobulin levels after atacicept treatment in patients with systemic lupus erythematosus. Results of a
multicenter, phase 1b, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating trial. Arthritis Rheum 2007;56:4142-50.

Furie R, Nicholls K, Cheng T, et al. Efficacy and Safety of Abatacept Over 12 Months in Patients with Lupus
Nephritis: Results from a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II/III Study. Arthritis
Rheum 2011; 63 (Suppl): S962-S963.
Gordon C, Sutcliffe N, Skan J, Stoll T, Isenberg DA. Definition and treatment of lupus flares measured by the
BILAG index. Rheumatology (Oxford). 2003;42:1372-9.

Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, Sebastiani GD, de Ramon Garrido E, Danieli MG et al. Early response to
immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of
patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum. 2004;50:3934-40.

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-03/ald_21_pnds_lupus_web.pdf
Karim MY, Pisoni CN, Khamashta MA. Update on immunotherapy for systemic lupus erythematosus-what's hot
and what's not! Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 332-41.
Kuznik A, Bencina M, Svajger U, Jeras M, Rozman B, Jerala R. Mechanism of Endosomal TLR Inhibition by
Antimalarial Drugs and Imidazoquinolines. J Immunol. 2011;186:4794-804.

Lafyatis R, York M, Marshak-Rothstein A. Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors? Arthritis
Rheum 2006;54:30-68.

Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF; American Academy of Ophthalmology. Revised
recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology
2011;118:415-22.
Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R et al. The Efficacy and Safety of Abatacept in Patients With Non–
Life-Threatening Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus - Results of a Twelve-Month, Multicenter,
Exploratory, Phase IIb, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheum 2010;62:3077-87.

Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ , Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC et al. Efficacy and Safety of Rituximab
in Moderately-to-Severely Active Systemic Lupus Erythematosus: The Randomized, Double-Blind, Phase II/III
Systemic Lupus Erythematosus evaluation of Rituximab Trial. Arthritis Rheum 2010;62:222-233.

Navarra SV, Guzmán RM, Gallache AEr, Hall S, Levy RA, Jimenez RE et al. Efficacy and safety of belimumab in
patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;
377: 721-31.

11
Cours semaine n°11

Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of
antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010;69 :20-8.

Traczewski P, Rudnicka L. Treatment of systemic lupus erythematosus with epratuzumab. Br J Clin Pharmacol.
2011;71:175-82.
van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dougados M, et coll. EULAR recommendations
for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis.
2011;70:414-22.
Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res.
2009;301:99-105.

Zahr N, Arnaud L, Marquet P, Haroche J, Costedoat-Chalumeau N, Hulot JS et al. Mycophenolic acid area under
the curve correlates with disease activity in lupus patients treated with mycophenolate mofetil. Arthritis Rheum
2010 ;62:2047-54.

12