ÉDITORIAL

Néphropathie lupique :
enfin du nouveau ?
Lupus nephritis: what’s really new?

Pr Laurent
Arnaud
Service de rhumatologie, hôpitaux
universitaires de Strasbourg,
Centre national de référence
des maladies auto-immunes
et systémiques (RESO).
L’
atteinte rénale est fréquente au cours du lupus systémique, en particulier
chez les patients non caucasiens. Cette complication, qui peut être
inaugurale, survient dans la majorité des cas précocement dans l’histoire
de la maladie, et constitue un tournant évolutif majeur [1], qui peut conduire
à l’insuffisance rénale chronique terminale dans 5 à 10 % des cas. L’atteinte rénale
est également associée à un risque accru de complications cardiovasculaires,
osseuses et infectieuses. On rappelle que la néphropathie lupique doit être dépistée
régulièrement (au minimum tous les 3 mois), par la pratique systématique d’une
bandelette urinaire ou d’une recherche de protéinurie sur échantillon. L’apparition
d’une protéinurie ≥ 500 mg/24 h (ou 50 mg/mmol sur échantillon, à confirmer
par une protéinurie des 24 h), d’une anomalie du sédiment urinaire (hématurie
microscopique d’origine glomérulaire, cylindres hématiques) ou d’une insuffisance
rénale doit conduire, dans la majorité des cas, à la réalisation d’une biopsie rénale.
Les lésions entrant dans le contexte d’une néphropathie lupique doivent être
interprétées selon la classification de l’International Society of Nephrology/Renal
Pathology Society (ISN/RPS) 2003, dont une révision récente sera bientôt
applicable (cf. infra). La prise en charge thérapeutique de la néphropathie
lupique (figure) est complexe et dépend surtout de la classe histologique
et de la présence ou de l’absence de lésions actives.

Figure. Stratégie de prise en charge des néphropathies lupiques en 2021. Certaines néphropathies
lupiques de classe II très protéinuriques peuvent également être traitées par immunosuppresseurs.

6  |  La Lettre du Rhumatologue • N° 472 - mai 2021


1. Felten R et al. 10 most
important contemporary
challenges in the management
of SLE. Lupus Sci Med
2019;6(1):e000303.
2. Bajema IM et al. Revision of
the International Society of
Nephrology/Renal Pathology
Society classification for
lupus nephritis: clarification
of definitions, and modified
National Institutes of Health
activity and chronicity indices.
Kidney Int 2018;93(4):789-96.
3. Fanouriakis A et al.
2019 update of the joint
European League Against
Rheumatism and European
Renal Association-European
Dialysis and Transplant
Association (EULAR/
ERA-EDTA) recommendations
for the management of lupus
nephritis. Ann Rheum Dis
2020;79(6):713-23.
4. Felten R et al. The
2018 pipeline of targeted
therapies under clinical
development for systemic lupus
erythematosus: a systematic
review of trials. Autoimmun Rev
2018;17(8):781-90.
ÉDITORIAL
Cependant, la stratégie thérapeutique est modulée par l’existence éventuelle
d’une insuffisance rénale sévère, de l’origine ethnique des patients, de l’observance
thérapeutique prévisible ainsi que des éventuelles manifestations extrarénales.
Le traitement des formes prolifératives (classes III et IV) ou des glomérulonéphrites
lupiques extramembraneuses (classe V) avec protéinurie néphrotique repose
classiquement sur un traitement d’attaque (permettant la mise en rémission
de la maladie rénale) suivi d’un traitement d’entretien prolongé (visant à diminuer
le risque de récidive).
Une mise à jour de la classification ISN/RPS 2003
Une mise à jour de la classification ISN/RPS 2003 a été proposée en 2018 [2],
sur la base d’un consensus d’experts, mais elle doit encore être validée.
Les principales modifications proposées incluent une nouvelle définition
de la prolifération mésangiale (afin de faciliter la distinction entre les néphropathies
de classe I et de classe II), le remplacement du terme “prolifération
endocapillaire” (pour les néphropathies de classes III et IV) par la notion
d’“hypercellularité endocapillaire” (car il ne s’agit bien entendu pas
d’une authentique prolifération cellulaire), et l’abolition de la distinction entre
les néphropathies de classes IV globales et segmentaires qui était dénuée de valeur
pronostique. Les définitions de l’adhésion, de la nécrose fibrinoïde
et des “croissants” ont également été précisées, et une distinction entre
les croissants cellulaires, fibreux et fibrocellulaires a été introduite.
De nouvelles recommandations pour la prise en charge
de la néphropathie lupique
Les recommandations pour la prise en charge de la néphropathie lupique ont été
mises à jour en 2019 [3] à l’initiative de l’EULAR et de l’European Renal
Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA). L’objectif
principal du traitement est l’obtention d’une réponse rénale complète (RRC),
définie par une protéinurie < 0,5-0,7 g/24 h avec un débit de filtration glomérulaire
(DFG) normal ou subnormal 12 mois après le début du traitement d’induction.
L’hydroxychloroquine est désormais recommandée chez tous les patients ayant
une atteinte rénale (avec une éventuelle adaptation posologique et une surveillance
ophtalmologique annuelle en cas de DFG < 30 mL/min). Le traitement d’induction
des glomérulonéphrites lupiques prolifératives actives repose sur le mycophénolate
mofétil (MMF) (2-3 g/j, ou acide mycophénolique à dose équivalente)
ou le cyclophosphamide à faible dose (500 mg i.v. toutes les 2 semaines × 6 doses),
en association avec les glucocorticoïdes (bolus i.v. de méthylprednisolone puis
prednisone 0,3-0,5 mg/kg/j). L’association du MMF et d’un inhibiteur de la
calcineurine (en particulier le tacrolimus) est une alternative possible, mais les données
sont limitées (et les données disponibles concernent principalement des populations
asiatiques), tandis que le cyclophosphamide à forte dose est réservé aux patients qui
présentent des facteurs pronostiques défavorables (figure). Un traitement d’entretien
prolongé par MMF ou azathioprine est recommandé, en association ou non avec
une corticothérapie à faible dose (< 7,5 mg/j). Le choix de l’immunosuppresseur
d’entretien dépend du traitement d’induction et d’un éventuel désir de grossesse.
En cas de maladie réfractaire, il est recommandé de changer de stratégie d’induction
ou de recourir au rituximab. En cas de classe V pure avec protéinurie néphrotique
(ou protéinurie > 1 g/24 h malgré le blocage du système rénine-angiotensine-
aldostérone), le MMF est recommandé en association avec les gluco­corticoïdes.
La Lettre du Rhumatologue • N° 472 - mai 2021  |  7
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L. Arnaud déclare avoir des liens
d’intérêts avec Alexion, Amgen,
AstraZeneca, BMS, Boehringer
Ingelheim, GSK, Grifols,
Janssen-Cilag, LFB, Lilly,
Menarini France, Medac,
Novartis, Pfizer,
Roche-Chugai, UCB.
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La réalisation d’une ponction-biopsie rénale de contrôle est proposée en cas de
réponse incomplète ou de rechute, ou, selon certains, de façon systématique. En cas
d’insuf­fisance rénale chronique terminale, le traitement de choix reste la greffe rénale.
Les résultats encourageants des derniers essais thérapeutiques
L’actualité est également marquée par des avancées thérapeutiques
importantes [4] concernant en particulier la voclosporine (un nouvel inhibiteur
de la calcineurine), le bélimumab (un anticorps anti-BLyS) dans des essais
de phase III et l’obinutuzumab (un anti-CD20 de haute affinité) dans une étude
de phase II. Dans un essai randomisé de phase III (AURORA, NCT03021499)
ayant inclus 358 patients atteints de néphropathie lupique (classes III, IV et V),
la voclosporine utilisée par voie orale à la posologie de 23,7 mg × 2/j (en association
avec le MMF et une corticothérapie) a permis d’obtenir un taux de réponses rénales
significativement supérieur à celui observé dans le bras placebo (40,8 contre 22,5 % ;
p < 0,001), avec une tolérance proche dans les 2 bras. En ce qui concerne le bélimumab,
l’essai de phase III BLISS-LN (NCT01639339) a randomisé 448 patients qui ont reçu
du bélimumab (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou son placebo, en plus du traitement
de référence associant corticothérapie et MMF. Le critère de jugement principal
(efficacité rénale, selon une définition propre à l’étude) a été atteint plus fréquemment
dans le bras bélimumab que dans le bras placebo (43 contre 32 % ; p = 0,03). Même
si l’amplitude de cette différence reste peu importante (∆ = 11 points), il s’agit d’une
avancée potentiellement intéressante, car, pour l’instant, le bélimumab n’est pas indiqué
chez les patients lupiques ayant une atteinte rénale. Enfin, l’obinutuzumab a été
évalué dans un essai de phase II portant sur 126 patients et dans lequel la réponse
rénale complète à la 52e semaine de traitement a été atteinte plus fréquemment
dans le bras obinutuzumab que dans le bras contrôle (34,9 contre 22,6 % ; p = 0,11).
À noter, cependant, que la différence d’efficacité n’est significative que pour la réponse
globale (somme des réponses complète et partielle), et non pour la réponse complète,
qui était le critère de jugement principal de l’essai. Ce résultat potentiellement intéressant
est à mettre en perspective avec l’échec cuisant du rituximab dans la néphropathie
lupique (essai LUNAR) et pourrait s’expliquer par une affinité bien supérieure
de l’obinutuzumab pour le CD20. Il est à noter que le bélimumab vient d’obtenir
(mai 2021) une AMM européenne dans le traitement de la néphropathie lupique
et que la voclosporine fait l’objet d’une AMM aux États-Unis depuis début 2021.
En pratique, que doit retenir le rhumatologue ?
Il existe de nombreuses avancées dans la prise en charge de la néphropathie
lupique, que se doit de connaître le rhumatologue qui souhaite prendre en charge
les patients lupiques de manière globale [1]. La classification histologique
de la néphropathie lupique a été largement revue, et apparaît désormais plus claire
et plus cohérente. Cette nouvelle classification reste cependant à valider avant son
utilisation en pratique courante. Les recommandations EULAR de prise en charge
de la néphropathie lupique ont également été mises à jour, et proposent
une stratégie qui repose sur l’utilisation de doses réduites de corticoïdes lors
du traitement d’induction. Enfin, plusieurs avancées thérapeutiques ont permis
d’étendre les indications de certains biomédicaments, comme le bélimumab,
ou de disposer dans un avenir proche d’options thérapeutiques plus diversifiées.
L’amélioration de la prise en charge de la néphropathie lupique est un enjeu majeur,
en raison de l’augmentation très marquée de la morbimortalité induite
par cette complication.