Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

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Glomérulonéphrite extramembraneuse

Glomérulonéphrite extramembraneuse : mécanismes

et histoire naturelle
Membranous nephropathy: Pathophysiology and natural history
Barbara Seitz-Polski a,*,b,c, Gérard Lambeau b, Vincent Esnault c
a
Laboratoire d’immunologie, hôpital l’Archet, CHU de Nice, université de Nice-Sophia Antipolis, 06202 Nice cedex 3, France
b
UMR 7275, institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, CNRS, Sophia Antipolis, 660, route des Lucioles, 06560 Valbonne, France
c
Service de néphrologie, hôpital Pasteur, université de Nice-Sophia Antipolis, CHU de Nice, 30, voie romaine, CS 51069, 06001 Nice cedex 1, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Mots clés : La glomérulonéphrite extramembraneuse est la première cause de syndrome néphrotique de l’adulte.
Glomérulonéphrite extramembraneuse Son évolution est très variable d’un patient à l’autre : environ un tiers des patients rentrent
Anticorps anti-PLA2R1 spontanément en rémission sous traitement symptomatique par blocage du système rénine–
Étalement d’épitopes angiotensine, un tiers développent un syndrome néphrotique persistant et un tiers évoluent vers
une insuffisance rénale chronique terminale avec 30 à 40 % de récidive sur le greffon. Le traitement des
glomérulonéphrites extramembraneuses reste controversé. Le recours à un traitement immunosup-
presseur est recommandé en cas de dégradation de la fonction rénale ou de syndrome néphrotique
persistant 6 mois après l’instauration du traitement symptomatique. Ce délai d’observation peut induire
des lésions irréversibles. Jusqu’à récemment aucun marqueur ne pouvait prédire l’évolution d’un patient.
La découverte du récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1) et de la thrombospondine de type
1 domaine 7A (THSD7A) comme les deux cibles antigéniques impliqués dans respectivement 70 et 5 %
des glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques ont permis d’identifier de nouveaux
marqueurs prédictifs de l’évolution de la fonction rénale. Le transfert passif d’anticorps humain anti-
THSD7A à la souris induit l’apparition d’une protéinurie secondaire à une glomérulonéphrite
extramembraneuse. Un taux élevé d’anticorps anti-PLA2R1 au moment du diagnostic est associé à
un pronostic défavorable. Les anticorps anti-PLA2R1 sont dirigés contre au moins trois domaines
différents de PLA2R1. Les patients immunisés contre un seul domaine de PLA2R1 rentrent plus souvent
en rémission spontanée, alors que les patients immunisés contre plusieurs domaines de PLA2R1 ont une
évolution défavorable avec un plus fort risque d’évolution vers une insuffisance rénale chronique
terminale. Ces nouveaux outils devraient nous permettre de proposer à chaque patient une prise en
charge personnalisée.
C 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Publié par Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Membranous nephropathy is a major cause of nephrotic syndrome in adults, with various etiologies and
Membranous nephropathy outcomes. One third of patients enter spontaneous remission with blockade of the renin–angiotensin
Anti-PLA2R1 antibodies system, one third develop a persistent nephrotic syndrome, while another third of patients develop end-
Epitope spreading stage kidney disease and 40% of them relapse after kidney transplantation. Treatment of membranous
nephropathy remains controversial. Immunosuppressive therapy is only recommended in case of renal
function deterioration or persistent nephrotic syndrome after 6 months of renin–angiotensin system
blockade. Therefore, delayed immunosuppressive treatments may lead to significant and potentially
irreversible complications. For long, no biological markers could predict clinical outcome and guide

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : seitz-polski.b@chu-nice.fr (B. Seitz-Polski).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2017.01.012
1769-7255/ C 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
S76 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

therapy. The discovery of autoantibodies to the phospholipase A2 receptor (PLA2R1) in 2009, and to the
thrombospondin type 1 domain containing 7A (THSD7A) in 2014 in respectively 70 and 5% of patients
with membranous nephropathy were major breakthroughs. The passive infusion of human anti-THSD7A
antibodies in mouse induces proteinuria and membranous nephropathy. The identification of these
antigens has allowed developing diagnostic and prognostic tests. High anti-PLA2R1 titers at time of
diagnosis predict a poor renal outcome. Anti-PLA2R1 antibodies can bind at least three different domains
of PLA2R1. Epitope spreading with binding of two or three of these antigenic domains is associated with
active membranous nephropathy and poor renal survival. These new tools could help us to monitor
disease severity and to predict renal prognosis for a better selection of patients that should benefit of
early immunosuppressive therapy.
C 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson

SAS. All rights reserved.

1. Définition, diagnostic et prise en charge
La glomérulonéphrite extramembraneuse est une maladie
auto-immune rénale rare qui touche 1,3 cas pour 100 000 habitants,
préférentiellement l’homme après 50 ans [1]. Elle représente la
première cause de syndrome néphrotique de l’adulte. Son
diagnostic est histologique et repose sur l’analyse d’une ponction
biopsie rénale qui retrouve des dépôts de complexes immuns faits
d’immunoglobulines (IgG ; principalement d’IgG4), associées aux
facteurs du complément (C3 et C4) le long de la membrane basale
glomérulaire. Ces dépôts sur le versant externe de la membrane
basale glomérulaire sont associés à un effacement des pieds des
podocytes et à une protéinurie.
Dans 85 % des cas la glomérulonéphrite extramembraneuse est
dite « idiopathique », c’est-à-dire qu’elle ne peut pas être rattachée
à l’évolution d’une pathologie systémique comme un cancer, un
lupus systémique ou des infections chroniques (définissant des
formes secondaires) [2]. Le diagnostic de glomérulonéphrite
extramembraneuse idiopathique nécessite un bilan exhaustif pour
éliminer ces formes secondaires.
La principale avancée dans la connaissance physiopathologique
de cette pathologie a été l’identification de cibles antigéniques
podocytaires contre lesquelles ces IgG4 sont dirigées.
L’histoire naturelle et la présentation clinique de cette maladie
sont très variables d’un patient à l’autre [3]. Seulement 41 % des
patients présentent des œdèmes des membres inférieurs et un patient
sur deux a de l’hypertension au moment du diagnostic. Ce qui suggère
que cette pathologie peut être parfaitement asymptomatique.
Sur 100 patients qui n’ont jamais reçu de traitement
immunosuppresseur :
 35 % rentrent spontanément en rémission à 60 mois ;
 35 % conservent un syndrome néphrotique ;
 30 % évoluent vers une insuffisance rénale chronique terminale
avec un risque de récidive sur le greffon de 30 à 40 % [4,5].
Les facteurs de pronostic défavorable sont le sexe masculin et
un âge supérieur à 50 ans [3].
Cette évolution a conduit le groupe Kidney Disease Improving
Global Outcomes (KDIGO) à proposer une attitude thérapeutique
attentiste. Après avoir éliminé une forme secondaire par un bilan
exhaustif (tomodensitométrie TAP, anticorps anti-nucléaires,
sérologie des virus de l’hépatite B [VHB] ou C [VHC] et de
l’immunodéficience humaine [VIH]), il faut proposer un traitement
symptomatique par bloqueurs du système rénine angiotensine
aldostérone aux doses maximales tolérées et surveiller les patients
pendant 6 mois. Il est recommandé de ne proposer un traitement
immunosuppresseur qu’en cas de syndrome néphrotique per-
sistant avec une protéinurie supérieure à 4 g/g de créatininurie
sans tendance à la baisse progressive après six mois de blocage du
système rénine–angiotensine, ou plus rapidement seulement en
cas de complication grave du syndrome néphrotique (thromboses,
dénutrition. . .) ou de dégradation de la fonction rénale rapide (plus
de 30 % de la valeur de référence en moins d’un an mais restant
supérieur à 30 mL/min/1,73 m2). Le groupe KDIGO a recommandé
alors une alternance de cycles mensuels de cyclophosphamide et
de corticoı̈des pendant six mois ou un inhibiteur de la calcineurine
en cas de contre-indication [2]. Cependant, le rituximab (anti-CD20)
prend de plus en plus de place dans la stratégie thérapeutique.
2. Identification des cibles antigéniques impliquées
dans la glomérulonéphrite extramembraneuse
Trois hypothèses ont été proposées pour expliquer la for-
mation des complexes immuns le long de la membrane basale
glomérulaire [6] :
 le dépôt de complexes immuns circulants ;
 la formation in situ de complexes immuns avec un anticorps
dirigé contre un antigène podocytaire ;
 la formation in situ de complexes immuns contre un antigène
qui vient se « planter » dans les pieds des podocytes.
L’identification d’antigènes podocytaires a permis de grands
progrès dans la compréhension de la physiopathologie des
glomérulonéphrites extramembraneuses.
2.1. Implication de la mégaline dans la néphrite de Heymann
Le modèle de la néphrite de Heymann a été décrit il y a 50 ans.
Des rats ont été immunisés avec des extraits de cortex rénal de rat,
et le transfert passif des anticorps ainsi formés a induit 5 jours plus
tard l’apparition d’une protéinurie secondaire à une glomérulo-
néphrite à complexes immuns comparable à la glomérulonéphrite
extramembraneuse humaine [7]. Il a été démontré que la
protéinurie était due à la formation de complexes immuns in situ
contre un antigène glomérulaire intrinsèque, la mégaline, absent
chez l’homme [8–11].
Le complément intervient dans la pathogénie des lésions
tissulaires par un processus inflammatoire impliquant les leucocytes
attirés par chimiotactisme via le facteur C5a. Le transfert d’anticorps
anti-mégaline à des rats déficients en facteurs C6 et C8 n’induisait pas
de lésion mais la restauration des déficits en complément induit la
formation du facteur C5b9 et une albuminurie massive [12].
2.2. Rôle de l’endopeptidase neutre dans les glomérulonéphrites
extramembraneuses allo-immunes
En 2002, l’équipe du Pr Ronco a identifié le premier antigène
podocytaire impliqué dans la glomérulonéphrite extramembra-
neuse humaine. Il s’agit d’un cas de glomérulonéphrite extramem-
braneuse anténatale allo-immune sur une deuxième grossesse où
 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81
une mère déficiente en endopeptidase neutre (neutral endopepti-
dase [NEP]) s’est immunisée contre cette protéine podocytaire lors
de sa première grossesse et a transféré les anticorps anti-NEP à son
deuxième enfant qui a été atteint d’une glomérulonéphrite
extramembraneuse dès 34 semaines d’aménorrhée. D’autres cas
ont pu confirmer ces résultats et il a été montré que le
développement de la protéinurie dépendait d’immunoglobulines
anti-NEP fixant le complément, mais pas d’IgG4. Ces cas de
glomérulonéphrite extramembraneuse allo-immune restent
exceptionnels [13], mais ce résultat a permis d’apporter la preuve
du concept qu’un antigène intrapodocytaire pouvait, comme dans
la néphrite de Heymann chez le rat, être à l’origine de la formation
de complexes immuns in situ chez l’homme.
2.3. PLA2R1 est l’antigène majeur impliqué dans les
glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques
C’est en 2009 que l’équipe du Pr Salant a pu mettre en évidence
que 70 % des patients atteints d’une glomérulonéphrite extra-
membraneuse idiopathique étaient porteurs d’anticorps dirigés
contre le récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1)
dans sa forme non réduite (dirigé contre un épitope conforma-
tionnel) [14].
Il existe une bonne corrélation entre le titre d’anticorps anti-
PLA2R1 et l’activité de la maladie et plusieurs cas de récidives de
glomérulonéphrite extramembraneuse après transplantation,
associés à une augmentation du titre d’anticorps anti-
PLA2R1 ont été décrits, suggérant un rôle pathogène des anticorps
anti-PLA2R1, mais aucune preuve in vivo ou in vitro n’a été
apportée [15,16].
La plupart des études confirment que les anticorps anti-
PLA2R1 sont impliqués dans 70 à 80 % des glomérulonéphrites
extramembraneuses idiopathiques. Le diagnostic sérologique de
glomérulonéphrite extramembraneuse avec anticorps anti-
PLA2R1 peut être confirmé par l’histologie qui retrouve une
augmentation des dépôts de PLA2R1 dans ces formes [17]. Les
dépôts d’IgG4 sont prédominants dans ces formes primaires de
glomérulonéphrite extramembraneuse (alors que les IgG1 et trois
prédominent dans les formes secondaires) [18]. L’activation du
complément pourrait alors passer par la voie des lectines puisque
les IgG4 n’activent pas la voie classique du complément [19].
L’identification de familles atteintes de glomérulonéphrites
extramembraneuses idiopathiques suggère une part génétique au
développement de la maladie, bien que ces cas restent très
marginaux [20].
Les études de recherche d’associations à l’échelle du génome
(GWAS) menées dans trois populations caucasiennes différentes
atteintes de glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathi-
ques (n = 556) appariées à une population caucasienne témoin ont
pu identifier deux loci associés à ces maladies. Au niveau du
chromosome 2q24 contenant le gène codant pour PLA2R1, le
marqueur de polymorphisme (single nucleotide polymorphism
[SNP]) rs4664308 est significativement associé au risque de
développer une glomérulonéphrite extramembraneuse idiopa-
thique. Au niveau du chromosome 6p21 contenant le gène codant
pour la chaı̂ne alpha du complexe HLA-DQA1, le SNP rs2187668 est
également significativement associé à la glomérulonéphrite
extramembraneuse. La présence à l’état homozygote des deux
allèles à risque augmente par 78,5 fois le risque de développer la
maladie [21].
Saeed et al. ont montré, dans une population caucasienne et
afroaméricaine atteinte d’une glomérulonéphrite extramembra-
neuse idiopathique avec ou sans anticorps anti-PLA2R1, que les
variants génétiques de PLA2R1 influencent la positivité des
anticorps anti-PLA2R1 chez les caucasiens. L’association avec le
SNP rs 2187668 du complexe HLA-DQA1 est très fortement
S77
associée au groupe caucasien atteint de glomérulonéphrite
extramembraneuse. Aucune association génomique n’a été retro-
uvée dans la population sans anticorps anti-PLA2R1 [22].
Coenen et al. ont analysé le séquençage de PLA2R1 chez
95 patients caucasiens dont 60 patients atteints d’une gloméru-
lonéphrite extramembraneuse avec anticorps anti-PLA2R1. Ils ont
ainsi identifié 18 variants ou SNP de PLA2R1 comprenant deux
variants déjà décrits, sept variants rares (moins de 1 %) et neuf
variants communs. Ils ont confirmé une association entre six
variants communs et la glomérulonéphrite extramembraneuse
[23]. Trois de ces variants communs significativement associés à la
glomérulonéphrite extramembraneuse présentent des variations
de séquences dans les domaines où nous avons identifié des
épitopes reconnus par les anticorps anti-PLA2R1 : le domaine CysR,
le domaine CTLD1 et entre le domaine CTLD6 et 7.
2.4. THSD7A est impliqué dans 2 à 5 % de glomérulonéphrites
extramembraneuses
En 2014, notre équipe a pu identifier un troisième antigène
podocytaire chez l’homme. Ce travail est parti de l’observation d’un
patient co-infecté par le VIH et le VHC, sans anticorps anti-PLA2R1,
dont le sérum reconnaissait une protéine d’environ 250 kDa dans
un extrait glomérulaire non réduit. Le criblage d’une cohorte de
154 patients immunisés atteints de glomérulonéphrite extramem-
braneuse sans anticorps anti-PLA2R1 a permis d’identifier
15 patients exprimant cet antigène.
La purification partielle de ce nouvel antigène, suivie d’une
analyse par spectrométrie de masse a permis d’identifier THSD7A
comme cible antigénique impliquée chez ces patients. Plus de
500 patients sans anticorps anti-PLA2R1 ont été criblés, per-
mettant d’estimer à 10 % la présence des anticorps anti-THSD7A
dans les glomérulonéphrites extramembraneuses (en fait des
cohortes criblées ultérieurement ont montré qu’il s’agissait plutôt
de 2 à 5 % des glomérulonéphrites extramembraneuses) [24].
Récemment, l’équipe du Pr Stahl a pu confirmer le caractère
pathogène de ces anticorps chez l’animal par le transfert
d’anticorps humain anti-THSD7A à la souris qui exprime à haut
niveau cet antigène dans le rein et avec une bonne réactivité
croisée entre le récepteur humain et le récepteur de souris. Ce qui
n’est pas le cas pour PLA2R1 qui n’est pas exprimé dans le rein de
rongeurs et qui a une réactivité croisée pour seulement 40 % des
sera de patients [25]. Ce transfert passif d’anticorps permet de
reproduire la maladie avec l’apparition d’IgG le long de la
membrane basale glomérulaire et d’une protéinurie chez la souris
[26].
2.5. Formes secondaires
En 2011, l’équipe du Pr Ronco a montré chez 11 patients atteints
d’une glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique, dont
quatre enfants, la présence d’anticorps anti-albumine sérique
bovine (BSA) circulants, associés à de la BSA circulante. Ils ont
également retrouvé des dépôts de BSA cationique (cBSA) dans la
biopsie des quatre enfants (alors que les dépôts de PLA2R1 sont
absents) qui colocalisaient avec les dépôts d’IgG. L’élution des IgG a
montré qu’elles reconnaissaient spécifiquement la BSA [27].
Cette même équipe a décrit un cas de glomérulonéphrite
extramembraneuse secondaire à un mécanisme d’allo-immunisa-
tion chez un enfant de 5 ans atteint d’une mucopolysaccharidose
de type VI due à un déficit en arylsulfatase B. Le traitement par la
protéine recombinante déficitaire a induit une glomérulonéphrite
extramembraneuse après 16 mois. Le double marquage en
immunofluorescence a révélé que les dépôts contenaient l’aryl-
sulfatase B recombinante colocalisaient avec les dépôts d’IgG.
L’élution de ces IgG a montré qu’elles étaient dirigées contre
S78 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

l’arylsulfatase B. L’arrêt du traitement a induit la rémission du
syndrome néphrotique. Ces cas illustrent comment un antigène
exogène peut induire une glomérulonéphrite extramembraneuse
secondaire à un mécanisme d’allo-immunisation [28].
D’autres antigènes cationiques ont été décrits comme pouvant
être des antigènes plantés dans la membrane basale glomérulaire
comme l’antigène « e » du virus de l’hépatite B avec une fixation
secondaire d’anticorps in situ [29]. La prévalence des glomérulo-
néphrites extramembraneuses de l’enfant a été diminuée par des
campagnes de vaccination contre l’hépatite B [30].
De nombreux cas cliniques de traitement d’une tumeur avec
résolution d’un syndrome néphrotique lié à une glomérulonéphrite
extramembraneuse ont été décrits. Costanza et al. ont décrit des
dépôts d’antigènes tumoraux (antigène carcinoembryonnaire)
dans des biopsies rénales de patients porteurs d’une glomérulo-
néphrite extramembraneuse, associée à des cancers colorectaux
[31].
Récemment, Stahl et al. ont rapporté le cas d’une patiente de
40 ans associée à des anticorps anti-THSD7A qui était atteinte de
façon concomitante d’une glomérulonéphrite extramembraneuse
et d’un adénocarcinome de la vessie. Le marquage en immuno-
histochimie mettait en évidence THSD7A sur la tumeur primitive
ainsi que ses métastases, et l’ARNm de THSD7A était détecté dans
le tissu vésical tumoral et absent du tissu vésical sain. La patiente
est rentrée en rémission de son syndrome néphrotique avec
disparition des anticorps anti-THSD7A après chimiothérapie
[32]. La même équipe a rapporté une forte association entre
glomérulonéphrite extramembraneuse avec expression de
THSD7A et cancer avec huit cas de cancers sur une série de
36 patients exprimant THSD7A atteints de glomérulonéphrite
extramembraneuse [33]. Ces nouvelles données illustrent la
difficulté de classer les glomérulonéphrites extramembraneuses
en formes primaires, associées aux anticorps anti-PLA2R1 et anti-
THSD7A et formes secondaires non liées à ces anticorps (Tableaux
1 et 2) [33–39].
Deux hypothèses sont avancées pour expliquer les gloméru-
lonéphrites extramembraneuses lupiques : l’atteinte rénale pour-
rait être secondaire à la toxicité cellulaire de complexes immuns
circulants ou à la fixation d’anticorps à des antigènes gloméru-
laires. L’inflammation intrarénale serait provoquée par le recru-
tement des protéines du complément ainsi que des cellules
inflammatoires, reconnaissant le fragment constant (Fc) des
immunoglobulines déposées dans le parenchyme rénal.
La caractérisation de certaines cibles antigéniques impliquées
dans la néphropathie lupique a permis de mettre en évidence des
autoanticorps pathogènes ayant une réactivité croisée avec des
constituants glomérulaires tels que la laminine, ou les héparanes
sulfates, ou reconnaissant des nucléosomes fixés sur la membrane
glomérulaire (nucléosome et double brin d’ADN) [40–42]. Des cas
de glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques, associées à
des anticorps anti-PLA2R1 ont aussi été décrits [36,37].
3. Facteurs pronostiques identifiés dans les
glomérulonéphrites extramembraneuses PLA2R1+
3.1. Titre et pronostic sur rein natif
Plusieurs études ont démontré que le titre d’anticorps au
moment du diagnostic est prédictif de l’évolution de la maladie.
Avec un sur-risque de doublement de la créatininémie ou l’absence
de rémission pour les patients ayant un titre élevé d’anticorps anti-
PLA2R1 [43,44].
3.2. Récidive après transplantation rénale
La glomérulonéphrite extramembraneuse récidive après trans-
plantation rénale dans 30 à 40 % des cas et cette récidive a un
impact sur la survie du greffon [4,5]. Stahl et al. ont décrit le cas
d’un patient présentant une récidive de glomérulonéphrite
extramembraneuse sur son greffon, associée à une nouvelle
augmentation des anticorps anti-PLA2R1 au moment de la récidive
permettant de faire du suivi des anticorps anti-PLA2R1 un bon
marqueur de récidive [16].
L’équipe du Pr Ronco a aussi rapporté quatre cas de récidive
avec anticorps anti-PLA2R1, mais également un cas de récidive
avec anticorps anti-PLA2R1 au moment de la greffe, mais
indétectables au moment de la rechute (posant la question du
seuil de sensibilité du test) et trois cas de patients avec des
anticorps au moment de la greffe qui n’ont pas eu de rechute [45].
Notre équipe a pu suivre pendant 62 mois 15 patients greffés
dans les suites d’une glomérulonéphrite extramembraneuse. La
persistance d’anticorps anti-PLA2R1 après la greffe est associée à la
rechute ; en outre, les patients qui n’ont pas reçu d’induction ou
n’ont pas d’inhibiteurs de calcineurine ont statistiquement plus de
récidives [38].

Tableau 1
Prévalence des anticorps anti- récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1) dans les glomérulonéphrites extramembraneuses secondaires.

Étude Population Anticorps anti-PLA2R1 + Prévalence (%)

Gunnarsson et al., 2012 [34] 25 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 0 0

Timmermans et al., 2013 [35]
Qin et al., 2011 [36]
Ronco et al., 2012 [37]
Seitz-Polski et al., 2014 [38]
Hoxha et al., 2012 [39]
0
3 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 3
16 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 2 9
60 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 49 82
20 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 1 5
16 glomérulonéphrites extramembraneuses avec hépatite B 1 6,25
10 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 3 30
286 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 196 68,5
45 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 2 28
14 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 4 4,4
18 glomérulonéphrites extramembraneuses avec hépatite B 3 17
13 glomérulonéphrites extramembraneuses avec maladie du 2 15
greffon contre l’hôte
12 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 8 67
1 glomérulonéphrites extramembraneuses lupique 0
3 glomérulonéphrites extramembraneuses avec hépatite B et C 2 66
72 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 60 83
5 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 0
7 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 0
2 sous traitement avec anti-inflammatoires non stéroı̈diens 0
1 glomérulonéphrite extramembraneuse avec hépatite B 0
 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81
Tableau 2
Prévalence des anticorps anti-THSD7A dans les glomérulonéphrites extramembraneuses secondaires.
Population
Hoxha et al., 2017 [33] 36 glomérulonéphrites extramembraneuses THSD7A+
En 2015, une nouvelle étude a montré qu’un taux d’anticorps
anti-PLA2R1 supérieur à 45 RU/mL (Elisa Euroimmun) est associé à
la récidive avec une valeur prédictive négative de 92 % et une
sensibilité et spécificité de 85 % [46]. Une autre étude a montré
qu’un taux positif d’anticorps anti-PLA2R1 avant la greffe est
associé à la récidive avec une valeur prédictive positive de 83 %
[47].
Ces différents résultats devraient être confirmés à travers un
programme hospitalier de recherche clinique national français
(PRAM-KT) que nous coordonnons à Nice.
3.3. Caractérisation des épitopes de PLA2R1 impliqués et pronostic
L’identification des épitopes impliqués dans différentes mala-
dies auto-immunes a démontré que PLA2R1 pouvait être un facteur
pronostic [48,49].
PLA2R1 est une glycoprotéine transmembranaire de 180 kDa
appartenant à la superfamille des lectines de type C. Elle présente
une structure composée de dix domaines extracellulaires, d’un
segment transmembranaire et d’une courte queue cytoplasmique
d’une quarantaine d’acides aminés contenant un motif d’endocy-
tose [50,51]. Depuis son extrémité N-terminale, elle comporte une
région riche en cystéine (CysR), un domaine fibronectine de type II
(FNII) et huit domaines distincts lectine de type C (CTLD) (Fig. 1). La
fonction podocytaire de PLA2R1 n’est pas connue.
Une première étude a montré à partir d’un seul sérum et d’une
série de mutant de délétion qu’il existait un épitope entre les trois
domaines CysR, FNII et CTLD1 [52].
Une deuxième étude a montré à partir d’un pool de cinq sera
qu’il existait un épitope dominant dans le domaine N-terminal en
CysR [53].
Nous avons utilisé dix mutants de délétion de PLA2R1 en
supprimant de un à neuf domaines en N-terminal, et avons testé
50 sera de patients porteurs d’anticorps anti-PLA2R1. Trois profils
différents ont été identifiés :
 pour 12 patients, la reconnaissance du récepteur était perdue
dès que le domaine CysR était supprimé (suggérant que ce
domaine contient le seul épitope reconnu) ;
 pour 11 patients, la reconnaissance n’était perdue que lorsque le
domaine CTLD1 était aussi supprimé ;
 pour 27 patients, la reconnaissance n’était perdue que lorsque
toute la partie N-terminale de la molécule jusqu’au domaine
CTLD7 était supprimée.
Ces résultats suggèrent qu’il existe au moins trois profils
différents associés à au moins trois épitopes différents dans les
domaines CysR, CTLD1 et CTLD7 (Fig. 2).
Nous avons alors développé trois tests Elisa permettant de
doser les anticorps dirigés contre chacun des domaines CysR,
CTLD1 et CTLD7 et montré que :
Fig. 1. Structure du récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1).
S79
Glomérulonéphrite extramembraneuse secondaire Prevalence (%)
8 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 22
 tous les sera reconnaissaient le domaine CysR ;
 un tiers des patients ne reconnaissaient que le domaine CysR ;
 20 % des patients avaient des anticorps dirigés contre CysR et
CTLD1 ;
 47 % des patients avaient trois anticorps différents dirigés contre
CysR, CTLD1 et CTLD7.
Nous avons ainsi pu classer les patients en trois groupes en
fonctions du nombre d’anticorps qu’ils présentaient et montré que
les patients qui avaient des anticorps dirigés contre le seul
domaine CysR étaient plus jeunes, avaient une protéinurie plus
faible, rentraient plus facilement en rémission spontanée, avaient
un meilleur pronostic selon les critères KDIGO, et une meilleure
survie rénale à 24 mois, alors que le taux d’anticorps anti-
PLA2R1 dirigé contre le récepteur entier n’était pas différent entre
les trois groupes. En analyse multivariée, nous avons confirmé que
seuls le titre d’anticorps anti-PLA2R1 et le fait d’être immunisé
contre au moins deux domaines de PLA2R1 (définissant ce qu’on
appelle un mécanisme de « spreading » ou étalement des épitopes)
étaient des marqueurs pronostics puissants de la glomérulonéph-
rite extramembraneuse PLA2R1+. Nous avons également décrit
deux cas de patients qui se sont immunisés au cours de leur suivi
contre un nouveau domaine de PLA2R1 avec une augmentation de
leur protéinurie.
Notre hypothèse est qu’il existe un premier événement
immunisant contre le domaine CysR, la maladie est alors peu
active et le patient peut évoluer vers une rémission spontanée. En
cas de deuxième événement, il peut s’immuniser contre d’autres
domaines de PLA2R1 définissant un phénomène d’étalement intra-
moléculaire des épitopes avec une aggravation des symptômes et une
chance de rémission spontanée beaucoup plus faible [54].
Ce mécanisme d’ étalement des épitopes (epitope spreading) a
été décrit dans le modèle de néphrite de Heymann en 2007. La
mégaline est une protéine transmembranaire de 600 kDa de la
famille de la low-density lipoprotein (LDL) qui est fortement
exprimée dans la bordure en brosse des tubes proximaux et dans
les glomérules de rats. Elle est composée de quatre domaines
appelés « ligand-bindind domains » (LBD I-IV). Des anticorps générés
contre les domaines LBD II, III et IV ont été transférés au rat
induisant des dépôts glomérulaires sans protéinurie. En revanche,
l’immunisation du rat contre un peptide contenant les résidus 1 à
236 (peptide L6) de la mégaline (domaine LBD I en N-terminal) est
capable d’induire des dépôts glomérulaires et une protéinurie.
[55,56]. Des rats immunisés contre le peptide L6 ont présenté dès
4 semaines des anticorps anti-L6 mais n’étaient pas encore
protéinuriques. Après 8 semaines, les rats finissaient par déve-
lopper en plus des anti-L6, des anticorps contre les domaines LBD
II, III et IV et devenaient alors protéinuriques. Les taux d’anticorps
dirigés contre les domaines LBD II, III et IV étaient mieux corrélés
avec le niveau de protéinurie que les taux d’anticorps anti-L6. Il y a
Fig. 2. Caractérisation des domaines contenant les épitopes reconnus par les
anticorps anti-récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1).
S80 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81
donc eu une première immunisation contre ce peptide L6 en N-
terminal qui n’a pas encore induit la maladie, et une seconde phase
d’étalement intramoléculaire des épitopes nécessaire à l’apparition
des symptômes [57].
Plusieurs peptides susceptibles d’être reconnus par les anti-
corps anti-PLA2R1 dans les domaines CysR-CTLD2 ont pu être
identifiés par l’équipe de Paul Brenchley. Un peptide identifié dans
le domaine CysR a été capable d’inhiber 60 % du signal généré par
ces quatre domaines. Ce peptide a une homologie de séquence
de 100 % avec une enzyme de paroi commune aux Clostridium et
à différentes bactéries. Cette homologie de séquence pose la
question d’un mimétisme moléculaire entre le domaine CysR et
ces bactéries qui pourrait être un mode d’entrée dans la
maladie [53].
4. Traitement des glomérulonéphrites extramembraneuses
L’objectif du traitement des glomérulonéphrites extramem-
braneuses avec expression de PLA2R1 est maintenant d’obtenir
une déplétion rapide en anticorps anti-PLA2R1. Cette déplétion dès
3 mois est corrélée à la rémission à 6 mois, alors que
l’augmentation du titre des anticorps anti-PLA2R1 après la mise
en route du traitement conduit à la rechute.
Le rituximab est de plus en plus utilisé dans cette pathologie
auto-immune et a montré des résultats prometteurs. Plusieurs
études ouvertes ont montré un taux de rémission autour de 60 % à
12 mois [15,58–60]. Plusieurs schémas thérapeutiques ont été
proposés : une première injection de 375 mg/m2, puis une
nouvelle injection 6 mois après en cas de protéinurie supérieure
à 3 g/j et de CD19 supérieur à 15 cellules/ml [60], ou quatre
perfusions à une semaine d’intervalle à la dose de 375 mg/m2
avec un nouveau traitement en cas de protéinurie persistante
6 mois après la première cure de rituximab. La baisse du titre
d’anticorps précède la baisse de la protéinurie. La rémission est
associée à la déplétion en anticorps anti-PLA2R1, et la rechute
(dans 30 % des cas) est associée à la réapparition des anticorps
anti-PLA2R1.
Le premier essai randomisé (Gem-ritux) contre placebo
testant le rituximab à 375 mg/m 2 en deux injections n’a pas
montré de différence sur la réponse à 6 mois par rapport au
traitement symptomatique seul. En revanche, le taux de
rémission à 12 mois était meilleur dans le groupe recevant
le rituximab [61].
La demi-vie du rituximab n’est que de 120 h mais on peut en
détecter 6 à 9 mois après son injection chez certains patients grâce
à un recyclage des IgG par le récepteur FcRn porté par les cellules
endothéliales humaines. Des mécanismes de résistance ou de
moins bonne réponse au rituximab ont été décrits :
 un polymorphisme du récepteur FcgammaRIIIa sur les NK ;
 une variabilité de l’expression du CD20 ;
 des mutations dans les épitopes du CD20 ;
 ou encore des résistances à l’activation du complément [62].
Il existe de fortes variabilités dans les taux résiduels de
rituximab entre deux patients traités par les mêmes doses avec
une fuite urinaire du médicament dans les urines des patients
traités dès 15 jours. Nous avons montré en comparant deux
protocoles utilisant le rituximab à 1 g à j0 et j15 et à 375 mg/m2 à
j0 et j7 dans deux populations comparables, qu’un taux résiduel
de rituximab à 3 mois plus élevé avec un protocole à 1 g à j0 et
j15 était associé à un meilleur taux de rémission à 6 mois. En
outre, nous avons pu identifier chez certains patients l’appari-
tion à 6 mois d’anticorps anti-rituximab neutralisants associés à
la rechute.
5. Conclusion
L’amélioration de nos connaissances dans la compréhension de
la physiopathologie des glomérulonéphrites extramembraneuses
devrait nous permettre une meilleure prise en charge de ces
patients. Le traitement plus précoce de certains patients avec un
taux élevé d’anticorps anti-PLA2R1 ou immunisés contre plusieurs
domaines de PLA2R1, et un suivi des taux résiduels de rituximab
devrait améliorer la réponse de nos patients à ces traitements
innovants et une prise en charge personnalisée adaptée à la
sévérité de chaque cas.
Déclaration de liens d’intérêts
GL : brevet dosage des anticorps anti-PLA2R1.
GL, BSP : brevet dosage des anticorps anti-THSD7A.
GL, BSP, VE : brevet dosage des anticorps anti-CysR, CTLD1 et
CTLD7.
Références
[1] Simon P, Ramee MP, Boulahrouz R, Stanescu C, Charasse C, Ang KS, et al.
Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France. Kidney
Int 2004;66(3):905–8.
[2] Radhakrishnan J, Cattran DC. The KDIGO practice guideline on glomerulone-
phritis: reading between the (guide)lines–application to the individual pa-
tient. Kidney Int 2012;82(8):840–56.
[3] Schieppati A, Mosconi L, Perna A, Mecca G, Bertani T, Garattini S, et al.
Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy.
N Engl J Med 1993;329(2):85–9.
[4] Dabade TS, Grande JP, Norby SM, Fervenza FC, Cosio FG. Recurrent idiopathic
membranous nephropathy after kidney transplantation: a surveillance biopsy
study. Am J Transplant 2008;8(6):1318–22.
[5] Moroni G, Gallelli B, Quaglini S, Leoni A, Banfi G, Passerini P, et al. Long-term
outcome of renal transplantation in patients with idiopathic membranous
glomerulonephritis (MN). Nephrol Dial Transplant 2010;25(10):3408–15.
[6] Glassock RJ. Human idiopathic membranous nephropathy–a mystery solved?
N Engl J Med 2009;361(1):81–3.
[7] Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JL. Production of
nephrotic syndrome in rats by Freund’s adjuvants and rat kidney suspensions.
Proc Soc Exp Biol Med 1959;100(4):660–4.
[8] Couser WG, Salant DJ. In situ immune complex formation and glomerular
injury. Kidney Int 1980;17(1):1–13.
[9] Makker SP, Singh AK. Characterization of the antigen (gp600) of Heymann
nephritis. Lab Invest 1984;50(3):287–93.
[10] Raychowdhury R, Niles JL, McCluskey RT, Smith JA. Autoimmune target in
Heymann nephritis is a glycoprotein with homology to the LDL receptor.
Science 1989;244(4909):1163–5.
[11] Saito A, Pietromonaco S, Loo AK, Farquhar MG. Complete cloning and se-
quencing of rat gp330/‘‘megalin’’ a distinctive member of the low density
lipoprotein receptor gene family. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(21):9725–9.
[12] Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ. The membrane attack complex in comple-
ment-mediated glomerular epithelial cell injury: formation and stability of
C5b-9 and C5b-7 in rat membranous nephropathy. J Immunol 1986;137(5):
1511–6.
[13] Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, et al.
Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopepti-
dase antibodies. N Engl J Med 2002;346(26):2053–60.
[14] Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al.
M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membra-
nous nephropathy. N Engl J Med 2009;361(1):11–21.
[15] Beck Jr LH, Fervenza FC, Beck DM, Bonegio RG, Malik FA, Erickson SB, et al.
Rituximab-induced depletion of anti-PLA2R autoantibodies predicts response
in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22(8):1543–50.
[16] Stahl R, Hoxha E, Fechner K. PLA2R autoantibodies and recurrent membranous
nephropathy after transplantation. N Engl J Med 2010;363(5):496–8.
[17] Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in
membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364(7):689–90.
[18] Huang CC, Lehman A, Albawardi A, Satoskar A, Brodsky S, Nadasdy G, et al. IgG
subclass staining in renal biopsies with membranous glomerulonephritis
indicates subclass switch during disease progression. Mod Pathol
2013;26(6):799–805.
[19] Bally S, Debiec H, Ponard D, Dijoud F, Rendu J, Faure J, et al. Phospholipase A2
receptor-related membranous nephropathy and mannan-binding lectin defi-
ciency. J Am Soc Nephrol 2016;27(12):3539–44.
[20] Bockenhauer D, Debiec H, Sebire N, Barratt M, Warwicker P, Ronco P, et al.
Familial membranous nephropathy: an X-linked genetic susceptibility? Neph-
ron Clin Pract 2008;108(1):c10–5.
 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81
[21] Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Drago-
mirescu L, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membra-
nous nephropathy. N Engl J Med 2011;364(7):616–26.
[22] Saeed M, Beggs ML, Walker PD, Larsen CP. PLA2R-associated membranous
glomerulopathy is modulated by common variants in PLA2R1 and HLA-DQA1
genes. Genes Immun 2014;15(8):556–61.
[23] Coenen MJ, Hofstra JM, Debiec H, Stanescu HC, Medlar AJ, Stengel B, et al.
Phospholipase A2 receptor (PLA2R1) sequence variants in idiopathic mem-
branous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24(4):677–83.
[24] Tomas NM, Beck Jr LH, Meyer-Schwesinger C, Seitz-Polski B, Ma H, Zahner G,
et al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membra-
nous nephropathy. N Engl J Med 2014;371(24):2277–87.
[25] Seitz-Polski B, Dolla G, Payre C, Tomas NM, Lochouarn M, Jeammet L, et al.
Cross-reactivity of anti-PLA2R1 autoantibodies to rabbit and mouse PLA2R1
antigens and development of two novel ELISAs with different diagnostic perfor-
mances in idiopathic membranous nephropathy. Biochimie 2015;118:104–15.
[26] Tomas NM, Hoxha E, Reinicke AT, Fester L, Helmchen U, Gerth J, et al. Auto-
antibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce
membranous nephropathy. J Clin Invest 2016;126(7):2519–32.
[27] Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ, Niaudet P, Deschenes G, Remuzzi G, et al. Early-
childhood membranous nephropathy due to cationic bovine serum albumin. N
Engl J Med 2011;364(22):2101–10.
[28] Debiec H, Valayannopoulos V, Boyer O, Noel LH, Callard P, Sarda H, et al. Allo-
immune membranous nephropathy and recombinant aryl sulfatase replace-
ment therapy: a need for tolerance induction therapy. J Am Soc Nephrol
2014;25(4):675–80.
[29] Beck Jr LH. Membranous nephropathy and malignancy. Semin Nephrol
2010;30(6):635–44.
[30] Liao MT, Chang MH, Lin FG, Tsai IJ, Chang YW, Tsau YK. Universal hepatitis B
vaccination reduces childhood hepatitis B virus-associated membranous ne-
phropathy. Pediatrics 2011;128(3):e600–4.
[31] Costanza ME, Pinn V, Schwartz RS, Nathanson L. Carcinoembryonic antigen-
antibody complexes in a patient with colonic carcinoma and nephrotic syn-
drome. N Engl J Med 1973;289(10):520–2.
[32] Hoxha E, Wiech T, Stahl PR, Zahner G, Tomas NM, Meyer-Schwesinger C, et al.
A mechanism for cancer-associated membranous nephropathy. N Engl J Med
2016;374(20):1995–6.
[33] Hoxha E, Beck Jr LH, Wiech T, Tomas NM, Probst C, Mindorf S, et al. An indirect
immunofluorescence method facilitates detection of thrombospondin type
1 domain-containing 7A-specific antibodies in membranous nephropathy. J
Am Soc Nephrol 2017;28(2):520–31.
[34] Gunnarsson I, Schlumberger W, Ronnelid J. Antibodies to M-type phospholi-
pase A2 receptor (PLA2R) and membranous lupus nephritis. Am J Kidney Dis
2012;59(4):585–6.
[35] Timmermans SA, Ayalon R, van Paassen P, Beck Jr LH, van Rie H, Wirtz JJ, et al.
Anti-phospholipase A2 receptor antibodies and malignancy in membranous
nephropathy. Am J Kidney Dis 2013;62(6):1223–5.
[36] Qin W, Beck Jr LH, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al. Anti-phospholipase A2
receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2011;22(6):1137–43.
[37] Ronco P, Debiec H. Pathogenesis of membranous nephropathy: recent advan-
ces and future challenges. Nat Rev Nephrol 2012;8(4):203–13.
[38] Seitz-Polski B, Payre C, Ambrosetti D, Albano L, Cassuto-Viguier E, Berguignat
M, et al. Prediction of membranous nephropathy recurrence after transplan-
tation by monitoring of anti-PLA2R1 (M-type phospholipase A2 receptor)
autoantibodies: a case series of 15 patients. Nephrol Dial Transplant
2014;29(12):2334–42.
[39] Hoxha E, Kneissler U, Stege G, Zahner G, Thiele I, Panzer U, et al. Enhanced
expression of the M-type phospholipase A2 receptor in glomeruli correlates
with serum receptor antibodies in primary membranous nephropathy. Kidney
Int 2012;82(7):797–804.
[40] Sabbaga J, Pankewycz OG, Lufft V, Schwartz RS, Madaio MP. Cross-reactivity
distinguishes serum and nephritogenic anti-DNA antibodies in human lupus
from their natural counterparts in normal serum. J Autoimmun 1990;3(2):
215–35.
[41] Kramers C, Hylkema MN, van Bruggen MC, van de Lagemaat R, Dijkman HB,
Assmann KJ, et al. Anti-nucleosome antibodies complexed to nucleosomal
S81
antigens show anti-DNA reactivity and bind to rat glomerular basement
membrane in vivo. J Clin Invest 1994;94(2):568–77.
[42] Berden JH. Lupus nephritis. Kidney Int 1997;52(2):538–58.
[43] Hoxha E, Thiele I, Zahner G, Panzer U, Harendza S, Stahl RA. Phospholipase A2
receptor autoantibodies and clinical outcome in patients with primary mem-
branous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2014;25(6):1357–66.
[44] Kanigicherla D, Gummadova J, McKenzie EA, Roberts SA, Harris S, Nikam M,
et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in
a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy.
Kidney Int 2013;83(5):940–8.
[45] Debiec H, Martin L, Jouanneau C, Dautin G, Mesnard L, Rondeau E, et al.
Autoantibodies specific for the phospholipase A2 receptor in recurrent and De
Novo membranous nephropathy. Am J Transplant 2011;11(10):2144–52.
[46] Quintana LF, Blasco M, Seras M, Perez NS, Lopez-Hoyos M, Villarroel P, et al.
Antiphospholipase A2 receptor antibody levels predict the risk of posttrans-
plantation recurrence of membranous nephropathy. Transplantation 2015;
99(8):1709–14.
[47] Kattah A, Ayalon R, Beck Jr LH, Sethi S, Sandor DG, Cosio FG, et al. Anti-
phospholipase A(2) receptor antibodies in recurrent membranous nephropa-
thy. Am J Transplant 2015;15(5):1349–59.
[48] Roth AJ, Ooi JD, Hess JJ, van Timmeren MM, Berg EA, Poulton CE, et al. Epitope
specificity determines pathogenicity and detectability in ANCA-associated
vasculitis. J Clin Invest 2013;123(4):1773–83.
[49] Li N, Aoki V, Hans-Filho G, Rivitti EA, Diaz LA. The role of intramolecular
epitope spreading in the pathogenesis of endemic pemphigus foliaceus (fogo
selvagem). J Exp Med 2003;197(11):1501–10.
[50] Ancian P, Lambeau G, Mattei MG, Lazdunski M. The human 180-kDa receptor
for secretory phospholipases A2. Molecular cloning, identification of a secret-
ed soluble form, expression, and chromosomal localization. J Biol Chem
1995;270(15):8963–70.
[51] Zvaritch E, Lambeau G, Lazdunski M. Endocytic properties of the M-type 180-
kDa receptor for secretory phospholipases A2. J Biol Chem 1996;271(1):250–7.
[52] Kao L, Lam V, Waldman M, Glassock RJ, Zhu Q. Identification of the immu-
nodominant epitope region in phospholipase A2 receptor-mediating autoan-
tibody binding in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2015;26(2):291–301.
[53] Fresquet M, Jowitt TA, Gummadova J, Collins R, O’Cualain R, McKenzie EA, et al.
Identification of a major epitope recognized by PLA2R autoantibodies in
primary membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015;26(2):302–13.
[54] Seitz-Polski B, Dolla G, Payre C, Girard CA, Polidori J, Zorzi K, et al. Epitope
spreading of autoantibody response to PLA2R Associates with poor prog-
nosis in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2016;27(5):
1517–33.
[55] Oleinikov AV, Feliz BJ, Makker SP. A small N-terminal 60-kD fragment of gp600
(megalin), the major autoantigen of active Heymann nephritis, can induce a
full-blown disease. J Am Soc Nephrol 2000;11(1):57–64.
[56] Tramontano A, Makker SP. Conformation and glycosylation of a megalin
fragment correlate with nephritogenicity in Heymann nephritis. J Immunol
2004;172(4):2367–73.
[57] Shah P, Tramontano A, Makker SP. Intramolecular epitope spreading in
Heymann nephritis. J Am Soc Nephrol 2007;18(12):3060–6.
[58] Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P.
Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002;360(9337):
923–4.
[59] Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, Chianca A, Pelle T, Gaspari F, et al.
Anti-phospholipase A2 receptor antibody titer predicts post-rituximab
outcome of membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015;26(10):
2545–58.
[60] Fervenza FC, Cosio FG, Erickson SB, Specks U, Herzenberg AM, Dillon JJ, et al.
Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int
2008;73(1):117–25.
[61] Dahan K, Debiec H, Plaisier E, Cachanado M, Rousseau A, Wakselman L, et al.
Rituximab for severe membranous nephropathy: a 6-month trial with extend-
ed follow-up. J Am Soc Nephrol 2017;28(1):348–58.
[62] Cartron G, Blasco H, Paintaud G, Watier H, Le Guellec C. Pharmacokinetics of
rituximab and its clinical use: thought for the best use? Crit Rev Oncol
Hematol 2007;62(1):43–52.