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Agranulocytose médicamenteuse

Conduite à tenir

D r Frédérique Kuhnowski, P r Francis Bauters

Service des maladies du sang, hôpital Huriez, CHRU, 59037 Lille

f-bauters@chru-lille.fr

U ne neutropénie correspond chez l’adulte à un chiffre de polynucléaires neutrophi- les (PN) circulants inférieur à 1 500/mm 3 .

Objectifs

• Diagnostiquer une agranulocytose médicamenteuse. • Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge.

L’agranulocytose est le stade ultime de la neutropénie puisqu’elle consiste en la quasi-disparition des PN sanguins se traduisant à l’hémogramme par un chiffre inférieur à 200/mm 3 . La définition de l’agranulocytose est d’ordinaire étendue aux neutropénies pro- fondes, inférieures à 500/mm 3 , et susceptibles de s’aggraver encore rapidement. Une agranulocytose est dite médicamenteuse quand elle est liée à la prise d’un médicament.

ÉTIOLOGIE

Il existe deux grands types d’agranulocytoses médicamenteuses : les agranulocytoses aiguës médicamenteuses, de mécanisme périphé- rique immuno-allergique, qui intéressent uniquement la lignée granu- locytaire et qui sont devenues très minoritaires depuis l’éviction des dérivés du pyramidon et de la phénylbutazone, et les agranulo- cytoses médicamenteuses s’intégrant dans le cadre d’une aplasie médullaire, qui s’accompagnent d’une atteinte des deux autres lignées myéloïdes. Ces dernières sont de très loin les plus fréquen- tes puisqu’elles contiennent les aplasies médullaires pouvant sur- venir au décours d’une chimiothérapie antimitotique (aplasies post- chimiothérapiques).

Agranulocytoses aiguës médicamenteuses

Elles sont dues à la toxicité sélective d’un médicament sur la lignée granulocytaire. Le mécanisme physiopathologique implique le développement d’anticorps anti-granulocytes en présence du médicament responsable lors d’une prise initiale sensibilisante. La réintroduction de ce produit, qui joue le rôle d’haptène ou qui entraîne la formation d’un complexe immun, entraîne une destruction brutale, en quelques heures, et même à très faible dose, des PN circulants s’associant à une inhibition de la granulopoïèse. L’évolution est spontanément résolutive pour peu que le produit responsable ne soit plus administré.

Agranulocytoses médicamenteuses dans le cadre d’une aplasie médullaire

Elles répondent à un trouble central de production médullaire avec atteinte des précurseurs des trois lignées myéloïdes à l’origine d’une pancytopénie.

1 - Aplasies médullaires médicamenteuses attendues ou prévisibles

Il s’agit des aplasies post-chimiothérapiques. Celles-ci sur- viennent dans les jours qui suivent l’administration d’une chi- miothérapie antimitotique prescrite dans le but de contrôler une tumeur solide ou une hémopathie maligne. Elles résultent de l’absence de sélectivité vis-à-vis des cellules malignes de la quasi-totalité des agents antimitotiques et de leur toxicité à l’encontre des lignées cellulaires normales à renouvellement rapide, dont les cellules souches hématopoïétiques sont un exemple. La profondeur d’une aplasie post-chimiothérapique dépend de plusieurs facteurs : l’âge, les thérapeutiques antérieures, la ma-ladie causale, surtout la nature et l’intensité de la chimio- thérapie elle-même. Sont par exemple particulièrement profondes, et aussi durables, les aplasies faisant suite à certaines chimiothérapies d’induction ou de consolidation de leucémies aiguës. Inversement, la majorité des chimiothérapies de tumeurs solides ne sont pas suffisamment intensives pour induire des aplasies graves et peuvent donc être délivrées en ambulatoire. D’autres chimiothérapies encore délivrées dans certaines pathologies comportent un risque aplasique intermédiaire. Il faut cependant savoir qu’une chimiothérapie réputée peu intensive et s’étant avérée bien tolérée jusqu’alors est toujours susceptible d’induire de façon inopinée une phase aplasique plus profonde qu’à l’accoutumée.

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I-10-Q143 Agranulocytose médicamenteuse
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2-Aplasies médullaires médicamenteuses accidentelles

Idiosyncrasiques, déclenchées par certaines prises médica- menteuses mais répondant, au même titre que les aplasies médullaires dites idiopathiques, à un mécanisme auto-immun, ne manifestant, contrairement aux aplasies post-chimiothérapiques, aucune tendance à la régression spontanée, elles sont devenues très rares depuis l’éviction des principaux médicaments pouvant être tenus pour responsables (chloramphénicol, sulfamides, phénylbutazone, D-pénicillamine…). Une aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle est dite sévère quand elle comporte une neutropénie comprise entre 200 et 500 PN/mm 3 , et très sévère au-dessous de 200 PN/mm 3 .

DIAGNOSTIC POSITIF Diagnostic clinique

1 - Circonstances de découverte

L’agranulocytose aiguë médicamenteuse constitue une pathologie

de l’adulte. Il existe une prédominance féminine. Le tableau

infectieux, d’installation très brutale et inopinée, est révélateur.

Une agranulocytose dans le cadre d’une aplasie médullaire médi-

camenteuse accidentelle va se compliquer à la phase d’état d’un

tableau infectieux pouvant être très grave mais d’installation souvent plus progressive que précédemment. Surtout, à la dif- férence d’une agranulocytose aiguë médicamenteuse, ce tableau infectieux s’accompagne d’un syndrome anémique et de signes hémorragiques cutanéo-muqueux traduisant l’atteinte associée des lignées rouge et plaquettaire.

Une agranulocytose dans le cadre d’une aplasie post-

chimiothérapique n’a pas le caractère imprévisible des deux pré-

cédentes causes, mais elle peut être dépistée par des contrôles systématiques de l’hémogramme, cette mesure étant particu- lièrement indiquée en cas de délivrance d’une chimiothérapie intensive. Le tableau infectieux à la phase d’état est identique à celui rencontré dans les deux précédentes causes et l’association à un syndrome anémique et (ou) hémorragique habituelle.

2-Tableau infectieux

Une fièvre supérieure à 38,5 °C est constante. Elle est de type septicémique avec frissons, tachycardie, baisse tension- nelle. Elle peut se compliquer d’un état de choc inaugural. L’absence de foyer infectieux local à la phase initiale est habi- tuelle, le profond déficit en PN ne permettant pas la formation de pus et ne donnant donc pas lieu à des signes inflammatoires. Outre la fièvre, le second élément séméiologique évocateur d’une agranulocytose est représenté par le développement de lésions ulcéro-nécrotiques au niveau des muqueuses, en relation directe avec le déficit en PN. Creusantes, hyperalgiques, suscep- tibles de se surinfecter, elles prédominent au niveau de la cavité buccale mais elles peuvent intéresser toutes les muqueuses. Ainsi la fragilité des muqueuses ano-rectales contre-indique

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absolument toute manœuvre locale instrumentale. Des lésions ulcérées digestives peuvent être le point de départ d’une bacté- riémie à bacille Gram négatif avec son risque de choc septique.

Diagnostic paraclinique

1 - Hémogramme

Dans l’agranulocytose aiguë médicamenteuse, le chiffre de leuco-

cytes est généralement inférieur à 2 000/mm 3 . Toutes les lignées blanches sont déficitaires mais l’agranulocytose prédomine. Il n’y a au leucogramme ni myélémie ni cellules anormales. Les lignées rouge et plaquettaire sont classiquement indemnes encore qu’une anémie et (ou) une thrombopénie modérée(s) puisse(nt) parfois être constatée(s) transitoirement.

Dans l’agranulocytose médicamenteuse entrant dans le cadre

d’une aplasie médullaire, l’agranulocytose s’accompagne d’une anémie et d’une thrombopénie, définissant ainsi une pancytopénie. L’anémie, de gravité variable, est normocytaire arégénérative. La thrombopénie entraînera d’ordinaire un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux en dessous de 30 000 à 20 000 plaquettes/mm 3 et fera courir un risque hémorragique grave (risque d’hémorragie cérébro-méningée) en dessous de 10 000 plaquettes/mm 3 .

2-Étude de la moelle osseuse

Dans l’agranulocytose aiguë médicamenteuse, même si le

tableau clinique et l’hémogramme sont très évocateurs, l’étude cytologique de la moelle osseuse appréciée par le myélogramme est quand même nécessaire. La moelle apparaît de densité nor- male ou légèrement diminuée. Il n’y a pas d’anomalies notables au niveau des érythroblastes et des mégacaryocytes. La lignée granulocytaire neutrophile est soit réduite à quelques éléments

soit caractérisée par un début de reconstitution sous l’aspect dit de blocage de maturation au stade du promyélo-cyte ou du myélocyte. L’excès de promyélocytes alors constitué ne peut pas pour autant prêter à confusion avec une leucémie aiguë promyélocytaire devant l’absence d’anomalies morphologiques de ces cellules et l’intégrité des précurseurs des autres lignées myéloïdes. L’étude histologique de la moelle osseuse après biopsie médullaire n’est pas justifiée.

Dans l’agranulocytose médicamenteuse entrant dans le cadre

d’une aplasie médullaire post-chimiothérapique, létude de la moelle

osseuse n’est pas nécessaire à visée diagnostique. Un myélogramme peut simplement se justifier en matière d’hémopathie maligne pour apprécier la persistance éventuelle d’une population cellulaire anor- male résiduelle (leucémie aiguë essentiellement).

En cas d’agranulocytose dans le cadre d’une aplasie médullaire

médicamenteuse accidentelle, le myélogramme et la biopsie médul- laire sont nécessaires au diagnostic. Le myélogramme est pauvre, avec une raréfaction des cellules appartenant aux trois lignées myéloïdes et une augmentation relative des lymphocytes et des plasmocytes. Les cellules myéloïdes restantes sont dépourvues de stigmates morphologiques de dysmyélopoïèse. Il n’est pas observé de cellules anormales. Le myélogramme doit toujours être complété par une biopsie médullaire, qui est l’examen clé. L’étude

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histologique de la moelle osseuse confirme que celle-ci est très hypocellulaire voire désertique. Les espaces médullaires sont occu- pés par des adipocytes. Il peut être constaté un œdème ou des hémorragies. Il n’est observé ni myélofibrose (notion ne pouvant être apportée par le myélogramme) ni îlots de cellules anormales.

3-Autres investigations

disponibles pour confirmer in vitro la responsabilité du médica- ment à incriminer dans ce type d’accident immuno-allergique restent très limités. Les techniques de recherche d’anticorps sériques antigranulocytaires en présence du médicament jugé responsable manquent beaucoup de sensibilité et de spécifici- té. Les techniques reposant sur les cultures de précurseurs gra- nulocytaires ne sont guère disponibles en pratique courante. L’identification du médicament responsable repose en fait sur l’interrogatoire du malade et de son entourage, apportant les arguments de chronologie des prises médicamenteuses. cet interrogatoire doit être très poussé, compte tenu de la multipli- cité des produits que consomment souvent ces patients et de leur propension à l’automédication. Les critères d’imputabilité sont établis par les centres de pharmacovigilance auxquels ces

Dans l’agranulocytose aiguë médicamenteuse, les moyens

Tableau 1
Tableau 1

Médicaments pouvant induire une agranulocytose aiguë (liste non exhaustive)

Psychotropes

chlorpromazine, méthylpromazine, promazine, chlomipramine, diazépam, imipramine, méprobamate, thioridiazine

Antibactériens

pénicilline, rifampicine, sulfamides, céphalosporines,

Antiviraux

zidovudine

Antithyroïdiens

carbimazole, méthylthiouracile, propylthiouracile

Antimalariques

quinine, hydrochloroquine

Hypoglycémiants

chlorpropamide, tolbutamide

Anticonvulsivants

phénytoïne, primidone, carbamazépine

Diurétiques

acétazolamide, chlorothiazide, spironolactone

Anti-inflammatoires

oxyphenbutazone, colchicine, sels d’or, fénoprofène, phénylbutazone, amidopyrine, noramidopyrine, indométacine

Anti-ulcéreux

cimétidine, ranitidine

Antiparasitaires

pyriméthamine, lévamisole

Cardiovasculaires

ajmaline, captopril, propranolol, disopyramide, hydralazine

Divers

pindione, ticlopidine, allopurinol, D-pénicillamine, isoniazide

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accidents doivent être déclarés. Un nombre élevé de médica- ments ont été accusés d’être à l’origine, même exceptionnelle- ment, d’une agranulocytose aiguë médicamenteuse immuno- allergique et le tableau 1 pourrait être encore enrichi. Dans la réalité des faits, l’éviction des dérivés du pyramidon et de la phénylbutazone, autrefois très prescrits, alors qu’ils sont très immunogènes, a considérablement réduit la fréquence de ce type d’accident. Le diagnostic différentiel d’une agranulocytose aiguë médicamenteuse ne se pose guère. Il s’agit en effet de l’é- tiologie très prédominante d’agranulocytose acquise et isolée de l’adulte. L’évolution régressive à l’arrêt du médicament responsable permet par ailleurs d’éliminer les très rares agra- nulocytoses auto-immunes qui peuvent par exemple se rencon- trer dans les syndromes lymphoprolifératifs à grands lympho- cytes granuleux. Les neutropénies pouvant être induites par un grand nombre d’infections virales ne vont pas jusqu’à l’agranu- locytose. Il est exceptionnel que l’on soit confronté au problème d’une agranulocytose conséquence (et non cause) d’une infec- tion bactérienne septicémique très sévère.

En cas d’aplasie médullaire post-chimiothérapique, le diagnostic

est suffisamment étayé par l’anamnèse, l’hémogramme, et le

cas échéant le myélogramme, sans qu’il soit besoin de recourir à d’autres investigations.

En cas d’aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle, il est

rare que le mécanisme aplasique de la pancytopénie nécessite d’autres investigations que l’étude cytologique et surtout histo- logique de la moelle osseuse. L’imputabilité du médicament ayant joué le rôle de facteur déclenchant ne peut reposer que sur l’interrogatoire. L’identification puis l’éviction des princi- paux médicaments ayant pu être incriminés ont rendu ce type

d’accident beaucoup plus rare qu’auparavant, la très grande majorité des aplasies médullaires maintenant observées, en dehors des aplasies post-chimiothérapiques, étant considérées comme idiopathiques, c’est-à-dire répondant à un mécanisme auto-immun sans facteur déclenchant reconnu.

ÉVOLUTION Agranulocytose aiguë médicamenteuse

Le médicament responsable doit être immédiatement arrêté. Cet arrêt doit être définitif sous peine de rechute à la moindre reprise, aussi tardive et minime soit-elle. À l’arrêt du médicament en cause, l’ascension du chiffre des PN au delà de 500/mm 3 , limite suffisante pour contrôler une infection bactérienne avec l’aide de l’antibiothérapie appropriée, se pro- duit d’ordinaire en un délai de 8 à 10 jours et la normalisation est ensuite rapide, parfois précédée par une polynucléose neutro- phile transitoire dite « de rebond » avec petite réaction myélémique et par une monocytose. L’intérêt de recourir au facteur de croissance granulocytaire G-CSF pour réduire la période d’agranulocytose est controversé. Le malade devra se voir remettre un certificat relatant l’accident intervenu et proscrivant définitivement le médi- cament responsable, à produire devant tout nouveau prescripteur.

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I-10-Q143 Agranulocytose médicamenteuse

Agranulocytose médicamenteuse

La mortalité par choc septique avant la correction de l’agranulo- cytose reste malheureusement trop élevée pour une affection béni- gne, de l’ordre de 5 %, due au caractère trop tardif du diagnostic et (ou) de la mise en œuvre de l’antibiothérapie appropriée.

Agranulocytose dans le cadre d’une aplasie médullaire post-chimiothérapique

La durée de l’aplasie et, partant, de l’agranulocytose est très variable, de quelques jours à plusieurs semaines, dépendant essentiellement, comme sa profondeur, de l’intensité de la chi- miothérapie délivrée. Le G-CSF, de façon générale, peut hâter dans certains cas la restauration de la lignée granulocytaire mais influence relative- ment peu le risque infectieux. Il s’avère surtout intéressant pour aider à respecter la dose-intensité d’une chimiothérapie de tumeur solide ou de lymphome. Le support en cellules-souches hématopoïétiques, médullaires ou sanguines, destiné à faire franchir sans trop de dommage un conditionnement lourd de greffe allo- ou autogreffe) ne sera qu’évoqué ici.

Agranulocytose dans le cadre d’une aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle

Une restauration hématopoïétique spontanée ne se voit pas. Elle ne peut se produire que sous l’effet d’une allogreffe de cel- lules-souches hématopoïétiques ou d’un traitement immuno- suppresseur (sérum antilymphocytaire ciclosporine). L’intérêt du G-CSF en adjonction du traitement immunosup- presseur est controversé.

CONDUITE À TENIR DEVANT UNE AGRANULOCYTOSE MÉDICAMENTEUSE FÉBRILE

Rappelons que la fièvre est révélatrice d’une agranulocytose aiguë médicamenteuse immuno-allergique. Chez un malade présentant une agranulocytose dans le cadre d’une aplasie médullaire médicamenteuse post-chimiothérapique ou acci- dentelle, une surveillance attentive et rapprochée de la courbe thermique est indispensable. Une hyperthermie supérieure à 38,5 °C ou supérieure à 38 °C plusieurs heures consécutives chez un malade agranulocytaire doit être considérée comme d’origine infectieuse et constitue une urgence thérapeutique imposant une hospitalisation immédiate en chambre isolée ainsi que la mise en œuvre de toutes les mesures d’asepsie appropriées. Le problème infectieux immédiat est bactérien, dominé par le risque de choc septique en cas de développement d’une bac- tériémie à bacille Gram négatif (BGN), Pseudomonas æruginosa étant particulièrement redoutable. En cas d’agranulocytose aiguë médicamenteuse ou d’aplasie médullaire post-chimiothérapique de type tumeur solide ou lymphome, la restauration d’un chiffre de PN supérieur à 500/mm 3 excède rarement une dizaine de jours, et le risque de survenue dans un deuxième temps d’une mycose invasive (candidose, aspergillose) est quasi inexistant. Il

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en est de même en cas d’autogreffe de cellules-souches héma- topoïétiques périphériques. Dans les aplasies médullaires faisant suite à une chimiothérapie intensive de type leucémie aiguë ou dans les aplasies médullaires médicamenteuses accidentelles très sévères, la réparation de l’agranulocytose peut demander plusieurs semaines, et le risque infectieux bactérien se doublera alors d’un risque de mycose invasive. Les problèmes infectieux très spécifiques présentés par les malades ayant fait l’objet d’une allogreffe de cellules-souches hématopoïétiques font intervenir bien d’autres facteurs que l’a- granulocytose consécutive au conditionnement, et ne seront pas développés ici (voir la Q 81 du programme de l’examen classant national (ECN) : Fièvre aiguë chez un malade immunodéprimé).

Conduite à tenir devant une agranulocytose médicamenteuse fébrile de courte durée

Il s’agit des malades chez lesquels la restauration d’un chiffre de PN > 500/mm 3 ne devrait pas excéder une dizaine de jours. Dès qu’ont été réalisées 2 ou 3 hémocultures à une demi-heure d’intervalle, éventuellement associées à d’autres prélèvements bactériologiques orientés par la clinique, et sans en attendre évidemment les résultats, une antibiothérapie empirique par voie veineuse doit être instaurée. Cette procédure, indispensable, rend compte du fait que plus de 50 % des épisodes fébriles inauguraux chez les malades ayant une agranulocytose médica- menteuse resteront non documentés. Même si l’incidence des bactériémies à cocci Gram positif (CG+) [staphylocoques coagulase négative, staphylocoques aureus, streptocoques] a très nettement augmenté chez les malades en aplasie post-chimiothérapique, du fait notamment de la géné- ralisation du recours aux voies d’abord veineuses centrales,

Tableau 2
Tableau 2

Prise en charge initiale et durant les premiers jours dun malade présentant une agranulocytose médicamenteuse fébrile

❚ Hospitalisation immédiate dès la constatation de l’hyperthermie ❚ Réalisation de 2 à 3 hémocultures

Hospitalisation immédiate dès la constatation de l’hyperthermie

Réalisation de 2 à 3 hémocultures à 1/2 heure d’intervalle

Bi-antibiothérapie empirique par voie veineuse associant β-lactamine active vis-à-vis du Pseudomonas (uréidopénicilline, céphalosporine de 3 e -4 e génération, carbapénem) et aminoside

Recours possible à une fluoroquinolone en cas de contre-indication aux aminosides

Si l’apyrexie n’est pas obtenue en 48-72 heures, adjonction d’un glycopeptide et prise en compte de la positivité éventuelle d’une hémoculture

L’évolution et la prise en charge ultérieures dépendront de la durée de la phase d’agranulocytose (inférieure ou supérieure à 10 jours)

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l’antibiothérapie de première ligne doit continuer à cibler en priorité les germes les plus dangereux, c’est-à-dire les BGN (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas). L’association d’une β-lactamine de type uréidopénicilline (pipéracilline-tazobactam) ou d’une céphalosporine active sur le Pseudomonas (ceftazidime) ou encore d’un carbapénem et d’un aminoside reste la plus recommandée (voir aussi les items Q 104 et Q 173 du programme de l’ECN : Septicémie et prescription et surveillance des antibiotiques). En cas d’altération de la fonction rénale, une fluoroquinolone peut être substituée à l’aminoside. Il est souhaitable qu’un glycopeptide de type vancomycine soit ajouté au terme de 48-72 heures de bi-antibiothérapie si la fièv- re persiste afin de couvrir les CG + , certains staphylocoques dorés méti-R et certains streptocoques pouvant se rendre responsables d’infections fulminantes. En l’absence d’obtention rapide de l’apyrexie, la positivité éventuelle de l’une des hémocultures réalisées avant l’institu- tion de l’antibiothérapie pourra orienter une modification du traitement, par exemple une substitution de β-lactamine. La conjonction de la sortie d’agranulocytose (PN > 500/mm 3 ) et d’une apyrexie stable permet l’arrêt de l’antibiothérapie. La prise en charge initiale d’un malade ayant une agranulocy- tose médicamenteuse fébrile est résumée dans le tableau 2.

Conduite à tenir devant une agranulocytose médicamenteuse fébrile de longue durée

Chez ces patients faisant généralement l’objet de chimio- thérapies très intensives, un risque infectieux fongique va donc venir se surajouter au risque bactérien. Une mesure prophylac- tique d’une très grande importance consistera en leur héber- gement en chambre ventilée par un air stérile (pression positive ou flux luminaire) dès l’installation des cytopénies afin de mini- miser le risque d’aspergillose invasive ultérieure. L’antibiothérapie antibactérienne initiale ne sera pas différen- te de celle qui vient d’être décrite précédemment. Une particu- lière attention devra être apportée à la prévention d’une candi- dose systémique : traitement local d’une candidose bucco-pha- ryngée, retrait d’un cathéter central colonisé, recours à l’aciclovir afin de contrôler une mucite liée à une réactivation herpétique. La situation la plus couramment rencontrée est celle de la persistance d’une hyperthermie non documentée malgré une escalade de l’antibiothérapie antibactérienne. L’attitude géné- ralement adoptée consiste alors à ajouter, toujours de façon empirique, un antifongique par voie générale. Cette attitude sera peut-être à reconsidérer dans un avenir plus ou moins pro- che du fait des avancées prévisibles des nouvelles méthodes diagnostiques des mycoses invasives (antigénémie, PCR). Le traitement d’une candidose systémique avérée pourra faire appel au fluconazole en cas d’identification d’un Candida albicans, d’ordinaire sensible à cet antifongique. Les autres variétés de Candida nécessitent d’ordinaire à visée curative l’amphotéricine B ou la caspofungine. Le traitement d’une aspergillose invasive constituée a bénéficié ces toutes dernières

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POINTS FORTS

à retenir

Une agranulocytose aiguë médicamenteuse répond à un mécanisme immuno-allergique et constitue un accident brutal, qui est devenu très rare depuis l’éviction des principaux produits responsables. Seule la lignée granulocytaire est touchée. L’évolution est rapidement résolutive à l’arrêt du produit responsable.

La très grande majorité des agranulocytoses médicamenteuses s’intègrent dans le cadre d’une aplasie médullaire où les trois lignées myéloïdes sont intéressées. L’on distingue les aplasies médullaires attendues ou prévisibles, faisant suite à une chimiothérapie antimitotique, de très loin les plus fréquentes, et les rares aplasies médullaires médicamenteuses accidentelles. Les premières sont résolutives dans des délais très variables. Les secondes ne manifestent aucune tendance à la régression spontanée.

Indépendamment de son étiologie, une agranulocytose médicamenteuse fait courir au malade un risque infectieux majeur.

Chez un malade agranulocytaire, l’apparition d’une hyperthermie doit être considérée comme le signe inaugural d’une infection bactérienne potentiellement très sévère et impose une hospitalisation d’urgence.

L’absence de foyer infectieux local à cette phase initiale est habituelle. La profondeur du déficit en polynucléaires neutrophiles peut favoriser des lésions ulcéro-nécrotiques des muqueuses.

Les prélèvements bactériologiques (hémocultures) ne doivent pas retarder la mise en route très rapide d’une antibiothérapie antibactérienne probabiliste par voie veineuse ciblant d’abord les bacilles Gram négatif (risque de choc septique) et associant en première intention une β-lactamine active contre le Pseudomonas et un aminoside.

En cas d’aplasie médullaire post-chimiothérapique de longue durée ou d’aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle très sévère, le risque infectieux bactérien se doublera d’un risque de mycose invasive : candidose et aspergillose.

années de l’avènement de l’amphotéricine B liposomale et du développement du voriconazole et de la caspofungine. Il n’en demeure pas moins que l’aspergillose invasive reste une cause importante de mortalité chez les malades amenés à présenter une agranulocytose de longue durée.

 

Pour en savoir plus

Le livre de l’interne en hématologie

Agranulocytoses

iatrogéniques

Varet B Paris : Médecine-Sciences, Flammarion, 1997

Sebahoun G (Rev Prat 1999 ; 49 : 1355-9)

Hématologie

Leporrier M Paris : Inter-Med, Doin 1999

 
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I-10-Q143 Agranulocytose médicamenteuse
I-10-Q143 Agranulocytose médicamenteuse

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I-10-Q143 Agranulocytose médicamenteuse
I-10-Q143 Agranulocytose médicamenteuse

Agranulocytose médicamenteuse

MINI TEST DE LECTURE A / VRAI OU FAUX ? 1 Une agranulocytose se définit
MINI TEST DE LECTURE
A / VRAI OU FAUX ?
1 Une agranulocytose se définit à l’hémogramme
comme un chiffre de polynucléaires neutrophiles
inférieur à 200/mm 3 .
2 Le déclenchement d’une agranulocytose aiguë
médicamenteuse immuno-allergique implique
la prise du médicament responsable
à une posologie excessive.
3 Devant une agranulocytose aiguë médicamenteuse
immuno-allergique, l’affirmation de la responsabilité
d’un médicament est établie sur les données de
l’interrogatoire du malade et de son entourage.
4 À l’arrêt du médicament responsable d’un épisode
d’agranulocytose aiguë médicamenteuse
immuno-allergique, le temps nécessaire
à la restauration d’un chiffre de polynucléaires
neutrophiles normal est de l’ordre d’un mois.
B / VRAI OU FAUX ?
1 En matière d’aplasie médullaire médicamenteuse
constituée, une pancytopénie est constante.
2 L’évolution d’une aplasie médullaire médicamenteuse
accidentelle (non liée à une chimiothérapie
antimitotique) se fait spontanément vers la
résolution à l’arrêt du médicament responsable.
3 L’apparition d’une hyperthermie chez un malade
ayant une agranulocytose médicamenteuse est
synonyme d’infection bactérienne.
4 Chez un malade agranulocytaire fébrile,
la composition de l’antibiothérapie de première
intention se fonde sur les résultats des hémocultures.
C / QCM
Indiquez les propositions exactes concernant
une infection inaugurale à bacille Gram négatif (BGN)
chez un malade présentant
une agranulocytose médicamenteuse :
1 Des ulcérations de la muqueuse digestive
constituent d’ordinaire la porte d’entrée
de la bactériémie.
2 L’agranulocytose rend compte de l’absence
habituelle de foyer infectieux local.
3 L’hospitalisation doit être envisagée si la fièvre
persiste plus de 24 heures sous antipyrétiques.
4 Le risque est celui de survenue d’un choc septique.
5 Parmi les divers BGN, Escherichia coli est le plus
redoutable en pareil cas.
676
42,1,:C/FV,,FV,:B/FV,,FV,:A:Réponses
MINI TEST DE LECTURE de la QUESTION 33 p. 667 A / VRAI OU FAUX
MINI TEST DE LECTURE
de la QUESTION 33 p. 667
A
/ VRAI OU FAUX ?
1 Le champ visuel se mesure en dixièmes.
2 Le développement visuel se termine vers 2 ans.
3 Un strabisme peut entraîner une amblyopie.
4 En cas d’amblyopie de l’œil droit, l’occlusion de l’œil
gauche est mal supportée.
B
/ VRAI OU FAUX ?
1 Toutes les amblyopies peuvent être traitées
par de la rééducation.
2 Une leucocorie traduit toujours une anomalie
organique.
3 Les mouvements de poursuite oculaire apparaissent
vers 3 mois.
4 Une acuité visuelle de 7/10 des 2 yeux à 4 ans est normale.
C
/ QCM
Quels signes servent au dépistage des troubles visuels
chez un enfant de 12 mois ?
1 Occlusion alternée.
2 Reflets cornéens.
3 Mesure de l’acuité visuelle.
4 Signe de la toupie.
5 Vision des couleurs.
Réponses : A : F, F, V, V / B : F, V, V, V / C : 1, 2, 4.
MINI TEST DE LECTURE de la QUESTION 13 p. 661 VRAI OU FAUX ? 1
MINI TEST DE LECTURE
de la QUESTION 13 p. 661
VRAI OU FAUX ?
1 C’est seulement en avril 1996 que la première
disposition d’ordre légal définissant les réseaux
de soins a été prise par le gouvernement français.
2 Avant la loi de financement de la sécurité sociale
votée par le Parlement en décembre 1999,
les réseaux de soins ne disposaient d’aucun mode
de financement spécifique.
3 Au sein d’une organisation de type réseaux,
l’évaluation de la qualité des soins est intégrée
au fonctionnement du réseau et à l’activité des soignants.
4 Aux États-Unis d’Amérique, les différents systèmes
de prise en charge du coût des soins sont fondés
sur un système assuranciel abondé principalement
par des cotisations ou par l’impôt.
5 En France, le financement de la sécurité sociale
est fondé sur un principe de solidarité entre citoyens.
Cependant, depuis la fin des années 1980, le financement
de la sécurité sociale est également fiscalisé.
6 Les quatre piliers de la médecine libérale – dont
la formulation remonte à la rédaction en 1927
de la Charte de la médecine libérale sont :
« l’entente directe » pour la rémunération de l’acte
entre le médecin et le malade, la liberté thérapeutique,
le libre choix du médecin par le malade
(et réciproquement) et le secret professionnel.
La liberté d’installation n’y figure pas.
LA
REVUE
DU
PRATICIEN
/
2005
:
55
Réponses : V, V, V, V, V, V.

PARTIE I / MODULE 10

CANCÉROLOGIE

Q 144

ONCOHÉMATOLOGIE

Cancer de l’enfant

Particularités épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques

D r Christophe Bergeron et P r Thierry Philip

Département de pédiatrie, Centre Léon-Bérard, 69373 Lyon Cedex 08

bergeron@lyon.fnclcc.fr

iOBJECTIFSi

i OBJECTIFS i

Expliquer les particularités épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques des principaux cancers de l’enfant.

EXPLIQUER LES PARTICULARITÉS DES PRINCIPAUX CAS DE L’ENFANT

ÉPIDÉMIOLOGIQUES

La pathologie maligne de l’enfant avant 15 ans représente 1 % de l’ensemble des cancers, correspondant à 110 à 130 nouveaux cas pour un 1 million d’enfants de moins de 15 ans par an. Trente pour cent de ces cancers correspondent à des leucémies, et 70 % à des tumeurs solides de grande variété anatomopathologique (fig. 1).

Tumeurs du foie 1 % Autres Rétinoblastomes 3 % Tumeurs germinales 4 % Tumeurs osseuses
Tumeurs du foie 1 %
Autres
Rétinoblastomes 3 %
Tumeurs germinales 4 %
Tumeurs osseuses 5 %
Leucémie 30 %
Sarcomes des tissus mous 7 %
Néphroblastomes 7 %
Tumeurs
cérébrales
Neuroblastomes 9 %
20 %
Lymphomes 10 %
Figure 1 LA REVUE
Figure 1
LA
REVUE

Fréquence des différents cancers de l’enfant.

DU

PRATICIEN

/

2004

:

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POINTS FORTS à comprendre > Les cancers de l’enfant sont rares (1 800 à 2
POINTS FORTS
à comprendre
> Les cancers de l’enfant sont rares
(1 800 à 2 000 nouveaux cas par an en France).
> Il s’agit toujours de tumeurs de haut grade de malignité
à croissance rapide. Cette particularité explique :
que l’enfant soit souvent dans un état général relativement
bon, ce qui est trompeur au diagnostic ; que le diagnostic
doit être fait dans une situation de semi-urgence,
car la tumeur peut mettre en jeu le pronostic fonctionnel
ou vital à court terme ; que la chimiothérapie ait pris
une grande place dans l’arsenal thérapeutique.
> La guérison est obtenue 3 fois sur 4 dans le cas d’une tumeur
solide, et 2 fois sur 3 dans les cas de leucémies.
> Les thérapeutiques doivent être adaptées pour guérir
avec le minimum de séquelles (intérêt d’une chimiothérapie
première pour faciliter la chirurgie d’exérèse complète
ou diminuer la dose de radiothérapie).
La moitié des enfants atteints d’un cancer le sont avant l’âge de

5 ans. À côté des leucémies et des lymphomes, la majorité des

tumeurs de l’enfant sont dites embryonnaires, car elles repro- duisent l’architecture d’un organe à un stade précoce de son

embryogenèse (neuroblastome, néphroblastome, médullo- blastome, hépatoblastome, rétinoblastome). Sur le plan étiologique, aucun facteur d’environnement ni comportemental n’a été découvert, et ce sont les anomalies géniques qui sont au premier plan dans la genèse des cancers de l’enfant, même si certains virus peuvent jouer un rôle de cofacteur (virus d’Ebstein-Barr dans certains lymphomes de

Burkitt, maladies de Hodgkin, et dans l’épithélioma indiffé- rencié du naso-pharynx). Un modèle de cancérogenèse par

2 mutations successives sur les 2 allèles d’un même gène

1489
1489

CANCÉROLOGIE

Cancer de l’enfant

ONCOHÉMATOLOGIE

localisées sur la bande 13q14 qui correspond à un gène sup- presseur de tumeur (le gène Rb) a été mis en évidence dans le rétinoblastome héréditaire. La première mutation est transmise par un des 2 parents et la 2 e mutation est acquise. Certaines malformations congénitales s’associent avec des cancers spé- cifiques de l’enfant. Enfin, dans moins de 1 % des cas, le cancer de l’enfant s’intègre dans le cas d’un syndrome de Li Fraumeni où interviennent des anomalies géniques de prédisposition au cancer augmentant ainsi leur risque de survenue.

DIAGNOSTIQUES

Les cancers de l’enfant ont une croissance extrêmement rapide (quelques semaines voire quelques jours), lui laissant un état général habituellement bien conservé, mais entraînant un

risque vital ou fonctionnel à court terme en fonction de la locali- sation de la tumeur.

THÉRAPEUTIQUES

La croissance extrêmement rapide des tumeurs de l’enfant explique l’efficacité de la chimiothérapie puisque celle-ci agit sur les cellules en division, par voie systémique sur la tumeur primitive et sur les métastases, qu’elles soient cliniques ou infracliniques. La chimiothérapie est proposée souvent en première ligne thérapeutique (néo-adjuvante), c’est-à-dire avant le geste chi- rurgical. Le but est de faire diminuer le volume de la tumeur

primitive et de faciliter ainsi le geste local, et d’agir précoce- ment sur les métastases. Cela permet aussi d’évaluer son effi- cacité sur la tumeur primitive par l’analyse anatomopatholo- gique de la pièce opératoire (réponse anatomopathologique à

la chimiothérapie). Après le geste local, la chimiothérapie est dite adjuvante, et

Le cancer peut se révéler :

a comme rôle essentiel d’éradiquer les foyers micrométasta-

L

par des signes directs comme une tumeur bombant ou faisant saillie à n’importe quel endroit du corps, une excroissance au pourtour d’une cavité naturelle, ou une masse abdominale découverte par les parents lors d’une toilette ou lors d’un examen médical systématique, ou un gros ventre décrit par la maman ;

tiques infracliniques. Sa durée est plus ou moins longue en fonction des cancers et des critères de gravité. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médica- ments anticancéreux sont extrêmement variables chez l’en- fant. La toxicité est plus importante chez le très jeune enfant, en particulier la toxicité cardiaque des anthracyclines qui est

L

par des signes indirects, variables en fonction du site, correspon- dant à une symptomatologie soit inquiétante d’emblée (céphalées matinales et vomissements, atteinte d’un nerf crânien, paraparésie ou paraplégie, dysurie, hématurie, orthopnée, purpuras) ou d’allure banale qui pourra égarer vers d’autres causes (douleurs abdominales ou articulaires, boiterie, constipation opiniâtre, prolapsus, otites chroniques ou otorrhées, pertes vulvaires, adénopathie, asthénie, angine…). Le fait que cette symptomatologie s’aggrave mal- gré un traitement doit alerter le médecin.

très élevée dans la première année de vie. Cette très grande chimiosensibilité des tumeurs de l’enfant a repositionné dans la stratégie thérapeutique la place de la chirurgie et de la radiothérapie. La chirurgie d’exérèse première est le plus souvent contre- indiquée chez l’enfant ; elle doit se faire en concertation avec l’oncologue pédiatre et le radiologue qui savent, en fonction des hypothèses diagnostiques, préciser la place et la nature du geste local par rapport à la chimiothérapie (biopsie, chirurgie d’exérèse).

La démarche diagnostique s’aide de l’imagerie pour faire un

Malgré la chimiothérapie, la chirurgie reste indispensable et

diagnostic topographique précis de la tumeur et de ses rap- ports avec les tissus de voisinage et rechercher d’éventuelles métastases. En fonction des sites et des hypothèses diagnostiques, les clichés standard, l’échographie, l’examen tomodensitomé-

essentielle pour la plupart des tumeurs, et l’exérèse carcinolo- gique microscopiquement complète reste la règle. La radio- thérapie, à cause des risques de séquelles sur la croissance et neuro-endocrinologiques, a bénéficié de stratégies de désesca- lade des doses et des volumes, et reste encore indispensable

trique (TDM), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et les examens isotopiques sont diversement associés. À part la numération formule sanguine (NFS) qui peut faire évoquer une leucémie (bi- ou pancytopénie avec ou sans blastose), les marqueurs tumoraux sanguins en cancérologie pédiatrique se résument à l’α-fœtoprotéine (AFP) [hépatoblastomes, tumeurs germinales], les sous-unités β de l’hormone chorio- nique gonadotrophique (β-HCG) [tumeurs germinales], ou l’inhibine qui ont une valeur diagnostique pathognomonique. Dans les urines, les seuls marqueurs sont les catécholamines qui orientent vers le neuroblastome. La certitude diagnostique repose sur l’examen cyto-histo- anatomopathologique d’une biopsie tumorale ou d’un myélo- gramme. Il permet aussi la recherche d’aberrations géniques associées qui peuvent être pronostiques et donc avoir une influence sur la thérapeutique.

dans certaines affections en fonction de la gravité. Dans le cadre global de la stratégie thérapeutique, la prise en charge de la douleur chez l’enfant doit être immédiate et impose d’abord une évaluation qui est, avant l’âge de 7-8 ans, une hétéro-évaluation avec une sémiologie particulière (enfant trop sage, apathique, perte d’expressivité du visage, perte du jeu et de l’intérêt pour l’entourage, positions antal- giques). Enfin, la surveillance après traitement recherche l’efficacité (absence de récidive) et la toxicité des traitements. La particularité chez l’enfant est le dépistage à long terme de ces complications qui peuvent être soit des complications endocriniennes (irradiation, alkylants), cardiaques (anthracy- cline, radiothérapie), rénales (sels de platine), auditives (sels de platine), intellectuelles ou neuropsychologiques (irradiation encéphalique), soit des cancers secondaires (radiothérapie, anthracycline, VP16).

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LA

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LEUCÉMIES AIGUËS (LA)

Elles représentent 30 % de tous les cancers de l’enfant. Asthénie, pâleur, purpura, douleurs, infections, adénopathies diversement associées résument la sémiologie des leucémies de l’enfant. La NFS, le myélogramme permettent de faire le diagnostic. La cyto- génétique et la biologie moléculaire viennent compléter ce dernier, révéler des facteurs pronostiques et proposer un marqueur pour évaluer la maladie résiduelle.

LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOBLASTIQUES

TUMEURS CÉRÉBRALES

Particularités épidémiologiques : tumeurs solides les plus fré-

quentes correspondant à 450 nouvelles tumeurs par an en

France, 50 % d’entre elles sont sous-tentorielles, principalement des médulloblastomes, des gliomes du tronc cérébral et des astrocytomes. Les autres 50 % sont des tumeurs sus-tentorielles (astrocytomes, glioblastomes, gliomes des voies optiques, cranio- pharyngiomes, épendymomes). Toutes ne sont pas malignes, mais elles ont une approche thérapeutique similaire.

Particularités diagnostiques : comme chez l’adulte, le diagnostic

Particularités épidémiologiques : elles correspondent à 80 %

repose sur les 2 signes majeurs d’hypertension intracrânienne :

des LA de l’enfant. Le pic de fréquence se situe entre 2 et 5 ans. Il existe une prédominance masculine.

céphalées et vomissements, qui sont parfois plus difficiles à reconnaître chez l’enfant. Chez le petit, les céphalées doivent

dence chez un nourrisson, et une diplopie d’apparition brutale

Particularités thérapeutiques : 80 % des enfants peuvent être

être évoquées devant une symptomatologie douloureuse de type

guéris par chimiothérapie exclusive (associant des corticoïdes, des alkylants, des anthracyclines, du méthotrexate, de l’aspara- ginase, de la cytarabine et de la mercaptopurine) dans le cadre de protocoles comportant une phase d’induction, une consolida- tion, une réintensification à la 20 e semaine, puis un traitement d’entretien pour une durée totale de 18 à 24 mois. La présence de critères de gravité (en particulier cytogénétiques) impose de consolider avec une allogreffe de moelle osseuse. Les facteurs de mauvais pronostic sont liés :

« gate control » (l’enfant se frotte la tête, se tire les cheveux) ; les vomissements peuvent prêter à confusion (gastro-entérite), mais ils sont classiquement matinaux, positionnels et faciles (en jet) ; enfin, il faut y penser devant l’augmentation du périmètre crânien. Le diagnostic doit être évoqué d’emblée devant une symptomato- logie neurologique spécifique (déficit neurologique). Le syndrome cérébelleux statique ou cinétique est difficile à mettre en évi-

L

au patient (âge < 1 an ou > 10 ans, de sexe masculin) ;

ne doit pas égarer vers un diagnostic de strabisme idiopathique. Enfin, il faut devant une cachexie penser à une tumeur diencéphalique-

L

à la maladie elle-même, en particulier le taux très élevé des glo-

hypothalamique (syndrome de Russel) et devant des taches « café

bules blancs lors du diagnostic, et (ou) la présence d’une anomalie cytogénétique comme une translocation t(11;22) ou t(4;11) ;

au lait » évoquer une neurofibromatose de type I qui s’associe à des gliomes. Le diagnostic évoqué, il faut prescrire une imagerie

L

à la mauvaise réponse au traitement comme la persistance d’une blastose sanguine supérieure à 1 000/mm 3 après une

qui n’a pas de particularité par rapport à l’imagerie faite chez l’adulte (IRM).

semaine de corticoïdes, l’absence de rémission médullaire à

Particularités thérapeutiques : le traitement n’est pas très différent

3 semaines ou l’importance de la maladie résiduelle en biologie moléculaire à 6 semaines.

LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOBLASTIQUES (LAM)

Particularités épidémiologiques : elles correspondent à 20 % des

leucémies aiguës de l’enfant. On les retrouve à tout âge. Il existe des facteurs prédisposants, comme certaines anomalies chromosomiques constitutionnelles (la trisomie 21, le syndrome de Turner ou de

Klinefelter), mais également les aplasies médullaires ou les cytopénies isolées de type syndrome de Fanconi, syndrome de Blakfand-Diamond, ou d’autres syndromes myélodysplasiques. Il faut y penser devant une paraparésie qui s’installe (sarcome granulocytaire).

Particularités thérapeutiques : à la différence du traitement de la

leucémie lymphoblastique, la chimiothérapie n’est pas de type séquentiel, mais avec des cures courtes intensives de chimiothérapie

associant diversement cytarabine-anthracyclines-étoposide- asparaginase. Contrairement à l’adulte, elles sont plus difficiles à traiter avec un taux de guérison de 60 %, et seule l’allogreffe de moelle osseuse permet une survie proche de 80 %. Les leucémies aiguës myéloblastiques secondaires à des chimiothérapies (éto- poside, doxorubicine, associées à certaines affections comme la maladie de Hodgkin ou l’ostéosarcome) ont aussi un pronostic plus grave.

LA

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de ce qui est proposé chez l’adulte (chirurgie première avec ou sans dérivation du liquide céphalorachidien, LCR) suivie d’une combinaison chimiothérapie-radiothérapie locorégionale. Chez l’enfant de moins de 5 ans, l’irradiation au niveau crânien est extrêmement délétère pour l’avenir intellectuel et neuropsycho- logique. Beaucoup de protocoles de chimiothérapies séquentielles

chez des enfants petits sont actuellement en cours, avec des résultats intéressants permettant d’éviter ou de retarder cette radiothérapie.

LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS (LMNH)

Particularités épidémiologiques : les lymphomes malins non

hodgkiniens de l’enfant représentent 10 % des cancers de l’enfant et sont rares avant 5 ans. Contrairement à l’adulte, ils sont tous de haut grade de malignité, correspondant à des proliférations clonales des précurseurs des lymphocytes ; 60 % sont de type B, le plus souvent de type Burkitt, parfois de type B à grandes cellules ; 30 % sont de type lymphoblastique (T pour 80 % d’entre eux et pré-B pour les 20 % restants) ; 10 % sont dits anaplasiques à grandes cellules.

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CANCÉROLOGIE

Cancer de l’enfant

ONCOHÉMATOLOGIE

Particularités diagnostiques : les lymphomes non hodgkiniens

de l’enfant ont un index de prolifération extrêmement important, expliquant l’apparition rapide des symptômes : tumeur abdominale avec ascite, invagination intestinale aiguë qui doit chez l’enfant de plus de 3 ans faire évoquer en premier lieu le lymphome de

Burkitt ; toux sèche ou orthopnée qui doit faire pratiquer une radio- graphie pulmonaire à la recherche d’un LMNH lymphoblastique

T à point de départ thymique ; des adénopathies cervicales, une

voie nasonnée par hypertrophie du cavum, une grosse amygdale isolée très déformée non douloureuse qui, chez un enfant de plus de 3 ans, doivent faire évoquer un LMNH. Le diagnostic repose sur une ponction-biopsie (ganglion, épanchement pleural, ascite, ou masse abdominale) permettant de faire le diagnostic morphologique, l’étude immunologique (marqueurs membra- naires ou intracellulaires), l’étude cytogénétique avec les trans- locations t(8;14), t(8;22) et t(2;8) pour le lymphome de Burkitt ;

t(2;5) pour le lymphome anaplasique à grandes cellules. Le bilan d’extension permet de classer les LMNH selon la classification du Saint Jude en 4 stades (tableau). Le bilan diagnostique doit être fait en urgence pour commencer

le traitement immédiatement, car le pronostic vital ou fonctionnel

peut être mis en jeu rapidement.

Particularités thérapeutiques : le traitement doit être mis en

route immédiatement (dans les 24 heures qui suivent l’admission) après le diagnostic et après avoir évalué l’état métabolique. Ce traitement sera une chimiothérapie exclusive adaptée au type

Tableau
Tableau

Classification des lymphomes malins non hodgkiniens de l’enfant (St Jude)

Stade 1

Atteinte extraganglionnaire isolée

 

ou atteinte d’une seule chaîne ganglionnaire

 

à

l’exclusion du médiastin, de l’abdomen

 

et de l’espace épidural

Stade 2

Atteinte extraganglionnaire unique associée

   
 

à une atteinte ganglionnaire régionale

 

Deux ou plus de deux chaînes ganglionnaires

 

atteintes d’un même côté du diaphragme

 

Deux atteintes extraganglionnaires, avec ou sans

 

atteinte ganglionnaire régionale, d’un même côté

 

du diaphragme

 

Tumeur gastro-intestinale primitive, généralement

 

dans la région iléo-cæcale avec ou sans atteinte

 

ganglionnaire mésentérique

 

(à l’exclusion d’autres atteintes ganglionnaires)

Stade 3

Localisations de part et d’autre du diaphragme

 

Toutes les atteintes intrathoraciques

 

(médiastin, plèvre, thymus)

 

Toutes les atteintes abdominales étendues

 

Toutes les atteintes épidurales ou paraspinales

Stade 4

Atteinte du SNC ou envahissement médullaire initial,

 

quelles que soient les autres localisations

de LMNH, permettant de guérir 90 % des lymphomes de Burkitt et 80 % des lymphomes lymphoblastiques et anaplasiques. Pour les lymphomes de type B, le traitement correspond à une polychimiothérapie en cures courtes intensives, dont la durée va de 2 à 9 mois selon le stade. Pour les lymphomes lymphoblas- tiques T et pré-B, la chimiothérapie est séquentielle de type leucémie avec une durée de 18 mois à 2 ans selon le stade. Pour les lymphomes anaplasiques, la chimiothérapie est également en cures intensives et courtes avec un traitement de maintenance. Les atteintes neuroméningées sont dans tous les cas de moins bon pronostic avec un taux de guérison de 75 %.

LYMPHOME DE HODGKIN (LH)

Particularités épidémiologiques : il représente 2,5 % des tumeurs

pédiatriques correspondant à 70 nouveaux cas de moins de 18 ans par an en France ; 80 % des cas pédiatriques ont plus de 7 ans. En dessous de 12 ans, il existe une prédominance de garçons. La symptomatologie clinique est la même que chez l’adulte, et la répartition histologique montre une prédominance des LH scléro- nodulaires et à cellularité mixte. Il y a 75 % de LH de stades I-II et

25 % de stades III-IV selon la classification de Ann Arbor.

Particularités thérapeutiques : les séquelles de la radiothérapie

(croissance, insuffisance respiratoire par petit thorax, insuffisance cardiaque…), des alkylants (stérilité) et des anthracyclines (insuffisance cardiaque) ont poussé les pédiatres à « désescalader » la thérapeutique. Le traitement reste une combinaison chimio- thérapie-radiothérapie avec une irradiation à 20 Gy au lieu de 36 Gy sur les aires ganglionnaires atteintes uniquement et en proposant

moins d’alkylants et moins d’anthracyclines. Cette désescalade

combinée de la chimiothérapie et de la radiothérapie permet une survie de 88 % tous stades confondus (80 % pour les stades IV,

90 % pour les stades III) avec l’espoir de diminuer les complications

à long terme (2 e cancer, stérilité et insuffisance cardiaque).

NEUROBLASTOME

Particularités épidémiologiques : le neuroblastome est un can-

cer qui se développe aux dépens du système nerveux sympa-

thique, et représente 9 % des cancers de l’enfant. Il touche dans

98 % des cas des enfants de moins de 6 ans, et un tiers des cas

sont découverts avant l’âge de 1 an. Les neuroblastes ont la possibilité de prendre spontanément une voie apoptotique (régression spontanée), ou une voie de différenciation formant alors un ganglioneurome (bénin) ou une voie de prolifération

plus ou moins agressive selon les anomalies géniques en cause (neuroblastome ou ganglioneuroblastome).

Particularités diagnostiques : il s’agit dans 60 % des cas d’une

tumeur abdominale rétropéritonéale, dans 30 % des cas d’une tumeur médiastinale postérieure, et dans les autres cas, d’une tumeur cervicale ou pelvienne ; 50 % des neuroblastomes sont métastatiques (os, moelle sanguine, foie, tissu sous-cutané) avec pour les enfants de plus de 1 an une sémiologie douloureuse

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osseuse entraînant une boiterie. Les localisations paravertébra- les sont capables de provoquer une compression médullaire avec son cortège de sémiologie neurologique (paraparésie, pro- lapsus, constipation, dysurie) [fig. 2]. Le diagnostic est évoqué sur la clinique, le dosage des catécholamines urinaires (acide vanillylmandélique et acide homovanillique) et confirmé par l’ana-

tomopathologie. Il faut étudier l’amplification éventuelle de l’onco- gène MYCN (chromosome 2) qui, s’il est amplifié, nécessite une intensification thérapeutique. Le bilan d’extension locorégionale et métastatique repose sur la scintigraphie à l’iode 123 ( 123 I-MIBG (méta-iodo-benzylguanidine), et sur un bilan médullaire osseux. Au décours de ce bilan, 3 critères importants sont retenus pour la stratégie thérapeutique : l’âge inférieur à 1 an ou non, le carac- tère localisé ou disséminé du neuroblastome, et l’existence ou non d’une amplification de l’oncogène MYCN.

Particularités thérapeutiques : après une décision pluridiscipli-

naire, le traitement du neuroblastome repose sur une chirurgie première si celle-ci permet une exérèse complète, sans mutilation. S’il n’y a pas d’amplification de MYCN, le traitement se résume à cette chirurgie avec 90 % de guérison. En cas d’inopérabilité, une chimiothérapie néo-adjuvante peut permettre une chirurgie secondaire avec le même taux de guérison. Enfin, dans les neuroblastomes métastatiques chez les enfants de plus de 1 an, une chimiothérapie première suivie

d’une chirurgie et d’une intensification de chimiothérapie avec sauvetage par des cellules souches périphériques complétée par une irradiation locale permet de guérir 30 % des patients. Tous les neuroblastomes avec MYCN amplifié qui n’ont pas eu une exérèse complète (stade I) bénéficient aussi d’une straté- gie intensive quel que soit l’âge.

NÉPHROBLASTOME

Particularités épidémiologiques : le néphroblastome (tumeur de

Wilms) représente 7 % des cancers de l’enfant (150 nouveaux cas par an en France) et correspond à 90 % des cas des tumeurs du rein de l’enfant. L’âge moyen de découverte du néphroblastome

est 3 ans. Il existe des malformations qui prédisposent au néphroblastome (« syndrome de Wiedemann et Beckwith », « hémi-hypertrophie », « aniridie », « malformation génito-

urinaire »). Des anomalies des gènes WT1 en 11p13 et WT2 en 11p15, des délétions du 1p, des pertes d’allèles en 16q et des mutations de P53 jouent peut-être un rôle dans la genèse du néphroblastome, mais les mécanismes ne sont pas élucidés.

Particularités diagnostiques : c’est, le plus souvent, la décou-

verte par les parents d’une masse abdominale chez un enfant ou

par le médecin lors d’un examen systématique. L’hématurie ne

se retrouve que dans 10 % des cas. L’échographie permet d’éta- blir le diagnostic de tumeur du rein.

Particularités thérapeutiques : si l’ensemble de la sémiologie

clinique et radiologique va dans le sens d’un néphroblastome (fig. 3), l’attitude européenne est de commencer par une chimio- thérapie courte et peu intensive (vincristine-actinomycine D) sans

LA

REVUE

DU

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2004

:

54

D) sans LA REVUE DU PRATICIEN / 2004 : 54 Figure 2 Neuroblastome thoracique en sablier
Figure 2
Figure 2

Neuroblastome thoracique en sablier comprimant la

moelle épinière.

preuve histologique suivie d’une néphro-urétérectomie élargie. L’étude anatomopathologique permet de confirmer le diagnostic de néphroblastome, de définir son niveau de gravité histologique, et le stade local de la maladie. Stade I : tumeur intrarénale, avec exérèse microscopiquement complète ; stade II : tumeur ayant dépassé la capsule rénale, mais avec exérèse microscopiquement complète ; stade III : tumeur ayant dépassé la capsule rénale, mais avec un résidu microscopique ou la présence d’un ganglion positif. Le stade IV correspond à l’existence de métastases et le stade V à l’atteinte bilatérale. La chimiothérapie postopératoire dépend du stade et du grade histologique du néphroblastome. Une irradiation à 15 Gy est proposée pour les stades III. Cette stratégie de chimiothérapie néoadjuvante a permis de faire chu- ter le taux de rupture peropératoire de 30 à 5 % et augmenté le nombre de tumeurs de stade I, permettant un taux de survie totale des néphroblastomes de plus de 80 % tous stades confondus, avec un poids thérapeutique faible pour la grande majorité des enfants (stade I).

TUMEURS DES PARTIES MOLLES

Particularités épidémiologiques : chez l’enfant, le sarcome des

tissus mous représente 7 % des cancers, et 80 % des sarcomes des tissus mous sont des rhabdomyosarcomes. C’est une tumeur qui se développe aux dépens des cellules mésenchyma- teuses primitives des tissus mous ; 70 % sont diagnostiqués dans la première décennie avec une moyenne d’âge de 4 à 5 ans et 30 % après 10 ans. Particularités diagnostiques : la symptomatologie clinique varie en fonction de la localisation, en sachant que 30 % de ces rhab- domyosarcomes atteignent la région tête et cou au départ, avec une masse isolée pouvant entraîner différents symptômes comme une voix nasonnée, une épistaxis, une hypoacousie, une otorrhée sanglante, une paralysie de nerf crânien ; 25 % touchent la sphère urogénitale (vessie, prostate, atteinte paratesticulaire,

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CANCÉROLOGIE

Cancer de l’enfant

ONCOHÉMATOLOGIE

CANC É ROLOGIE Cancer de l’enfant ONCOH É MATOLOGIE Figure 3 Rhabdomyosarcome (RMS) vésico-prostatique (IRM, T2).
Figure 3
Figure 3

Rhabdomyosarcome (RMS) vésico-prostatique (IRM, T2).

vagin, utérus) avec une symptomatologie soit de masse intra- scrotale non douloureuse, rétention d’urine (fig. 3) ou pseudo- polype vulvaire, pertes sanglantes ; 10 % ont une origine orbitaire entraînant une exophtalmie et (ou) une ophtalmoplégie. Les autres localisations sont révélées par la découverte d’une masse palpable. Deux formes anatomopathologiques sont décrites : le rhabdo- myosarcome embryonnaire (de meilleur pronostic) et le rhabdo- myosarcome alvéolaire, ce dernier présentant une translocation t(2;13) ou t(1;13).

Particularités thérapeutiques : le rhabdomyosarcome a la parti-

cularité d’être chimio- et radiosensible. Le principe thérapeutique est de prescrire une chimiothérapie néo-adjuvante de décroissance tumorale afin de proposer un geste local qui dans la plupart des cas est une chirurgie que l’on souhaite non mutilante, plus ou moins complétée par une radiothérapie (externe ou brachythé- rapie dans les localisations vaginales, vésicoprostatiques ou du

sillon nasogénien) et suivie de toute façon par une chimiothérapie adjuvante. Avec ce type de stratégie, 65 à 70 % des rhabdomyo- sarcomes peuvent être guéris.

TUMEURS OSSEUSES

Particularités épidémiologiques : elles correspondent à 5 % des

cancers de l’enfant, et se résument à 2 principales familles que sont les sarcomes ostéogènes qui se développent aux dépens des cellules mésenchymateuses de l’os ou les sarcomes d’Ewing qui se déve- loppent aux dépens des cellules neuro-ectodermiques de l’os. Le

pic de survenue est entre 10 et 15 ans.

Particularités diagnostiques : c’est une douleur persistante qui

révèle le plus souvent le sarcome ostéogène s’associant plus ou moins à une tuméfaction ; beaucoup plus rarement c’est une fracture pathologique qui fait évoquer le diagnostic. Neuf fois sur dix, le sarcome ostéogène est près du genou (extrémité inférieure du fémur et extrémité supérieure du tibia) ou loin du coude (extrémité supérieure de l’humérus). Le diagnostic

repose sur une radio standard de l’os montrant des images radiologiques agressives comme chez l’adulte. L’IRM permet de faire une étude complète de l’os atteint, une scintigraphie osseuse étudie l’ensemble du squelette et un scanner thoracique le poumon. Ce n’est qu’après le bilan d’extension complet que la biopsie osseuse est faite par le chirurgien qui pratiquera la chirurgie ultérieure. Le sarcome d’Ewing atteint plutôt les os plats et courts (iliaque, côte, omoplate) mais parfois les os longs. Il y a souvent un large envahissement des parties molles. Il ne s’agit pas d’une tumeur ostéogène. Le bilan est identique avant la biopsie per- mettant d’établir le diagnostic. Il faut savoir qu’il existe une trans- location t(11;22) avec un transcrit de fusion EWS/FLi-1 spécifique de cette tumeur d’Ewing que l’on recherche dans la tumeur mais aussi dans le sang et dans la moelle hématopoïétique.

Particularités thérapeutiques : la stratégie actuelle du traite-

ment des tumeurs osseuses repose sur une chimiothérapie néo-adjuvante suivie d’une exérèse chirurgicale complète du membre, conservatrice dans 90 % des cas, suivie d’une chimio- thérapie adaptée à la réponse histologique. Dans le cas du sarcome d’Ewing une irradiation peut compléter le geste chirurgical dans certains cas. La survie globale sans récidive à 5 ans est de 75 % tant pour le sarcome ostéogène que pour le sarcome d’Ewing.

POUR EN SAVOIR PLUS

Module 10, Cancérologie générale

coordonné par Cabarrot E, Lagrange JL, ZuckerJM Paris : Masson, 155-85

SOR neuroblastome

Bergeron C In : Pédiatrie II - Standards Options Recommandations Montrouge : John Libbey, 1999 ; 5-165

SOR médulloblastome

Doz F In : Pédiatrie II - Standards Options Recommandations Montrouge : John Libbey, 1999 ; 171-219

Les lymphomes malins non hodgkiniens de l’enfant

Bergeron C, Frappaz D, Philip T (Ann Pediatr [Paris] 1998 ; 45 : 246-55)

Actualités sur le rhabdomyosarcome chez l’enfant

Bergeron C, Ranchère-Vince D, Bérard-Marec P (Bull Cancer 2002 ; 89 : 108-12)

Apports des biothérapies anticancéreuses dans le traitement des leucémies de l’enfant

Rousseau R, Bollard C, Heslop H (Arch Pediatr 2002 ; 9 : 289-306)

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TUMEURS GERMINALES

Particularités épidémiologiques : 2/3 d’entre elles sont bénignes

et correspondent à des tératomes bénins sacrés en période néo-

natale, ou ovariens lors de la puberté. Les tumeurs malignes ger- minales correspondent à 4 % des cancers de l’enfant, et sont pour la plupart des tumeurs du sinus endodermique ou du sac vitellin sécrétant l’α-FP (α-fœtoprotéine). Les dysgerminomes (séminomes) ne correspondent qu’à 10 % des cas, et les chorio- carcinomes sécrétant de la β-HCG sont très rares.

Particularités diagnostiques : la symptomatologie dépend bien

sûr de la localisation, troubles sphinctériens ou masse au niveau de la fesse pour les tératomes sacro-coccygiens, masse abdomi- nale ou douleur dans les atteintes ovariennes, gros testicules non douloureux, syndrome de Parinaud dans les atteintes pinéa- les, ou symptomatologie thoracique par une masse médiastinale antérieure ou médiane.

Particularités thérapeutiques : le traitement est peu différent de

celui de l’adulte, et correspond à une combinaison chimiothérapie- chirurgie. La chirurgie première est souvent possible en cas de tumeur testiculaire ou ovarienne, avec les mêmes principes chirurgicaux que pour l’adulte (abord premier du cordon par voie haute pour une tumeur testiculaire ; salpingo-ovariectomie pour une tumeur ovarienne). Dans les autres situations, la chimiothérapie néo-

adjuvante est suivie d’une chirurgie sur le reliquat tumoral. Avec ce type de stratégie, la guérison est possible dans 80 % des cas, tous sièges et stades confondus. Le médicament important est le cisplatine que l’on associe selon les cas avec VP 16, bléomycine ou ifosfamide.

POINTS FORTS
POINTS FORTS

à retenir

> Le cancer reste la 2 e cause de mortalité chez l’enfant de plus de 1 an.

> Le diagnostic et la prise en charge pluridisciplinaire précoce permettent de guérir 3 enfants sur 4 porteurs d’une tumeur maligne, et 2 enfants sur 3 atteints d’une leucémie.

> Le diagnostic est évoqué sur une symptomatologie, parfois banale, récente mais qui a tendance à s’aggraver rapidement, et sur un examen clinique à la recherche de signes associés ou d’une masse palpable.

> Une échographie abdominale, une radiographie pulmonaire, une radiographie standard d’un os, orientent le diagnostic.

> Un bilan ciblé en fonction des hypothèses diagnostiques

a pour but d’obtenir les informations sur la tumeur,

ses rapports avec les tissus voisins (opérabilité), son extension possible (métastases).

> Un examen cyto-anatomopathologique confirme

la nature de la tumeur et recherche les anomalies

géniques associées.

> La forte chimiosensibilité des cancers de l’enfant explique que la chirurgie première soit exceptionnelle, et qu’elle intervient dans un second temps après la fonte tumorale avec de meilleurs résultats carcinologiques et fonctionnels.

MINI

TEST

DE

LECTURE

A / VRAI OU FAUX ?

1
1

Les cancers de l’enfant sont exactement ceux que l’on retrouve chez l’adulte.

2
2

Les cancers de l’enfant ont une croissance extrêmement rapide.

3
3

Les cancers de l’enfant ont classiquement une très grande chimiosensibilité.

5.3,2,:C/FF,V,V,V,:B/VV,F,:A:Réponses

B / VRAI OU FAUX ?

1
1

L’invagination intestinale aiguë chez l’enfant de plus de 3 ans doit faire évoquer en premier lieu un lymphome de Burkitt.

2
2

Le neuroblastome touche dans 98 % des cas des enfants de moins de 6 ans.

3
3

L’étude de l’oncogène MYCN en biologie moléculaire est obligatoire au diagnostic.

4
4

Les rhabdomyosarcomes chez l’enfant sont très peu chimio- sensibles.

5
5

Les tumeurs osseuses de l’enfant bénéficient d’une exérèse chirurgicale d’emblée.

C / QCM

Parmi les signes suivants, lesquels doi- vent faire évoquer un neuroblastome chez un enfant de moins de 6 ans ?

1
1

Purpura.

2
2

Syndrome douloureux diffus, et boiterie.

3
3

Signes neurologiques de compression médullaire (paraparésie, prolapsus, constipation opiniâtre, dysurie).

4
4

La présence d’une tumeur intrapéritonéale.

5
5

Une élévation des catécholamines urinaires.

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PARTIE I / MODULE 10

CANCÉROLOGIE

ONCO-HÉMATOLOGIE

Q 138

Cancer

Épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral, classification

P r Jean-Yves Blay 1 , D r Isabelle Ray-Coquard 2

1. Hôpital Édouard-Herriot, 69003 Lyon, & Inserm U590 2. Centre Léon Bérard, 69008 Lyon

jean-yves.blay@chu-lyon.fr

iOBJECTIFSi

i OBJECTIFS i

Décrire l’épidémiologie de 5 cancers les plus fréquents au niveau national chez l’homme et la femme (incidence, prévalence, mortalité) ; expliquer leurs principaux facteurs de cancérogenèse et les conséquences sur la prévention.

Décrire l’histoire naturelle du cancer.

Expliquer les bases des classifications qui ont une incidence pronostique.

ÉPIDÉMIOLOGIE

CANCERS LES PLUS FRÉQUENTS

On connaît avec précision la mortalité annuelle par cancer dans notre pays grâce aux données des certificats de décès. En 1999, 89 142 hommes et 59 442 femmes sont décédés de cancer, soit 32 % des décès masculins (1 re cause) et 23 % des décès féminins (2 e causedesdécèsféminins,aprèslesaffectionscardiovasculaires). L’incidence de survenue de cancers augmente de manière expo- nentielle avec l’âge, 85 % des décès par cancers survenant au- delà de 55 ans. Globalement, la mortalité par cancer, après avoir augmenté de 50 % entre 1950 et 1987 diminue faiblement depuis cette date. Chez l’homme, les 5 premières causes de décès en 1999 sont les cancers du poumon (20 867 décès), de la prostate (9 476), les cancers colorectaux (8 906), de la tête et du cou (5 958), les cancers du foie (5 276). Chez la femme, les 5 premières causes de décès en 1999 sont les cancers du sein (11 281), les cancers colorectaux (7 937), du poumon (4 329), du pancréas (3 310), de l’ovaire (3 271). L’incidence des nouveaux cas est estimée (en l’absence de registre national) à : 149 000 nouveaux cas chez l’homme en

POINTS FORTS à comprendre > Les cancers représentent la 1 re cause de décès chez
POINTS FORTS
à comprendre
> Les cancers représentent la 1 re cause de décès
chez l’homme et la 2 e cause de décès chez la femme
en France.
> Les plus fréquents sont les cancers du sein,
de la prostate, du poumon, du côlon et du rectum,
et des voies aérodigestives supérieures.
> Le tabagisme, l’alcoolisme, l’alimentation
sont les autres causes principales de cancer en France.
> Les cellules cancéreuses se divisent sans être
soumises aux contrôles normaux de la division
cellulaire et sont capables d’envahir des tissus
normalement réservés à d’autres cellules.
> La transformation cancéreuse résulte de lésions
génétiques multiples sur des gènes régulant
la croissance et la différenciation cellulaire.
> La classification pronostique du cancer
représente une étape indispensable de la prise
en charge avant la mise en œuvre du traitement.
Elle repose sur le bilan d’extension de la maladie,
et les caractéristiques cliniques et biologiques
du patient.

2000, 108 100 chez la femme. Chez l’homme, les 5 localisations de cancers estimées les plus fréquentes sont : 1. la prostate (28 300), 2. le poumon (22 900), 3. le côlon et le rectum (18 300), 4. la tête et le cou (18 000), 5. la vessie (11 700). Chez la femme, les 5 localisations de cancers estimées les plus fréquentes sont les cancers du sein (37 200), du côlon et du rectum (16 200), du corps de l’utérus (5 100), de l’ovaire (4 200), et du col de l’utérus (4 100).

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CANCÉROLOGIE

ONCO-HÉMATOLOGIE

Cancer

PRINCIPAUX FACTEURS DE CANCÉROGENÈSE

Le tabac est la principale cause exogène de cancers (notamment du poumon, de la bouche, du larynx, du pharynx, de l’œsophage, de la vessie, du rein, du pancréas). Le risque de survenue de cancer lié au tabac est proportionnel à la durée d’exposition, quantifié en paquets-années (nombre de paquets par jour × nombre d’années). Globalement, le risque de développer un cancer chez le fumeur est multiplié par 10. Le nombre de fumeurs se stabilise, mais on assiste actuellement à une augmentation du tabagisme des jeunes (50 % à 16-17 ans) et des femmes. La fréquence des décès par cancer lié au tabac va donc probablement continuer à augmenter dans le futur. L’arrêt du tabagisme permet de réduire le risque de survenue de cancer, quel que soit l’âge de l’arrêt, y compris après un premier diagnostic de cancer. La consommation excessive d’alcool est responsable de cancers de la bouche, du larynx, du pharynx, de l’œsophage, du foie, du sein. Ces 2 facteurs constituent les 2 principaux facteurs exogènes évitables. On estime que le tabac est responsable de 22 % des cancers, l’alcool de 12 % des cancers. L’alimentation joue un rôle étiologique, contribuant jusqu’à 35 % des causes de décès par cancer en France. L’obésité est associée à une augmentation du risque d’adénocarcinome du sein et de l’utérus ; une alimentation riche en graisses animales est associée à une incidence accrue de cancer du côlon, du sein, de l’ovaire et de la prostate. Une ali- mentation riche en fibres et en légumes permet de réduire le risque de cancers du côlon, des voies aérodigestives supérieures, de l’estomac, du pancréas. Les aliments salés ou fumés, contenant des nitrosamines, exposent à une incidence accrue de cancer de l’estomac. Les recommandations sont donc d’éviter l’excès de poids, de limiter les graisses notamment animales, de consommer des fruits et des légumes. Des essais de prévention de survenue de cancer avec des suppléments alimentaires, notamment vita- miniques, sont en cours.

Les infections virales et bactériennes représentent la 4 e cause de décès par cancer en France, notamment du virus des hépa- tites B et C (foie), les papillomavirus HPV16 et 18 (col de l’utérus), Helicobacter pylori (estomac). Certaines de ces affections sont évitables (vaccin hépatite B) ; des vaccins anti-HPV sont en cours d’étude dans des populations à risque. Les caractéristiques de la vie reproductive constituent aussi des facteurs de risque de cancer : une puberté précoce (cancer du sein), une première grossesse tardive ou une absence de grossesse (adénocarcinome du sein, de l’ovaire et de l’utérus) une ménopause tardive (adénocarcinome du sein et de l’utérus). Globalement une diminution de la durée de période ovulatoire réduit le risque de survenue de ces cancers de la sphère gynéco- logique. Les autres causes des cancers sont plus rares (< 5 %), notam- ment les facteurs géophysiques (radon), les expositions profes- sionnelles (amiante), la pollution. Les cancers familiaux repré- sentent probablement moins de 5 % des cancers. Ils sont liés à des anomalies somatiques de gènes suppresseurs de tumeur le plus souvent (tableau).

CANCÉROGENÈSE ET DÉVELOPPEMENT TUMORAL

Les cellules cancéreuses ont 2 caractéristiques essentielles :

elles se divisent en échappant aux contrôles de la croissance cellulaire auxquels sont soumises les cellules normales, et elles sont capables d’envahir des tissus ou des organes normalement réservés à d’autres cellules. La transformation d’une cellule normale en une cellule can- céreuse résulte le plus souvent de l’accumulation de plusieurs lésions génétiques qui vont altérer des gènes impliqués dans la régulation de la croissance et de la différenciation cellulaire. Le cancer est ainsi une maladie des gènes.

Tableau
Tableau

Syndrome de prédisposition au cancer et gènes suppresseurs de tumeurs

SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AU CANCER

GÈNES SUPPRESSEURS

TYPES DE CANCERS

Rétinoblastome familial

Rb

Rétinoblastome, ostéosarcome

Syndrome de Li-Fraumeni

p53

Carcinomes, sarcomes, leucémies

Polypose adénomateuse familiale

APC

Adénocarcinomes : côlon, rectum

Cancer colique familial non polyposique

msh 2, mlh-1

Adénocarcinomes : côlon, estomac,

   

voie biliaire, endomètre

Ataxie télangiectasie

ATM

Lymphomes, tumeurs cérébrales

Tumeur de Wilms familiale

WT1

Tumeur de Wilms

Neurofibromatose type 1

NF1

Sarcome, gliomes

Neurofibromatose type 2

NF2

Méningiomes, neurinomes du VIII

Cancer du sein familial

BRCA-1, BRCA-2

Adénocarcinome du sein, de l’ovaire

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PHÉNOTYPE ET CLONALITÉ DES CELLULES CANCÉREUSES

On classe les cancers selon le tissu et le type cellulaire dont ils proviennent. On distingue ainsi les carcinomes (tumeurs malignes issues de cellules épithéliales, qui sont les cancers les plus fréquents de l’adulte), les sarcomes (cancers provenant des cellules du tissu conjonctif spécialisé ou non) les tumeurs du système hémato- poïétique (leucémies ou lymphomes), les tumeurs du système nerveux central, les tumeurs embryonnaires. Quel que soit leur tissu d’origine, les cellules cancéreuses pré- sentent des anomalies phénotypiques et fonctionnelles communes. La taille de la cellule cancéreuse et de son noyau est fréquemment augmentée par rapport à la cellule normale, et varie au sein de la population cellulaire tumorale (anisocytose, anisocaryose) ; la proportion des cellules en mitose (index mitotique) est augmentée. Sur le plan fonctionnel, les cellules cancéreuses présentent des altérations de l’expression ou de la fonction de molécules d’adhésion à la matrice extracellulaire, une réorganisation du cytosquelette, une motilité accrue, une augmentation de la production de facteurs de croissance et d’enzymes capables de dégrader les composants de la matrice. Les principales anomalies fonctionnelles des cellules cancéreuses portent cependant sur leurs capacités de croissance et de division : elles peuvent se diviser en présence de très faibles concentrations de facteurs de croissance et ont perdu la capacité d’arrêter de se diviser lorsqu’elles sont au contact les unes des autres (perte de l’inhibition de contact). Elles sont capables de se diviser sans attache avec une surface solide (perte de la dépendance d’ancrage). Enfin, elles sont capables d’être en nombre illimité de divisions cellulaires sans subir le phénomène de sénescence (immortalisation), et sont capables d’induire des tumeurs après injection chez des souris athymiques. Bien que le terme « transformation » ne désigne stricto sensu que la modi- fication transmissible à la descendance des propriétés d’une cellule eucaryote, dans le cas des cellules animales en culture, le terme « transformation » est fréquemment utilisé pour désigner l’acquisition d’un phénotype de cellule cancéreuse. Les cancers correspondent le plus souvent à la prolifération d’un clone cellulaire dérivant d’une seule cellule anormale. Il existe cepen- dant quelques exceptions, et certaines proliférations cellulaires tumorales, notamment chez des sujets immunodéprimés, peuvent comporter une population cellulaire polyclonale ou oligoclonale.

ANOMALIES GÉNÉTIQUES DES CELLULES CANCÉREUSES

1. Plusieurs mutations de l’ADN sont nécessaires pour la transformation cancéreuse

Au cours de la vie cellulaire, l’ADN est soumis à des agressions qui peuvent résulter d’erreurs de la machinerie cellulaire de réplication ou d’agents extérieurs comme les agents génotoxiques carcinogènes. Les lésions induites par ces agressions sont généralement immé- diatement réparées par des mécanismes spécialisés. Parfois la répa- ration ne se fait pas ou mal, et une mutation transmissible apparaît. Si cette mutation atteint un gène codant un facteur qui contrôle la prolifération cellulaire ou l’apoptose, la cellule peut acquérir un avan- tage de croissance à l’origine d’une expansion clonale.

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On estime ainsi qu’il faut entre 3 et 7 mutations indépendan- tes pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse, d’où le délai souvent long (plusieurs années) entre l’exposition à un carcinogène et l’apparition d’un cancer. Dans un premier temps, l’exposition à un carcinogène va induire une 1 re lésion génétique latente, non symptomatique. Cette étape est parfois appelée initiation tumorale. Ensuite, les cellules mutées acquièrent des mutations supplémentaires sur d’autres gènes qui contribuent à la transformation cancéreuse. C’est l’étape de promotion tumorale. De ce fait, l’incidence de la plupart des cancers augmente comme la 4 e ou 5 e puissance de l’âge. Chez les individus porteurs d’une mutation constitutionnelle de certains gènes, dans des familles présentant une prédisposition génétique à la survenue de cancers (v. infra), les cancers surviendront plus précocement, une première « étape » dans le processus de transformation cancéreuse ayant déjà été franchie dans toutes les cellules somatiques de l’individu. Le développement d’un cancer peut être favorisé par des facteurs qui stimulent la prolifération cellulaire ou bloquent la différen- ciation. Ces produits (non mutagènes) sont appelés promoteurs tumoraux. La stimulation de la division cellulaire ou le blocage du processus normal de différenciation permet l’acquisition d’a- nomalies génétiques supplémentaires telles que décrites ci-dessus. Les corrélations épidémiologiques entre les antécédents gynéco- obstétricaux d’une patiente (âge des premièresrègles, de la première grossesse, de la ménopause) et le risque relatif de cancer du sein suggèrent que les hormones sexuelles, notamment les œstro- gènes, jouent un rôle de promoteur tumoral pour certains cancers du sein (v. supra).

2. Gènes impliqués dans la transformation maligne

La progression tumorale correspond à un phénomène dyna- mique qui, à chaque étape, sélectionne une cellule ayant acquis un avantage de croissance (par avantage de croissance, on désigne soit une activation de la multiplication cellulaire soit une inhibition de la mort cellulaire). La multiplication et la durée de vie des cellules de notre organisme sont rigoureusement contrôlées :

certaines cellules, telles les cellules nerveuses, ne nécessitent pas un renouvellement constant ; d’autres, telles les cellules sanguines, sont perpétuellement en cours de division. Le contrôle de la crois- sance cellulaire résulte d’un équilibre permanent entre facteurs stimulateurs et facteurs inhibiteurs de la croissance cellulaire. Deux catégories de gènes peuvent être distinguées : les gènes dont les produits contribuent à stimuler la prolifération cellulaire, et ceux dont le produit réprime la prolifération cellulaire. Les premiers gènes sont appelés oncogènes et les seconds, gènes suppresseurs de tumeur.

Oncogènes : ce sont des gènes cellulaires normaux mutés. Le

terme proto-oncogène désigne le gène cellulaire normal qui va être muté en oncogène dans une cellule tumorale. La mutation d’un oncogène rend en général le gène « hyperactif » et ces mutations sont souvent dominantes. Les oncogènes ont été découverts initialement dans des rétro- virus responsables de tumeurs animales. Le premier rétrovirus ainsi individualisé est un virus du poulet, le virus du sarcome de Rous.

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CANCÉROLOGIE

ONCO-HÉMATOLOGIE

Cancer

Il contient un gène appelé v-src, qui n’est pas indispensable à la réplication virale, mais qui a été prélevé accidentellement par le virus dans une cellule hôte antérieure. Le gène viral v-src pos- sède ainsi un homologue cellulaire normal, désigné c-src et qui est présent dans le génome de la plupart des vertébrés. On s’est secondairement rendu compte que beaucoup de tumeurs humaines, non induites par un virus, présentaient des mutations activatrices du proto-oncogène c-src qui le transforment en un oncogène. D’autres oncogènes contenus dans des rétrovirus responsables de sarcomes ou de leucémies chez les oiseaux ou les mammifères ont été individualisés. Ces oncogènes viraux (v-onc) possèdent un homologue cellulaire (c-onc), qui est muté dans certaines tumeurs humaines non liées à des rétrovirus. Ces oncogènes viraux sont très souvent impliqués dans la transmission d’un signal de prolifération cellulaire du milieu extracellulaire jusqu’au noyau : ce sont des gènes codant des facteurs de croissance ou cytokines (v-sis, homologue du platelet derived growth factor [PDGF]), des récepteur de cytokines (v-erb-B1, v-kit, v-fms), des kinases intracytosoliques (v-src, v-fes, v-raf), des protéines fixant le GTP (H-ras), des facteurs régulateurs de la transcription (v-fos, v-jun, v-rel, v-erbA). Dans les tumeurs humaines, qui ne sont pas le plus souvent induites par des virus, les oncogènes mutés codent également des facteurs de croissance, des récepteurs de facteurs de croissance, ou les protéines impliquées dans la trans- duction du signal. Après mutation, ces oncogènes vont contribuer à l’acquisition d’un phénotype cancéreux lorsqu’ils seront produits en excès ou activés de manière constitutionnelle. De ce fait, les cellules cancéreuses ont une moindre dépendance aux facteurs de croissance que les cellules normales. La perte de l’inhibition de contact résulte en fait de ce phénomène. Les mutations obser- vées dans les proto-oncogènes modifient la séquence des acides aminés de la protéine en modifiant ses propriétés fonctionnelles, lui conférant une activité permanente et non régulable par les processus normaux de contrôle (v. Pour approfondir 1 et 2).

Gènes suppresseurs de tumeur : certaines mutations inactivent

des gènes dont le produit est impliqué dans le blocage de l’entrée dans le cycle cellulaire : on parle parfois à leur propos d’anti- oncogènes, mais le terme gène suppresseur de tumeur doit lui être préféré. Beaucoup de gènes suppresseurs de tumeur ont été identifiés grâce à l’étude des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers. C’est le cas du gène du rétinoblastome (Rb), identifié en 1984 grâce à l’étude des familles atteintes de formes héréditaires de rétinoblastome. Dans la forme héréditaire de cette maladie, les individus atteints ont souvent plusieurs tumeurs, tandis que les formes sporadiques de rétinoblastome sont en général des tumeurs uniques. Le gène Rb a pu être identifié dans une région du chromosome 13 faisant l’objet d’une délétion chez les indivi- dus atteints dans certaines de ces familles. Il a pu être montré que dans les cellules de rétinoblastome, les 2 copies du gène sont inactivées, une 2 e mutation ayant inactivé le gène Rb sur l’autre chromosome dans la cellule tumorale. La probabilité de surve- nue de cette 2 e mutation est donc élevée dans ces cellules pré- sentant toutes une mutation du 1 er gène Rb, et plusieurs tumeurs peuvent ainsi survenir dans les cellules rétiniennes des deux yeux

; en revanche chez les individus dépourvus de mutation de Rb constitutionnelle, le risque de survenue d’une mutation sur cha- cun des 2 gènes Rb dans la même cellule est très faible, expli- quant ainsi la rareté de cette affection en dehors des formes familiales. La perte du gène Rb joue un rôle important dans des tumeurs plus fréquentes que le rétinoblastome comme les cancers du poumon, du sein, de la vessie, les sarcomes. De nombreux autres gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés dans les tumeurs humaines : APC et DCC dans les tumeurs coliques, les gènes de réparation de l’ADN msh-2 et mlh-1 dans les cancers coliques familiaux non polyposiques, WT1 dans les tumeurs de Wilms, BRCA-1 et 2 dans les adénocarcinomes du sein, p53 dans une large variété de cancers. La protéine p53 est mutée dans une large variété de cancers humains ; p53 est induite en réponse à des altérations de l’ADN et permet à la cellule d’ar- rêter sa progression dans le cycle, de réparer les lésions de l’ADN ou, si celles-ci sont irréparables, d’entraîner l’apoptose de la cellule altérée (tableau). Les virus oncogènes à ADN, tels que les papillomavirus (impliqués dans les cancers du col de l’utérus) contiennent des protéines virales (protéines E6 et E7 de papillo- mavirus) qui vont se fixer aux protéines p53 et à Rb bloquant ainsi leur fonction.

Défaut de réparation de l’ADN : tout phénomène biologique qui

augmente le taux de mutation de l’ADN augmente le risque de développer un cancer. On a identifié ainsi plusieurs syndromes de prédisposition au cancer qui résultent d’altération des systèmes de réparation de l’ADN : le xeroderma pigmentosum est un syndrome dans lequel les individus, le plus souvent des enfants, présentent une anomalie d’un gène codant une des protéines impliquées dans la réparation des lésions de l’ADN dues aux ultra- violets et vont développer des cancers cutanés multiples dans les deux premières décennies de la vie. Les cancers héréditaires du côlon non polyposiques (syndrome HNPCC) sont liés à des altérations des gènes (msh-2, mlh-1) d’un système de réparation de l’ADN (réparation des mésappariements de l’ADN). L’inacti- vation de ce système entraîne l’apparition d’une instabilité géné- tique qui favorise l’accumulation progressive de mutations. L’instabilité génétique observée dans ce syndrome prédispose aux cancers du côlon et à d’autres cancers (endomètre, voies

biliaires, estomac…) à un âge précoce. La transformation néoplasique implique donc généralement plusieurs mutations. La nature des mutations en cause commence à être connue pour certains cancers, p. ex. du côlon (v. Pour approfondir 3).

APOPTOSE

Le terme d’apoptose désigne un processus actif de mort cellulaire programmée, au cours duquel la cellule procède, par l’activation d’enzymes intracellulaires notamment, à une destruc- tion de son ADN et de protéines. Ce processus de dégradation est exécuté en partie par des enzymes appelées caspases, et sous le contrôle de protéines intracellulaires diverses notamment mitochondriales (famille bcl-2) ; certaines de ces protéines vont induire l’apoptose, d’autres vont l’inhiber. Les cellules cancéreuses présentent fréquemment une altération des voies d’induction ou

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d’inhibition de l’apoptose. La translocation t(14,18) spécifique du lymphome folliculaire juxtapose le gène anti-apoptotique bcl-2 avec les séquences régulatrices d’un gène des immunoglobulines, entraînant ainsi une surexpression de bcl-2 dans le clone cellulaire tumoral. Cette translocation confère au clone tumoral une survie prolongée. La surexpression de bcl-2 (ou d’autres protéines anti- apoptotique de la même famille) a désormais été observée dans d’autres types de cancers (notamment des carcinomes).

DISSÉMINATION TUMORALE MÉTASTATIQUE

Une des caractéristiques de la cellule tumorale est sa capacité à envahir des régions de l’organisme où elle ne devrait pas se retrouver. La cellule cancéreuse épithéliale a la capacité de s’af- franchir de ses interactions avec les cellules normales environ- nantes, de détruire la membrane basale sous-jacente, de pro- gresser à travers le tissu conjonctif sous-jacent, de franchir la paroi des vaisseaux, de migrer dans la circulation lymphatique ou sanguine, de franchir la paroi du capillaire dans une autre région de l’organisme, pour s’établir, survivre, et croître dans ce nouvel environnement. Cette succession d’étapes nécessite l’acquisition par la cellule cancéreuse de nouvelles propriétés (figure).

La perte de l’adhésion des cellules tumorales aux cellules nor- males adjacentes peut résulter de plusieurs mécanismes (p. ex. la perte de l’expression ou de l’inactivation fonctionnelle de molé- cules d’adhésion intercellulaire, comme la cadhérine E, une molé- cule d’adhésion se comportant donc comme un gène suppresseur de tumeur). L’étape suivante dans la dissémination métastatique va être la dégradation des composants de la matrice extracellulaire, qui

permet la progression de la cellule tumorale dans le tissu conjonctif environnant, les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Plusieurs familles d’enzymes impliquées physiologiquement dans le remo- delage du tissu conjonctif jouent un rôle essentiel dans ce pro- cessus : les héparanases, les sérines — aspartyl et cystéine —, pro- téases, et les métalloprotéases (matrix metalloproteinase, MMP). Pour progresser dans le tissu conjonctif, les cellules tumorales produisent divers facteurs de motilité, tels que des cytokines (fibroblast growth factor [FGF]1 et FGF2, interleukine [IL]6, transforming growth factor [TGF]…), des composants solubles de la matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, thrombo- spondine…). Seule une minorité des cellules tumorales qui auront franchi la paroi vasculaire et qui migrent par la circulation san- guine vont aller se fixer dans un tissu à distance et former une métastase.

La cellule tumorale va pénétrer la matrice conjonctive de l’organe cible

en utilisant les facteurs de motilité et les MMP, induire une néovascula- risation avant de proliférer pour donner une métastase.

Altération de la cohésion intercellulaire dans l’épithélium Franchissement de la membrane basale Croissance
Altération de la cohésion
intercellulaire dans l’épithélium
Franchissement
de la membrane basale
Croissance locale
Progression dans le tissu
conjonctif /franchissement
de la paroi vasculaire
Fixation sur l’endothélium
vasculaire
de l’organe cible
Pénétration à travers la paroi
du vaisseau et dans le chorion
Croissance au site métastatique
Croissance au site
métastatique
 

Perte de la cadhérine E

*

Facteurs de motilité

Protéases (uPA, métalloprotéases…)

Inhibiteurs de protéases (TIMP)

Facteurs de motilité

Facteurs angiogéniques

Facteur de croissance

uPA

Protéases

Héparanase

Facteurs de motilité

Intégrines

Plaquettes

Sélectines

CD44

Intégrines

uPA

Protéases

Héparanase

Facteurs de motilité

Intégrines

Facteurs angiogéniques

Facteur de croissance

* : molécules exprimées par les cellules tumorales impliquées dans la dissémination

ANGIOGENÈSE

L’angiogenèse est le mécanisme par lequel une cellule tumorale sus- cite le développement d’une néo- vascularisation tumorale. Ce pro- cessus est indispensable à la croissance tumorale (au-delà d’un volume de quelques mm 3 ) ainsi qu’au développement des métastases. Le passage d’une phase tumorale prévasculaire à une phase vasculaire est lié à la production, par les cellules tumorales, de facteurs de croissance des cellules endothéliales, appelés facteurs angiogéniques. Parmi ces facteurs, on peut citer le vascular endothelial growth factor ou VEGF, l’angiogénine, certains FGF.

Figure
Figure

Étapes

de dissémination pour une cellule tumorale épithéliale.

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CANCÉROLOGIE

ONCO-HÉMATOLOGIE

Cancer

BASES DES CLASSIFICATIONS PRONOSTIQUES

Après obtention du diagnostic de cancer, l’étape suivante est de déterminer son extension dans l’organisme et d’apprécier son pronostic, afin d’adapter la thérapeutique. Les classifica- tions pronostiques des cancers utilisent des paramètres liés à l’extension tumorale, aux anomalies moléculaires caractéris- tiques de la néoplasie ; à l’état général du patient ; aux anoma- lies biologiques constatées chez le patient.

CLASSIFICATION DE LA TUMEUR EN STADES

Elle utilise des classifications validées sur le plan international. La plus utilisée est la classification TNM, appréciant l’extension tumorale locale par sa taille clinique (T), ou à l’examen macro- scopique de la pièce de résection (pT). Pour les cancers du sein, on parle ainsi de tumeur T0 lorsque la tumeur primaire n’est pas détectable cliniquement, T1 lorsqu’elle mesure moins de 2 cm, T2 de 2 à 5 cm, T3 plus de 5 cm, T4 en cas d’extension de conti- guïté à d’autres organes (T4). L’envahissement ganglionnaire locorégional est renseigné par le critère (N), coté de N0 à N3 en fonction de la taille, du nombre, et de la topographie des gan- glions envahis. Le même critère peut être évalué par l’examen anatomopathologique (pN). L’analyse clinique et anatomo- pathologique peut être discordante, une tumeur cliniquement T2N0 pouvant s’avérer à l’examen anatomopathologique être une tumeur pT1pN1, ou pT3pN1 par exemple. Le critère M désigne la présence ou non de métastases à distance. L’extension est évaluée par d’autres classifications pour certains cancers, sous forme de stades par exemple : c’est le cas des lymphomes, pour lesquels des classifications en 4 stades (stade 1, 2, 3, 4) cor- respondent à la présence de ganglions néoplasique sur un site, sur plusieurs sites du même côté du diaphragme, sur plusieurs sites des 2 côtés du diaphragme, ou dans un viscère respecti- vement.

CLASSIFICATION MOLÉCULAIRE DIAGNOSTIQUE ET PRONOSTIQUE DES CANCERS

Certainesmaladiesnéoplasiquessontdésormaisdiagnostiquées sur la base d’une altération génétique spécifique (translocation) autant que sur l’analyse cytologique ou histologique classique, par exemple avec la translocation t(9,22) pour la leucémie myé- loïde chronique (LMC), t(11, 22) pour les sarcomes d’Ewing. Ce diagnostic moléculaire des maladies néoplasiques a permis d’individualiser des groupes de patients avec un pronostic com- plètement différent d’autres patients porteurs de maladies similaires sur le plan histologique ou phénotypique. En outre, au sein d’une même maladie néoplasique, certaines mutations sont corrélées au pronostic (p. ex., l’amplification du proto-oncogènes c-erbB2, dans les cancers du sein, ou de N-myc dans le neuroblastome). Ces anomalies moléculaires influencent la réponse aux trai- tements antinéoplasiques. En outre, certains traitements anti- cancéreux sont dirigés contre des oncogènes mutés : p. ex., l’anti-

POINTS FORTS
POINTS FORTS

à retenir

> Le processus de transformation d’une cellule normale en une cellule cancéreuse résulte de l’accumulation de mutations génétiques, altérant des gènes impliqués dans la croissance, la différenciation ou la mort cellulaire.

> Les oncogènes sont des gènes qui ont subi des mutations activatrices dans les cellules cancéreuses. Ils codent des éléments des voies de transduction du signal mitotique induit par des facteurs de croissance ou des molécules d’adhésion.

> Les gènes suppresseurs de tumeurs sont détruits ou non fonctionnels dans les cellules cancéreuses :

leur rôle physiologique est souvent de freiner la division cellulaire, lorsque la cellule n’est pas dans une situation adéquate (manque de facteur de croissance, mutations de l’ADN).

> La transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse fait intervenir plusieurs étapes correspondant à des mutations consécutives de gènes suppresseurs de tumeurs et d’oncogènes.

> La caractérisation des anomalies moléculaires des cellules cancéreuses permet la mise en place de nouvelles classifications des cancers.

> Certaines anomalies génétiques constituent un facteur pronostique majeur pour certaines affections néoplasiques.

(v. MINI TEST DE LECTURE, p. 1942)

corps monoclonal anti-c-erb-B2, est utilisé uniquement dans les cancers du sein présentant une amplification du gène c-erb-B2. Récemment, la mise à disposition des puces à ADN, permettant l’analyse de l’expression de milliers de gènes dans une tumeur donnée bouleverse la classification nosologique de maladies que l’on croyait homogènes (par exemple, certains cancers du sein) conduisant à identifier des sous-groupes pronostiques et théra- peutiques insoupçonnés jusqu’alors.

ÉTAT GÉNÉRAL DU PATIENT

Le terrain du patient est également un élément essentiel du pronostic, et il est utilisé comme tel dans plusieurs classifications pronostiques. L’âge (généralement associé à un moins bon pro- nostic) et l’indice d’activité sont les 2 paramètres les plus utilisés. Il existe plusieurs échelles de classification des capacités de l’individu, p. ex. l’échelle de Karnofski (qui va de 0 % à 100 %) l’échelle de performance status (PS) qui distingue les PS 0 (activité normale), PS 1 (patient limité dans les activités quoti- diennes), PS 2 (patient requérant un repos allongé nécessaire moins de 50 % du temps), PS 3 (repos allongé nécessaire plus de 50 % du temps), PS 4 (patient constamment allongé requé- rant une assistance permanente). D’autres échelles spécifiques de certaines situations (pédiatrie, gériatrie) sont en cours d’évaluation.

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CONTEXTE BIOLOGIQUE DU PATIENT

Le pronostic est enfin apprécié par des caractéristiques bio- logiques qui reflètent le retentissement de la tumeur sur l’orga- nisme : taux de l’enzyme lactate déshydrogénase (LDH) ; de β2- microglobuline ; de protéine C réactive ; atteinte rénale, hépatique ; infection virale (VIH, hépatites) ; taux sanguins de marqueurs tumoraux pour certaines tumeurs (pour les tumeurs germinales, le taux sanguin de β-HCG ou de l’α-fœtoprotéine sont les éléments essentiels du pronostic).

INDEX PRONOSTIQUES COMPOSITES

Ceux actuellement utilisés intègrent le plus souvent ces différents paramètres. Un des plus classiques est l’index pronostique inter- national (IPI) des lymphomes diffus à grandes cellules, qui intègre l’âge, le taux de LDH, le PS, le stade tumoral, le nombre de loca- lisations extraganglionnaires du lymphome, chacun de ces para- mètres pronostiques étant qualifié d’un coefficient 0 (absent) ou 1 (présent). Les futurs index intégreront probablement aussi les informations obtenues des analyses avec puces d’ADN.

informations obtenues des analyses avec puces d’ADN. ■ Pour approfondir… 1 / Mécanismes d’activation d’un

Pour approfondir…

1 / Mécanismes d’activation d’un oncogène cellulaire

Différents mécanismes d’activation d’un oncogène cellulaire peuvent être observés :

une mutation ponctuelle : un exemple classique est la mutation des codons 12, 13 ou 61 du gène H-ras, qui empêche son produit protéique d’hydrolyser le GTP, lui conférant ainsi une activité biologique permanente ;

une délétion d’une partie de la séquence codante : le gène c-erbB1 code le récepteur de l’epidermal growth factor (EGF) ;

une translocation chromosomique, qui réunit dans une protéine de fusion le produit d’un gène activement transcrit et une partie des séquences codantes de l’oncogène, conduit à la synthèse d’une protéine hyperactive ; un exemple de ce type de fusion est la protéine bcr-abl, produit de la translocation t(9,22) de la leucémie myéloïde chronique ;

parfois, la translocation met l’oncogène sous la dépendance du promoteur d’un gène activement transcrit, comme le gène des chaînes lourdes des Ig pour la t(8,14) des lymphomes de Burkitt ;

une amplification génique : cela est décrit pour les gènes N-myc dans le neuroblastome ;

l’insertion d’un élément génétique mobile (tel qu’un rétrovirus) à proximité du proto-oncogène, entraînant l’activa- tion de la transcription du gène.

Dans tous les cas, ces mutations vont aboutir à une activation permanente et dérégulée de la protéine mutée.

2 / Inhibiteurs de facteurs

de croissance en thérapeutique

Plusieurs inhibiteurs de facteurs de crois- sance ou de leurs récepteurs sont actuel- lement utilisés en thérapeutique : le bevacizumab, un anticorps anti-VEGF pour traiter le cancer du côlon ; le trastu- zumab, un anticorps anti-c-erbB2 pour le cancer du sein ; l’imatinib, un inhibiteur des tyrosine-kinase kit et du récepteur du PDGF pour certains sarcomes.

3 / Le modèle du carcinome colique

La plupart des cellules d’adénocarcinome colique acquièrent au cours de leur trans- formation cancéreuse des mutations sur des gènes précis : le gène suppresseur de tumeur APC est perdu souvent avant l’apparition de l’adénome, l’oncogène K-ras est muté et le gène suppresseur de tumeur DCC est perdu au cours de la dédifféren- ciation de l’adénome ; puis une perte du gène p53 est observée lorsque le carci- nome devient invasif. L’ordre de survenue de ces mutations peut probablement varier selon les tumeurs. Au-delà, la cellule tumorale acquiert des anomalies génétiques supplémentaires variables d’une tumeur à l’autre, à la faveur de l’instabilité génétique provoquée par la perte de p53. Chez les individus porteurs de mutations somatiques du gène APC, et présentant une polypose adénomateuse familiale, toutes les cellules somatiques et notamment les cellules épithéliales du côlon ont franchi une 1 re étape dans le processus de carcinogenèse, qui va donc se produire avec une fréquence beaucoup plus élevée que la population générale et à un âge plus précoce.

que la population générale et à un âge plus précoce. DÉJÀ PARUS DANS LA REVUE ◗

DÉJÀ PARUS DANS LA REVUE

Épidémiologie des cancers colorectaux

Dancour V, Faivre J (Rev Prat 2004 ; 54 [2] : 135-42)

Épidémiologie des cancers de la prostate

Rébillard X, Tretarre B, Villiers A (Rev Prat 2003 ; 53 [20] : 2224-8)

Dépistage précoce des troubles du langage

Le Heuzey MF (Rev Prat 2004 ; 54 [18] : à paraître)

Classification et pathogénie des cancers bronchopulmonaires primitifs

Brambilla É, Lantuejoul S, Sturm N (Rev Prat 2003 ; 53 [7] : 714-20)

Épidémiologie des cancers bronchopulmonaires primitifs

Sasco AJ (Rev Prat 2003 ; 53 [7] : 721-6)

Épidémiologie des cancers utérins

Sasco AJ (Rev Prat 2001 ; 51 [13] : 1408-12)

Virus et cancers du col

Mathevet P (Rev Prat 2001 ; 51 [13] : 1413-6)

VOIR AUSSI

La fréquence des cancers en France

Hill C, Doyon F (Bull Cancer 2003 ; 90 : 207-13)

Les fiches résumées des oncogènes

(Bull Cancer 1998 et 1999, vol. 85 et 86)

Biologie moléculaire de la cellule,

e

(3

édition)

Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD Paris : Flammarion Médecine Science, 1995

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CANCÉROLOGIE

ONCO-HÉMATOLOGIE

Cancer

MINI

TEST

DE

LECTURE

A / VRAI OU FAUX ?

1
1
2
2
3
3

Les cancers constituent la 2 e cause de mortalité masculine en France. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent de la femme. On dispose de données exactes concernant l’incidence des nouveaux cancers en France.

1
1
2
2
4
4

Le tabac est responsable de 10 % des décès par cancer en France.

3
3
4
4
 

MINI

TEST

DE

 

A

/ VRAI OU FAUX ?

 
1
1
2
2
3
3

La responsabilité délictuelle se fonde sur l’arrêt Mercier. La responsabilité contractuelle comporte une obligation de résultat. La jurisprudence distingue l’erreur de la faute.

1
1
2
2
3
3
 
4
4

4.:C/V,FV,V,:B/V,F,F:A:Réponses

B / VRAI OU FAUX ?

L’activation unique d’un oncogène est la cause la plus fréquente des cancers de l’espèce humaine. Les mutations de gènes suppresseurs de tumeurs sont fréquemment à l’origine des formes familiales transmissibles de cancers. Les cellules cancéreuses sont totalement résistantes à l’induction d’une apoptose. Les cellules cancéreuses sont caractérisées par un potentiel

de divisions illimitées et la capacité

à migrer dans les organes à distance.

LECTURE

B / VRAI OU FAUX ?

La loi du 4 mars 2002 comporte

des dispositions spécifiques relatives

à l’aléa médical.

L’aléa médical correspond à un acte médical non fautif. Les conséquences de l’aléa médical sont indemnisables quelle que soit leur gravité. La commission régionale de conciliation et d’indemnisation peut permettre un règlement amiable des litiges.

C / QCM

Parmi les paramètres suivants, lesquels sont utilisés en routine pour la classifi- cation pronostique des cancers :

1
1

L’état général.

2
2

Le stade de la maladie.

3
3

Le sous-type histologique de cancer.

4
4

La recherche de cellules tumorales dans le sang circulant par RT-PCR.

3.2,1,:C/V,FV,,F:B:F,FV,V,:A:Réponses

QUESTION 10 (v. p. 1943)

C / QCM

En matière de responsabilité médicale à l’hôpital public, le délai de prescription

est de : 1 1 an. 2 3 ans. 3 4 ans. 4 10 ans.
est de :
1
1 an.
2
3 ans.
3
4 ans.
4
10 ans.
5
30 ans.
de : 1 1 an. 2 3 ans. 3 4 ans. 4 10 ans. 5 30

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sur son site internet

www.33docpro.com

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Cancérologie Partie I – Module 10 – Q 140

Diagnostic des cancers

Signes d’appel et investigations paracliniques ; stadification ; pronostic

Dr Frédéric SELLE, Dr Florence HUGUE, Pr Jean-Pierre LOTZ

Service d’oncologie médicale Hôpital Tenon 75970 Paris Cedex 20 jean-pierre.lotz@tnn.ap-hop-paris.fr

Points Forts à comprendre

• Le cancer est une pathologie fréquente et peut chaque fois engager le pronostic vital du patient. La guérison peut être obtenue grâce à une prise en charge médicale adaptée. Cette dernière nécessite la connaissance des facteurs de risque et de l’histoire naturelle de chaque type de cancer. La gravité d’un tel diagnostic implique son évocation systématique devant tout symptôme suspect.

• Les explorations complémentaires sont orientées en fonction des signes cliniques et des sites anatomiques de dissémination propres à chaque type de cancer. Les objectifs sont d’obtenir un diagnostic rapide de certitude et un bilan d’extension complet en évitant tout examen invasif.

• Disposer du stade précis d’évolution d’un cancer fournit des informations pronostiques essentielles à la décision thérapeutique.

SIGNES D’APPEL Généralités
SIGNES D’APPEL
Généralités

Le diagnostic dun cancer est établi par la découverte dune excroissance anormale, formée par des cellules malignes, appelée tumeur. Cette tumeur va s’étendre, envahir les organes adjacents, se propager à distance et former des métastases. Les symptômes qui en résultent dépendent de la localisation tumorale primitive et de l’évolution de la maladie propre à chaque type de cancer. Il nexiste donc pas de symptomatologie clinique patho- gnomonique de lexistence dun cancer mais un faisceau

d’arguments en faveur du diagnostic qui sera toujours affirmé (sauf cas exceptionnel, par exemple dans le cas d’un dysgerminome menaçant) par l’analyse histologique. Il est important d’identifier les sujets présentant des facteurs de risque de cancer. En effet, une tumeur présente un temps de latence important pendant lequel elle croît sans pour autant être symptomatique ou tout du moins très peu et de manière aspécifique. L’anamnèse est donc un temps indispensable de l’examen clinique, permettant de mettre au jour un terrain à risque qui orientera l’examen physique. Bien que la sensibilité des examens d’imagerie soit en constante amélioration, l’analyse sémiologique reste le temps fort de la démarche diagnostique : l’analyse des signes fonctionnels et un examen clinique approfondi sont indispensables pour ne pas méconnaître le diagnostic et donc ne pas retarder la prise en charge thérapeutique (tableau I). Ce délai de prise en charge doit être considéré comme un élément clé du pronostic, et en tout état de cause, le cancer est une urgence psychologique.

TABLEAU I

Les 7 signes dalarme dun cancer selon lAmerican Cancer Society

Masse ou infiltration dans le sein ou ailleurs

Saignement ou écoulement anormaux

Modification du transit intestinal ou des mictions

Plaie qui ne cicatrise pas

Toux irritative ou enrouement

Modifications évidentes dune verrue ou dun grain de beauté

Troubles digestifs ou gêne à la déglutition

é ❚ Troubles digestifs ou g ê ne à la d é glutition Signes d ’

Signes dappel cliniques

1. Signes liés au volume tumoral

Ce sont les signes liés à la tumeur et à son retentisse- ment sur les organes de voisinage et à distance par diffusion métastatique. Ces signes varient selon la localisation primitive de la tumeur, son mode de dissé- mination et son niveau dextension au moment du diagnostic.

LA REVUE DU PRATICIEN 2003, 53

647

DIAGNOSTIC DES CANCERS

• La tumeur : le premier signe dalerte peut être la

perception de la lésion elle-même sous la forme dune

formation tumorale superficielle irrégulière, dure, fixée et indolore, comme un nodule mammaire, mais aussi dune infiltration ou dune ulcération cutanée ou muqueuse végétante et saignant facilement. La modifi- cation dun nævus préexistant est fortement évocatrice dun processus malin et ne doit pas être négligée.

Extension locorégionale : le retentissement de la tumeur

sur lorgane atteint et sur les structures environnantes entraîne des signes cliniques évoquant très fortement un cancer. Retentissement sur lorgane atteint : la prolifération des cellules malignes peut provoquer une altération fonc- tionnelle de lorgane atteint. Par exemple, les lésions néoplasiques osseuses entraînent une désorganisation de larchitecture trabéculaire des os les fragilisant, les cancers du larynx entraînent une dysphonie, les tumeurs de l’œsophage et de lestomac une dysphagie, les cancers colorectaux des troubles du transit. Retentissement sur les structures de voisinage : la tumeur peut comprimer les organes de voisinage ou les

envahir. Le mécanisme de compression est à lorigine de très nombreux signes cliniques orientant vers le dia-

gnostic de cancer : occlusion digestive par un cancer colique, compression urétérale par une tumeur pelvienne, syndrome dhypertension intracrânienne dans les processus expansifs cérébraux, ictère dans les cholangiocarcinomes et les adénocarcinomes pancréatiques par obstruction de la voie biliaire principale, syndrome cave supérieur par compression veineuse dans les cancers bronchiques, dysurie dans les cancers prostatiquesLenvahisse- ment, par la tumeur, des vaisseaux sanguins au contact entraîne des hémorragies : hémoptysies des tumeurs bronchiques, hématémèses, mélénas et rectorragies des cancers digestifs, hématurie des tumeurs vésicales, métrorragies des cancers gynécologiques. Toute hémor- ragie doit faire évoquer en premier lieu le diagnostic de cancer. De même, tout écoulement anormal est suspect. Un écoulement mamelonnaire unilatéral, voire unipore, est quasiment toujours dorigine maligne. Par ailleurs, on ne retiendra pas sans preuve lhypothèse dun accident aux anticoagulants après un saignement chez un patient sous traitement ; cette hypothèse nest quun diagnostic d’élimination. La douleur, signe dappel fréquent mais souvent présent

à un stade tardif de l’évolution de la maladie cancéreuse (douleurs osseuses dhoraire inflammatoire des méta- stases osseuses), est due à une compression, une élongation ou une infiltration nerveuse par la tumeur.

Extension métastatique : un cancer peut être découvert

à un stade évolué avec une extension ganglionnaire ou

métastatique à distance. Un ganglion envahi par des cellules tumorales, appelé adénopathie, se présente sous la forme dun nodule dur, indolore, souvent fixé. Une adénopathie cervicale est un mode de découverte fréquent des cancers ORL. Une maladie néoplasique peut parfois aussi se révéler au stade métastatique. Cest le cas des cancers des organes profonds, longtemps asymptomatiques.

648 LA REVUE DU PRATICIEN 2003, 53

Ainsi, 50 % des adénocarcinomes pancréatiques sont diagnostiqués devant des métastases viscérales, le plus souvent hépatiques. Il arrive que soient identifiées des métastases sans pour autant que la tumeur primitive soit retrouvée, malgré un bilan exhaustif. Dans ce cas, le terrain, lanalyse histologique détaillée de la lésion, les dosages de marqueurs tumoraux, la connaissance de l’évolution des différents types de cancers, orienteront vers lorigine tumorale la plus probable pour choisir la thérapeutique.

2. Syndromes paranéoplasiques

Un syndrome paranéoplasique est une manifestation liée

à la présence dune tumeur, mais à distance de celle-ci,

sans pour autant être une métastase. Ce syndrome peut apparaître plusieurs semaines, voire plusieurs mois, avant que le diagnostic de cancer ne soit porté. Les mécanismes en cause sont nombreux et ne sont pas tous connus. Ils mettent en jeu des hormones ou des média- teurs, voire des anticorps. Le syndrome paranéoplasique peut être le résultat dune production ectopique dun analogue peptidique dune hormone par les cellules malignes. Cest parfois la synthèse en excès dune sub- stance normalement produite par les cellules mais dont le processus tumoral a altéré le système de régulation génique par mutation. Certaines maladies auto-immunes apparaissent dans un contexte néoplasique, pouvant retarder le diagnostic. Cest un diagnostic d’élimination

mais la réponse au traitement spécifique antitumoral est un argument de poids. Mais les syndromes paranéo- plasiques peuvent parfois sautonomiser, ce qui ne facilite pas le diagnostic. Pour certains, près de 75 % des patients atteints dun cancer présenteraient un syndrome paranéoplasique. Certains cancers sont associés plus souvent que dautres

à des manifestations paranéoplasiques : les cancers pulmo- naires à petites cellules, les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (VADS), de l’œso- phage et du poumon. Les syndromes paranéoplasiques les plus fréquents sont

de nature endocrinienne, neurologique ou cutanée, certains ayant une expression clinique et dautres uniquement biologique. Nous aborderons ici ceux cliniquement symptomatiques.

Syndromes endocriniens : ils sont rarement sympto- matiques cliniquement (v. Signes paracliniques)

Syndromes neuromusculaires : ils sont rares et se

présentent souvent sous forme subaiguë. Ils touchent le système nerveux central (encéphalomyélite, dégénérescence cérébelleuse, rétinopathie) et périphérique (neuropathie sensitivomotrice) avec des symptômes très variés. La recherche danticorps spécifiques dans le liquide céphalo- rachidien (LCR) ou dans le sérum (anticorps anti-Hu) peut aider au diagnostic. Une élévation de la protéinorachie ou une pléïocytose modérée à prédominance lymphocy- taire dans le liquide céphalo-rachidien sont évocatrices. On rencontre aussi des anomalies de la jonction neuro- musculaire dont la plus fréquente est le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, associé au cancer

pulmonaire à petites cellules. Celui-ci est évoqué clini- quement devant une diminution très importante de la force musculaire au repos saméliorant transitoirement après un effort répété. Au niveau musculaire, des phéno- mènes auto-immuns peuvent entraîner une polymyosite ou une dermatomyosite.

Syndromes cutanés : lacanthosis nigricans, hyperké-

ratose avec hyperpigmentation des plis, est associé dans

90 % des cas à un cancer digestif, le plus souvent gastrique. Lacrokératose de Bazex, lerythema gyratum repens, lichtyose acquise sont dautres manifestations cutanées paranéoplasiques assez rares.

Syndromes thrombotiques : il nest pas rare quun

cancer, notamment digestif, soit découvert suite à des phlébites à répétition. Ces thromboses multiples seraient dues à la production de facteurs procoagulants par la tumeur mais le mécanisme en cause est mal connu. Cest le cas du syndrome thrombophlébitique de Trousseau dans les adénocarcinomes pancréatiques.

3. Signes généraux

Ils sont décrits par la triade asthénie, anorexie, amaigris- sement définissant laltération de l’état général. La perte de poids est souvent importante, supérieure à 10 % du poids du corps en moins de 6 mois. La cachexie du patient cancéreux est multifactorielle : un mauvais fonc- tionnement du système digestif, un besoin d’énergie supplémentaire dû à la croissance tumorale, un dérègle- ment du métabolisme de base, des modifications du goût et de lodorat (linappétence pour les viandes, caracté- ristique des cancers gastriques) ont été incriminés mais les mécanismes en cause nont pas tous été élucidés. Le tumour necrosis factor (TNF), linterleukine-1 (IL-1) et linterleukine-6 (IL-6) sécrétés par des cellules mononucléées en réponse à un stimulus par les cellules tumorales semblent jouer un rôle majeur. On verra plus loin limportance du performans status sur le pronostic de la maladie. Il doit être évalué soigneusement et coté selon des échelles de performance. Celle de lOMS (Organisation mondiale de la santé) et celle de Karnofsky sont les plus utilisées (tableaux II et III). La fièvre peut aussi orienter vers un diagnostic de cancer, en particulier dans le cadre din- fections traînantes ou récidivantes. Mais elle peut aussi être dorigine inexpliquée. Elle est souvent vespérale dans ce cas. On parlera alors de fièvre tumorale ou fièvre spécifique. De même, elle semble être due à des cytokines (dont lIL-1) ce qui expliquerait lefficacité des traitements anti-inflammatoires sur ce symptôme. Il convient de reconnaître ce diagnostic pour éviter toute prescription abusive dantibiotiques.

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Signes dappel paracliniques

En labsence de signe clinique, il nest pas rare que le diagnostic de cancer soit évoqué