La Revue Du Praticien-Cancérologie, OncoHématologie

Agranulocytoses mdicamenteuses
dans le cadre dune aplasie mdullaire

Elles rpondent un trouble central de production mdullaire
avec atteinte des prcurseurs des trois lignes mylodes
lorigine dune pancytopnie.
1 - Aplasies mdullaires mdicamenteuses
attendues ou prvisibles
Il sagit des aplasies post-chimiothrapiques. Celles-ci sur-
viennent dans les jours qui suivent ladministration dune chi-
miothrapie antimitotique prescrite dans le but de contrler
une tumeur solide ou une hmopathie maligne. Elles rsultent
de labsence de slectivit vis--vis des cellules malignes de la
quasi-totalit des agents antimitotiques et de leur toxicit
lencontre des lignes cellulaires normales renouvellement
rapide, dont les cellules souches hmatopotiques sont un
exemple.
La profondeur dune aplasie post-chimiothrapique dpend
de plusieurs facteurs : lge, les thrapeutiques antrieures, la
ma-ladie causale, surtout la nature et lintensit de la chimio-
thrapie elle-mme.
Sont par exemple particulirement profondes, et aussi
durables, les aplasies faisant suite certaines chimiothrapies
dinduction ou de consolidation de leucmies aigus.
Inversement, la majorit des chimiothrapies de tumeurs
solides ne sont pas suffisamment intensives pour induire des
aplasies graves et peuvent donc tre dlivres en ambulatoire.
Dautres chimiothrapies encore dlivres dans certaines
pathologies comportent un risque aplasique intermdiaire.
Il faut cependant savoir quune chimiothrapie rpute peu
intensive et stant avre bien tolre jusqualors est toujours
susceptible dinduire de faon inopine une phase aplasique
plus profonde qu laccoutume.
U
ne neutropnie correspond chez ladulte
un chiffre de polynuclaires neutrophi-
les (PN) circulants infrieur 1 500/mm
3
.
Lagranulocytose est le stade ultime de la neutropnie puisquelle
consiste en la quasi-disparition des PN sanguins se traduisant
lhmogramme par un chiffre infrieur 200/mm
3
. La dfinition
de lagranulocytose est dordinaire tendue aux neutropnies pro-
fondes, infrieures 500/mm
3
, et susceptibles de saggraver encore
rapidement.
Une agranulocytose est dite mdicamenteuse quand elle est
lie la prise dun mdicament.
TIOLOGIE
Il existe deux grands types dagranulocytoses mdicamenteuses : les
agranulocytoses aigus mdicamenteuses, de mcanisme priph-
rique immuno-allergique, qui intressent uniquement la ligne granu-
locytaire et qui sont devenues trs minoritaires depuis lviction des
drivs du pyramidon et de la phnylbutazone, et les agranulo-
cytoses mdicamenteuses sintgrant dans le cadre dune aplasie
mdullaire, qui saccompagnent dune atteinte des deux autres
lignes mylodes. Ces dernires sont de trs loin les plus frquen-
tes puisquelles contiennent les aplasies mdullaires pouvant sur-
venir au dcours dune chimiothrapie antimitotique (aplasies post-
chimiothrapiques).
Agranulocytoses aigus mdicamenteuses
Elles sont dues la toxicit slective dun mdicament sur la
ligne granulocytaire. Le mcanisme physiopathologique
implique le dveloppement danticorps anti-granulocytes en
prsence du mdicament responsable lors dune prise initiale
sensibilisante. La rintroduction de ce produit, qui joue le rle
dhaptne ou qui entrane la formation dun complexe immun,
entrane une destruction brutale, en quelques heures, et mme
trs faible dose, des PN circulants sassociant une inhibition
de la granulopose. Lvolution est spontanment rsolutive
pour peu que le produit responsable ne soit plus administr.
I-00-Q000
Agranulocytose mdicamenteuse
Conduite tenir
D
r
Frdrique Kuhnowski, P
r
Francis Bauters
Service des maladies du sang, hpital Huriez, CHRU, 59037 Lille
f-bauters@chru-lille.fr
L A R E V U E D U P R AT I C I E N / 2 0 0 5 : 5 5
I-10-Q143
671
Diagnostiquer une agranulocytose mdicamenteuse.
Identifier les situations durgence et planifier leur prise en charge.
Objectifs
ref-bauters 24/03/05 11:43 Page 671
672
2-Aplasies mdullaires mdicamenteuses accidentelles
Idiosyncrasiques, dclenches par certaines prises mdica-
menteuses mais rpondant, au mme titre que les aplasies
mdullaires dites idiopathiques, un mcanisme auto-immun, ne
manifestant, contrairement aux aplasies post-chimiothrapiques,
aucune tendance la rgression spontane, elles sont devenues
trs rares depuis lviction des principaux mdicaments pouvant
tre tenus pour responsables (chloramphnicol, sulfamides,
phnylbutazone, D-pnicillamine).
Une aplasie mdullaire mdicamenteuse accidentelle est dite
svre quand elle comporte une neutropnie comprise entre 200
et 500 PN/mm
3
, et trs svre au-dessous de 200 PN/mm
3
.
DIAGNOSTIC POSITIF
Diagnostic clinique
1 - Circonstances de dcouverte
Lagranulocytose aigu mdicamenteuseconstitue une pathologie
de ladulte. Il existe une prdominance fminine. Le tableau
infectieux, dinstallation trs brutale et inopine, est rvlateur.
Une agranulocytose dans le cadre dune aplasie mdullaire mdi-
camenteuse accidentelle va se compliquer la phase dtat dun
tableau infectieux pouvant tre trs grave mais dinstallation
souvent plus progressive que prcdemment. Surtout, la dif-
frence dune agranulocytose aigu mdicamenteuse, ce
tableau infectieux saccompagne dun syndrome anmique et de
signes hmorragiques cutano-muqueux traduisant latteinte
associe des lignes rouge et plaquettaire.
Une agranulocytose dans le cadre dune aplasie post-
chimiothrapique na pas le caractre imprvisible des deux pr-
cdentes causes, mais elle peut tre dpiste par des contrles
systmatiques de lhmogramme, cette mesure tant particu-
lirement indique en cas de dlivrance dune chimiothrapie
intensive. Le tableau infectieux la phase dtat est
identique celui rencontr dans les deux prcdentes causes
et lassociation un syndrome anmique et (ou) hmorragique
habituelle.
2-Tableau infectieux
Une fivre suprieure 38,5 C est constante. Elle est de
type septicmique avec frissons, tachycardie, baisse tension-
nelle. Elle peut se compliquer dun tat de choc inaugural.
Labsence de foyer infectieux local la phase initiale est habi-
tuelle, le profond dficit en PN ne permettant pas la formation
de pus et ne donnant donc pas lieu des signes inflammatoires.
Outre la fivre, le second lment smiologique vocateur
dune agranulocytose est reprsent par le dveloppement de
lsions ulcro-ncrotiques au niveau des muqueuses, en relation
directe avec le dficit en PN. Creusantes, hyperalgiques, suscep-
tibles de se surinfecter, elles prdominent au niveau de la cavit
buccale mais elles peuvent intresser toutes les muqueuses.
Ainsi la fragilit des muqueuses ano-rectales contre-indique
absolument toute manuvre locale instrumentale. Des lsions
ulcres digestives peuvent tre le point de dpart dune bact-
rimie bacille Gram ngatif avec son risque de choc septique.
Diagnostic paraclinique
1 - Hmogramme
Dans lagranulocytose aigu mdicamenteuse, le chiffre de leuco-
cytes est gnralement infrieur 2 000/mm
3
. Toutes les lignes
blanches sont dficitaires mais lagranulocytose prdomine. Il
ny a au leucogramme ni mylmie ni cellules anormales. Les
lignes rouge et plaquettaire sont classiquement indemnes
encore quune anmie et (ou) une thrombopnie modre(s)
puisse(nt) parfois tre constate(s) transitoirement.
Dans lagranulocytose mdicamenteuse entrant dans le cadre
dune aplasie mdullaire, lagranulocytose saccompagne dune
anmie et dune thrombopnie, dfinissant ainsi une pancytopnie.
Lanmie, de gravit variable, est normocytaire argnrative.
La thrombopnie entranera dordinaire un syndrome hmorragique
cutano-muqueux en dessous de 30 000 20 000 plaquettes/mm
3
et fera courir un risque hmorragique grave (risque dhmorragie
crbro-mninge) en dessous de 10 000 plaquettes/mm
3
.
2-tude de la moelle osseuse
Dans lagranulocytose aigu mdicamenteuse, mme si le
tableau clinique et lhmogramme sont trs vocateurs, ltude
cytologique de la moelle osseuse apprcie par le mylogramme
est quand mme ncessaire. La moelle apparat de densit nor-
male ou lgrement diminue. Il ny a pas danomalies notables
au niveau des rythroblastes et des mgacaryocytes. La ligne
granulocytaire neutrophile est soit rduite quelques lments
soit caractrise par un dbut de reconstitution sous laspect
dit de blocage de maturation au stade du promylo-cyte ou du
mylocyte. Lexcs de promylocytes alors constitu ne peut
pas pour autant prter confusion avec une leucmie aigu
promylocytaire devant labsence danomalies morphologiques
de ces cellules et lintgrit des prcurseurs des autres lignes
mylodes. Ltude histologique de la moelle osseuse aprs
biopsie mdullaire nest pas justifie.
Dans lagranulocytose mdicamenteuse entrant dans le cadre
dune aplasie mdullaire post-chimiothrapique, ltude de la moelle
osseuse nest pas ncessaire vise diagnostique. Un mylogramme
peut simplement se justifier en matire dhmopathie maligne pour
apprcier la persistance ventuelle dune population cellulaire anor-
male rsiduelle (leucmie aigu essentiellement).
En cas dagranulocytose dans le cadre dune aplasie mdullaire
mdicamenteuse accidentelle, le mylogramme et la biopsie mdul-
laire sont ncessaires au diagnostic. Le mylogramme est pauvre,
avec une rarfaction des cellules appartenant aux trois lignes
mylodes et une augmentation relative des lymphocytes et des
plasmocytes. Les cellules mylodes restantes sont dpourvues de
stigmates morphologiques de dysmylopose. Il nest pas
observ de cellules anormales. Le mylogramme doit toujours tre
complt par une biopsie mdullaire, qui est lexamen cl. Ltude
I-10-Q143
accidents doivent tre dclars. Un nombre lev de mdica-
ments ont t accuss dtre lorigine, mme exceptionnelle-
ment, dune agranulocytose aigu mdicamenteuse immuno-
allergique et le tableau 1 pourrait tre encore enrichi. Dans la
ralit des faits, lviction des drivs du pyramidon et de la
phnylbutazone, autrefois trs prescrits, alors quils sont trs
immunognes, a considrablement rduit la frquence de ce
type daccident. Le diagnostic diffrentiel dune agranulocytose
aigu mdicamenteuse ne se pose gure. Il sagit en effet de l-
tiologie trs prdominante dagranulocytose acquise et isole
de ladulte. Lvolution rgressive larrt du mdicament
responsable permet par ailleurs dliminer les trs rares agra-
nulocytoses auto-immunes qui peuvent par exemple se rencon-
trer dans les syndromes lymphoprolifratifs grands lympho-
cytes granuleux. Les neutropnies pouvant tre induites par un
grand nombre dinfections virales ne vont pas jusqu lagranu-
locytose. Il est exceptionnel que lon soit confront au problme
dune agranulocytose consquence (et non cause) dune infec-
tion bactrienne septicmique trs svre.
En cas daplasie mdullaire post-chimiothrapique, le diagnostic
est suffisamment tay par lanamnse, lhmogramme, et le
cas chant le mylogramme, sans quil soit besoin de recourir
dautres investigations.
En cas daplasie mdullaire mdicamenteuse accidentelle, il est
rare que le mcanisme aplasique de la pancytopnie ncessite
dautres investigations que ltude cytologique et surtout histo-
logique de la moelle osseuse. Limputabilit du mdicament
ayant jou le rle de facteur dclenchant ne peut reposer que
sur linterrogatoire. Lidentification puis lviction des princi-
paux mdicaments ayant pu tre incrimins ont rendu ce type
daccident beaucoup plus rare quauparavant, la trs grande
majorit des aplasies mdullaires maintenant observes, en
dehors des aplasies post-chimiothrapiques, tant considres
comme idiopathiques, cest--dire rpondant un mcanisme
auto-immun sans facteur dclenchant reconnu.
VOLUTION
Agranulocytose aigu mdicamenteuse
Le mdicament responsable doit tre immdiatement arrt.
Cet arrt doit tre dfinitif sous peine de rechute la moindre
reprise, aussi tardive et minime soit-elle.
larrt du mdicament en cause, lascension du chiffre des PN
au del de 500/mm
3
, limite suffisante pour contrler une infection
bactrienne avec laide de lantibiothrapie approprie, se pro-
duit dordinaire en un dlai de 8 10 jours et la normalisation
est ensuite rapide, parfois prcde par une polynuclose neutro-
phile transitoire dite de rebond avec petite raction mylmique
et par une monocytose. Lintrt de recourir au facteur de croissance
granulocytaire G-CSF pour rduire la priode dagranulocytose
est controvers. Le malade devra se voir remettre un certificat
relatant laccident intervenu et proscrivant dfinitivement le mdi-
cament responsable, produire devant tout nouveau prescripteur.
R
Q

1
4
3
673
histologique de la moelle osseuse confirme que celle-ci est trs
hypocellulaire voire dsertique. Les espaces mdullaires sont occu-
ps par des adipocytes. Il peut tre constat un dme ou des
hmorragies. Il nest observ ni mylofibrose (notion ne pouvant
tre apporte par le mylogramme) ni lots de cellules anormales.
3-Autres investigations
Dans lagranulocytose aigu mdicamenteuse, les moyens
disponibles pour confirmer in vitro la responsabilit du mdica-
ment incriminer dans ce type daccident immuno-allergique
restent trs limits. Les techniques de recherche danticorps
sriques antigranulocytaires en prsence du mdicament jug
responsable manquent beaucoup de sensibilit et de spcifici-
t. Les techniques reposant sur les cultures de prcurseurs gra-
nulocytaires ne sont gure disponibles en pratique courante.
Lidentification du mdicament responsable repose en fait sur
linterrogatoire du malade et de son entourage, apportant les
arguments de chronologie des prises mdicamenteuses. cet
interrogatoire doit tre trs pouss, compte tenu de la multipli-
cit des produits que consomment souvent ces patients et de
leur propension lautomdication. Les critres dimputabilit
sont tablis par les centres de pharmacovigilance auxquels ces
Psychotropes chlorpromazine, mthylpromazine,
promazine, chlomipramine, diazpam,
imipramine, mprobamate, thioridiazine
Antibactriens pnicilline, rifampicine, sulfamides,
cphalosporines,
Antiviraux zidovudine
Antithyrodiens carbimazole, mthylthiouracile,
propylthiouracile
Antimalariques quinine, hydrochloroquine
Hypoglycmiants chlorpropamide, tolbutamide
Anticonvulsivants phnytone, primidone, carbamazpine
Diurtiques actazolamide, chlorothiazide, spironolactone
Anti-inflammatoires oxyphenbutazone, colchicine, sels dor,
fnoprofne, phnylbutazone,
amidopyrine, noramidopyrine, indomtacine
Anti-ulcreux cimtidine, ranitidine
Antiparasitaires pyrimthamine, lvamisole
Cardiovasculaires ajmaline, captopril, propranolol,
disopyramide, hydralazine
Divers pindione, ticlopidine, allopurinol,
D-pnicillamine, isoniazide
Mdicaments pouvant induire
une agranulocytose aigu
(liste non exhaustive)
Tableau 1
674
La mortalit par choc septique avant la correction de lagranulo-
cytose reste malheureusement trop leve pour une affection bni-
gne, de lordre de 5 %, due au caractre trop tardif du diagnostic et
(ou) de la mise en uvre de lantibiothrapie approprie.
Agranulocytose dans le cadre dune
aplasie mdullaire post-chimiothrapique
La dure de laplasie et, partant, de lagranulocytose est trs
variable, de quelques jours plusieurs semaines, dpendant
essentiellement, comme sa profondeur, de lintensit de la chi-
miothrapie dlivre.
Le G-CSF, de faon gnrale, peut hter dans certains cas la
restauration de la ligne granulocytaire mais influence relative-
ment peu le risque infectieux. Il savre surtout intressant
pour aider respecter la dose-intensit dune chimiothrapie
de tumeur solide ou de lymphome.
Le support en cellules-souches hmatopotiques, mdullaires
ou sanguines, destin faire franchir sans trop de dommage un
conditionnement lourd de greffe allo- ou autogreffe) ne sera
quvoqu ici.
Agranulocytose dans le cadre dune aplasie
mdullaire mdicamenteuse accidentelle
Une restauration hmatopotique spontane ne se voit pas.
Elle ne peut se produire que sous leffet dune allogreffe de cel-
lules-souches hmatopotiques ou dun traitement immuno-
suppresseur (srum antilymphocytaire ciclosporine).
Lintrt du G-CSF en adjonction du traitement immunosup-
presseur est controvers.
CONDUITE TENIR DEVANT UNE AGRANULOCYTOSE
MDICAMENTEUSE FBRILE
Rappelons que la fivre est rvlatrice dune agranulocytose
aigu mdicamenteuse immuno-allergique. Chez un malade
prsentant une agranulocytose dans le cadre dune aplasie
mdullaire mdicamenteuse post-chimiothrapique ou acci-
dentelle, une surveillance attentive et rapproche de la courbe
thermique est indispensable.
Une hyperthermie suprieure 38,5 C ou suprieure 38 C
plusieurs heures conscutives chez un malade agranulocytaire
doit tre considre comme dorigine infectieuse et constitue
une urgence thrapeutique imposant une hospitalisation
immdiate en chambre isole ainsi que la mise en uvre de
toutes les mesures dasepsie appropries.
Le problme infectieux immdiat est bactrien, domin par
le risque de choc septique en cas de dveloppement dune bac-
trimie bacille Gram ngatif (BGN), Pseudomonas ruginosa
tant particulirement redoutable. En cas dagranulocytose aigu
mdicamenteuse ou daplasie mdullaire post-chimiothrapique
de type tumeur solide ou lymphome, la restauration dun chiffre
de PN suprieur 500/mm
3
excde rarement une dizaine de
jours, et le risque de survenue dans un deuxime temps dune
mycose invasive (candidose, aspergillose) est quasi inexistant. Il
en est de mme en cas dautogreffe de cellules-souches hma-
topotiques priphriques. Dans les aplasies mdullaires faisant
suite une chimiothrapie intensive de type leucmie aigu ou
dans les aplasies mdullaires mdicamenteuses accidentelles
trs svres, la rparation de lagranulocytose peut demander
plusieurs semaines, et le risque infectieux bactrien se doublera
alors dun risque de mycose invasive.
Les problmes infectieux trs spcifiques prsents par les
malades ayant fait lobjet dune allogreffe de cellules-souches
hmatopotiques font intervenir bien dautres facteurs que la-
granulocytose conscutive au conditionnement, et ne seront pas
dvelopps ici (voir la Q 81 du programme de lexamen classant
national (ECN) : Fivre aigu chez un malade immunodprim).
Conduite tenir devant une agranulocytose
mdicamenteuse fbrile de courte dure
Il sagit des malades chez lesquels la restauration dun chiffre
de PN > 500/mm
3
ne devrait pas excder une dizaine de jours.
Ds quont t ralises 2 ou 3 hmocultures une demi-heure
dintervalle, ventuellement associes dautres prlvements
bactriologiques orients par la clinique, et sans en attendre
videmment les rsultats, une antibiothrapie empirique par
voie veineuse doit tre instaure. Cette procdure, indispensable,
rend compte du fait que plus de 50 % des pisodes fbriles
inauguraux chez les malades ayant une agranulocytose mdica-
menteuse resteront non documents.
Mme si lincidence des bactrimies cocci Gram positif (CG+)
[staphylocoques coagulase ngative, staphylocoques aureus,
streptocoques] a trs nettement augment chez les malades en
aplasie post-chimiothrapique, du fait notamment de la gn-
ralisation du recours aux voies dabord veineuses centrales,
I-10-Q143
Hospitalisation immdiate ds la constatation de lhyperthermie
Ralisation de 2 3 hmocultures 1/2 heure dintervalle
Bi-antibiothrapie empirique par voie veineuse associant
-lactamine active vis--vis du Pseudomonas (uridopnicilline,
cphalosporine de 3
e
-4
e
gnration, carbapnem) et aminoside
Recours possible une fluoroquinolone en cas de contre-indication
aux aminosides
Si lapyrexie nest pas obtenue en 48-72 heures, adjonction dun
glycopeptide et prise en compte de la positivit ventuelle dune
hmoculture
Lvolution et la prise en charge ultrieures dpendront de la dure
de la phase dagranulocytose (infrieure ou suprieure 10 jours)
Prise en charge initiale et durant
les premiers jours dun malade
prsentant une agranulocytose
mdicamenteuse fbrile
Tableau 2
675
lantibiothrapie de premire ligne doit continuer cibler en
priorit les germes les plus dangereux, cest--dire les BGN
(Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas).
Lassociation dune -lactamine de type uridopnicilline
(pipracilline-tazobactam) ou dune cphalosporine active sur le
Pseudomonas (ceftazidime) ou encore dun carbapnem et dun
aminoside reste la plus recommande (voir aussi les items Q 104
et Q 173 du programme de lECN : Septicmie et prescription et
surveillance des antibiotiques). En cas daltration de la fonction
rnale, une fluoroquinolone peut tre substitue laminoside. Il
est souhaitable quun glycopeptide de type vancomycine soit
ajout au terme de 48-72 heures de bi-antibiothrapie si la fiv-
re persiste afin de couvrir les CG
+
, certains staphylocoques
dors mti-R et certains streptocoques pouvant se rendre
responsables dinfections fulminantes.
En labsence dobtention rapide de lapyrexie, la positivit
ventuelle de lune des hmocultures ralises avant linstitu-
tion de lantibiothrapie pourra orienter une modification du
traitement, par exemple une substitution de -lactamine.
La conjonction de la sortie dagranulocytose (PN > 500/mm
3
)
et dune apyrexie stable permet larrt de lantibiothrapie.
La prise en charge initiale dun malade ayant une agranulocy-
tose mdicamenteuse fbrile est rsume dans le tableau 2.
Conduite tenir devant une agranulocytose
mdicamenteuse fbrile de longue dure
Chez ces patients faisant gnralement lobjet de chimio-
thrapies trs intensives, un risque infectieux fongique va donc
venir se surajouter au risque bactrien. Une mesure prophylac-
tique dune trs grande importance consistera en leur hber-
gement en chambre ventile par un air strile (pression positive
ou flux luminaire) ds linstallation des cytopnies afin de mini-
miser le risque daspergillose invasive ultrieure.
Lantibiothrapie antibactrienne initiale ne sera pas diffren-
te de celle qui vient dtre dcrite prcdemment. Une particu-
lire attention devra tre apporte la prvention dune candi-
dose systmique : traitement local dune candidose bucco-pha-
rynge, retrait dun cathter central colonis, recours laciclovir
afin de contrler une mucite lie une ractivation herptique.
La situation la plus couramment rencontre est celle de la
persistance dune hyperthermie non documente malgr une
escalade de lantibiothrapie antibactrienne. Lattitude gn-
ralement adopte consiste alors ajouter, toujours de faon
empirique, un antifongique par voie gnrale. Cette attitude
sera peut-tre reconsidrer dans un avenir plus ou moins pro-
che du fait des avances prvisibles des nouvelles mthodes
diagnostiques des mycoses invasives (antignmie, PCR).
Le traitement dune candidose systmique avre pourra
faire appel au fluconazole en cas didentification dun Candida
albicans, dordinaire sensible cet antifongique. Les autres
varits de Candida ncessitent dordinaire vise curative
lamphotricine B ou la caspofungine. Le traitement dune
aspergillose invasive constitue a bnfici ces toutes dernires
annes de lavnement de lamphotricine B liposomale et du
dveloppement du voriconazole et de la caspofungine. Il nen
demeure pas moins que laspergillose invasive reste une cause
importante de mortalit chez les malades amens prsenter
une agranulocytose de longue dure. I
Une agranulocytose aigu mdicamenteuse rpond un
mcanisme immuno-allergique et constitue un accident
brutal, qui est devenu trs rare depuis lviction des
principaux produits responsables. Seule la ligne
granulocytaire est touche. Lvolution est rapidement
rsolutive larrt du produit responsable.
La trs grande majorit des agranulocytoses
mdicamenteuses sintgrent dans le cadre dune aplasie
mdullaire o les trois lignes mylodes sont intresses.
Lon distingue les aplasies mdullaires attendues ou
prvisibles, faisant suite une chimiothrapie antimitotique,
de trs loin les plus frquentes, et les rares aplasies
mdullaires mdicamenteuses accidentelles. Les premires
sont rsolutives dans des dlais trs variables. Les secondes
ne manifestent aucune tendance la rgression spontane.
Indpendamment de son tiologie, une agranulocytose
mdicamenteuse fait courir au malade un risque infectieux
majeur.
Chez un malade agranulocytaire, lapparition dune
hyperthermie doit tre considre comme le signe
inaugural dune infection bactrienne potentiellement trs
svre et impose une hospitalisation durgence.
Labsence de foyer infectieux local cette phase initiale
est habituelle. La profondeur du dficit en polynuclaires
neutrophiles peut favoriser des lsions ulcro-ncrotiques
des muqueuses.
Les prlvements bactriologiques (hmocultures) ne
doivent pas retarder la mise en route trs rapide dune
antibiothrapie antibactrienne probabiliste par voie
veineuse ciblant dabord les bacilles Gram ngatif (risque
de choc septique) et associant en premire intention une
-lactamine active contre le Pseudomonas et un aminoside.
En cas daplasie mdullaire post-chimiothrapique de longue
dure ou daplasie mdullaire mdicamenteuse accidentelle
trs svre, le risque infectieux bactrien se doublera dun
risque de mycose invasive : candidose et aspergillose.
POINTS FORTS
retenir
R
Q

1
4
3
Le livre de linterne
en hmatologie
Varet B
Paris : Mdecine-Sciences,
Flammarion, 1997
Hmatologie
Leporrier M
Paris : Inter-Med, Doin 1999
Agranulocytoses
iatrogniques
Sebahoun G
(Rev Prat 1999 ; 49 : 1355-9)
Pour en savoir plus
676
I-10-Q143
MINI TEST DE LECTURE
Une agranulocytose se dfinit lhmogramme
comme un chiffre de polynuclaires neutrophiles
infrieur 200/mm
3
.
Le dclenchement dune agranulocytose aigu
mdicamenteuse immuno-allergique implique
la prise du mdicament responsable
une posologie excessive.
Devant une agranulocytose aigu mdicamenteuse
immuno-allergique, laffirmation de la responsabilit
dun mdicament est tablie sur les donnes de
linterrogatoire du malade et de son entourage.
larrt du mdicament responsable dun pisode
dagranulocytose aigu mdicamenteuse
immuno-allergique, le temps ncessaire
la restauration dun chiffre de polynuclaires
neutrophiles normal est de lordre dun mois.
4
3
2
1
A / VRAI OU FAUX ?
En matire daplasie mdullaire mdicamenteuse
constitue, une pancytopnie est constante.
Lvolution dune aplasie mdullaire mdicamenteuse
accidentelle (non lie une chimiothrapie
antimitotique) se fait spontanment vers la
rsolution larrt du mdicament responsable.
Lapparition dune hyperthermie chez un malade
ayant une agranulocytose mdicamenteuse est
synonyme dinfection bactrienne.
Chez un malade agranulocytaire fbrile,
la composition de lantibiothrapie de premire
intention se fonde sur les rsultats des hmocultures.
4
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Indiquez les propositions exactes concernant
une infection inaugurale bacille Gram ngatif (BGN)
chez un malade prsentant
une agranulocytose mdicamenteuse :
Des ulcrations de la muqueuse digestive
constituent dordinaire la porte dentre
de la bactrimie.
Lagranulocytose rend compte de labsence
habituelle de foyer infectieux local.
Lhospitalisation doit tre envisage si la fivre
persiste plus de 24 heures sous antipyrtiques.
Le risque est celui de survenue dun choc septique.
Parmi les divers BGN, Escherichia coli est le plus
redoutable en pareil cas.
5
4
3
2
1
C / QCM
R p o n s e s : A : V , F , V , F / B : V , F , V , F / C : 1 , 2 , 4
de la QUESTION 13 p. 661
Cest seulement en avril 1996 que la premire
disposition dordre lgal dfinissant les rseaux
de soins a t prise par le gouvernement franais.
Avant la loi de financement de la scurit sociale
vote par le Parlement en dcembre 1999,
les rseaux de soins ne disposaient daucun mode
de financement spcifique.
Au sein dune organisation de type rseaux,
lvaluation de la qualit des soins est intgre
au fonctionnement du rseau et lactivit des soignants.
Aux tats-Unis dAmrique, les diffrents systmes
de prise en charge du cot des soins sont fonds
sur un systme assuranciel abond principalement
par des cotisations ou par limpt.
En France, le financement de la scurit sociale
est fond sur un principe de solidarit entre citoyens.
Cependant, depuis la fin des annes 1980, le financement
de la scurit sociale est galement fiscalis.
Les quatre piliers de la mdecine librale dont
la formulation remonte la rdaction en 1927
de la Charte de la mdecine librale sont :
lentente directe pour la rmunration de lacte
entre le mdecin et le malade, la libert thrapeutique,
le libre choix du mdecin par le malade
(et rciproquement) et le secret professionnel.
La libert dinstallation ny figure pas.
6
5
4
3
2
1
VRAI OU FAUX ?
R
p
o
n
s
e
s

:

V
,

V
,

V
,

V
,

V
,

V
.
Le champ visuel se mesure en diximes.
Le dveloppement visuel se termine vers 2 ans.
Un strabisme peut entraner une amblyopie.
En cas damblyopie de lil droit, locclusion de lil
gauche est mal supporte.
4
3
2
1
A / VRAI OU FAUX ?
Toutes les amblyopies peuvent tre traites
par de la rducation.
Une leucocorie traduit toujours une anomalie
organique.
Les mouvements de poursuite oculaire apparaissent
vers 3 mois.
Une acuit visuelle de 7/10 des 2 yeux 4 ans est normale. 4
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Quels signes servent au dpistage des troubles visuels
chez un enfant de 12 mois ?
Occlusion alterne.
Reflets cornens.
Mesure de lacuit visuelle.
Signe de la toupie.
Vision des couleurs. 5
4
3
2
1
C / QCM
R
p
o
n
s
e
s

:

A

:

F
,

F
,

V
,

V

/

B

:

F
,

V
,

V
,

V

/

C

:

1
,

2
,

4
.
de la QUESTION 33 p. 667
1 489
PARTIE I / MODULE 10
CANCROLOGIE
ONCOHMATOLOGIE
Q 144
Cancer de lenfant
Particularits pidmiologiques,
diagnostiques et thrapeutiques
D
r
Christophe Bergeron et P
r
Thierry Philip
Dpartement de pdiatrie, Centre Lon-Brard, 69373 Lyon Cedex 08
bergeron@lyon.fnclcc.fr
iOBJECTIFSi
Expliquer les particularits pidmiologiques,
diagnostiques et thrapeutiques
des principaux cancers de lenfant.
POINTS FORTS
> Les cancers de lenfant sont rares
(1 800 2 000 nouveaux cas par an en France).
> Il sagit toujours de tumeurs de haut grade de malignit
croissance rapide. Cette particularit explique :
que lenfant soit souvent dans un tat gnral relativement
bon, ce qui est trompeur au diagnostic ; que le diagnostic
doit tre fait dans une situation de semi-urgence,
car la tumeur peut mettre en jeu le pronostic fonctionnel
ou vital court terme ; que la chimiothrapie ait pris
une grande place dans larsenal thrapeutique.
> La gurison est obtenue 3 fois sur 4 dans le cas dune tumeur
solide, et 2 fois sur 3 dans les cas de leucmies.
> Les thrapeutiques doivent tre adaptes pour gurir
avec le minimum de squelles (intrt dune chimiothrapie
premire pour faciliter la chirurgie dexrse complte
ou diminuer la dose de radiothrapie).
comprendre
La moiti des enfants atteints dun cancer le sont avant lge de
5 ans. ct des leucmies et des lymphomes, la majorit des
tumeurs de lenfant sont dites embryonnaires, car elles repro-
duisent larchitecture dun organe un stade prcoce de son
embryogense (neuroblastome, nphroblastome, mdullo-
blastome, hpatoblastome, rtinoblastome).
Sur le plan tiologique, aucun facteur denvironnement ni
comportemental na t dcouvert, et ce sont les anomalies
gniques qui sont au premier plan dans la gense des cancers
de lenfant, mme si certains virus peuvent jouer un rle de
cofacteur (virus dEbstein-Barr dans certains lymphomes de
Burkitt, maladies de Hodgkin, et dans lpithlioma indiff-
renci du naso-pharynx). Un modle de cancrogense par
2 mutations successives sur les 2 allles dun mme gne
Leucmie 30 %
Tumeurs
crbrales
20 %
Lymphomes 10 %
Neuroblastomes 9 %
Sarcomes des tissus mous 7 %
Nphroblastomes 7 %
Tumeurs osseuses 5 %
Tumeurs germinales 4 %
Rtinoblastomes 3 %
Tumeurs du foie 1 % Autres
Frquence des diffrents cancers de lenfant.
Figure 1
EXPLIQUER LES PARTICULARITS
DES PRINCIPAUX CAS DE LENFANT
PIDMIOLOGIQUES
La pathologie maligne de lenfant avant 15 ans reprsente 1 %
de lensemble des cancers, correspondant 110 130 nouveaux cas
pour un 1 million denfants de moins de 15 ans par an. Trente pour
cent de ces cancers correspondent des leucmies, et 70 % des
tumeurs solides de grande varit anatomopathologique (fig. 1).
ref_bergeron 1/09/04 11:39 Page 1489
1 490
localises sur la bande 13q14 qui correspond un gne sup-
presseur de tumeur (le gne Rb) a t mis en vidence dans le
rtinoblastome hrditaire. La premire mutation est transmise
par un des 2 parents et la 2
e
mutation est acquise. Certaines
malformations congnitales sassocient avec des cancers sp-
cifiques de lenfant. Enfin, dans moins de 1 % des cas, le cancer
de lenfant sintgre dans le cas dun syndrome de Li Fraumeni
o interviennent des anomalies gniques de prdisposition
au cancer augmentant ainsi leur risque de survenue.
DIAGNOSTIQUES
Les cancers de lenfant ont une croissance extrmement
rapide (quelques semaines voire quelques jours), lui laissant un
tat gnral habituellement bien conserv, mais entranant un
risque vital ou fonctionnel court terme en fonction de la locali-
sation de la tumeur.
Le cancer peut se rvler :
L par des signes directs comme une tumeur bombant ou faisant
saillie nimporte quel endroit du corps, une excroissance au
pourtour dune cavit naturelle, ou une masse abdominale
dcouverte par les parents lors dune toilette ou lors dun
examen mdical systmatique, ou un gros ventre dcrit par la
maman ;
L par des signes indirects, variables en fonction du site, correspon-
dant une symptomatologie soit inquitante demble
(cphales matinales et vomissements, atteinte dun nerf
crnien, paraparsie ou paraplgie, dysurie, hmaturie,
orthopne, purpuras) ou dallure banale qui pourra garer
vers dautres causes (douleurs abdominales ou articulaires,
boiterie, constipation opinitre, prolapsus, otites chroniques
ou otorrhes, pertes vulvaires, adnopathie, asthnie,
angine). Le fait que cette symptomatologie saggrave mal-
gr un traitement doit alerter le mdecin.
La dmarche diagnostique saide de limagerie pour faire un
diagnostic topographique prcis de la tumeur et de ses rap-
ports avec les tissus de voisinage et rechercher dventuelles
mtastases.
En fonction des sites et des hypothses diagnostiques, les
clichs standard, lchographie, lexamen tomodensitom-
trique (TDM), limagerie par rsonance magntique (IRM) et
les examens isotopiques sont diversement associs. part la
numration formule sanguine (NFS) qui peut faire voquer
une leucmie (bi- ou pancytopnie avec ou sans blastose), les
marqueurs tumoraux sanguins en cancrologie pdiatrique
se rsument l-ftoprotine (AFP) [hpatoblastomes,
tumeurs germinales], les sous-units de lhormone chorio-
nique gonadotrophique (-HCG) [tumeurs germinales], ou
linhibine qui ont une valeur diagnostique pathognomonique.
Dans les urines, les seuls marqueurs sont les catcholamines
qui orientent vers le neuroblastome.
La certitude diagnostique repose sur lexamen cyto-histo-
anatomopathologique dune biopsie tumorale ou dun mylo-
gramme. Il permet aussi la recherche daberrations gniques
associes qui peuvent tre pronostiques et donc avoir une
influence sur la thrapeutique.
THRAPEUTIQUES
La croissance extrmement rapide des tumeurs de lenfant
explique lefficacit de la chimiothrapie puisque celle-ci agit
sur les cellules en division, par voie systmique sur la tumeur
primitive et sur les mtastases, quelles soient cliniques ou
infracliniques.
La chimiothrapie est propose souvent en premire ligne
thrapeutique (no-adjuvante), cest--dire avant le geste chi-
rurgical. Le but est de faire diminuer le volume de la tumeur
primitive et de faciliter ainsi le geste local, et dagir prcoce-
ment sur les mtastases. Cela permet aussi dvaluer son effi-
cacit sur la tumeur primitive par lanalyse anatomopatholo-
gique de la pice opratoire (rponse anatomopathologique
la chimiothrapie).
Aprs le geste local, la chimiothrapie est dite adjuvante, et
a comme rle essentiel dradiquer les foyers micromtasta-
tiques infracliniques. Sa dure est plus ou moins longue en
fonction des cancers et des critres de gravit. Les paramtres
pharmacocintiques et pharmacodynamiques des mdica-
ments anticancreux sont extrmement variables chez len-
fant. La toxicit est plus importante chez le trs jeune enfant,
en particulier la toxicit cardiaque des anthracyclines qui est
trs leve dans la premire anne de vie. Cette trs grande
chimiosensibilit des tumeurs de lenfant a repositionn dans
la stratgie thrapeutique la place de la chirurgie et de la
radiothrapie.
La chirurgie dexrse premire est le plus souvent contre-
indique chez lenfant ; elle doit se faire en concertation avec
loncologue pdiatre et le radiologue qui savent, en fonction
des hypothses diagnostiques, prciser la place et la nature du
geste local par rapport la chimiothrapie (biopsie, chirurgie
dexrse).
Malgr la chimiothrapie, la chirurgie reste indispensable et
essentielle pour la plupart des tumeurs, et lexrse carcinolo-
gique microscopiquement complte reste la rgle. La radio-
thrapie, cause des risques de squelles sur la croissance et
neuro-endocrinologiques, a bnfici de stratgies de dsesca-
lade des doses et des volumes, et reste encore indispensable
dans certaines affections en fonction de la gravit.
Dans le cadre global de la stratgie thrapeutique, la prise
en charge de la douleur chez lenfant doit tre immdiate et
impose dabord une valuation qui est, avant lge de 7-8 ans,
une htro-valuation avec une smiologie particulire
(enfant trop sage, apathique, perte dexpressivit du visage,
perte du jeu et de lintrt pour lentourage, positions antal-
giques). Enfin, la surveillance aprs traitement recherche
lefficacit (absence de rcidive) et la toxicit des traitements.
La particularit chez lenfant est le dpistage long terme de
ces complications qui peuvent tre soit des complications
endocriniennes (irradiation, alkylants), cardiaques (anthracy-
cline, radiothrapie), rnales (sels de platine), auditives (sels
de platine), intellectuelles ou neuropsychologiques (irradiation
encphalique), soit des cancers secondaires (radiothrapie,
anthracycline, VP16).
CANCROLOGIE
ONCOHMATOLOGIE
Cancer de lenfant
1 491
LEUCMIES AIGUS (LA)
Elles reprsentent 30 % de tous les cancers de lenfant. Asthnie,
pleur, purpura, douleurs, infections, adnopathies diversement
associes rsument la smiologie des leucmies de lenfant. La
NFS, le mylogramme permettent de faire le diagnostic. La cyto-
gntique et la biologie molculaire viennent complter ce dernier,
rvler des facteurs pronostiques et proposer un marqueur
pour valuer la maladie rsiduelle.
LEUCMIES AIGUS LYMPHOBLASTIQUES
Particularits pidmiologiques : elles correspondent 80 %
des LA de lenfant. Le pic de frquence se situe entre 2 et 5 ans.
Il existe une prdominance masculine.
Particularits thrapeutiques : 80 % des enfants peuvent tre
guris par chimiothrapie exclusive (associant des corticodes,
des alkylants, des anthracyclines, du mthotrexate, de laspara-
ginase, de la cytarabine et de la mercaptopurine) dans le cadre
de protocoles comportant une phase dinduction, une consolida-
tion, une rintensification la 20
e
semaine, puis un traitement
dentretien pour une dure totale de 18 24 mois. La prsence
de critres de gravit (en particulier cytogntiques) impose de
consolider avec une allogreffe de moelle osseuse. Les facteurs
de mauvais pronostic sont lis :
L au patient (ge < 1 an ou > 10 ans, de sexe masculin) ;
L la maladie elle-mme, en particulier le taux trs lev des glo-
bules blancs lors du diagnostic, et (ou) la prsence dune anomalie
cytogntique comme une translocation t(11;22) ou t(4;11) ;
L la mauvaise rponse au traitement comme la persistance
dune blastose sanguine suprieure 1 000/mm
3
aprs une
semaine de corticodes, labsence de rmission mdullaire
3 semaines ou limportance de la maladie rsiduelle en biologie
molculaire 6 semaines.
LEUCMIES AIGUS MYLOBLASTIQUES (LAM)
Particularits pidmiologiques : elles correspondent 20 % des
leucmies aigus de lenfant. On les retrouve tout ge. Il existe des
facteurs prdisposants, comme certaines anomalies chromosomiques
constitutionnelles (la trisomie 21, le syndrome de Turner ou de
Klinefelter), mais galement les aplasies mdullaires ou les cytopnies
isoles de type syndrome de Fanconi, syndrome de Blakfand-Diamond,
ou dautres syndromes mylodysplasiques. Il faut y penser devant
une paraparsie qui sinstalle (sarcome granulocytaire).
Particularits thrapeutiques : la diffrence du traitement de la
leucmie lymphoblastique, la chimiothrapie nest pas de type
squentiel, mais avec des cures courtes intensives de chimiothrapie
associant diversement cytarabine-anthracyclines-toposide-
asparaginase. Contrairement ladulte, elles sont plus difficiles
traiter avec un taux de gurison de 60 %, et seule lallogreffe de
moelle osseuse permet une survie proche de 80 %. Les leucmies
aigus myloblastiques secondaires des chimiothrapies (to-
poside, doxorubicine, associes certaines affections comme la
maladie de Hodgkin ou lostosarcome) ont aussi un pronostic
plus grave.
TUMEURS CRBRALES
Particularits pidmiologiques : tumeurs solides les plus fr-
quentes correspondant 450 nouvelles tumeurs par an en
France, 50 % dentre elles sont sous-tentorielles, principalement
des mdulloblastomes, des gliomes du tronc crbral et des
astrocytomes. Les autres 50 % sont des tumeurs sus-tentorielles
(astrocytomes, glioblastomes, gliomes des voies optiques, cranio-
pharyngiomes, pendymomes). Toutes ne sont pas malignes,
mais elles ont une approche thrapeutique similaire.
Particularits diagnostiques : comme chez ladulte, le diagnostic
repose sur les 2 signes majeurs dhypertension intracrnienne :
cphales et vomissements, qui sont parfois plus difficiles
reconnatre chez lenfant. Chez le petit, les cphales doivent
tre voques devant une symptomatologie douloureuse de type
gate control (lenfant se frotte la tte, se tire les cheveux) ; les
vomissements peuvent prter confusion (gastro-entrite), mais
ils sont classiquement matinaux, positionnels et faciles (en jet) ;
enfin, il faut y penser devant laugmentation du primtre crnien.
Le diagnostic doit tre voqu demble devant une symptomato-
logie neurologique spcifique (dficit neurologique). Le syndrome
crbelleux statique ou cintique est difficile mettre en vi-
dence chez un nourrisson, et une diplopie dapparition brutale
ne doit pas garer vers un diagnostic de strabisme idiopathique.
Enfin, il faut devant une cachexie penser une tumeur diencphalique-
hypothalamique (syndrome de Russel) et devant des taches caf
au lait voquer une neurofibromatose de type I qui sassocie
des gliomes. Le diagnostic voqu, il faut prescrire une imagerie
qui na pas de particularit par rapport limagerie faite chez
ladulte (IRM).
Particularits thrapeutiques : le traitement nest pas trs diffrent
de ce qui est propos chez ladulte (chirurgie premire avec ou
sans drivation du liquide cphalorachidien, LCR) suivie dune
combinaison chimiothrapie-radiothrapie locorgionale. Chez
lenfant de moins de 5 ans, lirradiation au niveau crnien est
extrmement dltre pour lavenir intellectuel et neuropsycho-
logique. Beaucoup de protocoles de chimiothrapies squentielles
chez des enfants petits sont actuellement en cours, avec des
rsultats intressants permettant dviter ou de retarder cette
radiothrapie.
LYMPHOMES MALINS
NON HODGKINIENS (LMNH)
Particularits pidmiologiques : les lymphomes malins non
hodgkiniens de lenfant reprsentent 10 % des cancers de lenfant
et sont rares avant 5 ans. Contrairement ladulte, ils sont tous
de haut grade de malignit, correspondant des prolifrations
clonales des prcurseurs des lymphocytes ; 60 % sont de type B,
le plus souvent de type Burkitt, parfois de type B grandes cellules ;
30 % sont de type lymphoblastique (T pour 80 % dentre eux et
pr-B pour les 20 % restants) ; 10 % sont dits anaplasiques
grandes cellules.
1 492
Particularits diagnostiques : les lymphomes non hodgkiniens
de lenfant ont un index de prolifration extrmement important,
expliquant lapparition rapide des symptmes : tumeur abdominale
avec ascite, invagination intestinale aigu qui doit chez lenfant
de plus de 3 ans faire voquer en premier lieu le lymphome de
Burkitt ; toux sche ou orthopne qui doit faire pratiquer une radio-
graphie pulmonaire la recherche dun LMNH lymphoblastique
T point de dpart thymique ; des adnopathies cervicales, une
voie nasonne par hypertrophie du cavum, une grosse amygdale
isole trs dforme non douloureuse qui, chez un enfant de
plus de 3 ans, doivent faire voquer un LMNH. Le diagnostic
repose sur une ponction-biopsie (ganglion, panchement pleural,
ascite, ou masse abdominale) permettant de faire le diagnostic
morphologique, ltude immunologique (marqueurs membra-
naires ou intracellulaires), ltude cytogntique avec les trans-
locations t(8;14), t(8;22) et t(2;8) pour le lymphome de Burkitt ;
t(2;5) pour le lymphome anaplasique grandes cellules. Le bilan
dextension permet de classer les LMNH selon la classification
du Saint Jude en 4 stades (tableau).
Le bilan diagnostique doit tre fait en urgence pour commencer
le traitement immdiatement, car le pronostic vital ou fonctionnel
peut tre mis en jeu rapidement.
Particularits thrapeutiques : le traitement doit tre mis en
route immdiatement (dans les 24 heures qui suivent ladmission)
aprs le diagnostic et aprs avoir valu ltat mtabolique. Ce
traitement sera une chimiothrapie exclusive adapte au type
CANCROLOGIE
ONCOHMATOLOGIE
Cancer de lenfant
Stade 1 Atteinte extraganglionnaire isole
ou atteinte dune seule chane ganglionnaire
lexclusion du mdiastin, de labdomen
et de lespace pidural
Stade 2 Atteinte extraganglionnaire unique associe
une atteinte ganglionnaire rgionale
Deux ou plus de deux chanes ganglionnaires
atteintes dun mme ct du diaphragme
Deux atteintes extraganglionnaires, avec ou sans
atteinte ganglionnaire rgionale, dun mme ct
du diaphragme
Tumeur gastro-intestinale primitive, gnralement
dans la rgion ilo-ccale avec ou sans atteinte
ganglionnaire msentrique
( lexclusion dautres atteintes ganglionnaires)
Stade 3 Localisations de part et dautre du diaphragme
Toutes les atteintes intrathoraciques
(mdiastin, plvre, thymus)
Toutes les atteintes abdominales tendues
Toutes les atteintes pidurales ou paraspinales
Stade 4 Atteinte du SNC ou envahissement mdullaire initial,
quelles que soient les autres localisations
Classication des lymphomes
malins non hodgkiniens de lenfant
(St Jude)
Tableau
de LMNH, permettant de gurir 90 % des lymphomes de Burkitt
et 80 % des lymphomes lymphoblastiques et anaplasiques.
Pour les lymphomes de type B, le traitement correspond une
polychimiothrapie en cures courtes intensives, dont la dure va
de 2 9 mois selon le stade. Pour les lymphomes lymphoblas-
tiques T et pr-B, la chimiothrapie est squentielle de type
leucmie avec une dure de 18 mois 2 ans selon le stade. Pour
les lymphomes anaplasiques, la chimiothrapie est galement
en cures intensives et courtes avec un traitement de maintenance.
Les atteintes neuromninges sont dans tous les cas de moins
bon pronostic avec un taux de gurison de 75 %.
LYMPHOME DE HODGKIN (LH)
Particularits pidmiologiques : il reprsente 2,5 % des tumeurs
pdiatriques correspondant 70 nouveaux cas de moins de 18 ans
par an en France ; 80 % des cas pdiatriques ont plus de 7 ans.
En dessous de 12 ans, il existe une prdominance de garons. La
symptomatologie clinique est la mme que chez ladulte, et la
rpartition histologique montre une prdominance des LH sclro-
nodulaires et cellularit mixte. Il y a 75 % de LH de stades I-II et
25 % de stades III-IV selon la classification de Ann Arbor.
Particularits thrapeutiques : les squelles de la radiothrapie
(croissance, insuffisance respiratoire par petit thorax, insuffisance
cardiaque), des alkylants (strilit) et des anthracyclines
(insuffisance cardiaque) ont pouss les pdiatres dsescalader
la thrapeutique. Le traitement reste une combinaison chimio-
thrapie-radiothrapie avec une irradiation 20 Gy au lieu de 36 Gy
sur les aires ganglionnaires atteintes uniquement et en proposant
moins dalkylants et moins danthracyclines. Cette dsescalade
combine de la chimiothrapie et de la radiothrapie permet une
survie de 88 % tous stades confondus (80 % pour les stades IV,
90 % pour les stades III) avec lespoir de diminuer les complications
long terme (2
e
cancer, strilit et insuffisance cardiaque).
NEUROBLASTOME
Particularits pidmiologiques : le neuroblastome est un can-
cer qui se dveloppe aux dpens du systme nerveux sympa-
thique, et reprsente 9 % des cancers de lenfant. Il touche dans
98 % des cas des enfants de moins de 6 ans, et un tiers des cas
sont dcouverts avant lge de 1 an. Les neuroblastes ont la
possibilit de prendre spontanment une voie apoptotique
(rgression spontane), ou une voie de diffrenciation formant
alors un ganglioneurome (bnin) ou une voie de prolifration
plus ou moins agressive selon les anomalies gniques en cause
(neuroblastome ou ganglioneuroblastome).
Particularits diagnostiques : il sagit dans 60 % des cas dune
tumeur abdominale rtropritonale, dans 30 % des cas dune
tumeur mdiastinale postrieure, et dans les autres cas, dune
tumeur cervicale ou pelvienne ; 50 % des neuroblastomes sont
mtastatiques (os, moelle sanguine, foie, tissu sous-cutan) avec
pour les enfants de plus de 1 an une smiologie douloureuse
1 493
osseuse entranant une boiterie. Les localisations paravertbra-
les sont capables de provoquer une compression mdullaire
avec son cortge de smiologie neurologique (paraparsie, pro-
lapsus, constipation, dysurie) [fig. 2]. Le diagnostic est voqu
sur la clinique, le dosage des catcholamines urinaires (acide
vanillylmandlique et acide homovanillique) et confirm par lana-
tomopathologie. Il faut tudier lamplification ventuelle de lonco-
gne MYCN (chromosome 2) qui, sil est amplifi, ncessite une
intensification thrapeutique. Le bilan dextension locorgionale
et mtastatique repose sur la scintigraphie liode
123
(
123
I-MIBG
(mta-iodo-benzylguanidine), et sur un bilan mdullaire osseux.
Au dcours de ce bilan, 3 critres importants sont retenus pour
la stratgie thrapeutique : lge infrieur 1 an ou non, le carac-
tre localis ou dissmin du neuroblastome, et lexistence ou
non dune amplification de loncogne MYCN.
Particularits thrapeutiques : aprs une dcision pluridiscipli-
naire, le traitement du neuroblastome repose sur une chirurgie
premire si celle-ci permet une exrse complte, sans mutilation.
Sil ny a pas damplification de MYCN, le traitement se rsume
cette chirurgie avec 90 % de gurison.
En cas dinoprabilit, une chimiothrapie no-adjuvante
peut permettre une chirurgie secondaire avec le mme taux de
gurison.
Enfin, dans les neuroblastomes mtastatiques chez les
enfants de plus de 1 an, une chimiothrapie premire suivie
dune chirurgie et dune intensification de chimiothrapie avec
sauvetage par des cellules souches priphriques complte
par une irradiation locale permet de gurir 30 % des patients.
Tous les neuroblastomes avec MYCN amplifi qui nont pas eu
une exrse complte (stade I) bnficient aussi dune strat-
gie intensive quel que soit lge.
NPHROBLASTOME
Particularits pidmiologiques : le nphroblastome (tumeur de
Wilms) reprsente 7 % des cancers de lenfant (150 nouveaux cas
par an en France) et correspond 90 % des cas des tumeurs du
rein de lenfant. Lge moyen de dcouverte du nphroblastome
est 3 ans. Il existe des malformations qui prdisposent au
nphroblastome ( syndrome de Wiedemann et Beckwith ,
hmi-hypertrophie , aniridie , malformation gnito-
urinaire ). Des anomalies des gnes WT1 en 11p13 et WT2 en
11p15, des dltions du 1p, des pertes dallles en 16q et des
mutations de P53 jouent peut-tre un rle dans la gense du
nphroblastome, mais les mcanismes ne sont pas lucids.
Particularits diagnostiques : cest, le plus souvent, la dcou-
verte par les parents dune masse abdominale chez un enfant ou
par le mdecin lors dun examen systmatique. Lhmaturie ne
se retrouve que dans 10 % des cas. Lchographie permet dta-
blir le diagnostic de tumeur du rein.
Particularits thrapeutiques : si lensemble de la smiologie
clinique et radiologique va dans le sens dun nphroblastome
(fig. 3), lattitude europenne est de commencer par une chimio-
thrapie courte et peu intensive (vincristine-actinomycine D) sans
preuve histologique suivie dune nphro-urtrectomie largie.
Ltude anatomopathologique permet de confirmer le diagnostic
de nphroblastome, de dfinir son niveau de gravit histologique,
et le stade local de la maladie. Stade I : tumeur intrarnale, avec
exrse microscopiquement complte ; stade II : tumeur ayant
dpass la capsule rnale, mais avec exrse microscopiquement
complte ; stade III : tumeur ayant dpass la capsule rnale,
mais avec un rsidu microscopique ou la prsence dun ganglion
positif. Le stade IV correspond lexistence de mtastases et le
stade V latteinte bilatrale. La chimiothrapie postopratoire
dpend du stade et du grade histologique du nphroblastome.
Une irradiation 15 Gy est propose pour les stades III. Cette
stratgie de chimiothrapie noadjuvante a permis de faire chu-
ter le taux de rupture peropratoire de 30 5 % et augment le
nombre de tumeurs de stade I, permettant un taux de survie
totale des nphroblastomes de plus de 80 % tous stades
confondus, avec un poids thrapeutique faible pour la grande
majorit des enfants (stade I).
TUMEURS DES PARTIES MOLLES
Particularits pidmiologiques : chez lenfant, le sarcome des
tissus mous reprsente 7 % des cancers, et 80 % des sarcomes
des tissus mous sont des rhabdomyosarcomes. Cest une
tumeur qui se dveloppe aux dpens des cellules msenchyma-
teuses primitives des tissus mous ; 70 % sont diagnostiqus
dans la premire dcennie avec une moyenne dge de 4 5 ans
et 30 % aprs 10 ans.
Particularits diagnostiques : la symptomatologie clinique varie
en fonction de la localisation, en sachant que 30 % de ces rhab-
domyosarcomes atteignent la rgion tte et cou au dpart, avec
une masse isole pouvant entraner diffrents symptmes
comme une voix nasonne, une pistaxis, une hypoacousie, une
otorrhe sanglante, une paralysie de nerf crnien ; 25 % touchent
la sphre urognitale (vessie, prostate, atteinte paratesticulaire,
Neuroblastome thoracique en sablier comprimant la
moelle pinire.
Figure 2
1 494
vagin, utrus) avec une symptomatologie soit de masse intra-
scrotale non douloureuse, rtention durine (fig. 3) ou pseudo-
polype vulvaire, pertes sanglantes ; 10 % ont une origine orbitaire
entranant une exophtalmie et (ou) une ophtalmoplgie. Les autres
localisations sont rvles par la dcouverte dune masse palpable.
Deux formes anatomopathologiques sont dcrites : le rhabdo-
myosarcome embryonnaire (de meilleur pronostic) et le rhabdo-
myosarcome alvolaire, ce dernier prsentant une translocation
t(2;13) ou t(1;13).
Particularits thrapeutiques : le rhabdomyosarcome a la parti-
cularit dtre chimio- et radiosensible. Le principe thrapeutique
est de prescrire une chimiothrapie no-adjuvante de dcroissance
tumorale afin de proposer un geste local qui dans la plupart des
cas est une chirurgie que lon souhaite non mutilante, plus ou
moins complte par une radiothrapie (externe ou brachyth-
rapie dans les localisations vaginales, vsicoprostatiques ou du
sillon nasognien) et suivie de toute faon par une chimiothrapie
adjuvante. Avec ce type de stratgie, 65 70 % des rhabdomyo-
sarcomes peuvent tre guris.
TUMEURS OSSEUSES
Particularits pidmiologiques : elles correspondent 5 % des
cancers de lenfant, et se rsument 2 principales familles que sont
les sarcomes ostognes qui se dveloppent aux dpens des cellules
msenchymateuses de los ou les sarcomes dEwing qui se dve-
loppent aux dpens des cellules neuro-ectodermiques de los. Le
pic de survenue est entre 10 et 15 ans.
Particularits diagnostiques : cest une douleur persistante qui
rvle le plus souvent le sarcome ostogne sassociant plus ou
moins une tumfaction ; beaucoup plus rarement cest une
fracture pathologique qui fait voquer le diagnostic. Neuf fois
sur dix, le sarcome ostogne est prs du genou (extrmit
infrieure du fmur et extrmit suprieure du tibia) ou loin du
coude (extrmit suprieure de lhumrus). Le diagnostic
CANCROLOGIE
ONCOHMATOLOGIE
Cancer de lenfant
POUR EN SAVOIR PLUS
Module 10, Cancrologie gnrale
coordonn par Cabarrot E, Lagrange JL, ZuckerJM
Paris : Masson, 155-85
SOR neuroblastome
Bergeron C
In : Pdiatrie II - Standards Options Recommandations
Montrouge : John Libbey, 1999 ; 5-165
SOR mdulloblastome
Doz F
In : Pdiatrie II - Standards Options Recommandations
Montrouge : John Libbey, 1999 ; 171-219
Les lymphomes malins non hodgkiniens
de lenfant
Bergeron C, Frappaz D, Philip T
(Ann Pediatr [Paris] 1998 ; 45 : 246-55)
Actualits sur le rhabdomyosarcome
chez lenfant
Bergeron C, Ranchre-Vince D, Brard-Marec P
(Bull Cancer 2002 ; 89 : 108-12)
Apports des biothrapies anticancreuses
dans le traitement des leucmies de lenfant
Rousseau R, Bollard C, Heslop H
(Arch Pediatr 2002 ; 9 : 289-306)
Rhabdomyosarcome (RMS) vsico-prostatique (IRM, T2).
Figure 3
repose sur une radio standard de los montrant des images
radiologiques agressives comme chez ladulte. LIRM permet de
faire une tude complte de los atteint, une scintigraphie
osseuse tudie lensemble du squelette et un scanner thoracique
le poumon. Ce nest quaprs le bilan dextension complet que
la biopsie osseuse est faite par le chirurgien qui pratiquera la
chirurgie ultrieure.
Le sarcome dEwing atteint plutt les os plats et courts
(iliaque, cte, omoplate) mais parfois les os longs. Il y a souvent un
large envahissement des parties molles. Il ne sagit pas dune
tumeur ostogne. Le bilan est identique avant la biopsie per-
mettant dtablir le diagnostic. Il faut savoir quil existe une trans-
location t(11;22) avec un transcrit de fusion EWS/FLi-1 spcifique
de cette tumeur dEwing que lon recherche dans la tumeur mais
aussi dans le sang et dans la moelle hmatopotique.
Particularits thrapeutiques : la stratgie actuelle du traite-
ment des tumeurs osseuses repose sur une chimiothrapie
no-adjuvante suivie dune exrse chirurgicale complte du
membre, conservatrice dans 90 % des cas, suivie dune chimio-
thrapie adapte la rponse histologique. Dans le cas du
sarcome dEwing une irradiation peut complter le geste
chirurgical dans certains cas. La survie globale sans rcidive
5 ans est de 75 % tant pour le sarcome ostogne que pour
le sarcome dEwing.
1 495
A / VRAI OU FAUX ?
Les cancers de lenfant sont
exactement ceux que lon retrouve
chez ladulte.
Les cancers de lenfant
ont une croissance
extrmement rapide.
Les cancers de lenfant ont
classiquement une trs grande
chimiosensibilit.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Linvagination intestinale aigu
chez lenfant de plus de 3 ans
doit faire voquer en premier lieu
un lymphome de Burkitt.
Le neuroblastome touche
dans 98 % des cas des enfants
de moins de 6 ans.
Ltude de loncogne MYCN
en biologie molculaire
est obligatoire au diagnostic.
Les rhabdomyosarcomes
chez lenfant sont trs peu chimio-
sensibles.
Les tumeurs osseuses de lenfant
bnficient dune exrse chirurgicale
demble.
5
4
3
2
1
M I N I T E S T D E L E C T U R E
R p o n s e s : A : F , V , V / B : V , V , V , F , F / C : 2 , 3 , 5 .
POINTS FORTS
> Le cancer reste la 2
e
cause de mortalit chez lenfant
de plus de 1 an.
> Le diagnostic et la prise en charge pluridisciplinaire
prcoce permettent de gurir 3 enfants sur 4 porteurs
dune tumeur maligne, et 2 enfants sur 3 atteints
dune leucmie.
> Le diagnostic est voqu sur une symptomatologie,
parfois banale, rcente mais qui a tendance saggraver
rapidement, et sur un examen clinique la recherche
de signes associs ou dune masse palpable.
> Une chographie abdominale, une radiographie
pulmonaire, une radiographie standard dun os,
orientent le diagnostic.
> Un bilan cibl en fonction des hypothses diagnostiques
a pour but dobtenir les informations sur la tumeur,
ses rapports avec les tissus voisins (oprabilit),
son extension possible (mtastases).
> Un examen cyto-anatomopathologique confirme
la nature de la tumeur et recherche les anomalies
gniques associes.
> La forte chimiosensibilit des cancers de lenfant
explique que la chirurgie premire soit exceptionnelle,
et quelle intervient dans un second temps
aprs la fonte tumorale avec de meilleurs rsultats
carcinologiques et fonctionnels.
retenir
C / QCM
Parmi les signes suivants, lesquels doi-
vent faire voquer un neuroblastome
chez un enfant de moins de 6 ans ?
Purpura.
Syndrome douloureux diffus,
et boiterie.
Signes neurologiques de compression
mdullaire (paraparsie, prolapsus,
constipation opinitre, dysurie).
La prsence dune tumeur
intrapritonale.
Une lvation des catcholamines
urinaires.
5
4
3
2
1
TUMEURS GERMINALES
Particularits pidmiologiques : 2/3 dentre elles sont bnignes
et correspondent des tratomes bnins sacrs en priode no-
natale, ou ovariens lors de la pubert. Les tumeurs malignes ger-
minales correspondent 4 % des cancers de lenfant, et sont
pour la plupart des tumeurs du sinus endodermique ou du sac
vitellin scrtant l-FP (-ftoprotine). Les dysgerminomes
(sminomes) ne correspondent qu 10 % des cas, et les chorio-
carcinomes scrtant de la -HCG sont trs rares.
Particularits diagnostiques : la symptomatologie dpend bien
sr de la localisation, troubles sphinctriens ou masse au niveau
de la fesse pour les tratomes sacro-coccygiens, masse abdomi-
nale ou douleur dans les atteintes ovariennes, gros testicules
non douloureux, syndrome de Parinaud dans les atteintes pina-
les, ou symptomatologie thoracique par une masse mdiastinale
antrieure ou mdiane.
Particularits thrapeutiques : le traitement est peu diffrent de
celui de ladulte, et correspond une combinaison chimiothrapie-
chirurgie. La chirurgie premire est souvent possible en cas de tumeur
testiculaire ou ovarienne, avec les mmes principes chirurgicaux
que pour ladulte (abord premier du cordon par voie haute pour une
tumeur testiculaire ; salpingo-ovariectomie pour une tumeur
ovarienne). Dans les autres situations, la chimiothrapie no-
adjuvante est suivie dune chirurgie sur le reliquat tumoral. Avec
ce type de stratgie, la gurison est possible dans 80 % des cas,
tous siges et stades confondus. Le mdicament important est le
cisplatine que lon associe selon les cas avec VP 16, blomycine
ou ifosfamide. I
1 935
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Q 138
Cancer
pidmiologie, cancrogense,
dveloppement tumoral, classification
POINTS FORTS
> Les cancers reprsentent la 1
re
cause de dcs
chez lhomme et la 2
e
cause de dcs chez la femme
en France.
> Les plus frquents sont les cancers du sein,
de la prostate, du poumon, du clon et du rectum,
et des voies arodigestives suprieures.
> Le tabagisme, lalcoolisme, lalimentation
sont les autres causes principales de cancer en France.
> Les cellules cancreuses se divisent sans tre
soumises aux contrles normaux de la division
cellulaire et sont capables denvahir des tissus
normalement rservs dautres cellules.
> La transformation cancreuse rsulte de lsions
gntiques multiples sur des gnes rgulant
la croissance et la diffrenciation cellulaire.
> La classification pronostique du cancer
reprsente une tape indispensable de la prise
en charge avant la mise en uvre du traitement.
Elle repose sur le bilan dextension de la maladie,
et les caractristiques cliniques et biologiques
du patient.
comprendre
P
r
Jean-Yves Blay
1
, D
r
Isabelle Ray-Coquard
2
1. Hpital douard-Herriot, 69003 Lyon, & Inserm U590
2. Centre Lon Brard, 69008 Lyon
jean-yves.blay@chu-lyon.fr
2000, 108 100 chez la femme. Chez lhomme, les 5 localisations
de cancers estimes les plus frquentes sont : 1. la prostate
(28 300), 2. le poumon (22 900), 3. le clon et le rectum (18
300), 4. la tte et le cou (18 000), 5. la vessie (11 700). Chez la
femme, les 5 localisations de cancers estimes les plus frquentes
sont les cancers du sein (37 200), du clon et du rectum (16 200),
du corps de lutrus (5 100), de lovaire (4 200), et du col de
lutrus (4 100).
iOBJECTIFSi
Dcrire lpidmiologie de 5 cancers les plus frquents
au niveau national chez lhomme et la femme (incidence,
prvalence, mortalit) ; expliquer leurs principaux facteurs
de cancrogense et les consquences sur la prvention.
Dcrire lhistoire naturelle du cancer.
Expliquer les bases des classifications qui ont une incidence
pronostique.
PIDMIOLOGIE
CANCERS LES PLUS FRQUENTS
On connat avec prcision la mortalit annuelle par cancer
dans notre pays grce aux donnes des certificats de dcs. En
1999, 89 142 hommes et 59 442 femmes sont dcds de cancer,
soit 32 % des dcs masculins (1
re
cause) et 23 % des dcs fminins
(2
e
cause des dcs fminins, aprs les affections cardiovasculaires).
Lincidence de survenue de cancers augmente de manire expo-
nentielle avec lge, 85 % des dcs par cancers survenant au-
del de 55 ans. Globalement, la mortalit par cancer, aprs avoir
augment de 50 % entre 1950 et 1987 diminue faiblement depuis
cette date.
Chez lhomme, les 5 premires causes de dcs en 1999 sont
les cancers du poumon (20 867 dcs), de la prostate (9 476),
les cancers colorectaux (8 906), de la tte et du cou (5 958), les
cancers du foie (5 276).
Chez la femme, les 5 premires causes de dcs en 1999 sont
les cancers du sein (11 281), les cancers colorectaux (7 937), du
poumon (4 329), du pancras (3 310), de lovaire (3 271).
Lincidence des nouveaux cas est estime (en labsence de
registre national) : 149 000 nouveaux cas chez lhomme en
ref_blay 5/11/04 10:40 Page 1935
1 936
PRINCIPAUX FACTEURS DE CANCROGENSE
Le tabac est la principale cause exogne de cancers (notamment
du poumon, de la bouche, du larynx, du pharynx, de lsophage,
de la vessie, du rein, du pancras). Le risque de survenue de cancer
li au tabac est proportionnel la dure dexposition, quantifi
en paquets-annes (nombre de paquets par jour nombre dannes).
Globalement, le risque de dvelopper un cancer chez le fumeur
est multipli par 10. Le nombre de fumeurs se stabilise, mais on
assiste actuellement une augmentation du tabagisme des jeunes
(50 % 16-17 ans) et des femmes. La frquence des dcs par cancer
li au tabac va donc probablement continuer augmenter dans le
futur. Larrt du tabagisme permet de rduire le risque de survenue
de cancer, quel que soit lge de larrt, y compris aprs un premier
diagnostic de cancer.
La consommation excessive dalcool est responsable de
cancers de la bouche, du larynx, du pharynx, de lsophage, du
foie, du sein.
Ces 2 facteurs constituent les 2 principaux facteurs exognes
vitables. On estime que le tabac est responsable de 22 % des
cancers, lalcool de 12 % des cancers. Lalimentation joue un rle
tiologique, contribuant jusqu 35 % des causes de dcs par
cancer en France. Lobsit est associe une augmentation du
risque dadnocarcinome du sein et de lutrus ; une alimentation
riche en graisses animales est associe une incidence accrue
de cancer du clon, du sein, de lovaire et de la prostate. Une ali-
mentation riche en fibres et en lgumes permet de rduire le
risque de cancers du clon, des voies arodigestives suprieures,
de lestomac, du pancras. Les aliments sals ou fums, contenant
des nitrosamines, exposent une incidence accrue de cancer de
lestomac. Les recommandations sont donc dviter lexcs de
poids, de limiter les graisses notamment animales, de consommer
des fruits et des lgumes. Des essais de prvention de survenue
de cancer avec des supplments alimentaires, notamment vita-
miniques, sont en cours.
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Cancer
Les infections virales et bactriennes reprsentent la 4
e
cause
de dcs par cancer en France, notamment du virus des hpa-
tites B et C (foie), les papillomavirus HPV16 et 18 (col de lutrus),
Helicobacter pylori (estomac). Certaines de ces affections sont
vitables (vaccin hpatite B) ; des vaccins anti-HPV sont en cours
dtude dans des populations risque.
Les caractristiques de la vie reproductive constituent aussi
des facteurs de risque de cancer : une pubert prcoce (cancer
du sein), une premire grossesse tardive ou une absence de
grossesse (adnocarcinome du sein, de lovaire et de lutrus)
une mnopause tardive (adnocarcinome du sein et de lutrus).
Globalement une diminution de la dure de priode ovulatoire
rduit le risque de survenue de ces cancers de la sphre gynco-
logique.
Les autres causes des cancers sont plus rares (< 5 %), notam-
ment les facteurs gophysiques (radon), les expositions profes-
sionnelles (amiante), la pollution. Les cancers familiaux repr-
sentent probablement moins de 5 % des cancers. Ils sont lis
des anomalies somatiques de gnes suppresseurs de tumeur le
plus souvent (tableau).
CANCROGENSE ET DVELOPPEMENT
TUMORAL
Les cellules cancreuses ont 2 caractristiques essentielles :
elles se divisent en chappant aux contrles de la croissance
cellulaire auxquels sont soumises les cellules normales, et elles
sont capables denvahir des tissus ou des organes normalement
rservs dautres cellules.
La transformation dune cellule normale en une cellule can-
creuse rsulte le plus souvent de laccumulation de plusieurs
lsions gntiques qui vont altrer des gnes impliqus dans la
rgulation de la croissance et de la diffrenciation cellulaire. Le
cancer est ainsi une maladie des gnes.
Syndrome de prdisposition au cancer et gnes suppresseurs de tumeurs
Tableau
Rtinoblastome familial Rb Rtinoblastome, ostosarcome
Syndrome de Li-Fraumeni p53 Carcinomes, sarcomes, leucmies
Polypose adnomateuse familiale APC Adnocarcinomes : clon, rectum
Cancer colique familial non polyposique msh 2, mlh-1 Adnocarcinomes : clon, estomac,
voie biliaire, endomtre
Ataxie tlangiectasie ATM Lymphomes, tumeurs crbrales
Tumeur de Wilms familiale WT1 Tumeur de Wilms
Neurofibromatose type 1 NF1 Sarcome, gliomes
Neurofibromatose type 2 NF2 Mningiomes, neurinomes du VIII
Cancer du sein familial BRCA-1, BRCA-2 Adnocarcinome du sein, de lovaire
SYNDROMES DE PRDI SPOSI TI ON AU CANCER GNES SUPPRESSEURS TYPES DE CANCERS
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1 937
PHNOTYPE ET CLONALIT DES CELLULES
CANCREUSES
On classe les cancers selon le tissu et le type cellulaire dont ils
proviennent. On distingue ainsi les carcinomes (tumeurs malignes
issues de cellules pithliales, qui sont les cancers les plus frquents
de ladulte), les sarcomes (cancers provenant des cellules du tissu
conjonctif spcialis ou non) les tumeurs du systme hmato-
potique (leucmies ou lymphomes), les tumeurs du systme
nerveux central, les tumeurs embryonnaires.
Quel que soit leur tissu dorigine, les cellules cancreuses pr-
sentent des anomalies phnotypiques et fonctionnelles communes.
Lataille de la cellule cancreuse et de son noyau est frquemment
augmente par rapport la cellule normale, et varie au sein de
la population cellulaire tumorale (anisocytose, anisocaryose) ; la
proportion des cellules en mitose (index mitotique) est augmente.
Sur le plan fonctionnel, les cellules cancreuses prsentent des
altrations de lexpression ou de la fonction de molcules dadhsion
la matrice extracellulaire, une rorganisation du cytosquelette, une
motilit accrue, une augmentation de la production de facteurs
de croissance et denzymes capables de dgrader les composants
dela matrice. Les principales anomalies fonctionnelles des cellules
cancreuses portent cependant sur leurs capacits de croissance
et de division : elles peuvent se diviser en prsence de trs faibles
concentrations de facteurs de croissance et ont perdu la capacit
darrter de se diviser lorsquelles sont au contact les unes des
autres (perte de linhibition de contact). Elles sont capables de
se diviser sans attache avec une surface solide (perte de la
dpendance dancrage). Enfin, elles sont capables dtre en
nombre illimit de divisions cellulaires sans subir le phnomne
de snescence (immortalisation), et sont capables dinduire des
tumeurs aprs injection chez des souris athymiques. Bien que le
terme transformation ne dsigne stricto sensu que la modi-
fication transmissible la descendance des proprits dune
cellule eucaryote, dans le cas des cellules animales en culture, le
terme transformation est frquemment utilis pour dsigner
lacquisition dun phnotype de cellule cancreuse.
Les cancers correspondent le plus souvent la prolifration dun
clone cellulaire drivant dune seule cellule anormale. Il existe cepen-
dant quelques exceptions, et certaines prolifrations cellulaires
tumorales, notamment chez des sujets immunodprims, peuvent
comporter une population cellulaire polyclonale ou oligoclonale.
ANOMALIES GNTIQUES DES CELLULES
CANCREUSES
1. Plusieurs mutations de lADN sont ncessaires
pour la transformation cancreuse
Au cours de la vie cellulaire, lADN est soumis des agressions qui
peuvent rsulter derreurs de la machinerie cellulaire de rplication
ou dagents extrieurs comme les agents gnotoxiques carcinognes.
Les lsions induites par ces agressions sont gnralement imm-
diatement rpares par des mcanismes spcialiss. Parfois la rpa-
ration ne se fait pas ou mal, et une mutation transmissible apparat.
Si cette mutation atteint un gne codant un facteur qui contrle la
prolifration cellulaire ou lapoptose, la cellule peut acqurir un avan-
tage de croissance lorigine dune expansion clonale.
On estime ainsi quil faut entre 3 et 7 mutations indpendan-
tes pour transformer une cellule normale en cellule cancreuse,
do le dlai souvent long (plusieurs annes) entre lexposition
un carcinogne et lapparition dun cancer. Dans un premier
temps, lexposition un carcinogne va induire une 1
re
lsion
gntique latente, non symptomatique. Cette tape est parfois
appele initiation tumorale. Ensuite, les cellules mutes acquirent
des mutations supplmentaires sur dautres gnes qui contribuent
la transformation cancreuse. Cest ltape de promotion tumorale.
De ce fait, lincidence de la plupart des cancers augmente comme
la 4
e
ou 5
e
puissance de lge. Chez les individus porteurs dune
mutation constitutionnelle de certains gnes, dans des familles
prsentant une prdisposition gntique la survenue de cancers
(v. infra), les cancers surviendront plus prcocement, une premire
tape dans le processus de transformation cancreuse ayant
dj t franchie dans toutes les cellules somatiques de lindividu.
Le dveloppement dun cancer peut tre favoris par des facteurs
qui stimulent la prolifration cellulaire ou bloquent la diffren-
ciation. Ces produits (non mutagnes) sont appels promoteurs
tumoraux. La stimulation de la division cellulaire ou le blocage
du processus normal de diffrenciation permet lacquisition da-
nomalies gntiques supplmentaires telles que dcrites ci-dessus.
Les corrlations pidmiologiques entre les antcdents gynco-
obsttricaux dune patiente (ge des premiresrgles, de la premire
grossesse, de la mnopause) et le risque relatif de cancer du sein
suggrent que les hormones sexuelles, notamment les stro-
gnes, jouent un rle de promoteur tumoral pour certains cancers
du sein (v. supra).
2. Gnes impliqus dans la transformation
maligne
La progression tumorale correspond un phnomne dyna-
mique qui, chaque tape, slectionne une cellule ayant acquis
un avantage de croissance (par avantage de croissance, on
dsigne soit une activation de la multiplication cellulaire soit une
inhibition de la mort cellulaire). La multiplication et la dure de vie
des cellules de notre organisme sont rigoureusement contrles :
certaines cellules, telles les cellules nerveuses, ne ncessitent pas
un renouvellement constant ; dautres, telles les cellules sanguines,
sont perptuellement en cours de division. Le contrle de la crois-
sance cellulaire rsulte dun quilibre permanent entre facteurs
stimulateurs et facteurs inhibiteurs de la croissance cellulaire.
Deux catgories de gnes peuvent tre distingues : les gnes
dont les produits contribuent stimuler la prolifration cellulaire,
et ceux dont le produit rprime la prolifration cellulaire. Les
premiers gnes sont appels oncognes et les seconds, gnes
suppresseurs de tumeur.
Oncognes : ce sont des gnes cellulaires normaux muts. Le
terme proto-oncogne dsigne le gne cellulaire normal qui va
tre mut en oncogne dans une cellule tumorale. La mutation
dun oncogne rend en gnral le gne hyperactif et ces
mutations sont souvent dominantes.
Les oncognes ont t dcouverts initialement dans des rtro-
virus responsables de tumeurs animales. Le premier rtrovirus ainsi
individualis est un virus du poulet, le virus du sarcome de Rous.
ref_blay 5/11/04 10:40 Page 1937
1 938
Il contient un gne appel v-src, qui nest pas indispensable la
rplication virale, mais qui a t prlev accidentellement par le
virus dans une cellule hte antrieure. Le gne viral v-src pos-
sde ainsi un homologue cellulaire normal, dsign c-src et qui
est prsent dans le gnome de la plupart des vertbrs. On sest
secondairement rendu compte que beaucoup de tumeurs humaines,
non induites par un virus, prsentaient des mutations activatrices
du proto-oncogne c-src qui le transforment en un oncogne.
Dautres oncognes contenus dans des rtrovirus responsables
de sarcomes ou de leucmies chez les oiseaux ou les mammifres
ont t individualiss. Ces oncognes viraux (v-onc) possdent
un homologue cellulaire (c-onc), qui est mut dans certaines
tumeurs humaines non lies des rtrovirus. Ces oncognes
viraux sont trs souvent impliqus dans la transmission dun
signal de prolifration cellulaire du milieu extracellulaire jusquau
noyau : ce sont des gnes codant des facteurs de croissance ou
cytokines (v-sis, homologue du platelet derived growth factor
[PDGF]), des rcepteur de cytokines (v-erb-B1, v-kit, v-fms), des
kinases intracytosoliques (v-src, v-fes, v-raf), des protines fixant
le GTP (H-ras), des facteurs rgulateurs de la transcription (v-fos,
v-jun, v-rel, v-erbA). Dans les tumeurs humaines, qui ne sont pas
le plus souvent induites par des virus, les oncognes muts
codent galement des facteurs de croissance, des rcepteurs de
facteurs de croissance, ou les protines impliques dans la trans-
duction du signal. Aprs mutation, ces oncognes vont contribuer
lacquisition dun phnotype cancreux lorsquils seront produits
en excs ou activs de manire constitutionnelle. De ce fait, les
cellules cancreuses ont une moindre dpendance aux facteurs
de croissance que les cellules normales. La perte de linhibition
de contact rsulte en fait de ce phnomne. Les mutations obser-
ves dans les proto-oncognes modifient la squence des acides
amins de la protine en modifiant ses proprits fonctionnelles,
lui confrant une activit permanente et non rgulable par les
processus normaux de contrle (v. Pour approfondir 1 et 2).
Gnes suppresseurs de tumeur : certaines mutations inactivent
des gnes dont le produit est impliqu dans le blocage de lentre
dans le cycle cellulaire : on parle parfois leur propos danti-
oncognes, mais le terme gne suppresseur de tumeur doit lui
tre prfr.
Beaucoup de gnes suppresseurs de tumeur ont t identifis
grce ltude des syndromes de prdisposition hrditaire aux
cancers. Cest le cas du gne du rtinoblastome (Rb), identifi en
1984 grce ltude des familles atteintes de formes hrditaires
de rtinoblastome. Dans la forme hrditaire de cette maladie,
les individus atteints ont souvent plusieurs tumeurs, tandis que les
formes sporadiques de rtinoblastome sont en gnral des
tumeurs uniques. Le gne Rb a pu tre identifi dans une rgion
du chromosome 13 faisant lobjet dune dltion chez les indivi-
dus atteints dans certaines de ces familles. Il a pu tre montr que
dans les cellules de rtinoblastome, les 2 copies du gne sont
inactives, une 2
e
mutation ayant inactiv le gne Rb sur lautre
chromosome dans la cellule tumorale. La probabilit de surve-
nue de cette 2
e
mutation est donc leve dans ces cellules pr-
sentant toutes une mutation du 1
er
gne Rb, et plusieurs tumeurs
peuvent ainsi survenir dans les cellules rtiniennes des deux yeux
; en revanche chez les individus dpourvus de mutation de Rb
constitutionnelle, le risque de survenue dune mutation sur cha-
cun des 2 gnes Rb dans la mme cellule est trs faible, expli-
quant ainsi la raret de cette affection en dehors des formes
familiales. La perte du gne Rb joue un rle important dans des
tumeurs plus frquentes que le rtinoblastome comme les cancers
du poumon, du sein, de la vessie, les sarcomes.
De nombreux autres gnes suppresseurs de tumeurs ont t
identifis dans les tumeurs humaines : APCet DCCdans les tumeurs
coliques, les gnes de rparation de lADN msh-2 et mlh-1 dans
les cancers coliques familiaux non polyposiques, WT1 dans les
tumeurs de Wilms, BRCA-1 et 2 dans les adnocarcinomes du
sein, p53 dans une large varit de cancers. La protine p53 est
mute dans une large varit de cancers humains ; p53est induite
en rponse des altrations de lADN et permet la cellule dar-
rter sa progression dans le cycle, de rparer les lsions de lADN
ou, si celles-ci sont irrparables, dentraner lapoptose de la
cellule altre (tableau). Les virus oncognes ADN, tels que les
papillomavirus (impliqus dans les cancers du col de lutrus)
contiennent des protines virales (protines E6 et E7 de papillo-
mavirus) qui vont se fixer aux protines p53 et Rb bloquant
ainsi leur fonction.
Dfaut de rparation de lADN : tout phnomne biologique qui
augmente le taux de mutation de lADN augmente le risque de
dvelopper un cancer. On a identifi ainsi plusieurs syndromes
de prdisposition au cancer qui rsultent daltration des systmes
de rparation de lADN : le xeroderma pigmentosum est un
syndrome dans lequel les individus, le plus souvent des enfants,
prsentent une anomalie dun gne codant une des protines
impliques dans la rparation des lsions de lADN dues aux ultra-
violets et vont dvelopper des cancers cutans multiples dans
les deux premires dcennies de la vie. Les cancers hrditaires
du clon non polyposiques (syndrome HNPCC) sont lis des
altrations des gnes (msh-2, mlh-1) dun systme de rparation
de lADN (rparation des msappariements de lADN). Linacti-
vation de ce systme entrane lapparition dune instabilit gn-
tique qui favorise laccumulation progressive de mutations.
Linstabilit gntique observe dans ce syndrome prdispose
aux cancers du clon et dautres cancers (endomtre, voies
biliaires, estomac) un ge prcoce.
La transformation noplasique implique donc gnralement
plusieurs mutations. La nature des mutations en cause commence
tre connue pour certains cancers, p. ex. du clon (v. Pour
approfondir 3).
APOPTOSE
Le terme dapoptose dsigne un processus actif de mort
cellulaire programme, au cours duquel la cellule procde, par
lactivation denzymes intracellulaires notamment, une destruc-
tion de son ADN et de protines. Ce processus de dgradation
est excut en partie par des enzymes appeles caspases, et
sous le contrle de protines intracellulaires diverses notamment
mitochondriales (famille bcl-2) ; certaines de ces protines vont
induire lapoptose, dautres vont linhiber. Les cellules cancreuses
prsentent frquemment une altration des voies dinduction ou
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Cancer
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1 939
dinhibition de lapoptose. La translocation t(14,18) spcifique du
lymphome folliculaire juxtapose le gne anti-apoptotique bcl-2
avec les squences rgulatrices dun gne des immunoglobulines,
entranant ainsi une surexpression de bcl-2dans le clone cellulaire
tumoral. Cette translocation confre au clone tumoral une survie
prolonge. La surexpression de bcl-2(ou dautres protines anti-
apoptotique de la mme famille) a dsormais t observe dans
dautres types de cancers (notamment des carcinomes).
DISSMINATION TUMORALE MTASTATIQUE
Une des caractristiques de la cellule tumorale est sa capacit
envahir des rgions de lorganisme o elle ne devrait pas se
retrouver. La cellule cancreuse pithliale a la capacit de saf-
franchir de ses interactions avec les cellules normales environ-
nantes, de dtruire la membrane basale sous-jacente, de pro-
gresser travers le tissu conjonctif sous-jacent, de franchir la
paroi des vaisseaux, de migrer dans la circulation lymphatique ou
sanguine, de franchir la paroi du capillaire dans une autre rgion
de lorganisme, pour stablir, survivre, et crotre dans ce nouvel
environnement. Cette succession dtapes ncessite lacquisition
par la cellule cancreuse de nouvelles proprits (figure).
La perte de ladhsion des cellules tumorales aux cellules nor-
males adjacentes peut rsulter de plusieurs mcanismes (p. ex.
la perte de lexpression ou de linactivation fonctionnelle de mol-
cules dadhsion intercellulaire, comme la cadhrine E, une mol-
cule dadhsion se comportant donc comme un gne suppresseur
de tumeur).
Ltape suivante dans la dissmination mtastatique va tre
la dgradation des composants de la matrice extracellulaire, qui
permet la progression de la cellule tumorale dans le tissu conjonctif
environnant, les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Plusieurs
familles denzymes impliques physiologiquement dans le remo-
delage du tissu conjonctif jouent un rle essentiel dans ce pro-
cessus : les hparanases, les srines aspartyl et cystine , pro-
tases, et les mtalloprotases (matrix metalloproteinase, MMP).
Pour progresser dans le tissu conjonctif, les cellules tumorales
produisent divers facteurs de motilit, tels que des cytokines
(fibroblast growth factor [FGF]1 et FGF2, interleukine [IL]6,
transforming growth factor [TGF]), des composants solubles
de la matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, thrombo-
spondine). Seule une minorit des cellules tumorales qui auront
franchi la paroi vasculaire et qui migrent par la circulation san-
guine vont aller se fixer dans un tissu
distance et former une mtastase.
La cellule tumorale va pntrer la
matrice conjonctive de lorgane cible
en utilisant les facteurs de motilit
et les MMP, induire une novascula-
risation avant de prolifrer pour
donner une mtastase.
ANGIOGENSE
Langiogense est le mcanisme
par lequel une cellule tumorale sus-
cite le dveloppement dune no-
vascularisation tumorale. Ce pro-
cessus est indispensable la
croissance tumorale (au-del dun
volume de quelques mm
3
) ainsi quau
dveloppement des mtastases.
Le passage dune phase tumorale
prvasculaire une phase vasculaire
est li la production, par les cellules
tumorales, de facteurs de croissance
des cellules endothliales, appels
facteurs angiogniques. Parmi ces
facteurs, on peut citer le vascular
endothelial growth factor ou VEGF,
langiognine, certains FGF.
tapes
de dissmination
pour une cellule
tumorale pithliale.
Figure
Altration de la cohsion
intercellulaire dans lpithlium
Franchissement
de la membrane basale
Croissance locale
Progression dans le tissu
conjonctif /franchissement
de la paroi vasculaire
Perte de la cadhrine E
Facteurs de motilit
Protases (uPA, mtalloprotases)
Inhibiteurs de protases (TIMP)
Facteurs de motilit
Facteurs angiogniques
Facteur de croissance
Facteurs angiogniques
Facteur de croissance
uPA
Protases
Hparanase
Facteurs de motilit
Intgrines
Plaquettes
Slectines
CD44
Intgrines
uPA
Protases
Hparanase
Facteurs de motilit
Intgrines
Fixation sur lendothlium
vasculaire
de lorgane cible
Pntration travers la paroi
du vaisseau et dans le chorion
Croissance au site
mtastatique
*
* : molcules exprimes par les cellules tumorales impliques dans la dissmination
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POINTS FORTS
> Le processus de transformation dune cellule normale
en une cellule cancreuse rsulte de laccumulation
de mutations gntiques, altrant des gnes impliqus
dans la croissance, la diffrenciation ou la mort cellulaire.
> Les oncognes sont des gnes qui ont subi
des mutations activatrices dans les cellules cancreuses.
Ils codent des lments des voies de transduction
du signal mitotique induit par des facteurs de croissance
ou des molcules dadhsion.
> Les gnes suppresseurs de tumeurs sont dtruits
ou non fonctionnels dans les cellules cancreuses :
leur rle physiologique est souvent de freiner la division
cellulaire, lorsque la cellule nest pas dans une situation
adquate (manque de facteur de croissance, mutations
de lADN).
> La transformation dune cellule normale en cellule
cancreuse fait intervenir plusieurs tapes correspondant
des mutations conscutives de gnes suppresseurs
de tumeurs et doncognes.
> La caractrisation des anomalies molculaires
des cellules cancreuses permet la mise en place
de nouvelles classifications des cancers.
> Certaines anomalies gntiques constituent un facteur
pronostique majeur pour certaines affections noplasiques.
retenir
1 940
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Cancer
corps monoclonal anti-c-erb-B2, est utilis uniquement dans les
cancers du sein prsentant une amplification du gne c-erb-B2.
Rcemment, la mise disposition des puces ADN, permettant
lanalyse de lexpression de milliers de gnes dans une tumeur
donne bouleverse la classification nosologique de maladies que
lon croyait homognes (par exemple, certains cancers du sein)
conduisant identifier des sous-groupes pronostiques et thra-
peutiques insouponns jusqualors.
TAT GNRAL DU PATIENT
Le terrain du patient est galement un lment essentiel du
pronostic, et il est utilis comme tel dans plusieurs classifications
pronostiques. Lge (gnralement associ un moins bon pro-
nostic) et lindice dactivit sont les 2 paramtres les plus utiliss.
Il existe plusieurs chelles de classification des capacits de
lindividu, p. ex. lchelle de Karnofski (qui va de 0 % 100 %)
lchelle de performance status (PS) qui distingue les PS 0
(activit normale), PS 1 (patient limit dans les activits quoti-
diennes), PS 2 (patient requrant un repos allong ncessaire
moins de 50 % du temps), PS 3 (repos allong ncessaire plus
de 50 % du temps), PS 4 (patient constamment allong requ-
rant une assistance permanente). Dautres chelles spcifiques
de certaines situations (pdiatrie, griatrie) sont en cours
dvaluation.
(v. MINI TEST DE LECTURE, p. 1942)
BASES DES CLASSIFICATIONS
PRONOSTIQUES
Aprs obtention du diagnostic de cancer, ltape suivante est
de dterminer son extension dans lorganisme et dapprcier
son pronostic, afin dadapter la thrapeutique. Les classifica-
tions pronostiques des cancers utilisent des paramtres lis
lextension tumorale, aux anomalies molculaires caractris-
tiques de la noplasie ; ltat gnral du patient ; aux anoma-
lies biologiques constates chez le patient.
CLASSIFICATION DE LA TUMEUR EN STADES
Elle utilise des classifications valides sur le plan international.
La plus utilise est la classification TNM, apprciant lextension
tumorale locale par sa taille clinique (T), ou lexamen macro-
scopique de la pice de rsection (pT). Pour les cancers du sein,
on parle ainsi de tumeur T0 lorsque la tumeur primaire nest pas
dtectable cliniquement, T1 lorsquelle mesure moins de 2 cm,
T2 de 2 5 cm, T3 plus de 5 cm, T4 en cas dextension de conti-
gut dautres organes (T4). Lenvahissement ganglionnaire
locorgional est renseign par le critre (N), cot de N0 N3 en
fonction de la taille, du nombre, et de la topographie des gan-
glions envahis. Le mme critre peut tre valu par lexamen
anatomopathologique (pN). Lanalyse clinique et anatomo-
pathologique peut tre discordante, une tumeur cliniquement
T2N0 pouvant savrer lexamen anatomopathologique tre
une tumeur pT1pN1, ou pT3pN1 par exemple. Le critre M dsigne
la prsence ou non de mtastases distance. Lextension est
value par dautres classifications pour certains cancers, sous
forme de stades par exemple : cest le cas des lymphomes, pour
lesquels des classifications en 4 stades (stade 1, 2, 3, 4) cor-
respondent la prsence de ganglions noplasique sur un site,
sur plusieurs sites du mme ct du diaphragme, sur plusieurs
sites des 2 cts du diaphragme, ou dans un viscre respecti-
vement.
CLASSIFICATION MOLCULAIRE DIAGNOSTIQUE
ET PRONOSTIQUE DES CANCERS
Certaines maladies noplasiques sont dsormais diagnostiques
sur la base dune altration gntique spcifique (translocation)
autant que sur lanalyse cytologique ou histologique classique,
par exemple avec la translocation t(9,22) pour la leucmie my-
lode chronique (LMC), t(11, 22) pour les sarcomes dEwing. Ce
diagnostic molculaire des maladies noplasiques a permis
dindividualiser des groupes de patients avec un pronostic com-
pltement diffrent dautres patients porteurs de maladies
similaires sur le plan histologique ou phnotypique.
En outre, au sein dune mme maladie noplasique, certaines
mutations sont corrles au pronostic (p. ex., lamplification du
proto-oncognes c-erbB2, dans les cancers du sein, ou de N-myc
dans le neuroblastome).
Ces anomalies molculaires influencent la rponse aux trai-
tements antinoplasiques. En outre, certains traitements anti-
cancreux sont dirigs contre des oncognes muts : p. ex., lanti-
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1 941
Pour approfondir
1 / Mcanismes dactivation
dun oncogne cellulaire
Diffrents mcanismes dactivation dun
oncogne cellulaire peuvent tre observs :
une mutation ponctuelle : un exemple
classique est la mutation des codons
12, 13 ou 61 du gne H-ras, qui empche
son produit protique dhydrolyser le
GTP, lui confrant ainsi une activit
biologique permanente ;
une dltion dune partie de la squence
codante : le gne c-erbB1 code le
rcepteur de lepidermal growth factor
(EGF) ;
une translocation chromosomique, qui
runit dans une protine de fusion le
produit dun gne activement transcrit
et une partie des squences codantes
de loncogne, conduit la synthse dune
protine hyperactive ; un exemple de ce
type de fusion est la protine bcr-abl,
produit de la translocation t(9,22) de
la leucmie mylode chronique ;
parfois, la translocation met loncogne
sous la dpendance du promoteur dun
gne activement transcrit, comme le
gne des chanes lourdes des Ig pour la
t(8,14) des lymphomes de Burkitt ;
une amplification gnique : cela est
dcrit pour les gnes N-myc dans le
neuroblastome ;
linsertion dun lment gntique
mobile (tel quun rtrovirus) proximit
du proto-oncogne, entranant lactiva-
tion de la transcription du gne.
Dans tous les cas, ces mutations vont
aboutir une activation permanente et
drgule de la protine mute.
2 / Inhibiteurs de facteurs
de croissance en thrapeutique
Plusieurs inhibiteurs de facteurs de crois-
sance ou de leurs rcepteurs sont actuel-
lement utiliss en thrapeutique : le
bevacizumab, un anticorps anti-VEGF
pour traiter le cancer du clon ; le trastu-
zumab, un anticorps anti-c-erbB2 pour le
cancer du sein ; limatinib, un inhibiteur
des tyrosine-kinase kit et du rcepteur
du PDGF pour certains sarcomes.
3 / Le modle du carcinome colique
La plupart des cellules dadnocarcinome
colique acquirent au cours de leur trans-
formation cancreuse des mutations sur
des gnes prcis : le gne suppresseur de
tumeur APC est perdu souvent avant
lapparition de ladnome, loncogne K-ras
est mut et le gne suppresseur de tumeur
DCC est perdu au cours de la ddiffren-
ciation de ladnome ; puis une perte du
gne p53 est observe lorsque le carci-
nome devient invasif. Lordre de survenue
de ces mutations peut probablement
varier selon les tumeurs. Au-del, la cellule
tumorale acquiert des anomalies gntiques
supplmentaires variables dune tumeur
lautre, la faveur de linstabilit gntique
provoque par la perte de p53. Chez les
individus porteurs de mutations somatiques
du gne APC, et prsentant une polypose
adnomateuse familiale, toutes les cellules
somatiques et notamment les cellules
pithliales du clon ont franchi une 1
re
tape
dans le processus de carcinogense, qui
va donc se produire avec une frquence
beaucoup plus leve que la population
gnrale et un ge plus prcoce.
DJ PARUS DANS LA REVUE
pidmiologie des cancers
colorectaux
Dancour V, Faivre J
(Rev Prat 2004 ; 54 [2] : 135-42)
de la prostate
Rbillard X, Tretarre B, Villiers A
(Rev Prat 2003 ; 53 [20] : 2224-8)
Dpistage prcoce des troubles
du langage
Le Heuzey MF
(Rev Prat 2004 ; 54 [18] : paratre)
Classification et pathognie
des cancers bronchopulmonaires
primitifs
Brambilla , Lantuejoul S, Sturm N
(Rev Prat 2003 ; 53 [7] : 714-20)
bronchopulmonaires primitifs
Sasco AJ
(Rev Prat 2003 ; 53 [7] : 721-6)
pidmiologie des cancers utrins
Sasco AJ
(Rev Prat 2001 ; 51 [13] : 1408-12)
Virus et cancers du col
Mathevet P
(Rev Prat 2001 ; 51 [13] : 1413-6)
VOIR AUSSI
La frquence des cancers en France
Hill C, Doyon F
(Bull Cancer 2003 ; 90 : 207-13)
Les fiches rsumes des oncognes
(Bull Cancer 1998 et 1999,
vol. 85 et 86)
Biologie molculaire de la cellule,
(3
e
dition)
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M,
Roberts K, Watson JD
Paris : Flammarion Mdecine
Science, 1995
CONTEXTE BIOLOGIQUE DU PATIENT
Le pronostic est enfin apprci par des caractristiques bio-
logiques qui refltent le retentissement de la tumeur sur lorga-
nisme : taux de lenzyme lactate dshydrognase (LDH) ; de 2-
microglobuline ; de protine C ractive ; atteinte rnale, hpatique ;
infection virale (VIH, hpatites) ; taux sanguins de marqueurs
tumoraux pour certaines tumeurs (pour les tumeurs germinales,
le taux sanguin de -HCG ou de l-ftoprotine sont les lments
essentiels du pronostic).
INDEX PRONOSTIQUES COMPOSITES
Ceux actuellement utiliss intgrent le plus souvent ces diffrents
paramtres. Un des plus classiques est lindex pronostique inter-
national (IPI) des lymphomes diffus grandes cellules, qui intgre
lge, le taux de LDH, le PS, le stade tumoral, le nombre de loca-
lisations extraganglionnaires du lymphome, chacun de ces para-
mtres pronostiques tant qualifi dun coefficient 0 (absent)
ou 1 (prsent). Les futurs index intgreront probablement aussi
les informations obtenues des analyses avec puces dADN. I
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1 942
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Cancer
A / VRAI OU FAUX ?
Les cancers constituent la 2
e
cause
de mortalit masculine en France.
Le cancer du sein est le cancer
le plus frquent de la femme.
On dispose de donnes exactes
concernant lincidence des nouveaux
cancers en France.
Le tabac est responsable de 10 %
des dcs par cancer en France.
4
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Lactivation unique dun oncogne est
la cause la plus frquente
des cancers de lespce humaine.
Les mutations de gnes
suppresseurs de tumeurs
sont frquemment lorigine
des formes familiales transmissibles
de cancers.
Les cellules cancreuses sont
totalement rsistantes linduction
dune apoptose.
Les cellules cancreuses sont
caractrises par un potentiel
de divisions illimites et la capacit
migrer dans les organes distance.
4
3
2
1
C / QCM
Parmi les paramtres suivants, lesquels
sont utiliss en routine pour la classifi-
cation pronostique des cancers :
Ltat gnral.
Le stade de la maladie.
Le sous-type histologique de cancer.
La recherche de cellules tumorales
dans le sang circulant par RT-PCR.
4
3
2
1
R p o n s e s : A : V , V , F , F : B : F , V , F , V / C : 1 , 2 , 3 .
A / VRAI OU FAUX ?
La responsabilit dlictuelle
se fonde sur larrt Mercier.
La responsabilit contractuelle
comporte une obligation de rsultat.
La jurisprudence distingue lerreur
de la faute.
3
2
1
C / QCM
En matire de responsabilit mdicale
lhpital public, le dlai de prescription
est de :
1 an.
3 ans.
4 ans.
10 ans.
30 ans.
5
4
3
2
1
R p o n s e s : A : F , F , V / B : V , V , F , V / C : 4 .
B / VRAI OU FAUX ?
La loi du 4 mars 2002 comporte
des dispositions spcifiques relatives
lala mdical.
Lala mdical correspond un acte
mdical non fautif.
Les consquences de lala mdical
sont indemnisables quelle que soit
leur gravit.
La commission rgionale de conciliation
et dindemnisation peut permettre
un rglement amiable des litiges.
4
3
2
1
QUESTION 10 (v. p. 1943)
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ref_blay 5/11/04 10:40 Page 1942
Cancrologie
Partie I Module 10 Q 140
darguments en faveur du diagnostic qui sera toujours
affirm (sauf cas exceptionnel, par exemple dans le cas
dun dysgerminome menaant) par lanalyse histologique.
Il est important didentifier les sujets prsentant des facteurs
de risque de cancer. En effet, une tumeur prsente un
temps de latence important pendant lequel elle crot sans
pour autant tre symptomatique ou tout du moins trs
peu et de manire aspcifique. Lanamnse est donc un
temps indispensable de lexamen clinique, permettant
de mettre au jour un terrain risque qui orientera lexamen
physique. Bien que la sensibilit des examens dimagerie
soit en constante amlioration, lanalyse smiologique
reste le temps fort de la dmarche diagnostique : lanalyse
des signes fonctionnels et un examen clinique approfondi
sont indispensables pour ne pas mconnatre le diagnostic
et donc ne pas retarder la prise en charge thrapeutique
(tableau I). Ce dlai de prise en charge doit tre considr
comme un lment cl du pronostic, et en tout tat de
cause, le cancer est une urgence psychologique.
SIGNES DAPPEL
Gnralits
Le diagnostic dun cancer est tabli par la dcouverte
dune excroissance anormale, forme par des cellules
malignes, appele tumeur. Cette tumeur va stendre,
envahir les organes adjacents, se propager distance et
former des mtastases. Les symptmes qui en rsultent
dpendent de la localisation tumorale primitive et de
lvolution de la maladie propre chaque type de cancer.
Il nexiste donc pas de symptomatologie clinique patho-
gnomonique de lexistence dun cancer mais un faisceau
Diagnostic des cancers
Signes dappel et investigations paracliniques ;
stadification ; pronostic
Le cancer est une pathologie frquente
et peut chaque fois engager le pronostic vital
du patient. La gurison peut tre obtenue grce
une prise en charge mdicale adapte.
Cette dernire ncessite la connaissance
des facteurs de risque et de lhistoire naturelle
de chaque type de cancer. La gravit dun tel
diagnostic implique son vocation systmatique
devant tout symptme suspect.
Les explorations complmentaires sont
orientes en fonction des signes cliniques
et des sites anatomiques de dissmination
propres chaque type de cancer.
Les objectifs sont dobtenir un diagnostic
rapide de certitude et un bilan dextension
complet en vitant tout examen invasif.
Disposer du stade prcis dvolution
dun cancer fournit des informations pronostiques
essentielles la dcision thrapeutique.
Points Forts comprendre
Dr Frdric SELLE,
Dr Florence HUGUE, Pr Jean-Pierre LOTZ
L A R E V U E D U P R AT I C I E N 2 0 0 3 , 5 3
647
Service doncologie mdicale
Hpital Tenon
75970 Paris Cedex 20
jean-pierre.lotz@tnn.ap-hop-paris.fr
Masse ou infiltration dans le sein ou ailleurs
Saignement ou coulement anormaux
Modification du transit intestinal ou des mictions
Plaie qui ne cicatrise pas
Toux irritative ou enrouement
Modifications videntes dune verrue ou dun grain de beaut
Troubles digestifs ou gne la dglutition
Les 7 signes dalarme dun cancer
selon lAmerican Cancer Society
TABLEAU I
Signes dappel cliniques
1. Signes lis au volume tumoral
Ce sont les signes lis la tumeur et son retentisse-
ment sur les organes de voisinage et distance par
diffusion mtastatique. Ces signes varient selon la
localisation primitive de la tumeur, son mode de diss-
mination et son niveau dextension au moment du
diagnostic.
ref_lotz 10/03/03 11:17 Page 647
La tumeur : le premier signe dalerte peut tre la
perception de la lsion elle-mme sous la forme dune
formation tumorale superficielle irrgulire, dure, fixe
et indolore, comme un nodule mammaire, mais aussi
dune infiltration ou dune ulcration cutane ou
muqueuse vgtante et saignant facilement. La modifi-
cation dun nvus prexistant est fortement vocatrice
dun processus malin et ne doit pas tre nglige.
Extension locorgionale: le retentissement de la tumeur
sur lorgane atteint et sur les structures environnantes
entrane des signes cliniques voquant trs fortement un
cancer.
Retentissement sur lorgane atteint : la prolifration des
cellules malignes peut provoquer une altration fonc-
tionnelle de lorgane atteint. Par exemple, les lsions
noplasiques osseuses entranent une dsorganisation de
larchitecture trabculaire des os les fragilisant, les
cancers du larynx entranent une dysphonie, les tumeurs
de lsophage et de lestomac une dysphagie, les
cancers colorectaux des troubles du transit.
Retentissement sur les structures de voisinage : la
tumeur peut comprimer les organes de voisinage ou les
envahir. Le mcanisme de compression est lorigine de
trs nombreux signes cliniques orientant vers le dia-
gnostic de cancer : occlusion digestive par un cancer
colique, compression urtrale par une tumeur pelvienne,
syndrome dhypertension intracrnienne dans les processus
expansifs crbraux, ictre dans les cholangiocarcinomes
et les adnocarcinomes pancratiques par obstruction de
la voie biliaire principale, syndrome cave suprieur par
compression veineuse dans les cancers bronchiques,
dysurie dans les cancers prostatiques Lenvahisse-
ment, par la tumeur, des vaisseaux sanguins au contact
entrane des hmorragies : hmoptysies des tumeurs
bronchiques, hmatmses, mlnas et rectorragies des
cancers digestifs, hmaturie des tumeurs vsicales,
mtrorragies des cancers gyncologiques. Toute hmor-
ragie doit faire voquer en premier lieu le diagnostic de
cancer. De mme, tout coulement anormal est suspect.
Un coulement mamelonnaire unilatral, voire unipore,
est quasiment toujours dorigine maligne. Par ailleurs,
on ne retiendra pas sans preuve lhypothse dun accident
aux anticoagulants aprs un saignement chez un patient
sous traitement ; cette hypothse nest quun diagnostic
dlimination.
La douleur, signe dappel frquent mais souvent prsent
un stade tardif de lvolution de la maladie cancreuse
(douleurs osseuses dhoraire inflammatoire des mta-
stases osseuses), est due une compression, une
longation ou une infiltration nerveuse par la tumeur.
Extension mtastatique : un cancer peut tre dcouvert
un stade volu avec une extension ganglionnaire ou
mtastatique distance. Un ganglion envahi par des cellules
tumorales, appel adnopathie, se prsente sous la forme
dun nodule dur, indolore, souvent fix. Une adnopathie
cervicale est un mode de dcouverte frquent des cancers
ORL. Une maladie noplasique peut parfois aussi se
rvler au stade mtastatique. Cest le cas des cancers
des organes profonds, longtemps asymptomatiques.
Ainsi, 50 % des adnocarcinomes pancratiques sont
diagnostiqus devant des mtastases viscrales, le plus
souvent hpatiques. Il arrive que soient identifies des
mtastases sans pour autant que la tumeur primitive soit
retrouve, malgr un bilan exhaustif. Dans ce cas, le
terrain, lanalyse histologique dtaille de la lsion, les
dosages de marqueurs tumoraux, la connaissance de
lvolution des diffrents types de cancers, orienteront
vers lorigine tumorale la plus probable pour choisir la
thrapeutique.
2. Syndromes paranoplasiques
Un syndrome paranoplasique est une manifestation lie
la prsence dune tumeur, mais distance de celle-ci,
sans pour autant tre une mtastase. Ce syndrome peut
apparatre plusieurs semaines, voire plusieurs mois,
avant que le diagnostic de cancer ne soit port. Les
mcanismes en cause sont nombreux et ne sont pas tous
connus. Ils mettent en jeu des hormones ou des mdia-
teurs, voire des anticorps. Le syndrome paranoplasique
peut tre le rsultat dune production ectopique dun
analogue peptidique dune hormone par les cellules
malignes. Cest parfois la synthse en excs dune sub-
stance normalement produite par les cellules mais dont
le processus tumoral a altr le systme de rgulation
gnique par mutation. Certaines maladies auto-immunes
apparaissent dans un contexte noplasique, pouvant
retarder le diagnostic. Cest un diagnostic dlimination
mais la rponse au traitement spcifique antitumoral est
un argument de poids. Mais les syndromes parano-
plasiques peuvent parfois sautonomiser, ce qui ne
facilite pas le diagnostic. Pour certains, prs de 75% des
patients atteints dun cancer prsenteraient un syndrome
paranoplasique.
Certains cancers sont associs plus souvent que dautres
des manifestations paranoplasiques : les cancers pulmo-
naires petites cellules, les carcinomes pidermodes
des voies arodigestives suprieures (VADS), de lso-
phage et du poumon.
Les syndromes paranoplasiques les plus frquents sont
de nature endocrinienne, neurologique ou cutane, certains
ayant une expression clinique et dautres uniquement
biologique. Nous aborderons ici ceux cliniquement
symptomatiques.
Syndromes endocriniens : ils sont rarement sympto-
matiques cliniquement (v. Signes paracliniques)
Syndromes neuromusculaires : ils sont rares et se
prsentent souvent sous forme subaigu. Ils touchent le
systme nerveux central (encphalomylite, dgnrescence
crbelleuse, rtinopathie) et priphrique (neuropathie
sensitivomotrice) avec des symptmes trs varis. La
recherche danticorps spcifiques dans le liquide cphalo-
rachidien (LCR) ou dans le srum (anticorps anti-Hu)
peut aider au diagnostic. Une lvation de la protinorachie
ou une plocytose modre prdominance lymphocy-
taire dans le liquide cphalo-rachidien sont vocatrices.
On rencontre aussi des anomalies de la jonction neuro-
musculaire dont la plus frquente est le syndrome
myasthnique de Lambert-Eaton, associ au cancer
DI AGNOS T I C DE S C ANCE R S
L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 3 , 5 3
648
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1. Anomalies lies la tumeur
Avant dtre symptomatique, un cancer peut tre dcouvert
lors dun examen de dpistage. Un frottis cervico-vaginal
anormal voque un carcinome pidermode du col utrin,
des micro-calcifications sur une mammographie voquent
un cancer du sein, une lvation du taux dantigne
prostatique spcifique (PSA) circulant fait suspecter un
cancer prostatique.
En dehors de tout dpistage, la dcouverte fortuite dun
syndrome de masse radiologique oriente vers une origine
tumorale.
pulmonaire petites cellules. Celui-ci est voqu clini-
quement devant une diminution trs importante de la
force musculaire au repos samliorant transitoirement
aprs un effort rpt. Au niveau musculaire, des phno-
mnes auto-immuns peuvent entraner une polymyosite
ou une dermatomyosite.
Syndromes cutans : lacanthosis nigricans, hyperk-
ratose avec hyperpigmentation des plis, est associ dans
90% des cas un cancer digestif, le plus souvent gastrique.
Lacrokratose de Bazex, lerythema gyratum repens,
lichtyose acquise sont dautres manifestations cutanes
paranoplasiques assez rares.
Syndromes thrombotiques : il nest pas rare quun
cancer, notamment digestif, soit dcouvert suite des
phlbites rptition. Ces thromboses multiples seraient
dues la production de facteurs procoagulants par la
tumeur mais le mcanisme en cause est mal connu. Cest
le cas du syndrome thrombophlbitique de Trousseau
dans les adnocarcinomes pancratiques.
3. Signes gnraux
Ils sont dcrits par la triade asthnie, anorexie, amaigris-
sement dfinissant laltration de ltat gnral. La perte
de poids est souvent importante, suprieure 10 % du
poids du corps en moins de 6 mois. La cachexie du
patient cancreux est multifactorielle : un mauvais fonc-
tionnement du systme digestif, un besoin dnergie
supplmentaire d la croissance tumorale, un drgle-
ment du mtabolisme de base, des modifications du got
et de lodorat (linapptence pour les viandes, caract-
ristique des cancers gastriques) ont t incrimins mais
les mcanismes en cause nont pas tous t lucids. Le
tumour necrosis factor (TNF), linterleukine-1 (IL-1) et
linterleukine-6 (IL-6) scrts par des cellules mononucles
en rponse un stimulus par les cellules tumorales semblent
jouer un rle majeur. On verra plus loin limportance du
performans status sur le pronostic de la maladie. Il doit
tre valu soigneusement et cot selon des chelles de
performance. Celle de lOMS (Organisation mondiale
de la sant) et celle de Karnofsky sont les plus utilises
(tableaux II et III). La fivre peut aussi orienter vers un
diagnostic de cancer, en particulier dans le cadre din-
fections tranantes ou rcidivantes. Mais elle peut aussi
tre dorigine inexplique. Elle est souvent vesprale
dans ce cas. On parlera alors de fivre tumorale ou
fivre spcifique. De mme, elle semble tre due des
cytokines (dont lIL-1) ce qui expliquerait lefficacit
des traitements anti-inflammatoires sur ce symptme. Il
convient de reconnatre ce diagnostic pour viter toute
prescription abusive dantibiotiques.
Signes dappel paracliniques
En labsence de signe clinique, il nest pas rare que le
diagnostic de cancer soit voqu devant une anomalie
biologique ou radiologique de dcouverte fortuite, ano-
malie engendre par la tumeur ou consquence de son
extension sur lorganisme.
Cancrologie
649
tat Dfinition
0 Activit normale
1 Patient symptomatique mais ambulatoire
2 Alitement < 50 % du temps diurne
3 Alitement > 50 % du temps diurne
4 Alitement permanent, grabataire
5 Dcs
chelle de performance de lOMS
(Organisation mondiale de la sant)
TABLEAU II
Indice Dfinition
de Karnofsky
100 tat clinique normal, pas de signe de maladie
90 Activit normale possible,
minimes symptmes de maladie
80 Activit normale possible avec effort
ou travail rduit, signes de maladie
70 Autonomie pour les besoins personnels,
incapacit dune activit normale
60 Ncessit dune aide occasionnelle
mais capable de vivre seul
50 Ncessit dune aide importante
et de soins mdicaux frquents
40 Incapacit, ncessit dune assistance
et de soins spciaux
30 Grabataire, hospitalisation ncessaire,
dcs non imminent
20 Trs grande incapacit, hospitalisation
indispensable
10 Priode terminale, dcs brve chance
0 Dcd
chelle de performance de Karnofsky
TABLEAU III
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Biologiquement, peu danomalies sont spcifiques de la
pathologie cancreuse. Les marqueurs tumoraux, mol-
cules de nature le plus souvent protique, produites en
quantit anormale et libres dans la circulation par la
tumeur, sont peu spcifiques et donc peu utiles pour le
diagnostic. Ils auront par contre une grande importance
dans le suivi de la maladie. Toutefois, 3 exceptions sont
signaler :
l-ftoprotine (AFP), antigne onco-ftal, est produite
par le foie et lpithlium gastro-intestinal pendant la
gestation. Llvation de son taux srique (taux normal
< 20 ng/mL) associe un tableau clinique vocateur,
signe un hpatocarcinome ou une tumeur germinale
non sminomateuse gonadique ou extragonadique ;
plus spcifique, une lvation de lhormone chorionique
gonadotrope (HCG) en dehors de toute grossesse est
pathognomonique dun choriocarcinome testiculaire
ou placentaire ;
de mme, le dosage de la calcitonine permet la dtection
du carcinome mdullaire de la thyrode chez les sujets
risque.
Une situation particulire est celle de lantigne prostatique
spcifique. Le taux dantigne prostatique spcifique
peut slever dans les pathologies prostatiques bnignes
(prostatite, adnome) et nest donc pas un marqueur
spcifique mais un taux trs lev chez un homme g
ne laisse pas de doute sur le diagnostic de cancer de la
prostate trs volu. Cependant la normalit des marqueurs
tumoraux ne signifie pas quil ny a pas de cancer, do
leur peu dutilit dans une dmarche diagnostique.
Un cas particulier est reprsent par la dcouverte de
mtastases sans la tumeur primitive connue. Les marqueurs,
coupls au terrain, peuvent alors aider au diagnostic. De
nombreuses perturbations du bilan biologique doivent
faire rechercher une origine maligne chez un sujet
prsentant un terrain risque.
2. Anomalies hmatologiques
Une anmie est trs frquente, souvent multifactorielle.
Elle doit faire rechercher un saignement occulte pouvant
tre li avec un cancer (v. supra). Par contre, une poly-
globulie secondaire, beaucoup plus rare, oriente vers un
carcinome rnal. Des anomalies de la ligne blanche,
hyperleucocytose dans le cadre dun syndrome inflam-
matoire ou leucopnie par envahissement mdullaire,
peuvent tre observes. Il en est de mme pour la ligne
plaquettaire. Une hypoplasie touchant les 3 lignes voque
une infiltration de la moelle osseuse par les cellules can-
creuses, souvent un stade volu de la maladie. Des
troubles de la coagulation, tel un syndrome de coagulation
intravasculaire dissmine (CIVD), sont parfois prsents.
Un abaissement important du taux de prothrombine
(TP) avec une diminution de tous les facteurs de coagu-
lation se rencontre dans les atteintes hpatiques svres.
3. Anomalies biochimiques
La dcouverte dune insuffisance rnale sur obstacle,
dune cholestase par compression des voies biliaires
(augmentation des taux sriques de bilirubine conjugue,
gamma-glutamyl-transfrase [GT], phosphatases alcalines),
danomalies du bilan phosphocalcique associes une lyse
osseuse doit faire rechercher un processus tumoral parmi
de nombreuses autres causes.
Biologiquement, nous parlerons surtout des syndromes
endocriniens. Ils rsultent dune scrtion hormonale
peptidique ectopique par la tumeur dont le mcanisme
nest pas lucid. Ils sont souvent associs des tumeurs
drives du neuro-ectoderme, telles que le carcinome
pulmonaire petites cellules et les tumeurs carcinodes.
Les plus frquents sont :
le syndrome de Schwartz-Bartter ou syndrome de
scrtion inapproprie dhormone antidiurtique
(SIADH) qui est d la scrtion anormale et excessive
par la tumeur dun peptide analogue de lhormone
antidiurtique (ADH) dit ADH-like. Il en rsulte une
hyponatrmie associe une natriurse conserve,
voire augmente avec une osmolalit sanguine basse
et une osmolalit urinaire leve. Il peut entraner une
confusion mentale ;
lhypercalcmie paranoplasique, qui suit le mme
mcanisme et est due la production par un
carcinome pidermode (poumon, sophage, voies
arodigestives suprieures), petites cellules ou
cellules claires (certains cancers ovariens), dune protine
ayant les mmes proprits que la parathormone (PTH)
naturelle, mais de structure diffrente, actuellement
identifie : cest le parathormone-related-peptide
(PTH-rP). La scrtion de PTH-rP entrane une hyper-
calcmie en labsence de toute lyse osseuse. Le
diagnostic est affirm par un taux srique de PTH
intacte (PTH 1-84) bas et un taux de PTH-rP lev ;
le syndrome de Cushing paranoplasique qui est rare.
La scrtion ectopique dACTH provoque une alcalose
hypokalimique associe une hypertension artrielle,
des dmes et une mlanodermie.
On a dj voqu plus haut la polyglobulie secondaire
des cancers rnaux : elle serait due la scrtion par la
tumeur dune molcule rythropotine-like. De mme,
le syndrome inflammatoire frquent dans les noplasies
de tout type aurait une origine paranoplasique. Une
glomrulonphrite extramembraneuse, diagnostique
devant un syndrome nphrotique avec protinurie, peut
aussi tre dorigine paranoplasique.
INVESTIGATIONS PARACLINIQUES
Gnralits
En cancrologie, les investigations paracliniques sont
une condition absolue lobtention du diagnostic dun
cancer mais aussi de son bilan dextension. Les examens
paracliniques dorientation font appel limagerie
mdicale, lendoscopie et la biologie. Les traitements
proposs et les rsultats des applications thrapeutiques
dpendent en grande partie ce cette approche paraclinique.
650
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induits par la tumeur (troubles de ventilation, dilatation
sus-jacente un obstacle traduisant lobstruction dun
organe creux, raction ou effraction prioste).
Examens radiographiques avec contraste et parfois
double contraste (opaque et gazeux) : ils mettent en
vidence la lsion cancreuse sous une forme dimage
ngative (lacune, stnose, infiltration mal limite). Par
exemple, cest limage en trognon de pomme au
lavement baryt double contraste de la tumeur colique
stnosante.
chographie : la commodit, linnocuit et la facilit
rpter les examens font de lchographie un examen
de choix dans lapproche diagnostique en cancrologie.
Avantages et indications :
examen performant dans les localisations suivantes :
sein, thyrode, abdomen (foie, reins et rgion pri-
rnale) et pelvis (utrus, vessie, ovaires et prostate) ;
possibilit de prciser la structure des formations
nodulaires (liquidienne et [ou] tissulaire). Dans lexemple
des tumeurs kystiques de lovaire la dtection par
lchographie de vgtations tissulaires intrakystiques
est fortement vocatrice de la nature cancreuse de la
lsion;
utilit dans la dtection des mtastases hpatiques
avec une sensibilit trs importante lors de sa ralisation
en peropratoire en chirurgie digestive ;
possibilit dtre couple lendoscopie. Ainsi
lcho-endoscopie avec prlvement dirig est un des
examens les plus performants dans le diagnostic des
tumeurs biliaires et pancratiques. Elle permet aussi
de raliser un bilan dextension locorgional prcis
avec information sur latteinte ganglionnaire et des
diffrentes couches tissulaires dans les cancers rectaux
et du canal anal ;
utilisation frquente pour les prlvements biopsiques
dirigs ;
Inconvnients et limites :
dordre technique : les interpositions digestives peuvent
en effet tre un obstacle lexploration de certaines
zones, en particulier la rgion pancratique. Lobsit
du patient (pannicule adipeux abdominal) peut aussi
diminuer la performance de cet examen;
qualit de lexamen dpendant de loprateur ;
examen non retenu pour lvaluation des rponses aux
traitements en raison de son caractre dpendant de
lchographiste.
Tomodensitomtrie (TDM) : la sensibilit croissante
des appareillages actuels fait que les coupes tomodensito-
mtriques ont pris une place capitale dans ltude de
nombreuses localisations cancreuses. En effet, elles
permettent de localiser avec prcision les tumeurs
(notamment en intrathoracique) et surtout dtudier leur
extension aux structures de voisinage (exemple des
tumeurs osseuses ou des parties molles).
Avantages et indications : dans la recherche primaire
dune lsion maligne la tomodensitomtrie se limite la
rsolution des points suivants :
recherche dune lsion expansive crbrale, parfois
dune localisation pidurale rachidienne ;
La stratgie des examens complmentaires proposer
va dpendre essentiellement des signes dappel cliniques
mais aussi de la connaissance approfondie de lhistoire
naturelle des tumeurs malignes des diffrents organes
ainsi que de lefficacit des diffrentes techniques de
diagnostic dans la dtection de chaque cancer. Dans
lexemple du cancer du sein, lextension qui se fait le
plus souvent au poumon, au foie, los et au sein
controlatral conduit ltude de chacun de ces organes
de faon avoir un bilan dextension complet.
Dans ce chapitre, seront abordes les mthodes endo-
scopiques qui restent en premire place pour les organes
creux et limagerie mdicale (tomodensitomtrie, cho-
graphie, rsonance magntique nuclaire et scintigraphie)
avec les prlvements guids. Lobjectif reste lacquisition
dun diagnostic anatomo-pathologique, seul lment du
diagnostic de certitude en cancrologie.
Imagerie en cancrologie
Elle regroupe lensemble des explorations in vivo per-
mettant lanalyse des tissus vivants. Les mthodes utilises
sont les suivantes : imagerie par isotopes radioactifs,
imagerie par rayons X, imagerie par ultrasons et imagerie
par rsonance magntique (IRM). Toute exploration
diagnostique, radiologique ou biologique, prsente une
prcision, ou valeur prdictive, fonde sur ltroitesse de
la corrlation qui existe entre le rsultat obtenu et labsence
ou la prsence de la maladie recherche. Le taux de pr-
cision dune exploration est alors donn par le produit
de la sensibilit et de la spcificit.
La sensibilit dune exploration est exprime par :
vrais positifs/vrais positifs + faux ngatifs.
La spcificit est donne par :
vrais ngatifs/vrais ngatifs + faux positifs.
La valeur prdictive dun examen positif est donne par :
vrais positifs/vrais positifs + faux positifs
celle dun examen ngatif par :
vrais ngatifs/vrais ngatifs + faux ngatifs.
Limagerie mdicale a pour but de prciser le diagnostic
de la tumeur primaire et dtablir un bilan dextension
exhaustif locorgional et mtastatique. Pour cela, il est
important de dfinir pour chaque tumeur les sites anato-
miques explorer et les mthodes dimageries adaptes
avec leurs limites en termes de seuil de dtection.
1. Examens radiologiques standard
Examens radiographiques sans contraste artificiel :
ils mettent directement en vidence des images anormales.
Les unes correspondent directement au foyer tumoral
sous forme dune zone hyperdense qui, dans les cas
typiques, reproduit les caractristiques macroscopiques
habituelles dun cancer : irrgularit de contours et
htrognit de structure (exemple de la tumeur broncho-
pulmonaire sur la radiographie du thorax), parfois avec
microcalcifications (exemple de la tumeur du sein la
mammographie), images radiaires ou infiltrantes.
Dautres correspondent aux dsordres fonctionnels
Cancrologie
651
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recherche dune lsion solide intra-abdominale, hpato-
splnique ou rtropritonale, en particulier dans
ltage sus-msocolique, plus rarement pelvienne ;
localisation exacte dune masse suspecte pour orienter
son abord par ponction directe ;
dtection des mtastases : foie, poumon, cerveau, ovaire
et adnopathies mdiastinales et sous-diaphragmatiques.
ncessit dinjecter de liode avec ses risques allergiques
et rnaux (attention aux patients traits par cisplatine
et mthotrexate) ;
cot lev ;
peu de spcificit et de sensibilit quand la taille
tumorale est infracentimtrique.
Rsonance magntique nuclaire (RMN) : en cancro-
logie, les principaux avantages de la RMN proviennent
dun meilleur contraste entre tissus mous, de leffet de
flux vasculaire sur lintensit des signaux, et de la capacit
de raliser partir de coupes coronales et sagittales une
localisation anatomique prcise. Les tumeurs prsentent
en gnral des temps T1 et T2 allongs, apparaissant
sombres avec les signaux pulss en T1 et brillants sur les
squences pulses en T2.
Avantages et inconvnients :
meilleur contraste des tissus mous dans les cancers de
la tte et du cou que la tomodensitomtrie;
trs bonne visualisation au niveau thoracique de la
graisse, des structures vasculaires, du pricarde et du
cur, la paroi thoracique ainsi que le rachis et le canal
mdullaire ;
dlimitation prcise au niveau sous-diaphragmatique
des tumeurs rtropritonales et rnales et leur exten-
sion, en particulier vers le rachis ;
tude des tumeurs pelviennes (vessie, rectum et sacrum)
et surtout distinction du myomtre et de lendomtre
(valuation de lextension myomtriale dans ladno-
carcinome endomtrial) ;
trs utile dans ltude des tumeurs des parties molles,
notamment pour prciser ses rapports vis--vis des
muscles, vaisseaux, graisse et de la corticale osseuse.
absence de spcificit tissulaire et histologique : les
lsions inflammatoires, dmateuses et tumorales
prsentent des temps de relaxation identiques et les
microcalcifications ne sont pas vues ;
faible rsolution spatiale, gnant lapprciation de
lextension locorgionale dune tumeur ;
dure de lexamen;
cot lev ;
artfacts lis aux mouvements ;
contre-indications dues au champs magntiques
(pacemaker).
Explorations radio-isotopiques : elles sont bases sur
le reprage scintigraphique de plusieurs types de
marqueurs radioactifs. Les marqueurs fonctionnels
ont la proprit de se concentrer dans un organe ou un
tissu normal. Les foyers cellulaires dont les fonctions
normales sont altres se traduisent alors sous forme de
territoires hypo-actifs (exemple des nodules froids
thyrodiens). Dautres marqueurs fonctionnels dun
tissu se fixent de manire accrue sur des zones raction-
nelles en remaniement acclr, au voisinage dune
enclave noplasique ou dun foyer inflammatoire. Cette
raction apparat sous forme dun foyer hyperactif (scinti-
graphie osseuse) qui se confond plus ou moins avec le
foyer tumoral. La tomographie par mission de positons
(TEP) initialement dveloppe pour ltude du cerveau
et du cur est aujourdhui principalement utilise en
cancrologie technique aux diffrentes tapes de la prise
en charge du patient, du bilan diagnostique et dextension
au suivi thrapeutique. Le traceur actuellement dispo-
nible en France est le 18 fluoro-doxyglucose. La tomo-
graphie par mission de positons permet de mettre en
vidence des foyers de prolifration cellulaire dont la
consommation de sucre augmente et constitue ainsi une
analyse fonctionnelle trs utile et complmentaire de
limagerie radiologique. Elle participe ainsi la dtection de
mtastases avant mme que celles-ci aient une traduction
clinique et (ou) radiologique. Cet examen est de plus en
plus utilis dans la pratique cancrologique quotidienne
mais ses indications sont pour la plupart en cours dtudes
et mriteront dtre prcises dans les annes venir.
Avantages et indications :
pour le diagnostic initial : tumeurs primaires thyrodiennes
et osseuses ;
intrt prpondrant pour le bilan dextension mta-
statique et le diagnostic des rechutes ;
concernant la tomographie par mission de positons :
les principales localisations tumorales o elle peut
tre utile dans le diagnostic initial et (ou) bilan dexten-
sion et (ou) diagnostic de rechute sont les suivantes : sein,
poumon, plvre, colon, rectum, sophage, ovaire. Il faut
souligner aussi son intrt dans le bilan dextension et
lvaluation des masses rsiduelles des lymphomes.
manque de sensibilit, de spcificit et de prcision
topographique ;
dfinition des images bien infrieure celle des
mthodes radiologiques ;
concernant la tomographie par mission de positons :
dans de nombreuses noplasies, les donnes actuelles
ne permettent pas de prner son utilisation. Par
ailleurs, il existe de nombreuses situations de faux
positifs. Par exemple des hyperfixations peuvent corres-
pondre des foyers infectieux et (ou) inflammatoires
non tumoraux (granulomatoses, foyers opratoires
rcents). En outre des rsultats faux ngatifs sont ga-
lement possibles notamment pour certains types histo-
logiques (tumeurs neuro-endocrines bien diffrencies
et les tumeurs collodes muqueuses) et dans le cas des
patients hyperglycmiques.
Endoscopie en cancrologie
Lendoscopie reste la mthode de choix pour le diagnostic
des tumeurs cancreuses des organes creux. Son avantage
est la visualisation directe des lsions en apprciant
leurs caractristiques macroscopiques. Les aspects endo-
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agressives. Les prlvements vise microscopique,
guids par limagerie, ont connu depuis une dizaine
dannes un dveloppement considrable. Ils sont souvent
moins invasifs que la biopsie chirurgicale dont ils
constituent une alternative.
1. Examen anatomo-pathologique
Il comporte une tude analytique des cellules, de leur
mode de regroupement, du stroma tumoral et des inter-
actions avec lenvironnement cellulaire ou tissulaire
normal. Il permet de recueillir des critres de malignit
nuclaires et cytoplasmiques et de diffrencier, parfois
avec difficults, une lsion maligne de certaines tumeurs
bnignes ou dune hyperplasie atypique. Les autres
objectifs de cet examen sont de prciser le caractre
invasif de la tumeur et dtablir le grade histopronos-
tique, de dterminer son extension microscopique pari-
tale et son extension anatomique locale et rgionale.
Dans 90% des cas, une bonne fixation et une coloration
standard permettent un diagnostic de bonne qualit.
Dans les 10 % restants, des techniques spciales sont
utilises (microscopie lectronique pour mettre en vidence
les granules intracytoplasmiques des tumeurs neuro-
endocrines, immuno-histochimie). La cytogntique et la
biologie molculaire, qui ncessitent des prlvements
frais congels, participent de plus en plus ltape dia-
gnostique dune tumeur (exemple du sarcome dEwing
et du rhabdomyosarcome).
2. Mthodes de prlvement
Bien que le diagnostic histologique le plus prcis soit
seulement fourni par lexamen complet et dtaill de la
pice opratoire, une stratgie diagnostique et thrapeutique
correcte ncessite presque toujours un examen micro-
scopique pralable un geste chirurgical complet.
Lexamen cytologique est le plus souvent un geste
anodin, peu invasif, et ralisable en ambulatoire. Il est
gnralement effectu sur des cellules de desquamation
spontane ou provoque par grattage, ou dexfoliation
sur des panchements sreux. Une cytologie ne peut tre
considre comme une preuve dfinitive de malignit.
Elle ne rend compte que des anomalies cellulaires et non
tissulaires et de ce fait ne peut fournir aucune information
sur lextension microscopique et le type de tumeur
maligne. En outre les mthodes immuno-histochimiques
sont dapplication difficile (dosage des rcepteurs,
identification de marqueurs).
La biopsie-exrse dune lsion de faible volume
tumoral a pour avantages dtre un examen histologique
prcis permettant didentifier lextension en surface, en
profondeur et la pntration des couches tissulaires et
pour inconvnient la ncessit frquente dune recoupe
chirurgicale.
La ponction-biopsie laiguille tranchante a pour
intrt une analyse histologique avec possibilit dappli-
quer les techniques biologiques auxiliaires de lanatomo-
pathologie, et pour inconvnients les alas du reprage
lsionnel qui rend ainsi relatif un rsultat ngatif.
scopiques les plus fortement vocateurs de cancer sont
reprsents par laspect bourgeonnant et (ou) ulcr. En
outre lendoscopie permet le prlvement vise histo-
logique et donc lobtention du diagnostic de certitude.
Il est toujours prfrable de raliser les biopsies en pri-
phrie des lsions qui est souvent la zone dactivit
tumorale cellulaire la plus intense et ainsi vite de ne
prlever que du matriel central, ncrotique.
Indications :
diagnostic des cancers ORL: panendoscopie ORL;
diagnostic des cancers sophagiens, gastriques et
rectocoliques (fibroscopie so-gastro-duodnale et
coloscopie );
diagnostic des cancers du col et corps de lutrus :
(colpo-hystroscopie) ;
diagnostic dadnopathies mdiastinales (mdiastino-
scopie).
Inconvnients :
ncessit parfois dune anesthsie gnrale avec les
risques qui en dcoulent ;
risque de perforation (coloscopie) et infectieux;
risque hmorragique lors de la biopsie de lsions
hypervasculaires.
Chirurgie et clioscopie
Pour certaines tumeurs intra-abdominales et (ou) prito-
nales ou intrathoraciques, la chirurgie (mini-laparo-
tomie, laparotomie, thoracotomie) permet dobtenir le
diagnostic histologique avec des prlvements de
bonne qualit mais aussi a parfois lavantage de raliser
une exrse carcinologique. En outre, la chirurgie
permet deffectuer un bilan prcis de la maladie. Son
principal inconvnient est la lourdeur dun tel geste en
terme de morbidit lorsquelle nest ralise que dans un
but diagnostique.
Biologie et marqueurs tumoraux
La plupart des anomalies biologiques constates chez
les patients atteints dun cancer nont que peu de valeur
dans la dmarche diagnostique et permettent tout au
plus dorienter les autres examens complmentaires. Par
ailleurs la plupart des marqueurs biologiques tumoraux
manquent de spcificit de la localisation tumorale.
Leur intrt rside davantage dans une approche simple
et efficace de la surveillance de certains cancers.
Toutefois le PSA pour le cancer prostatique volu,
le taux de LDH dans les lymphomes et les marqueurs
sriques -ftoprotine et -HCG pour les tumeurs
germinales sont parfois utiliss dans lapproche
diagnostique.
Diagnostic anatomo-pathologique
La preuve dfinitive dune localisation cancreuse nest
apporte que par lanatomopathologiste. Cette preuve
est difficile apporter pour des lsions profondes dont la
biopsie ncessite des procdures chirurgicales parfois
Cancrologie
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ref_lotz 10/03/03 11:17 Page 653
La ponction-biopsie profonde dirige par reprage
chographique ou tomodensitomtrique a pour intrt
dviter une chirurgie exploratrice invasive et pour
inconvnient dutiliser un matriel histologique parfois
de faible abondance avec risque hmorragique li au
calibre de laiguille utilise.
Cas particuliers :
pour les lsions hmisphriques crbrales prsumes
tumorales : la biopsie crbrale strotaxique est le
moyen essentiel dapproche diagnostique ;
pour les tumeurs des parties molles et osseuses : que la
biopsie soit chirurgicale ou dirige par reprage radio-
logique, elle doit seffectuer selon un abord qui se
situera dans le futur champ opratoire de manire
viter un essaimage tumoral sur le trajet des trocarts
de biopsie qui, dans ce cas, peut grever le pronostic
fonctionnel et vital du patient.
STADIFICATION
Principes
Aprs confirmation du diagnostic de cancer par lexamen
anatomo-pathologique, on doit raliser un bilan dextension
clinique et paraclinique. Il permet de faire ltat des
lieux de la maladie au moment du diagnostic : taille de la
tumeur, degr dinfiltration tissulaire, existence ou non
de mtastases ganglionnaires ou viscrales, vitesse de
croissance tumorale. Ce bilan est guid par la connais-
sance de lhistoire naturelle propre chaque type de
cancer et par les signes dappels. Les examens sont
donc orients par la probabilit datteinte dun organe
par le type de tumeur identifi : par exemple, une scinti-
graphie osseuse est systmatique en prsence dun
adnocarcinome prostatique car cest un cancer qui
mtastase prfrentiellement au niveau des os. Des
cphales chez une patiente ayant un cancer du sein
font raliser une imagerie crbrale car les mtastases
encphaliques ne sont pas rares dans cette pathologie.
Une fois lvaluation tumorale initiale termine, on
peut classer la tumeur afin de dterminer la stratgie
thrapeutique optimale et destimer le pronostic. Cest
dans ce but qua t cre la classification interna-
tionale TNM.
Classification TNM
Un langage international commun est absolument
ncessaire pour pouvoir comparer les rsultats thrapeu-
tiques. La classification TNM est la plus utilise dans le
monde entier. Elle est construite daprs lvolution
propre chaque cancer. Paraissant au premier abord
obscure et complique, chaque stade de la classification
correspond en fait un moment cl de lextension de la
maladie et une tape ayant des implications thrapeu-
tiques et pronostiques diffrentes. Mais cest dabord
une classification descriptive, base sur la clinique, qui
doit dfinir la maladie avant tout geste thrapeutique.
Elle comprend 3 catgories.
T (pour tumeur) dfinit la taille de la tumeur primitive
et son extension locale.
N (pour lymph nodes) correspond lextension ganglion-
naire. Selon la localisation initiale, le territoire de drainage
lymphatique est diffrent et doit tre pris en compte. On
verra plus loin que cest un facteur pronostique majeur.
M (pour mtastases) : p. ex., une tumeur du sein de
4 cm avec un ganglion axillaire homolatral mobile et
sans vidence de mtastase sera classe T2 N1 M0.
Des renseignements complmentaires peuvent tre apports
par lanalyse histologique de la pice dexrse aprs chi-
rurgie. Ils seront exprims par lajout dun p la classification.
lments de la stadification
Une fois la tumeur classe, il a t mis en vidence que
certains stades prsentaient le mme pronostic et rele-
vaient de la mme dmarche thrapeutique bien qutant
cliniquement diffrents. Ils ont donc t regroups en
sous-groupes homognes corrls aux donnes pronos-
tiques et aux rponses cliniques aux traitements. Ainsi a
t cre, au-del de la classification TNM purement
descriptive, la stadification par lUnion internationale
contre le cancer (UICC). Il y a gnralement 4 stades
pouvant tre dcrits schmatiquement.
Stade I : tumeur limite lorgane initial, de petit
volume, accessible un traitement local curateur.
Stade II : tumeur localement tendue pouvant bnficier
dun traitement locorgional mais avec un risque dex-
tension mtastatique.
Stade III : tumeur locorgionalement avance, tendue
aux organes de voisinage avec un risque mtastatique
important, dont lexrse complte est incertaine.
Stade IV: tumeur mtastatique ou trs tendue avec
de faibles chances de gurison.
Il nexiste pas de stadification pour tous les types de tumeurs.
Pour exemple, voir la stadification des cancers pulmo-
naires (tableau IV).
654
T (taille N (lymph M
tumorale) nodes) (mtastases)
Stade I T1 N0 M0
T2 N0 M0
Stade II T1 N1 M0
T2 N1 M0
Stade IIIa T3 N0 M0
T3 N1 M0
T1-3 N2 M0
Stade IIIb tous T N3 M0
T4 tous N M0
Stade IV tous T tous N M1
Classification par stade des cancers
bronchiques selon la nouvelle
classification internationale
TABLEAU IV
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Envahissement ganglionnaire : cest un facteur de
risque de rechute bien connu, par exemple dans le cancer
colorectal ou le cancer du sein.
Grade histologique : il dtermine lagressivit tumorale
et est corrl au risque mtastatique. En rgle gnrale,
le grade histologique fait intervenir le degr de diffren-
ciation, les anomalies nuclaires (atypies et anisocaryose)
et lactivit mitotique. Il a une signification pronostique
reproductible dans certaines localisations. Pour exemple,
cest la classification de Scarff Bloom et Richardson pour
le cancer du sein, lindice de Gleason dans ladno-
carcinome prostatique mais qui, dans le cancer broncho-
pulmonaire, na pas de valeur. Dans la classification
histopronostique de la Fdration nationale des centres
de lutte contre le cancer pour les sarcomes, outre les
lments habituels intervenant dans ltablissement du
grade, le degr de ncrose tumorale apparat dcisif.
Autres : effraction capsulaire ganglionnaire, emboles
vasculaires, engainements prinerveux, et index mitotique.
2. Facteurs cliniques
Extension locorgionale : plus la taille tumorale est
grande, plus le taux de survie est faible. Pour un cancer du
sein infrieur 2 cm, le taux de survie 10 ans est de 65%,
si sa taille est comprise entre 5 et 7 cm, le taux chute 40%.
De mme linfiltration paritale conditionne le pronostic
comme lillustre le cas du cancer du clon. Les taux de
survie 5 ans sont de 85 % si la lsion est limite la
muqueuse et tombent 38 % si elle dpasse la sreuse.
Le sige tumoral influe sur la survie. Dans lexemple
des tumeurs ORL, le pronostic est en rapport avec lana-
tomie du drainage lymphatique o se situe la noplasie.
Ainsi le cancer de la base de la langue est de plus mauvais
pronostic que celui de la langue mobile. Le cancer de la
corde vocale, compte tenu de labsence de territoire de
drainage lymphatique, garde un pronostic relativement
bon et reste accessible un traitement simple de cordec-
tomie. La localisation tronculaire des mlanomes est
plus dfavorable que leur localisation cervico-faciale.
Lextension ganglionnaire est lun des facteurs pronostiques
des plus majeurs. Le nombre de ganglions envahis est
corrl souvent au risque de rechute mtastatique. Le
taux de gurison 5 ans du cancer du sein sans envahis-
sement ganglionnaire est de 20 % suprieur celui obte-
nu avec envahissement. Le pronostic saggrave avec
laugmentation du nombre de ganglions atteints.
Extension mtastatique : elle crase tous les autres
facteurs et est souvent synonyme dincurabilit.
Cependant, grce aux progrs thrapeutiques dans certains
types de cancers, la gurison peut tre obtenue (cancer
de la thyrode et du testicule et plus rcemment le cancer
colorectal grce de nouvelles molcules de chimiothrapie
et une attitude chirurgicale beaucoup plus interven-
tionniste sur les localisations mtastatiques).
3. Facteurs biologiques
Marqueurs tumoraux : malgr leur manque de spci-
ficit, leur concentration srique est un reflet de la masse
tumorale. Ainsi, un taux trs lev de -HCG et (ou)
d-fto-protine dans les tumeurs germinales a une
signification pronostique pjorative.
PRONOSTIC
Gnralits
Les facteurs pronostiques reprsentent les donnes qui
permettent de prvoir lvolution dun cancer. Ils
nchappent pas lincertitude de la prvision. La diss-
mination mtastatique est la principale cause de dcs
par cancer. Une fois le diagnostic de cancer affirm, un
des premiers objectifs du clinicien est dtablir un tat
des lieux de la maladie permettant dobtenir une stadi-
fication prcise. Les classifications prtablies permettent
alors davoir des informations pronostiques qui condition-
nent les choix thrapeutiques. Le mdecin cancrologue,
vritable pivot central des dcisions thrapeutiques,
devra dcider dun traitement en fonction de ces donnes
pronostiques et des squelles post-thrapeutiques poten-
tielles prjudiciables au patient (mutilations injustifies
ou risque de second cancer). Enfin, la rponse au traitement
fournit des informations supplmentaires prcieuses
permettant de re-valuer le pronostic.
Connatre les lments du pronostic suppose une
connaissance du comportement biologique et de lhistoire
naturelle de chaque type de cancer mais aussi lidenti-
fication des facteurs lis au malade, la tumeur et la
prise en charge mdicale.
Biologie des cancers
Le dveloppement dun cancer est fonction de 3 para-
mtres : invasion, dissmination mtastatique et vitesse
de prolifration.
Linvasion est ltape initiale de la dissmination et
traduit la capacit de la cellule tumorale rompre la
membrane basale (seuls les cancers invasifs peuvent
donner des mtastases).
La vitesse de prolifration exprime par le temps de
doublement dpend de 3 facteurs (dure moyenne du
cycle cellulaire, pourcentage de cellules en cycle et
coefficient de perte cellulaire). Le temps de doublement
est li au type histologique avec par ordre de dure
croissante : les tumeurs embryonnaires, les hmato-
sarcomes, les carcinomes pidermodes, les carcinomes
glandulaires et sarcomes des tissus de soutien. La crois-
sance tumorale est le plus souvent reprsente sous la
forme dune courbe gompertzienne marque par une
diminution du temps de doublement au cours du temps.
Facteurs pronostiques lis la tumeur
1. Facteurs anatomo-pathologiques
Type histologique : un sminome reste dun meilleur
pronostic que le carcinome embryonnaire, de mme que
les patients atteints dune tumeur neuro-endocrine du
pancras ont une plus longue survie comparativement
ceux porteurs dun adnocarcinome pancratique.
Degr de diffrenciation: la ddiffrenciation accrot
la svrit du pronostic.
Cancrologie
655
ref_lotz 10/03/03 11:17 Page 655
Autres facteurs biologiques pronostiques dfavorables :
phase S;
absence dhormono-dpendance des cancers du sein ;
forte plodie value par la cytomtrie de flux;
hyperexpression de certains oncognes cellulaires
(EGF, Her2/neu).
Facteurs pronostiques lis au patient
1. ge
Dune manire gnrale, les cancers de lenfant sont de
meilleur pronostic que ceux de ladulte. Lge avanc
est un facteur parfois dfavorable par plusieurs aspects :
retard diagnostique li la dilution des signes cliniques
dappel dun cancer dans une polypathologie du sujet
g et limitation des possibilits thrapeutiques (plus de
contre-indications lanesthsie gnrale pour la chirurgie,
fonctions rnales et cardiaques ne permettant pas de
lourds traitements comme lintensification thrapeutique
ou limmunothrapie).
2. Sexe
Il na que peu dinfluence.
3. tat gnral du patient
Il est gnralement estim par lchelle de Karnofsky
(tableau III). Ce facteur est retrouv dans la plupart des
essais cliniques.
On comprend aisment leffet dltre de la dnutrition
et des tares mdicales sous-jacentes (diabte, insuf-
fisance rnale, insuffisance cardiaque, intoxication
tabagique et [ou] alcoolique).
4. Facteurs psychologiques
Lobservance des traitements est une des conditions
essentielles pour de bons rsultats thrapeutiques et
suppose un dialogue de confiance entre le mdecin et
son patient.
5. Facteurs pronostiques lis la prise
en charge mdicale
Diagnostic prcoce : il reprsente souvent la condition
prrequise pour esprer une gurison. De ce fait lexamen
smiologique est un temps primordial de la consultation
mdicale de faon reprer les signes dappel cliniques
des cancers. Il passe aussi souvent par lducation des
patients , et lautopalpation des seins en constitue un
trs bon exemple.
Valeur du bilan initial du cancer : lexhaustivit
du bilan initial, qui doit se faire sans excs, permet
dappliquer la maladie noplasique une classification
dont la signification pronostique est primordiale.
Celle-ci participe pour lessentiel de la dcision thra-
peutique.
Multidisciplinarit : elle est un gage absolu de la
bonne dcision thrapeutique. Celle-ci sapplique idale-
ment dans le cadre de staffs mdico-chirurgicaux communs
o doivent tre reprsents les radiologues, anatomo-
pathologistes, chirurgiens, radiothrapeutes, oncologues
mdicaux et spcialistes dorganes.
Qualit du traitement : elle est lie lexprience
mdicale. Il a t ainsi montr que le pronostic des cancers
de lovaire tait li la qualit de lexrse et donc
lexprience du chirurgien qui est fonction du nombre
de cancers quil opre par an.
Le traitement initial dun cancer peut conditionner
la gurison dune tumeur maligne. Dans le cas des
tumeurs germinales gonadiques qui gurissent 80 %
avec les traitements actuels, une mauvaise chimio-
thrapie nutilisant pas la bonne dose-intensit de
cisplatine peut condamner le patient. Pour viter ce
genre de situation, sont dits rgulirement des
standards et consensus thrapeutiques que les cliniciens
se doivent dappliquer. I
656
Le diagnostic de cancer doit tre voqu
devant toute tumfaction clinique ou syndrome
de masse radiologique. Une altration de ltat
gnral chez un sujet ayant des facteurs
de risque de cancer doit faire rechercher
une pathologie noplasique.
Tout retard diagnostique grve le pronostic.
Le diagnostic est affirm par lexamen
anatomo-pathologique.
Un bilan dextension exhaustif reposant
sur la clinique complte par limagerie,
voire des mthodes plus agressives
(mdiastinoscopie), permet dtablir
une stadification prcise de la maladie.
Actuellement, la classification internationale
TNM, base sur la clinique, est la plus utilise.
Le pronostic est tabli en fonction du stade
dvolution du cancer, du type histologique,
de ltat gnral du patient.
Une approche pluridisciplinaire est le gage
dune prise en charge de qualit.
Points Forts retenir
Harrison TR.Trait de mdecine interne. Paris : Arnette.
Godeau P, Herson S, Piette JC. Trait de mdecine. Paris :
Mdecine-Sciences, Flammarion.
POUR EN SAVOIR PLUS
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Hmatologie
2301 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 2 , 5 2
PIDMIOLOGIE
Frquence, ge de survenue
La frquence des syndromes mylodysplasiques ou
dysmyloposes est de lordre de 3/100 000 par an. Il
sagit dune affection du sujet g, la mdiane dge au
diagnostic tant aux environs de 70 ans. Les formes de
lenfant sont rares. Il existe une prdominance masculine
modre de lordre de 1,3 1,5 homme pour 1 femme.
tiologie
Elle nest pas connue dans environ 90% des cas. Chez
les autres patients, une prdisposition gntique, une
exposition une chimiothrapie antimitotique, une
radiothrapie ou plus rarement dautres toxiques peut
tre incrimine.
Prdisposition gntique : elle concerne principalement
les rares syndromes mylodysplasiques ou dysmylo-
poses de lenfant, dont un tiers environ surviennent sur
un terrain gntique particulier. Il existe en effet un
risque nettement accru (et galement de leucmie aigu
myloblastique) chez les enfants atteints de trisomie 21,
et de neurofibromatose de type I. Ce risque et celui de
leucmie aigu myloblastique existent galement dans
de rares affections gntiques associes des anomalies
de rparation de lADN comme lanmie de Fanconi, et
dans les agranulocytoses congnitales traites au long
cours par G-CSF.
Syndromes mylodysplasiques chimio-induits : ils se
voient essentiellement 3 10 ans aprs traitement prolong
par des agents alkylants pour un cancer pralable (ou plus
rarement une maladie dysimmunitaire). Ils comportent
gnralement des dltions portant sur les chromosomes
7 et 5 et ont un pronostic particulirement dfavorable.
Certains agents alkylants comme la mchlorthamine
(Caryolysine, contenue dans le protocole MOPP: mou-
tarde lazote + oncovin + procarbazine + prednisone)
semblent plus responsables de syndromes mylodysplasiques
ou dysmyloposes que dautres, ce qui a amen en
pratique arrter son utilisation par voie systmique. Le
cyclophosphamide (Endoxan), au moins sil est utilis
de faon discontinue et suffisamment courte (en 1 2
injections mensuelles par exemple pendant 6 12 mois)
apparat nettement moins leucmogne.
La rduction de lutilisation dagents alkylants a diminu
le nombre de ces syndromes mylodysplasiques ou dys-
myloposes chimio-induits. On rencontre actuellement
plus frquemment des leucmies chimio-induites aprs
utilisation dagents inhibiteurs de la topo-isomrase II
L
e terme de dysmylopose est au dpart un
terme dfini par des cytologistes, et qui sap-
plique aux affections comportant des anomalies
morphologiques des prcurseurs mylodes ltude du
mylogramme. Il existe de ce fait une dysmylopose
dans les anmies mgaloblastiques (par carence en
vitamine B12 et en folates) et parfois dans dautres
causes des cytopnies (secondaires lalcool et aux
hpatopathies, aux virus, anmie par carence martiale).
Toutefois, le terme de dysmylopose mrite dtre
appliqu aux seuls syndromes mylodysplasiques, les
autres cytopnies associes des anomalies morpho-
logiques des prcurseurs mylodes constituant des
diagnostics diffrentiels.
Dysmylopose
Les syndromes mylodysplasiques
ou dysmyloposes (autrefois appels
anmies rfractaires ) sont un groupe
daffections clonales de la moelle osseuse
le plus souvent de cause inconnue,
o les cellules souches hmatopotiques
meurent en grand nombre avant daboutir
des cellules sanguines matures,
par un avortement intramdullaire ,
qui correspond selon les donnes rcentes
une hyperapoptose de ces cellules.
Il en rsulte des cytopnies sanguines
(anmie argnrative et habituellement
macrocytaire, neutropnie, thrombopnie)
contrastant avec une moelle
le plus souvent riche, o les prcurseurs
mylodes sont morphologiquement anormaux
( dysmylopose ).
Ils voluent frquemment en leucmie
aigu myloblastique et constituent
dailleurs le plus frquent des tats
pr-leucmiques. Ils prdominent
chez les sujets gs, et leur traitement
est dans lensemble assez dcevant.
Service dhmatologie clinique
Hpital Avicenne (universit Paris XIII)
93009 Bobigny
Pr Pierre FENAUX
comme le VP16, ou les anthracyclines. Ces formes de leu-
cmies chimio-induites ne sont cependant gnralement
pas prcdes dune phase de syndromes mylodysplasiques.
Syndromes mylodysplasiques radio-induits : une
augmentation du nombre des syndromes mylodysplasiques
a t dcrite aprs les explosions nuclaires de 1945
mais pas aprs lexplosion de Tchernobyl, qui a essen-
tiellement dgag de liode radioactif. La radiothrapie
antinoplasique augmente de faon modre le risque de
syndromes mylodysplasiques et de leucmie aigu
myloblastique (dun facteur de lordre de 2) mais peut
potentialiser le risque leucmogne des chimiothrapies.
Exposition professionnelle ou environnementale
dautres agents toxiques : il sagit essentiellement de
lexposition au benzne et ses drivs. Si dans les pays
occidentaux, lexposition professionnelle a en principe
disparu depuis une trentaine dannes, lessence sans
plomb et la fume de tabac, notamment, contiennent des
drivs benzniques.
Le rle dautres expositions professionnelles ou envi-
ronnementales est beaucoup plus discut. Des tudes
cas tmoins permettent de suspecter notamment certains
produits utiliss dans lagriculture (pesticide, engrais,
herbicides, etc.).
DIAGNOSTIC
Diagnostic positif
Il repose essentiellement sur lhmogramme et le mylo-
gramme. Des examens complmentaires peuvent tre
utiles au diagnostic dans certains cas, principalement
ltude cytogntique mdullaire (caryotype). Ces examens
sont surtout utiles pour le pronostic.
1. Signes cliniques
Ils ne prsentent aucune spcificit, et sont principalement
secondaires linsuffisance mdullaire.
Signes dinsuffisance mdullaire : ils sont constitus,
selon limportance des cytopnies, par un syndrome
anmique, un syndrome hmorragique, et des infections
rptition. Ces dernires rsultent de la neutropnie et
sont essentiellement le fait de bacilles gram-ngatifs,
cocci gram-positifs (staphylocoque, streptocoque) voire
de mycoses profondes (candidose, aspergillose) en cas
de neutropnie importante et prolonge.
Syndrome tumoral : les tumfactions des organes
hmatopotiques superficielles ou profondes sont en
gnral absentes. Il existe cependant parfois une splno-
mgalie, principalement dans les formes associes une
monocytose sanguine importante (leucmie mylomo-
nocytaire chronique ou LMMC).
La prsence dautres localisations extramdullaires de la
maladie est trs rare.
2. Hmogramme
Il est caractris par des cytopnies en nombre et en
intensit variables.
Ligne rythrocytaire : une anmie est habituelle.
Elle est argnrative et trs souvent macrocytaire (volume
globulaire moyen, VGM > 98 100 m
3
selon les labora-
toires), faisant des syndromes mylodysplasiques une
des principales causes de macrocytose globulaire, en
particulier chez les sujets gs.
Ligne leucocytaire : une neutropnie (polynuclaires
neutrophiles infrieurs 1 500/mm
3
) est prsente dans
environ la moiti des cas. Lorsquelle est importante, elle
est associe une leucopnie (leucocytes< 4 000/mm
3
).
Les autres lignes leucocytaires sont en gnral normales,
sauf dans les cas o il existe une monocytose. Celle-ci
est considre comme significative au-dessus de
1 000/mm
3
, toutes les formes de transition tant
possibles entre un syndrome mylodysplasique avec
monocytose sanguine modre et une leucmie mylo-
monocytaire chronique correspondant un tableau de
syndrome myloprolifratif avec splnomgalie, hyper-
leucocytose, monocytose et mylmie. Dans les syn-
dromes mylodysplasiques habituels, par contre, la
mylmie (prsence de prcurseurs mylodes imma-
tures tous les stades de diffrenciation) est rare.
Une blastose modre, de 1 5 %, est possible.
Un dficit des fonctions des polynuclaires est frquent,
expliquant le possible contraste entre des infections
rptes et une neutropnie modre voire absente.
Ligne plaquettaire: le nombre de plaquettes est variable.
Une thrombopnie est prsente dans au moins un tiers
des cas, dimportance variable. Une thrombocytose
(plaquettes suprieures 400 000/mm
3
) peut sobserver
mais elle est rare. Le reste du temps, les plaquettes sont
normales, au moins au diagnostic.
la thrombopnie se rajoute frquemment une thrombo-
pathie, cest--dire lexistence de plaquettes qualitativement
anormales, qui peut expliquer un syndrome hmorragique
relativement important alors mme que les plaquettes ne
sont que modrment abaisses, suprieures 50 000/mm
3
.
Cette thrombopathie peut tre dtecte par un allongement
disproportionn du temps de saignement (allong de
faon importante alors que la thrombopnie est modre
voire absente).
3. Mylogramme (par ponction mdullaire)
laspiration, la moelle est habituellement richement
cellulaire, mais pas toujours. Cest la prsence dano-
malies morphologiques des prcurseurs mylodes
(dysmylopose) et un possible excs de blastes
qui caractrisent les syndromes mylodysplasiques ou
dysmyloposes.
Rpartition des diffrentes lignes : les lignes mylodes
prdominent avec, selon les cas, une prdominance granu-
leuse ou plus souvent une hyperplasie rythroblastique.
Anomalies morphologiques de dysmylopose : elles
peuvent porter sur les 3 lignes mylodes.
La dysrythropose comporte la prsence drythroblastes
avec un asynchronisme de maturation noyau/cytoplas-
me (ou mgaloblastes intermdiaires, moins typiques
que dans les carences en vitamine B12 ou en folates), la
prsence drythroblastes bi- ou multinucls, des
DYS M Y L O P O S E
nies inexpliques et a surtout une valeur pronostique car
la prsence danomalies est gnralement associe un
pronostic dfavorable.
Aucun autre examen na rellement sa place dans le
diagnostic de syndromes mylodysplasiques, sauf cas
particulier (v. Diagnostic diffrentiel).
Diagnostic diffrentiel
Il se pose en pratique lorsquil nexiste pas dexcs de blastes
mdullaires, surtout sil ny a que 1 ou 2 cytopnies. Les
principaux diagnostics diffrentiels sont les suivants.
1. Autres cytopnies par insuffisance mdullaire
Les carences en vitamine B12 et en folates : comme
les syndromes mylodysplasiques, elles ralisent une
insuffisance mdullaire qualitative (avec moelle riche
contrastant avec des cytopnies sanguines qui compor-
tent notamment une anmie gnralement macrocytaire).
Le diagnostic se fait par les dosages de vitamine B12
srique, des folates sriques et intra-rythrocytaires, et
ventuellement par un test thrapeutique.
Laplasie mdullaire : il sagit ici dune insuffisance
mdullaire quantitative, qui prdomine plutt chez les
adultes jeunes. Les cytopnies sanguines sont associes
une moelle pauvre la ponction et la biopsie. Il existe
cependant quelques cas de syndromes mylodysplasiques
moelle pauvre qui constituent des formes frontires.
2. Cytopnies priphriques
Cytopnies immunologiques : elles touchent en gnral
une seule ligne et comportent habituellement des critres
diagnostiques positifs (test de Coombs direct, etc.). Une
tude isotopique de la dure de vie des plaquettes est
cependant parfois ncessaire pour affirmer le caractre
central ou priphrique dune thrombopnie isole.
Cytopnies des hpatopathies (avec ou sans hyper-
splnisme), maladies infectieuses ou inflammatoires : le
diagnostic est parfois difficile car ces affections peuvent
saccompagner danomalies morphologiques mdullaires
de dysmylopose (et, dans le cas de lthylisme,
dune macrocytose globulaire). Cependant, les cytop-
nies sont gnralement modres, il ny a pas dexcs de
blastes mdullaires, pas danomalie cytogntique et
lvolution est en rapport avec celle de la maladie sous-
jacente.
Classification
Elle repose sur la classification franco-amricano-
britannique (FAB), base sur des lments simples :
blastose mdullaire, blastose circulante, pourcentage de
sidroblastes en couronne, monocytose circulante
(tableau I). Trs rcemment, lOMS a propos des modi-
fications cette classification FAB, qui viennent la com-
plter en introduisant certains sous-groupes particuliers
bass sur les anomalies morphologiques, sur le caryotype,
le caractre chimio-induit. Cette classification nest pas
encore dusage courant (tableau II). Une modification
anomalies cytoplasmiques (du type cytoplasme feuille-
t prsence de ponctuations basophiles). Ltude mor-
phologique doit tre complte par la coloration de Perls
qui met en vidence les rserves en fer dans les rythro-
blastes (sidroblastes). La prsence de sidroblastes en
couronne, o les mitochondries prsentes autour du noyau
sont anormalement colores par le Perls car surcharges
en fer, est trs vocatrice du diagnostic de syndromes
mylodyplastique ou dysmylopose.
La dysgranulopose comporte des anomalies de seg-
mentation des polynuclaires (aspect uni- ou bisegmen-
t, au contraire du noyau plurisegment des carences en
vitamine B12 ou folates), et une hypogranulation des
polynuclaires.
La dysmgacaryopose est constitue par la prsence de
mgacaryocytes de petite taille (micromgacaryocytes)
ou de mgacaryocytes unilobs (dont le noyau prsente
un seul lobe au lieu de prendre laspect multilob habituel).
Lensemble de ces anomalies morphologiques sont souvent
trs typiques de syndromes mylodysplasiques, et peuvent
souvent tre diffrencies des aspects de dysmylopose
qui sont observs dans les carences vitaminiques (carence
en vitamine B12 et carence en folates).
Excs de blastes mdullaires : dans une ponction
mdullaire normale, le pourcentage de blastes (cellules
immatures incluant les blastes indiffrencis et les mylo-
blastes) doit tre infrieur 5 %. Des taux suprieurs ou
gaux 5 % caractrisent lexcs de blastes mdullaire,
compris entre 5 et 30% dans les syndromes mylodys-
plasiques (la limite suprieure de 20% ayant t retenue
dans la classification OMS rcente). Au-del de 30 %
(ou 20 % dans la rcente classification OMS), le dia-
gnostic de leucmie aigu myloblastique peut tre port.
4. Autres examens
Biopsie mdullaire : gnralement pratique en crte
iliaque postrieure, il sagit dun examen plus invasif
que la ponction mdullaire qui nest habituellement pas
ncessaire au diagnostic et de ce fait inconstamment
pratiqu. Elle peut tre utile au diagnostic diffrentiel
(aplasie mdullaire), ou pour mettre en vidence les cas
de syndromes mylodyplastiques ou dysmyloposes
avec mylofibrose, ce qui peut avoir des implications
pronostiques et thrapeutiques particulires.
Caryotype mdullaire : il met en vidence, dans plus
de la moiti des cas, des anomalies cytogntiques
clonales , qui traduisent bien lexistence dun processus
noplasique. Contrairement aux leucmies aigus mylo-
blastiques, o se rencontrent frquemment des translo-
cations chromosomiques quilibres [comme la t(8;21),
la t(15;17) etc.], les syndromes mylodysplasiques sont
gnralement caractriss par des pertes ou des gains
chromosomiques, dont les plus frquents sont : mono-
somie 7, perte du bras long du chromosome 5 ou du
chromosome 20 (del5q, del20q), perte du chromosome
Y, trisomie 8. Les anomalies peuvent tre complexes,
notamment dans les formes chimio-induites.
Le caryotype peut avoir une valeur diagnostique, lorsquil
met en vidence un clone anormal devant des cytop-
Hmatologie
leucmie aigu myloblastique (tableau I).
Cytopnies
La rptition de lanmie peut ncessiter des transfusions
rgulires, avec le risque dhmochromatose transfu-
sionnelle. Par ailleurs, lanmie en elle-mme peut
entraner une asthnie, la dcompensation de tares vis-
crales sous-jacentes (insuffisance coronaire, insuffisance
cardiaque, insuffisance vasculaire crbrale, etc.).
La neutropnie, principalement lorsque les polynuclaires
neutrophiles sont infrieurs 500/mm
3
, expose un
risque infectieux qui constitue lune des principales
causes de dcs dans cette affection. Le risque hmorra-
gique li la thrombopnie, comme on la vu plus haut,
DYS MY L OP O S E
1 / Anmie rfractaire (AR) ou cytopnie rfractaire
(30% environ des syndromes mylodysplasiques)
sang : anmie normo ou macrocytaire argnrative associe
ou non une neutropnie et (ou) une thrombopnie
soit neutropnie isole soit thrombopnie isole
moelle : normo- ou hypercellulaire
avec dysrythropose isole ou associe une dysgranulopose
et (ou) une dysmgacaryopose
soit dysgranulopose isole ou dysmgacaryopose isole
blastes < 5 %
risque de transformation en leucmie aigu
myloblastique : 10 20%
survie moyenne : 5 6 ans
(dcs souvent de cause intercurrente)
2 / Anmie rfractaire sidroblastique idiopathique (ARSI)
[10 % environ des syndromes mylodysplasiques]
sang : aspect identique AR
moelle : blastes < 5%
sidroblastes en couronne > 15 % (2 aspects diffrencier) :
anmie sidroblastique pure qui ne touche que la ligne
rythroblastique avec une moelle trs rythroblastique
et une importante dysrythropose
anmie sidroblastique associe une dysgranulopose
et dysmgacaryopose
myloblastique : 10 %
survie moyenne de lordre de 7 8 ans (dcs souvent
de cause intercurrente)
3 / Anmie rfractaire avec excs de blastes (AREB)
[30% environ des syndromes mylodyplastiques]
sang : anmie, le plus souvent associe une neutropnie
et une thrombopnie
blastes circulants < 5 %
moelle : hypercellulaire avec dysmylopose
blastes entre 5 et 20 %
myloblastique : 30 40 %
survie moyenne : 2 3 ans
4 / Anmie rfractaire avec excs de blastes en transformation
(AREB-T) [10% environ des syndromes mylodysplasiques]
tableau dAREB mais avec blastes circulants > 5 %
ou blastes mdullaires compris entre 20 et 30 %
ou prsence de corps dAuer dans les blastes
myloblastique : 50-60 %
survie moyenne de lordre de 4 6 mois
5 / Leucmie mylomonocytaire chronique (LMMC)
[20 % environ des syndromes mylodysplasiques]
sang : monocytose > 1.10
9
/L, comportant des monocytes
souvent dystrophiques
moelle : blastose mdullaire variable, souvent associe
des monocytes dystrophiques
risque de transformation en leucmie aigu myloblastique :
30 % environ
survie moyenne de lordre de 18 36 mois
Classification franco-amricano-britannique (FAB) des syndromes
mylodysplasiques (ou dysmyloposes)
importante apporte par la classification OMS est
cependant le fait dinclure dsormais les anmies rfrac-
taires avec excs de blastes (AREB) en transformation
dans les leucmies aigus myloblastiques, faisant passer
ainsi la limite de blastose mdullaire dans les syndromes
mylodyplastiques de 30 % (classification FAB) 20 %
(classification OMS).
VOLUTION ET PRONOSTIC
Lvolution est variable. La maladie peut rester stable
ou voluer lentement, principalement lorsquil nexiste
pas initialement de facteur pronostique dfavorable.
Les deux risques volutifs majeurs sont : la survenue et
laggravation des cytopnies, et la transformation en
TABLEAU I
Facteurs pronostiques
Les principaux facteurs pronostiques (tableau III)
sont le nombre et limportance des cytopnies sanguines
(gravit dautant plus importante que les cytopnies sont
nombreuses et majeures), le pourcentage de blastes
mdullaires (inversement proportionnel la survie) et
les rsultats du caryotype mdullaire. Pour ce dernier
nest pas strictement proportionnel au taux de plaquettes,
mais devient gnralement important en dessous de
20 30 000 plaquettes/mm
3
.
Transformation en leucmie aigu
myloblastique
Elle concerne environ 1/3 des syndromes mylodyspla-
siques et se voit surtout dans les formes ayant un excs
de blastes mdullaires au diagnostic. Elle peut appa-
ratre progressivement avec llvation du pourcentage
de blastes mdullaires ou dune faon assez brutale. Elle
sassocie gnralement une aggravation des cytopnies.
Le diagnostic de leucmie aigu myloblastique est
pos lorsque les blastes mdullaires dpassent 30 %
(dans la classification FAB jusque-l utilise) ou 20 %
(dans la nouvelle classification OMS).
Hmatologie
1 / Syndrome mylodysplasique
anmie rfractaire :
avec sidroblastes en couronne
sans sidroblastes en couronne
cytopnie rfractaire avec dysmylopose
sur toutes les lignes
anmie rfractaire avec excs de blastes
syndrome 5q- (syndrome mylodysplasique
avec dltion 5q associ typiquement :
anmie trs macrocytaire, rythroblastopnie,
mgacaryocytes hypolobuls, thrombocytose)
syndromes mylodysplasiques non classables
2 / Syndrome mylodysplasique/myloprolifratif :
leucmie mylomonocytaire chronique de ladulte
et leucmie mylomonocytaire chronique de lenfant
3 / Leucmie aigu myloblastique
leucmie aigu myloblastique avec dysmylopose
sur toutes les lignes :
avec syndrome mylodysplasique pralable
sans syndrome mylodysplasique pralable
leucmie aigu myloblastique et syndrome
mylodysplasique chimio-induits :
par agents alkylants
par VP16 ou anthracycline (gnralement
pas de phase de syndrome mylodysplasique
avant la leucmie aigu myloblastique)
* : extraite de la classification OMS des hmopathies mylodes.
Classification de lOMS
des syndromes mylodysplasiques*
TABLEAU II
dans les syndromes
mylodysplasiques
TABLEAU III
Principaux facteurs
blastose mdullaire
prsence dune blastose sanguine
nombre et importance des cytopnies sanguines
classification FAB
classification OMS
caryotype mdullaire
Autres facteurs
(lis aux anomalies molculaires)
mutations des gnes ras (Nras surtout)
duplication de FLT3
mthylation de p15
expression du gne mdr (multirsistance aux drogues)
mutations du gne p53
examen, la prsence danomalies cytogntiques clonales
est gnralement associe un pronostic dfavorable,
surtout si les anomalies sont multiples. noter comme
exception la dltion 5q isole et la dltion 20q isole,
plutt de bon pronostic.
Scores pronostiques : une association des principaux
facteurs pronostiques peut tre faite pour constituer des
scores, qui permettent de dfinir approximativement
lesprance de vie spontane des patients lors du dia-
gnostic et le risque dvolution en leucmie aigu my-
loblastique. Lvaluation du score pour un patient donn
peut aider dfinir une option thrapeutique. Le score le
plus utilis est le score international (IPSS) bas sur la
blastose mdullaire, le nombre de cytopnies et le
caryotype mdullaire (tableau IV).
TRAITEMENT
Il est dans lensemble dcevant. Le seul traitement
rellement curatif est lallogreffe de cellules souches
hmatopotiques (CSH). Les chimiothrapies sont
relativement peu efficaces et le traitement est encore
trs souvent essentiellement symptomatique.
Mthodes
Allogreffe de cellules souches hmatopotiques :
pratique partir de la moelle, ou de plus en plus des
cellules souches hmatopotiques sanguines, il sagit
dune approche thrapeutique intensive, car prcde
dune phase de chimio-radiothrapie ( conditionne-
ment ) en gnral assez lourde. Lefficacit de lallo-
greffe vient dune part de ce conditionnement et dautre
part de leffet dit allognique du greffon, cest--dire
dune raction immunitaire des lymphocytes du donneur
contre les cellules mylodes anormales du receveur
(effet greffon contre tumeur ou graft versus tumor,
GVT). Cet effet favorable est contrebalanc par un effet
dfavorable de ces mmes lymphocytes sur des cellules
pithliales du receveur (effet greffon contre hte
ou graft versus host, GVH). Lallogreffe de cellules
souches hmatopotiques ncessite un donneur HLA
identique, familial ou non apparent. Elle est gn-
ralement effectue jusqu 55 ans environ avec un
conditionnement intensif. Rcemment, des approches
avec conditionnement attnu , moins intensif, ont
t proposes chez les patients plus gs, jusqu 55 et
65 ans environ.
Lallogreffe permet dobtenir une rmission prolonge
chez la moiti des patients environ. Les autres patients
sont malheureusement victimes dune rechute, ou dun
dcs li aux complications toxiques.
Chimiothrapies : la chimiothrapie est gnralement
indique dans les formes avec excs de blastes.
On distingue schmatiquement les chimiothrapies
intensives proches de celles utilises dans le traitement
des leucmies aigus myloblastiques, et les chimioth-
rapies moins intensives :
chimiothrapies intensives : base danthracyclines et
de cytarabine, comme dans le traitement dinduction
des leucmies aigus myloblastiques, elles sont
globalement moins efficaces que dans ces dernires,
des rmissions compltes ntant observes que dans
la moiti des cas environ, et tant gnralement de
brve dure. De plus, du fait de leur intensit, elles
sont gnralement rserves des patients de moins
de 65 ans ;
chimiothrapies moins intensives : base de cytarabine
faible dose ou dautres mdicaments, elles sont
moins cytotoxiques mais aussi gnralement moins
efficaces que les chimiothrapies intensives.
Facteurs de croissance hmatopotiques : leur but
est essentiellement de corriger les cytopnies. Ils sont
principalement indiqus dans les formes sans excs
majeur de blastes.
Facteurs de croissance granulocytaires : le G-CSF ou
le GM-CSF peuvent corriger dans 2/3 3/4 des cas la
DYS MY L OP O S E
Score pronostique
international
dans les syndromes
mylodysplasiques
TABLEAU IV
1 / Paramtres
blastes mdullaires Score
< 5 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
5-10 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5
11-20 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,5
21-30 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
caryotype*
favorable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
intermdiaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5
dfavorable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
cytopnies sanguines
polynuclaires neutrophiles < 1 800/mm
3
hmoglobine < 10 g/dL
plaquettes < 100 000/mm
3
nombre de cytopnies
0/1 0
2/3 0,5
2 / Score total
groupe de faible risque . . . . . . . . . . . . . . . . score 0
survie mdiane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5,7 ans
incidence de leucmie aigu
myloblastique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25% 10 ans
groupe de risque intermdiaire faible . . . score 0,5-1
survie mdiane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3,5 ans
incidence de leucmie
aigu myloblastique . . . . . . . . . . . . . . . 25 % 3,3 ans
groupe de risque intermdiaire lev . . score 1,5 2
survie mdiane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 an
aigu myloblastique . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 % 1 an
groupe de risque lev . . . . . . . . . . . . . . . score > 2
survie mdiane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4,5 mois
aigu myloblastique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 %
* : favorable : caryotype normal ou del5q, del20q, -Y
comme anomalie isole ;
intermdiaire : tous les autres ;
dfavorable : 7, + 8 ou anomalies complexes
(3 anomalies au moins).
Indications
Le seul traitement rellement curatif est lallogreffe de
cellules souches hmatopotiques. Elle est gnrale-
ment indique lorsquil existe un donneur. On peut
attendre avant de la raliser dans les cas o il nexiste
aucun facteur de mauvais pronostic (score IPSS faible
ou intermdiaire 1), sous surveillance troite. Dans les
autres cas, elle est effectue soit demble, soit aprs
une chimiothrapie. Chez les patients de plus de 55 ans,
ou prsentant une contre-indication un conditionne-
ment intensif, un conditionnement attnu peut tre
propos.
Pour les autres patients, lattitude thrapeutique reste
avant tout base sur les facteurs pronostiques, principa-
lement la blastose mdullaire.
Lorsque la blastose mdullaire est suprieure 10% :
cela traduit une prolifration blastique sous-jacente, quil
convient de rduire par chimiothrapie. Celle-ci
est gnralement intensive chez des patients gs de moins
de 65 ans environ, et moins intensive aprs
65 ans, pouvant tre remplace dans ce dernier cas
par des agents dmthylants.
Lorsquil nexiste pas dexcs de blastes mdullaires (ou
une blastose mdullaire infrieure 10%) :
lessentiel est ici gnralement de corriger les
cytopnies. Le traitement symptomatique est essentiel. En
cas danmie rptitive, et si le taux drythropotine
srique nest pas trop lev, un traitement associant EPO et
G-CSF peut tre propos. En revanche, le G ou le G-CSF
nont pas dindication claire en
cas de neutropnie, sauf ventuellement chez les
patients prsentant des pisodes infectieux svres
et rpts.
Un traitement immunosuppresseur du type srum antithy-
mocytaire est parfois propos notamment si la richesse
mdullaire est faible. Les autres mdicaments sont en cours
dexprimentation. I
neutropnie des syndromes mylodysplasiques.
Cependant, il na pas t dmontr quils avaient un
effet bnfique sur la prvention des infections long
terme ou sur lamlioration de la survie.
Facteurs de croissance rythropotiques : lrythro-
potine (EPO) ne permet de corriger lanmie des
syndromes mylodysplasiques que dans 15 % des cas
environ, mais le taux de rponse passe 40 % environ
si lrythropotine est associe au G-CSF. Ce traite-
ment est surtout efficace chez les patients dont le taux
drythropotine srique de base est relativement
faible, infrieur 200 U/L environ. Par ailleurs, des
doses nettement plus leves que chez linsuffisant
rnal sont ncessaires (au minimum 150 U/kg 3 fois
par semaine).
Facteurs de croissance thrombopotiques : si certaines
interleukines (IL 3, IL 6, IL 11) ont un certain effet
sur les plaquettes, ces traitements sont globalement
peu efficaces et toxiques dans les syndromes mylo-
dysplasiques ou dysmyloposes. Des essais utilisant
la thrombopotine (TPO), facteur de croissance
spcifique de la ligne plaquettaire, viennent de
dbuter.
Autres traitements :
traitement immunosuppresseur : lutilisation de srum
antithymocytaire est efficace dans certains syndromes
mylodysplasiques, gnralement sans excs de
blastes mdullaires, constituant dailleurs un lment
en faveur de la contribution de mcanismes dysim-
munitaires lorigine de certains syndromes mylo-
dysplasiques ;
thalidomide susceptible damliorer les cytopnies
par un effet antiangiognique et ionhibiteur du TNF;
agents dmthylants comme la 5-azacytidine, suscep-
tible de lever le phnomne dhypermthylation
gnique qui pourrait favoriser la progression des syn-
dromes mylodysplasiques ;
dautres mdicaments ont parfois un effet comme par
exemple les andrognes sur la thrombopnie.
Traitements symptomatiques :
une anmie ncessite bien entendu la transfusion de
concentrs rythrocytaires phnotyps. Pour prvenir
lhmochromatose transfusionnelle, le traitement
reste bas sur la dfroxamine en perfusion sous-cuta-
ne prolonge, ou en injections sous-cutanes quoti-
diennes ou biquotidiennes, la voie intramusculaire
tant insuffisamment efficace. Ce traitement est
principalement surveill grce la ferritinmie ;
infections lies la neutropnie : elles requirent,
comme pour tous les pisodes infectieux associs
une neutropnie, ladministration trs rapide dune
antibiothrapie large spectre la moindre hyper-
thermie ou foyer infectieux mme discret ;
thrombopnie : elle peut relever de transfusions de
concentrs plaquettaires lorsquelle est importante,
avec syndrome hmorragique, mais la rptition de
ces transfusions les rend assez vite inefficaces,
du fait dune allo-immunisation.
Hmatologie
Les syndromes mylodysplasiques
ou dysmyloposes sont des hmopathies
malignes relativement frquentes du sujet g.
Leur diagnostic est gnralement
relativement facile grce lhmogramme
et au mylogramme. Ces examens,
ainsi que le caryotype mdullaire, permettent
dvaluer assez prcisment le pronostic.
Le traitement est dans lensemble dcevant,
en dehors de lallogreffe de cellules souches
hmatopotiques, seul traitement curatif
ce jour. Ce traitement reste donc en bonne
partie symptomatique.
La survie est faible dans les formes
avec excs de blastes, nexcdant habituellement
pas 2 ou 3 ans.
DYS MY L OP O S E
Physiopathologie
Les syndromes mylodyplastiques ou dysmyloposes sont donc
constitus par un clone noplasique mdullaire qui prsente des
troubles de maturation avec apoptose excessive des cellules immatures.
Syndromes mylodysplasiques :
affections clonales noplasiques
Il sagit bien daffections clonales comme le montre lexistence frquente
danomalies cytogntiques dans les cellules mdullaires. Ce clone
prsente un avantage de prolifration par rapport aux cellules normales,
ce qui aboutit un remplacement progressif de lhmatopose normale
par lhmatopose clonale qui devient prdominante.
Il nexiste pas danomalie chromosomique ou danomalie gnique sp-
cifique des syndromes mylodysplasiques comme cest le cas par
exemple dans la leucmie mylode chronique. On suppose que les
dltions chromosomiques frquemment observes dans les syn-
dromes mylodysplasiques ou dysmyloposes aboutissent la perte
de certains gnes suppresseurs de tumeurs (situs notamment en 7q
et 5q), ce qui favorise la prolifration clonale des cellules porteuses de
cette anomalie chromosomique.
On ignore par ailleurs le lien entre les facteurs tiologiques et les
anomalies chromosomiques, sauf dans quelques cas. Ainsi, on a pu
montrer que le benzne pouvait induire, in vitro, des pertes des chro-
mosomes 5 et 7 dans des cellules hmatopotiques.
Apoptose excessive et syndromes mylodysplasiques
Une apoptose excessive des prcurseurs mylodes clonaux caractrise
les syndromes mylodyplastiques, surtout leur phase prcoce, sans
excs de blastes mdullaires. Elle explique le contraste entre une
moelle riche et des cytopnies sanguines. On ne connat pas bien les
mcanismes de cette apoptose excessive. Un excs de cytokines
pro-apoptotiques comme le TNF-, un excs de caspases (caspase 3
notamment) ou lactivation de voies dapoptose comme la voie FAS
ont pu tre mis en vidence dans les syndromes mylodysplasiques,
mais le dtail des anomalies demeure mal connu.
volution des syndromes mylodysplasiques
vers une leucmie aigu myloblastique
Comme dans la leucmie mylode chronique lorsquelle volue en
leucmie aigu myloblastique, on a pu montrer que dans les
syndromes mylodysplasiques voluant vers une leucmie aigu
myloblastique, des anomalies gntiques supplmentaires survenaient.
Il sagit notamment de linactivation de certains gnes suppresseurs
de tumeurs, comme p53, p15 ou de lactivation doncognes comme
N-ras. La survenue de ces anomalies semble pouvoir expliquer au
moins en partie le blocage de diffrenciation qui survient alors dans
le clone mylodysplasique, avec accumulation de blastes, et le fait qu
lexcs dapoptose se substitue progressivement une survie prolonge
des cellules.
Anomalies dysimmunitaires et syndromes
mylodysplasiques
Une association entre syndromes mylodysplasiques et certaines
affections dysimmunitaires, comme les vascularites, les arthrites
srongatives, la polychondrite atrophiante, la maladie de Crohn, a pu
tre observe, de mme que la frquence relativement leve dauto-
anticorps dans les syndromes mylodysplasiques ou dysmyloposes.
De plus, les traitements immunosuppresseurs sont quelquefois actifs
dans les syndromes mylodysplasiques. Cela amne suggrer que
certains pourraient avoir au dpart une origine dysimmunitaire, mais
les mcanismes de cette association restent imprcis.
POUR APPROFONDIR
549
CANCROLOGIE,
ONCOHMATOLOGIE
Q 139
Facteurs de risque, prvention,
dpistage des cancers
P
r
Hlne Sancho-Garnier
CCRC Parc Euromdecine, 34298 Montpellier
mguille@valdorel.flcncc.fr
FACTEURS DE RISQUE
DFINITION
Les cancers rsultent rarement dune cause unique, mais
plus gnralement dune association de facteurs, dits facteurs
de risque, chacun ayant une importance variable dans le dclen-
chement de la pathologie.
Ces facteurs peuvent tre exognes, de type environnemen-
tal (radon, ultraviolets) ou comportemental (tabac, alcool). Ces
facteurs externes interagissent avec des facteurs endognes
(ge, mtabolisme, polymorphisme gntique), dont certains
peuvent tre prpondrants (mutations gniques).
Les effets des diffrents facteurs sont soit additifs, soit multi-
plicatifs.
Ils peuvent avoir une action initiatrice en crant des modifi-
cations de lADN cellulaire, ou promotrice sur la multiplication
cellulaire, sur le systme immunitaire ou sur le systme enzyma-
tique permettant ainsi la progression tumorale, voire la diffusion
mtastatique.
linverse, il existe des facteurs protecteurs endognes et
exognes.
Au total, lapparition dun cancer chez un sujet est la rsultante
de trs nombreux mcanismes pro et contra , ce qui explique
la grande variabilit des circonstances dapparition des cancers.
IDENTIFICATION
Lidentification des facteurs cancrignes se fait par lexpri-
mentation in vivo ou in vitro et par des enqutes pidmiolo-
giques. Les tudes pidmiologiques sont essentielles pour
juger des risques chez lhomme. De par leur nature non expri-
mentale, les enqutes pidmiologiques se heurtent des diffi-
cults dinterprtation et donc des controverses. Linterprta-
tion des enqutes pidmiologiques ncessite dvaluer
la vraisemblance des rsultats : possibilit de biais ? de facteurs
de confusion, derreurs de classification, dobservations man-
quantes ? A-t-on test la signification statistique ? Peut-on juger
de la causalit ? Celle-ci sera conforte par lexistence dun effet
dose et des rsultats exprimentaux concordants.
On ne peut pas tenir compte des rsultats dune enqute
pidmiologique isole, en particulier lorsquil sagit dun nou-
veau facteur. Seule la convergence des rsultats de plusieurs
tudes permet des conclusions valables. Cependant, en termes
iOBJECTIFSi
Expliquer et hirarchiser les facteurs de risque des cancers
les plus frquents chez lhomme et la femme.
Expliquer les principes de prvention primaire et secondaire.
Argumenter les principes du dpistage du cancer.
POINTS FORTS
> Les cancers causent chaque anne en France plus
de 150 000 dcs, et sont responsables du tiers des
annes de vie perdue avant 75 ans.
> La prvention pourrait rduire presque de la moiti
les 280 000 nouveaux cas annuels, et la prcocit du
diagnostic pourrait permettre dviter au moins 30 %
des dcs.
> Pour pouvoir mettre en place des actions prventives
efficaces et amliorer la prcocit du diagnostic par
le dpistage, il est ncessaire de connatre les causes
de ces maladies.
comprendre
ref_Sancho-Garnier_cc 24/03/04 11:05 Page 549
550
de prvention, laction ne peut attendre les annes ncessaires
ces conclusions et des mesures transitoires doivent tre prises,
sur des arguments suffisamment srieux toutefois.
FACTEURS IDENTIFIS ET PART ATTRIBUABLE
Ce nest que vers le milieu du xx
e
sicle quune vritable
mthodologie des enqutes pidmiologiques sest dveloppe,
permettant de mieux tablir et quantifier par le risque relatif et
la part attribuable les facteurs incrimins dans la cancrogense.
Lestimation de la part attribuable, dans la mortalit par can-
cer, aux diffrents facteurs identifis est sujette de grandes
variations, comme le montre le tableau 1 pour la France. De plus,
en termes de prvention, la part attribuable nest videmment
pas la part vitable qui dpend, elle, de la possibilit de sous-
traire les personnes lexposition incrimine, ou de supprimer
leffet cancrigne de ces expositions.
Le tableau 2 liste les principaux agents cancrignes recon-
nus pour lespce humaine.
1
Nous dtaillons ci-dessous les prin-
cipaux facteurs exognes.
2
1. Tabac
Le tabac a caus la mort dans le monde de 8 millions de per-
sonnes en 1990 dont 1 million par cancer du poumon, et il entra-
nera 13 millions de dcs en 2010 (dont 60 % dans les pays indus-
trialiss). Le tabac est galement impliqu dans les cancers ORL,
ceux de lsophage, de la vessie, du col de lutrus. Dans ces pays,
dont la France, le tabac est, lui seul, responsable dau moins
30 % de la mortalit par cancer chez les hommes, et du mme
pourcentage parmi les femmes lorsqu elles fument autant que
les hommes. Le tabagisme passif reprsente un risque de type
environnemental de faible amplitude (risque relatif, RR 1,3)
[environ une centaine de cas de cancers du poumon par an], mais
dont laugmentation peut tre prvisible en raison du tabagisme
des femmes, plus souvent en contact avec les enfants.
2. Alcool
Lalcool est coresponsable, avec le tabac, des cancers de
la cavit buccale, du pharynx, du larynx et de lsophage ; il joue
aussi un rle dans les cancers du sein. De plus on constate gale-
ment, en France, une forte augmentation des cancers primitifs
du foie sur cirrhose alcoolique. Enfin, il a probablement aussi un
rle dans les cancers du rectum et de lestomac. Cest plus de 10 %
des cancers qui peuvent lui tre attribus dans notre pays.
2
On
peut considrer que 35 % des cancers masculins sont dus
lalcool et au tabac, agissant conjointement ou non (RR variant
de 5 50 selon la dure et la quantit consomme).
3. Expositions professionnelles
Environ 4 10 % des cancers leur sont attribus, mais en fait
cette estimation est difficile, car la prvalence des expositions
est souvent mal connue. Ces estimations sont par ailleurs pol-
lues par les facteurs de risque comportementaux, en particu-
lier le tabagisme et lalcoolisation. De plus les expositions de type
professionnel varient dans le temps en fonction de lapparition
dans lindustrie de nouveaux produits ou procds de fabrica-
tion. Enfin, une petite partie des risques peut aussi tre attri-
bue au non-respect des normes de scurit. Le tableau 2
signale les facteurs dexposition figurant au tableau des
maladies professionnelles donnant droit rparation en France.
4. Infections
Il sagit essentiellement dinfections virus : ceux de lhpa-
tite B et C impliqus dans les cancers primitifs du foie, le papillo-
mavirus dans les cancers du col de lutrus, le virus VIH dans les
lymphomes, le virus HHV8 dans le sarcome de Kaposi,
le virus dEpstein-Barr dans les lymphomes de Burkitt et les can-
cers du naso-pharynx, et le virus HTLV1 dans certaines leuc-
mies. Ces virus sont prsents dans lenvironnement, mais cer-
tains comportements favorisent la contagion. Une rcente
valuation
1
estime la part attribuable aux infections 9 % dans
les pays industrialiss et 20 % dans les autres, pour lensemble
des agents infectieux identifis (virus, Helicobacter pylori asso-
ci au cancer de lestomac, Opisthorchis viverrini ceux du foie,
Schistosoma aux cancers de vessie). Les virus sont souvent
associs dautres facteurs carcinognes (aflatoxine, nitrosa-
mine, immunodficience).
5. Alimentation
Une estimation rcente attribue une part de 30 % lalimen-
tation. Un lien tiologique entre alimentation et cancer est diffi-
cile tablir, et les risques relatifs observs dans les diffrentes
tudes (de lordre de 1,5 3) sont cohrents uniquement dans les
cancers colorectaux et les cancers du sein (ils concernent le sur-
poids et lexcs calorique). Un effet protecteur (RR = 0,5 0,7)
CANCROLOGIE,
ONCOHMATOLOGIE
Facteurs de risque, prvention, dpistage des cancers
Variation de la proportion de dcs par
cancer attribuables diffrents facteurs en France
Tableau 1
FACTEURS
Tabac
Alcool
Vie reproductive
Alimentation
Infection
Professions
Pollution air, eau
Radiations (UV et RI)
Pratiques mdicales
Facteurs gntiques
PROPORTION DE
DCS PAR CANCER
%
22
12
7
35
9
5
2
3
1
5
INTERVALLE
DESTIMATION
%
17 32
8 16
1-13
10 70
5 20
2 10
1 5
1 5
1 3
0,5 ?
TYPE
DE PRVENTION*
C et I
C et I
Non
I et C
C et I
C et I
C
I et C
C
Non
*C : collective, I : individuelle ; UV : ultraviolets ; RI : radiations ionisantes.
Adapts de (2).
551
est observ pour les fruits et les lgumes ; il est aussi retrouv
pour les cancers de lestomac et des voies arodigestives sup-
rieures. Lexcs de graisses animales peut augmenter les risques
des cancers de la prostate et du clon. Pour ce dernier, le rle
des fibres et du calcium reste dbattu. En revanche, les essais
dintervention bass sur lutilisation de supplmentation par
diverses vitamines ou oligo-lments ont rarement, lheure
actuelle, montr de bnfices, et mme un certain nombre
d tudes ont montr un effet contraire !
Outre sa composition nutritionnelle, lalimentation peut
exposer les populations dautres facteurs carcinognes, tels
que des contaminants lis la conservation par le sel (nitrosami-
nes), ou lis au mode de prparation (hydrocarbures par les
fumages ou gril), ou lis au stockage (aflatoxines). Associ lali-
mentation, mais jouant un rle propre, la sdentarit augmente
les risques de cancers colorectaux.
6. Rayons ultraviolets
Les cancers cutans, et en particulier les mlanomes, sont en
nette augmentation depuis plus de 30 ans dans les populations
Agents cancrignes pour lespce humaine
(groupe 1 des monographies du CIRC), et * exposition professionnelle donnant lieu rparation
Tableau 2
FACTEURS DE RI SQUE LOCALI SATI ON CANCER TYPE D EXPOSI TI ON
Aflatoxines
Alkylants
Aluminium (production)
Amiante
Amines aromatiques (colorants)
Arsenic et composs
Benzne
Benzidine
Bischloromthylther (rsines)
Chlorambucil
Chlorure de vinyle
Chrome (composs du)
Gaz moutarde
Imunosuppresseurs (azathroprine, ciclosporine)
8 Mopp (+ u.v)
Nitroso-ure
Nickel (composs)
Nitrosamines
strognes
Oxyde dthylne
Silice
Tamoxifne
Boissons alcoolises
Goudrons, bais de houille, suie, charbon
Huiles minrales
Oxydes de fer (mines, fonderie)
Poussire de bois
Poussire de cuir
Tabac
Foie
Vessie, leucmie
Poumon, vessie
Plvre, pritoine, poumon
Vessie
Peau, poumon, leucmielymphome
Leucmie
Vessie
Poumon
Rein
Foie
Poumon
Poumon
Peau, lymphome, foie
Peau
Leucmie
Sinus
Nasopharynx, estomac
Endomtre, vagin (DES)
Leucmie
Poumon
Endomtre
ORL, sophage, foie, sein
Poumon, peau
Peau
Poumon
Sinus
Leucmie
Poumon, ORL, sophage
Vessie, col utrus
Pancras
Alimentaire
Mdical
Professionnel
Professionnel*
Professionnel*
Professionnel *- environnement
Professionnel*
Professionnel
Professionnel*
Mdical
Professionnel
Professionnel*
Professionnel - environnement
Mdical
Mdical
Mdical
Professionnel*
Alimentation
Mdical
Professionnel
Professionnel
Mdical
Comportement
Professionnel*
Professionnel*
Professionnel*
Professionnel
Professionnel
Comportement + environnement
Exognes (produits chimiques)
Exognes (mlange)
552
peau blanche. Cela est li un accroissement de lexposition
humaine aux rayons ultraviolets naturels et artificiels. Le risque
dpend de lge dexposition, de lintensit et de la dose reue,
du phnotype cutan et des comportements dexposition. Linci-
dence varie donc normments : trs leve en Australie, elle
est presque nulle dans les populations de race noire.
La majorit des 60 80 000 cas de cancers cutans dcou-
verts chaque anne en France pourrait tre vite en modifiant
les comportements dexposition solaire de la population.
7. Radiations ionisantes
L effet carcinogne des rayonnements X et , de mme que
celui des corps radioactifs ont t largement dmontrs. Lexpo-
sition peut tre naturelle environnementale (comme pour
le radon), ou bien mdicale, professionnelle ou accidentelle. Les
radiations ionisantes peuvent causer des cancers de tous les
organes, mais en particulier de la peau, des os, de la thyrode, du
sein, et des leucmies.
8. Mdicaments
Les strognes utiliss seuls augmentent les risques de can-
cer du corps utrin. Les risques de cancer du sein lis aux stro-
progestatifs utiliss en contraception restent faibles (RR 1,3) et
limits aux femmes ayant utilis ces contraceptifs oraux avant
une premire grossesse. Ils ont un rle protecteur vis--vis des
cancers de lovaire. Le risque de cancer du sein semble se confir-
mer, lorsquils sont prescrits comme traitement de la mno-
pause. Cependant, le risque reste relativement faible (RR 1,35)
et doit tre mis en balance avec lefficacit de ces traitements sur
les troubles de la mnopause et la diminution du risque de cancer
du clon. En dehors des hormones, les autres mdicaments incri-
mins sont essentiellement ceux utiliss en chimiothrapie des
cancers et les immunosuppresseurs prescrits pour les greffes
dorganes et dans certaines maladies. L encore, il sagit de faire
la part des avantages et des inconvnients.
9. Pollution de latmosphre et de leau
Peuvent tre incrimins dans ce chapitre divers polluants
(gaz des voitures, fumes, radon et rayonnements ionisants,
tabagisme passif, arsenic). La part attribuable semble tre rela-
tivement faible pour lensemble de ces facteurs, de lordre de 1
2 %, mais mriterait une meilleure estimation.
Au total, et malgr toutes les rserves faites prcdemment
sur la valeur de ces estimations, il apparat quau moins 60 %
des cancers pourraient tre attribus des facteurs lis aux
comportements humains, et 15 % lenvironnement.
PRVENTION
La finalit de la prvention est dempcher certains vne-
ments nfastes pour la sant dapparatre : prvenir la maladie
(prvention primaire) ou ses complications (prvention secon-
daire). Si la prvention reprsente la meilleure chance de faire
baisser lincidence et la mortalit des cancers, encore faut-il
quelle soit organise de faon rationnelle et ses gains valus.
CANCROLOGIE,
ONCOHMATOLOGIE
UV
Radiations ionisantes
Radon et produits de dsintgration
Statut hormonal
Statut immunitaire
Statut mtabolique
Mutations gniques
EBV
HBV, HCV
VIH
VPH 16, 18
HTLV 1, HHV 8
Helicobacter pylori
Opisthorchis Viverrini
Schistosoma hmatobium
Peau
Leucmie, os, thyrode
Peau, sein, cerveau
Poumon
Sein, prostate
Lymphomes
Toutes
Sein, clon, thyrode
Nasopharynx, lymphomes
Foie
Lymphomes
Col utrus
Leucmie, lymphome
Estomac
Foie
Vessie
Environnement + comportement
Mdical, environnemental, accidentel,
professionnel*
Environnemental, professionnel*
Environnement
Environnement + comportement
Comportement, (accident)
Comportement
Environnement, comportement
Environnement
Environnement
Environnement
Exognes (agents physiques)
Exognes (infections)
Endognes
Agents cancrignes pour lespce humaine(suite de la page 551)
Tableau 2 suite
553
En cancrologie, on peut :
tenter de supprimer ou rduire lexposition des sujets aux
facteurs de risque identifis ;
contrebalancer leffet de ces expositions (vaccins, chimio-
prvention) ;
traiter les consquences pathologiques initiales ayant une
probabilit de transformation en cancer leve (comme les
dysplasies du col de lutrus, les polypes du clon) ;
dtecter les cancers un stade o les lsions sont encore
trs localises et ont alors une curabilit plus grande, afin de
rduire la mortalit.
PRVENTION PRIMAIRE
Les actions visant supprimer ou diminuer les expositions
risque, voire protger les sujets contre laction de ces expo-
sitions, sont regroupes sous le vocable de prvention primaire.
Leur potentiel defficacit repose, dune part sur la connaissan-
ce des facteurs de risque, dautre part sur la possibilit de contr-
ler lexposition ces facteurs.
1. Contrle des expositions
Les possibilits daction sur les expositions peuvent tre de
type collectif ou individuel. Dans le tableau 1, les facteurs de risque
des cancers sont classs selon le type de contrle possible :
collectif, individuel, ou non contrlables actuellement. Ces actions
font appel des mesures de type lgislatif, rglementaire, ducatif,
social voire mdical.
Le contrle collectif, par des lois et des rglements, reprsen-
terait a priori le moyen le plus efficace, car il peut englober len-
semble de la population expose et na pas recours, en principe,
la bonne volont individuelle ; encore faut-il que ces lois
et ces rglements soient vots et appliqus. Les difficults dob-
tention dune lgislation concernant de telles expositions repo-
sent sur les consquences politico-conomiques quelles entra-
nent et sur la contrainte sur les liberts individuelles quelles
reprsentent. De plus, elles concernent essentiellement les
expositions professionnelles et lenvironnement.
La modification des comportements individuels concerne des
facteurs de risque acquis le plus souvent depuis plusieurs gn-
rations, et reprsentent la part attribuable la plus importante.
Ds lors, laction sur les comportements individuels doit aller au-
del de la rglementation et de la simple information sur les
rgles hyginiques. Cest du pouvoir de conviction des divers
acteurs de sant que dpend lefficacit relle de la prvention.
La formation des acteurs de terrain, et en particulier des mde-
cins, aux mthodes dactions comportementales sont des priori-
ts incontournables de la mdecine actuelle et future.
La lutte contre le tabagisme a donn des rsultats importants
dans certains pays. Il est ncessaire dadopter une stratgie
cohrente, globale et persvrante comportant :
Lune augmentation massive du prix avec une rforme des taxes ;
Lune protection accrue des non-fumeurs fonde sur lappli-
cation rigoureuse de la loi Evin ;
Lune interdiction de la promotion indirecte des produits du
tabac par le biais des films et de la tlvision ;
Lune information des jeunes sur les manipulations auxquelles
lindustrie du tabac les soumet ;
Lun accs facile au sevrage tabagique (autoprise en charge et
formation des mdecins).
Au total, toutes les actions doivent tendre vers une dnormali-
sation du tabac dans la socit.
La rduction de la consommation dalcool repose sur un reprage
prcoce des consommateurs risque qui sont, dans le cas des
cancers, les consommateurs chroniques qui peuvent ne jamais
prsenter des signes dalcoolisme aigu et ne pas tre dpendants.
Comme pour le tabac, la prvention doit tre globale,
passant par laugmentation des prix, le respect des lois (en par-
ticulier de non-vente aux mineurs), et la dnormalisation de
la complaisance gnrale de notre socit lgard de cette
consommation. Des outils de reprage et dintervention auprs
des sujets risque lusage des mdecins mis au point par
lOrganisation mondiale de la sant (OMS) sont actuellement
tests en France. LANPA (Association nationale de prvention
de lalcoolisme), lINPES (Institut national de prvention et
dducation pour la sant) et leurs correspondants en rgion
sont mme de fournir les lments utiles aux soignants qui
doivent simpliquer dans ces actions. La consommation nocive
en dessous du seuil de risque est, pour lOMS :
Lmoins de 21 verres par semaine pour les hommes (1 verre
10 g dalcool) ;
Lmoins de 14 verres pour les femmes.
La modification des comportements alimentaires est difficile
obtenir chez la plupart des individus. Au niveau collectif,
la publicit faite par les circuits de la grande distribution ali-
mentaire ne fait quaggraver les drives alimentaires actuelles
qui conduisent la surcharge pondrale. La sdentarit aug-
mente ces risques de surcharge. Les recommandations alimen-
taires reposent sur 4 principes fondamentaux :
Lmoins de 10 % de calories sous forme dacides gras saturs ;
Lpas plus de 30 % de calories provenant des lipides ;
Lles apports nergtiques doivent sadapter aux besoins pour
maintenir le poids au niveau souhait ;
Lla consommation journalire des fruits et des lgumes, de
lordre de 500 g au moins pour un adulte.
Par ailleurs, la suppression des contaminants est efficace :
on a vu ainsi spontanment disparatre, dans de nombreux
pays, les cancers de lestomac grce la conservation des ali-
ments par le froid au lieu des processus de salage ou de fumage.
Le bon usage du soleil passe par une modulation de lexposi-
tion aux ultraviolets en fonction de lge, du phnotype cutan,
de lheure et du lieu de vie. Il faut particulirement viter les
expositions des jeunes enfants et des sujets peau claire dont
les capacits de protection naturelle sont rduites. Il faut
recommander tous de ne pas sexposer entre 12 et 16 heures,
dadapter ses protections (chapeau, tee-shirt, lunettes, crme-
cran) lindex UV (mto). Enfin, il faut savoir que les nua-
ges, les parasols, et les crmes solaires ne protgent que trs
partiellement des rayons du soleil. Les autobronzants ou la pr-
paration dite pralable par les UV artificiels ne sont que des
leurres.
554
Lusage clair des mdicaments risque doit faire lobjet
dune discussion entre le mdecin et son malade pour que ce
dernier prenne sa dcision en toute connaissance du bilan
bnfice/risque.
PRVENTION PRIMAIRE MDICALISE
Les actions visant supprimer leffet nocif des expositions
risque sont essentiellement les vaccinations et la chimioprvention.
Les vaccinations sadressent aux cancers dans lesquels un
agent viral est impliqu. Le vaccin concernant le virus de lhpa-
tite B est actuellement test sur la rduction dincidence des
cancers primitifs du foie. Un vaccin monoclonal contre linfection
par lHPV est en cours dexprimentation, son efficacit sur lin-
fection HPV type 16 est confirme, mais son action protectrice
vis--vis des cancers du col demandera de nombreuses annes
pour tre dmontre. Dautres vaccins concernant EBV et VIH
sont encore au stade de recherches exprimentales.
La chimioprvention se base sur les rsultats des enqutes pi-
dmiologiques ayant montr que certains agents (nutriments,
mdicaments) paraissaient diminuer les risques dapparition de
divers cancers. Les informations sur les doses efficaces,
la dure, les voies dadministration et les mcanismes daction
sont rares. Ainsi, leffet protecteur de la consommation de fruits
et de lgumes sur divers types de cancer nest pas actuellement
observ dans la plupart des essais de supplmentation par des
antioxydants. De plus, mme si le traitement entrane un
avantage chez un certain nombre de sujets, un risque lev def-
fets secondaires pour le reste de la population est difficilement
acceptable (comme, par exemple, le tamoxifne en prvention
des cancers du sein). Pour conclure, aucun rsultat dessais ne
permet, lheure actuelle, de prconiser systmatiquement une
chimioprvention vise prventive en cancrologie.
DPISTAGE
Le but du dpistage (prvention dite secondaire = suppres-
sion des consquences nfastes de la maladie) est de reprer,
parmi des personnes ne prsentant aucun symptme, lexis-
tence danomalies parmi lesquelles on peut, par des examens
complmentaires, identifier un cancer son dbut (ou une
lsion qui peut devenir un cancer) et le traiter avec une plus
grande chance de gurison.
Une telle stratgie, si elle est pratique lensemble dune
population dtermine (cible) et dans des conditions adquates,
peut rduire la mortalit, voire lincidence de certains cancers.
1. Conditions defficacit
Les bnfices attendus dpendent, en premier lieu, du nom-
bre de sujets dtectable en phase prclinique. Mais un des effets
adverses important du dpistage est la dtection de lsions pr-
cliniques qui nauraient jamais abouti un cancer invasif, en rai-
son dune rgression spontane. Ces risques de sur-diagnos-
tic font que des personnes subissent non seulement langoisse
dun diagnostic positif, mais aussi un traitement conduisant
une morbidit qui naurait pas eu lieu en labsence de dpistage.
Il faut disposer dun examen ou test de dpistage suffisamment
sensible et spcifique pour diminuer au maximum les contre-
effets que reprsentent les faux positifs (test positif, mais pas de
cancer aux examens complmentaires), et les faux ngatifs
(tests ngatifs en prsence dun cancer ou dune lsion prcan-
creuse). Cela implique aussi de raliser ces tests dans des
conditions de qualit optimale. Afin dtre acceptable par
lensemble dune population bien portante, le test doit tre de rali-
sation simple, non douloureux, sans effet secondaire et non coteux.
Enfin et surtout, la lsion dpiste doit pouvoir tre traite
avec des rsultats suprieurs ceux que lon obtient lorsque
le cancer est pris en charge aprs lapparition de symptme(s).
Sinon, on risque de ne faire que de lavance au diagnostic :
le sujet sait plus tt dans sa vie quil est atteint dun cancer
sans en tirer aucun bnfice ! Cette supriorit de rsultat de
la squence dpistage-traitement sur la squence diagnostic-
traitement doit tre dmontre par des tudes adquates.
2. Bilan bnfice/risque du dpistage
Afin datteindre en routine les bnfices de sant compara-
bles ceux observs dans les essais qui dmontrent lefficacit
du dpistage, il est ncessaire :
de sefforcer dinclure dans le programme la totalit de
la population cible ;
de rduire le nombre de faux ngatifs ;
dviter les perdus de vue (sujets ayant eu un test anormal
et nayant pas subi les examens complmentaires permettant
daffirmer ou dinfirmer le diagnostic, ou bien nayant pas t
pris en charge sur le plan thrapeutique) ;
de rduire les risques de nuisances, qui sont dordre soit
mdical (comme les effets dltres des tests ou des examens
complmentaires), soit psychosocial. Les premiers sont relative-
ment rares et peuvent tre rduits un minimum par le contrle
de qualit ; les seconds, au contraire, sont nettement plus
frquents, mal connus, et donc difficiles grer. Les faux
positifssont une nuisance non ngligeable dun programme de
dpistage. Il faut donc trouver un quilibre acceptable entre les
taux de faux ngatifs et de faux positifs, en sachant que toute
rduction de lun entrane une augmentation de lautre.
La valeur de ces taux dpend des limites fixes pour dterminer
si le test est normal ou anormal : un seuil de normalit trop bas
entrane beaucoup de faux ngatifs, un seuil trop haut, beau-
coup de faux positifs.
Le dpistage sadressant des sujets qui ne se considrent
pas malades, il semble indispensable de sassurer dun maximum
de bnfices et dun minimum deffets nfastes. Un tel rsultat
ne peut sobtenir quen rationalisant le dpistage, cest--dire en
lorganisant. Le dpistage individuel, outre quil est contraire
au principe dquit, risque dtre totalement inefficace en ne
sadressant qu une faible proportion de la population, et dans
des conditions defficacit non optimises. La ralisation dexa-
mens de dpistage des non-malades pour lesquels les bnfi-
ces de sant sont non dmontrs, ou avec une priodicit qui
napporte aucun gain complmentaire, reprsente un gaspillage
de largent public, et des nuisances inutiles pour des centaines
de milliers de citoyens.
CANCROLOGIE,
ONCOHMATOLOGIE
555
3. Dpistages prconiser
Seules 3 localisations tumorales font lobjet de recommanda-
tions de dpistage.
Col de lutrus. De nombreuses tudes ont dmontr leffica-
cit du dpistage par frottis cervical sur la rduction dincidence
et donc de mortalit de ces cancers.
Le dpistage des cancers invasifs du col utrin sadresse
toutes les femmes de 25 70 ans ; la priodicit optimale est de
3 ans, aprs 2 premiers frottis ngatifs.
La recherche systmatique du HPV nest toujours pas recom-
mande dans le cadre du dpistage, car il nest pas dmontr
quelle en augmente lefficacit.
Lamlioration de lefficience du dpistage des cancers du col
peut tre ralise en augmentant le taux de participation des
femmes entre 50 et 70 ans, en amliorant linformation et la for-
mation des professionnels, en instaurant un contrle de qualit
depuis lexcution du frottis, jusqu la prise en charge des frot-
tis anormaux, en mettant en place des outils permettant lva-
luation, et en rduisant la frquence des frottis une priodicit
de 3 ans.
Sein. Diffrentes tudes montrent que seul le dpistage par
mammographie pourrait amener une rduction de la mortalit
par cancer du sein pour les femmes qui se soumettent cet exa-
men partir de lge de 50 ans, raison dune mammographie
tous les 2 ans. Les rsultats attendus dpendent de la couver-
ture mammographique existant dj dans chaque pays. En
France on peut esprer une rduction de mortalit par cancer
du sein de lordre de 5 15 %.
Depuis 1988, des campagnes pilotes de dpistage ont t lan-
ces dans de nombreux dpartements franais. Paralllement
le dpistage individuel sest dvelopp rapidement et pose des
problmes, car aucun contrle de qualit et aucune valuation
ne sont possibles dans ce cas.
C est pourquoi un programme national a t mis en place,
comprenant en particulier la surveillance obligatoire des instal-
lations de radiologie, mais aussi la gestion de la qualit des tests
(double lecture), et des filires de prise en charge.
La russite de ce dpistage dpend en partie de ladhsion
des mdecins cette organisation, adhsion qui permettra un
taux de participation plus lev et une prise en charge rapide et
adquate des femmes prsentant une anomalie.
NB : Les tudes de dpistage par autopalpation ne montrent
aucun bnfice li cette pratique qui, au contraire, entrane un
effet dangoisse permanent. Lautopalpation systmatique et
rgle ne doit donc plus tre recommande.
Clon et rectum. Des tudes ont rcemment dmontr
la valeur de lHmoccult comme test de dpistage des cancers
du clon et du rectum. Pratiqu tous les 2 ans, entre 50 et
74 ans, avec un contrle de qualit de la lecture et une prise en
charge par endoscopie de tous les Hmoccult positifs, on peut
attendre une rduction de mortalit de 15 18 %. Un cahier des
charges a t ralis par un conseil scientifique national, afin de
permettre loptimisation de ce dpistage. Une vingtaine de
dpartements se sont lancs dans lorganisation de ce dpistage
afin den tester la faisabilit.
Comme pour les cancers du sein voire plus, la russite
dpend de ladhsion du mdecin traitant. En effet cest lui qui
doit proposer le test ces patients, donner les explications
ncessaires sa ralisation, et diriger rapidement les sujets
positifs vers un centre pratiquant la coloscopie. Lvaluation
mise en place au niveau national permettra de connatre les
rsultats obtenus par ces programmes pilotes.
Dautres solutions de dpistage bases sur lendoscopie
courte ou longue sont ltude.
Il nexiste pas dautres localisations o le dpistage puisse
tre recommand en routine, lheure actuelle. Par contre,
le diagnostic prcoce sur symptme de tous les cancers reste un
objectif amliorable.
Considrations dthique. Les actions prventives se divisent
en prvention non mdicalise et prvention mdicalise, cest-
-dire impliquant un acte mdical (examen, prescription).
Dans la prvention non mdicalise, lefficacit que nous
recherchons repose essentiellement :
sur le savoir : connaissance des facteurs de risque ;
sur le savoir-faire : pouvoir de conviction des prven-
tologues ;
et sur le savoir tre : viction des comportements risque.
Les actions prventives mdicalises posent des problmes
dthique collective plus dlicats.
En effet, ces dmarches ncessitent, pour tre efficaces,
la participation massive de sujets qui se considrent en bonne
sant, alors que la probabilit de bnfice pour chacun est
basse, tandis quune certaine nuisance est toujours prsente.
Cela ncessite dadmettre la primaut de lintrt collectif sur
lintrt individuel.
Il est donc capital de sassurer que les actions de prvention
proposes sont bnfiques pour au moins une partie de la popu-
lation concerne et ce, sans inconvnient majeur pour le reste
de cette population.
Le dpistage devrait reprsenter un choix stratgique
dans le cadre dune politique de sant et non simposer
spontanment, sans justification de son efficacit et de son
efficience.
VALUATION DES ACTIONS DE PRVENTION
Quelles que soient les actions de prvention entreprises,
ltape dvaluation ne peut tre esquive : elle permet dappr-
cier les mrites dun programme en fournissant des informa-
tions sur les objectifs, les rsultats attendus et ceux obtenus,
limpact, lutilit et les cots. Au total, lvaluation permet dam-
liorer les processus de dcision lors des choix stratgiques de
sant publique. Deux situations sont distinguer :
situation exprimentale o lefficacit de laction projete
doit tre dmontre, ou compare une autre, on parle des-
sais dintervention ;
la situation de transfert en routine o le programme prconis
doit suivre les rfrentiels prcdemment tablis et garantir
loptimisation des bnfices aux moindres cots.
Que la situation soit exprimentale ou de routine, on peut
distinguer deux niveaux dvaluation:
celui du processus de laction entreprise qui permettra de
juger sa faisabilit, son acceptabilit et son observance ;
celui des rsultats au niveau des objectifs viss, pralable-
ment dfinis et quantifis.
Lvaluation du processus doit se faire au fur et mesure du
droulement du programme, permettant de rajuster les divers
lments de laction en fonction des conditions rencontres sur
le terrain. Elle doit porter sur le droulement des actions en
conformit avec le protocole tabli, sur ladhsion des popula-
tions cibles, sur les ventuels effets secondaires. Lanalyse de
ces diffrents lments facilite la reproductibilit et, ventuelle-
ment, permet de comprendre les raisons dun chec.
Lvaluation des rsultats a pour but de gnrer de linforma-
tion extrapolable dautres populations.
En situation exprimentale, pour pouvoir dmontrer les effets
lis un programme, il est ncessaire de comparer les rsultats
observs sur le groupe de sujets soumis laction ceux dun
groupe ny ayant pas t soumis ou soumis une action de rfrence
(groupe contrle). Plusieurs mthodes peuvent tre utilises
pour constituer ces groupes ; celle qui permettra un jugement a
priori non biais est base sur la ralisation, au sein de la popula-
tion cible, dun tirage au sort individuel qui permet dattribuer
lventuel changement observ laction ralise. Dautres
mthodes permettent un jugement, mais elles comportent plus
de risque de biais dans linterprtation des rsultats, et naboutis-
sent donc qu des conclusions de prsomption.
En situation de routine , ne devraient tre entreprises que
des actions ayant t testes par des tudes exprimentales.
Cela nimplique cependant pas quelles ne doivent pas tre va-
lues avec autant de soin. Lobjectif de lvaluation sera dassu-
rer un meilleur rsultat en termes defficience, cest--dire une
amlioration de la sant au moindre cot pour la meilleure satis-
faction des usagers.
CONCLUSION
Les cancers rsultent rarement dune cause unique, mais plus
gnralement dune association de facteurs, chacun ayant une
importance variable dans le dclenchement de la pathologie.
En termes de prvention primaire, la part attribuable nest
videmment pas la part vitable qui dpend, elle, de la possibi-
lit de soustraire les personnes lexposition incrimine, ou de
supprimer leffet cancrigne de ces expositions.
Le but du dpistage est de reprer, parmi des personnes ne
prsentant aucun symptme, lexistence danomalies parmi les-
quelles on peut, par des examens complmentaires, identifier un
cancer son dbut (ou une lsion qui peut devenir un cancer) et
le traiter avec une plus grande chance de gurison. Le dpistage
sadressant des sujets qui ne se considrent pas malades, il
apparat indispensable de sassurer dun maximum de bnfices
et dun minimum deffets nfastes. Un tel rsultat ne peut sobte-
nir quen rationalisant le dpistage, cest--dire en lorganisant.
La russite de ce dpistage dpend en partie de ladhsion des
mdecins cette organisation, adhsion qui permettra un taux
de participation plus lev et une prise en charge rapide et ad-
quate des sujets prsentant une anomalie. B
CANCROLOGIE,
ONCOHMATOLOGIE
POINTS FORTS
> Les principaux agents cancrignes reconnus sont :
le tabac, lalcool, certains agents infectieux, en particulier
viraux, lquilibre alimentaire, certains contaminants de
lalimentation, les rayonnements ionisants et ultraviolets,
certains mdicaments et de nombreux produits chimiques
auxquels sont exposs essentiellement les travailleurs
de lindustrie (amiante, benzne, mtaux, goudrons).
> Au moins 60 % des cancers pourraient tre attribus
des facteurs lis aux comportements humains, et 15 %
environ lenvironnement.
> La prvention doit tenter de :
supprimer ou rduire lexposition des sujets aux facteurs
de risque identifis ;
contrebalancer leffet de ces expositions ;
dtecter et traiter les lsions initiales ayant une
probabilit leve de transformation, ou les cancers un
stade localis ayant une curabilit plus grande.
> Seules 3 localisations peuvent bnficier dun dpistage
lheure actuelle. Le dpistage des cancers du col utrin
sadresse toutes les femmes de 25 70 ans, la
priodicit optimale est de 3 ans, aprs 2 premiers
frottis ngatifs.
Le dpistage par mammographie pour les femmes qui se
soumettent cet examen partir de lge de 50 ans se
fait tous les 2 ans.
Le dpistage des cancers du clon et du rectum
comporte un test Hmoccult pratiqu tous les 2 ans,
entre 50 et 74 ans, une prise en charge par endoscopie de
tous les tests positifs.
retenir
POUR EN SAVOIR PLUS
1. Monographies du Centre international de recherches
sur le cancer.
http://www.iarc.fr
2. pidmiologie des cancers
Hill C, Doyon F, Sancho-Garnier H
Paris : Mdecine-Sciences Flammarion, 1997
3. Dossier cancer
Coordonn par H. Sancho-Garnier
Adsp, 1998 ; 25 : 17-51
4. Oncologie
2002 ; 4 : 451-508
www.springer-paris.fr
556
Hmatologie
Q 162 (1
re
partie)
Les formes cliniques
Manifestations osseuses : certaines formes de lenfant se
caractrisent par la discrtion des manifestations hmato-
logiques et la prdominance des signes osto-articulaires
pouvant mme simuler une arthrite chronique juvnile.
Lanalyse smiologique montre que les douleurs osseuses
sont plus volontiers nocturnes, diffrentes de celles
dune arthrite chronique juvnile. Les clichs osseux
montrent la prsence de raies claires mtaphysaires, trs
vocatrices dune leucmie aigu lymphoblastique, parfois
des appositions priostes, des lacunes osseuses, une
ostoporose, des fractures pathologiques ou des tassements
vertbraux. Cest dire limportance, devant les manifes-
tations osto-articulaires atypiques, de pratiquer un
mylogramme car une corticothrapie donne laveugle
en cas dune leucmie aigu lymphoblastique aurait des
effets particulirement dltres.
Manifestations cliniques : elles peuvent tre variables en
fonction du sige de la prolifration maligne. Les signes
neurologiques tmoignant dune atteinte neuromninge
sont rares au diagnostic. Il faut les rechercher comme
par exemple lanesthsie de la houppe du menton
rvlarice dune atteinte de la branche infrieure du
trijumeau. Les signes respiratoires peuvent tre en rapport
avec une tumeur mdiastinale plus frquente dans les
leucmies T.
Formes hyperleucocytaires et tumorales : elles se carac-
trisent par limportance de la prolifration maligne,
dont les consquences sont parfois au 1
er
plan : manifes-
tations pulmonaires dune leucostase, coagulation intra-
vasculaire dissmine, consquences mtaboliques dun
syndrome de lyse : hyperuricmie, hyperkalimie, acidose
hyper- ou hypocalcmie, hyperphosphormie, insuffi-
sance rnale aigu.
Bilan dextension
tude du liquide cphalo-rachidien (LCR) : la ponc-
tion lombaire faite aprs correction de la thrombopnie
permet une tude du liquide cphalo-rachidien : compte
du nombre de blastes et de globules rouges, complt par
une cytocentrifugation. Cela permet de classer latteinte
neurologique en absente, non quivoque, subreptice, ou
probable. Cette classification est importante dans les
stratgies thrapeutiques.
Limagerie comporte au minimum une chographie
abdomino-pelvienne et une radiographie de thorax. En
fonction des manifestations cliniques ou des points
dappel, des investigations plus spcifiques sont proposes
(scanner thoracique dune masse mdiastinale).
Dfinition
La leucmie aigu lymphoblastique (LAL) est une
prolifration clonale de cellules peu diffrencies, de la
ligne lymphode. Ces lymphoblastes sont des prcurseurs
le plus souvent de la ligne B, parfois de la ligne T; il
faut faire une place part aux prolifrations de lympho-
cytes B plus matures ou leucmie de Burkitt dont les
facteurs pronostiques et les approches thrapeutiques
sont diffrentes.
La distinction entre leucmie aigu lymphoblastique et
lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt est
dtermine par le degr datteinte de la moelle. Par
convention, mme devant une expression clinique dun
lymphome, la prsence de plus de 25% de blastes dans
la moelle favorise le diagnostic de leucmie aigu lympho-
blastique.
Rencontre tout ge de la vie, cette leucmie est le
cancer le plus frquent de lenfant, avec une incidence
annuelle de 3 nouveaux cas pour 100000 enfants.
Manifestations cliniques
Certains signes sont directement lis linsuffisance
mdullaire induite par la prolifration maligne : anmie,
consquences infectieuses dune leuconeutropnie,
manifestations hmorragiques (purpura, hmatomes,
etc.) induites par une thrombopnie.
Dautres manifestations sont lies lexpression
tumorale de la maladie : adnomgalies, hpatosplno-
mgalie. Une atteinte testiculaire, rare au diagnostic, est
systmatiquement recherche.
Leucmie aigu lymphoblastique
PR tienneVILMER
1
, DR Nathalie DHEDIN
2
Service dhmato-immunologie pdiatrique, hpital Robert-Debr, APHP, 75019 Paris.
Service dhmatologie, hpital de La Piti-La Salptrire, APHP, 75013 Paris.
La leucmie aigu lymphoblastique
est une prolifration clonale de cellules
peu diffrencies de la ligne lymphode.
La dfinition des facteurs pronostiques
au diagnostic et dans les premires semaines
de traitement est fondamentale car elle permet
de classer les patients dans les diffrents
groupes risque et donc dorienter les diverses
approches thrapeutiques.
Ces stratgies, labores au sein de protocoles
de recherche multicentrique, ont amlior
le pronostic, en particulier chez lenfant.
Diagnostic et classification
Cette tape diagnostique, essentielle pour les choix thra-
peutiques, est base sur les caractristiques cytologiques,
morphologiques de la cellule blastique, complte par
des analyses cytochimiques et immunophnotypiques.
La classification prcise des hmopathies malignes impose
de pratiquer des tudes cytogntiques et molculaires
pour adapter au mieux les approches thrapeutiques.
Ltude morphologique repose sur la classification
labore par un groupe dhmatologistes franais, am-
ricains et britanniques (classification FAB) qui suppose
des techniques morphologiques simples : colorations
May, Grunwald et Giemsa, compltes par des examens
cytochimiques usuels (immunoperoxydase et noir
soudan). Ltude des frottis de la moelle est indispensable.
Les caractres pris en considration pour dfinir les
trois types L1, L2, L3 sont : la taille de la cellule, la
forme du noyau, la prsence dun nuclole, le rapport
nuclo-cytoplasmique, laspect de la chromatine, la
quantit et la basophilie du cytoplasme.
La forme L1 est la plus frquente chez lenfant. Laspect L3
est de type Burkitt, avec des lymphocytes B plus matures.
Limmunophnotype des blastes : grce un panel
danticorps monoclonaux de la ligne lymphode T, B,
voire mylode, il est possible de dfinir si le lymphoblaste
est un prcurseur de la ligne B ou T, le
stade de diffrenciation, lexpression du
CD10, lexpression dun marqueur my-
lode associ et les infidlits de ligne (ex-
pression concomitante B ou T ou mylode).
Il est ainsi possible de distinguer les
leucmies :
aigus lymphoblastiques, prcurseurs
de la ligne B: les plus frquentes chez
lenfant et chez ladulte ;
de Burkitt, exprimant leur surface une
immunoglobuline monoclonale souvent
IgM;
de la ligne T, un peu plus frquentes
chez ladulte ou le grand enfant que
chez lenfant, parfois accompagnes
dune atteinte mdiastinale.
Lexamen cytogntique des blastes
suppose lanalyse de 20 mitoses. Il peut
tre complt par des analyses dhybrida-
tion in situ avec des sondes fluorescentes
(technique FISH).
Il faut dabord dfinir le nombre de chromo-
somes. La plodie peut tre normale ou
peut tre augmente (hyperdiplodie plus
de 50 chromosomes) ou encore diminue
(hypodiplodie moins de 40 chromo-
somes). Ltude de lindex dADN (rap-
port du DNA du lymphoblaste celui
dune cellule normale) complte cette
tude de la plodie. Une trisomie 8 ou une
monosomie7 peuvent se rencontrer dans cer-
taines formes chez ladulte.
La recherche de translocation rcurrente est essentielle,
en particulier : t (9 ; 22) (chromosome Philadelphie),
t (4 ; 11), t (12 ; 21), t (1 ; 19), t (8 ; 14) des leucmies de
Burkitt. Ces translocations fusionnent des gnes norma-
lement distants sur le chromosome. Elle donne lieu un
transcrit (ARN) de fusion.
Les tudes molculaires cherchent dtecter des mar-
queurs pour ltude de la maladie rsiduelle partir des
rarrangements des gnes du rcepteur T ou des
immunoglobulines IgH (v. infra). Elles recherchent
aussi un transcrit de fusion grce des techniques dam-
plification gnique (PCR). La recherche de ces transcrits
doit tre systmatique, lanalyse cytogntique pouvant
tre prise en dfaut.
Leur connaissance est essentielle car les traitements
seront adapts aux risques de rechute. Ces facteurs pronos-
tiques sont nombreux et parfois fonction des protocoles de
chimiothrapie. La majorit dentre eux sont dpendants
les uns des autres. Leur rpartition est diffrente chez
lenfant et ladulte (tableau I). Ils peuvent tre classs en
facteurs associs lhte, la cellule blastique au traitement
ou la sensibilit celui-ci.
L E UC MI E S AI GU S
Prcurseur B
Mature B
Leucmies T
Translocations
(9 ; 22)
(4 ; 11)
(12 ; 21)
Hyperdiplodie
> 50 chromo-
somes
80-85 %
2 %
15 %
3-4 %
2-5 %
20-25 %
25 %
70-75 %
< 5 %
20-25 %
25-30 %
3-5 %
1-3 %
2-5 %
70-75 %
80 %
60-70 %
10-30 %
10-30 %
70-80 %
75-80 %
25-40 %
50 %
25-50 %
10 %
10 %
Les diffrentes formes de leucmie aigu
lymphoblastique de lenfant
et de ladulte : incidence et pronostic
TABLEAU I
* : estimation partir du diagnostic.
Probabilit actuarielle
estime 5 ans*
de survie sans rechute
Frquence
Enfant Adulte Enfant Adulte
au cours des premires semaines apparat actuellement
comme limpact pronostic majeur : elle peut svaluer
de diffrentes faons.
Chez lenfant, la corticosensibilit, dfinie par la
prsence de moins de 1 000 blastes dans le sang priph-
rique aprs 8 j de traitement par corticodes, confre des
chances de gurison plus importantes que sil persiste
plus de 1 000 blastes, et cela quels que soient les autres
facteurs de risque. Le nombre de blastes rsiduels dans
la moelle aprs 7 ou 15 j de chimiothrapie au moment
de linduction, dfinissant une sensibilit in vivo la
chimiothrapie, apparat aussi comme un index pronostic
essentiel pour les choix thrapeutiques.
Labsence de mise en rmission complte morpho-
logique aprs 4 6 semaines de traitement tmoigne
dune maladie rsistante et de pronostic svre.
Ltude de la maladie rsiduelle :
dfinition : la rmission complte est dfinie par des
critres cytologiques et morphologiques (moins de 5%
de blastes dans une moelle de richesse normale). La
maladie rsiduelle est la mise en vidence de blastes,
par des techniques sensibles, chez des patients en
rmission morphologique ;
mthode : la dtection des blastes rsiduels repose soit
sur des techniques molculaires utilisant la technique
damplification gnique soit sur des techniques dim-
munomarquage. Les techniques molculaires recher-
chent des marqueurs de clonalit, prsents seulement
dans le clone leucmique dun patient. Ltude des
rarrangements des gnes du rcepteur T -d ou des
immunoglobulines IgH permet de squencer une
rgion N spcifique du clone malin. La prsence,
mme minoritaire, du clone malin dans les chan-
tillons de moelle des patients en rmission cytolo-
gique peut tre dtect en amplifiant les rarrange-
ments de la cellule leucmique et en hybridant les
produits amplifis avec une sonde spcifique du clone
malin (oligonuclotide compos de la rgion N). La
prsence de transcrits de fusion comme BCR-ABL
pour la t (9 ; 22) ou TEL-AML1 pour la t (12 ; 21)
sont des marqueurs de malignit utiles pour dtecter la
maladie rsiduelle chez tout patient prsentant de
telles translocations rcurrentes. Lvaluation quanti-
tative de la maladie rsiduelle apparat trs utile dans
les premires semaines de la rmission. Un niveau
lev de maladie rsiduelle est associ un trs mau-
vais pronostic. Limpact de ce facteur est majeur et
indpendant des autres facteurs pronostiques.
Synthse (tableau II) : lassociation de facteurs pro-
nostiques intgrant lhte, le type de leucmie et la
sensibilit aux traitements, permet de classer les
patients dans des grands groupes risque : les patients
sont ainsi classs comme tant trs bon risque,
risque intermdiaire ou trs haut risque. De tels
exemples de stratification labore chez lenfant et
chez ladulte sont montrs dans le tableau 2. Ces
caractristiques permettent dadapter les traitements.
1. Lhte
ge : les meilleurs rsultats sont observs chez lenfant
g entre 1 et 9 ans. Les leucmies du nourrisson de
moins de 1 an sont de mauvais pronostic. Les leucmies
de lenfant sont dans lensemble moins graves que celles
de ladulte (tableau I). Les sujets de plus de 60 ans pr-
sentent un pronostic plus sombre.
Sexe : la majorit des tudes pdiatriques montre que
lvolution des garons est souvent moins favorable que
celle des filles.
Ethnie : certaines tudes ont montr son impact dans
le pronostic des leucmies aigus lymphoblastiques,
sans pour autant quil y ait une corrlation avec le statut
socio-conomique ou ducatif.
Le rle de lhte peut sexpliquer par la variabilit de la
tolrance de la chimiothrapie en fonction de lge (par
exemple moins bonne chez ladulte que chez lenfant),
mais aussi par des facteurs pharmacogntiques impliqus
dans le mtabolisme des antimitotiques (glutathion-
transfrase, cytochrome, etc.).
Les caractristiques de la cellule blastique sont aussi
souvent diffrentes en fonction de lge (tableau I).
2. Cellule leucmique
Les caractristiques cytologiques nont pas dimpact
pronostic ; la leucmie L3 (leucmie de Burkitt) ncessite
des approches thrapeutiques diffrentes (v. QS infra).
Lorigine B ou T de la prolifration lymphode a
perdu son caractre pronostic. Lexpression du CD 10
dans les leucmies de la ligne B est un lment associ
un meilleur pronostic.
Lhyperleucocytose et la masse tumorale sont des
critres de svrit. Plus de 50000 voire 100 000 blastes
par litre de sang, de mme quune hpatomgalie et une
splnomgalie au diagnostic sont associs un moins
bon pronostic.
Les critres cytogntiques et molculaires : lhyper-
diplodie (index dADN suprieur 1,16), plus frquente
chez lenfant que chez ladulte, est un lment de bon
pronostic alors que lhypodiplodie confre un pronostic
dfavorable. La translocation (9 ; 22) (chromosome
Philadelphie) ou la prsence dun transcrit BCR-ABL,
plus frquente chez ladulte (30 % des cas) que chez
lenfant, est un lment de mauvais pronostic. La trans-
location (4; 11) est associe une volution dfavorable,
particulirement chez le nourrisson et chez ladulte.
La translocation (12 ; 21) ou la mise en vidence du
transcrit correspondant TEL-AML1, observe presque
exclusivement chez lenfant semble tre associ une
volution favorable. La monosomie 7 et la trisomie 8,
plus frquente chez ladulte, sont associes un mauvais
pronostic.
3. Traitements et sensibilit aux traitements
Il est vident que le poids des facteurs pronostiques peut
tre variable en fonction de lintensit des traitements et
de leur efficacit. La sensibilit de la leucmie au traitement
Hmatologie
Traitement
Grands principes
Ladaptation du traitement aux facteurs pronostiques :
les formes de trs bon pronostic chez lenfant font lobjet
de protocoles de dcroissance de lintensit de la chimio-
thrapie, pour limiter la toxicit et le risque de squelles.
Les formes les plus graves de lenfant et de ladulte font
lobjet dintensifications thrapeutiques et peuvent tre
des indications la transplantation mdullaire allognique.
La prophylaxie du systme nerveux central ou le trai-
tement des sanctuaires mnings : mme en labsence
datteinte mninge initiale, le traitement de ces sanc-
tuaires est indispensable car, en leur absence, le risque
de rechute mninge est trs lev. Ce traitement repose
sur de nombreuses intrathcales de chimiothrapie au
cours des premiers mois de traitement, associant le plus
souvent mthotrexate, cytosine arabinoside et corticodes,
et des chimiothrapies systmiques diffusion neuro-
mninge comme le mthotrexate haute dose et laracytine
arabinoside. Ces traitements systmiques ont diminu
chez lenfant le recours lirradiation du systme nerveux
central rserve pour certains aux formes graves ou aux
patients exposs un risque de rechute mninge leve.
Chez ladulte lirradiation reste encore de rgle.
La dmarche protocolaire : le traitement des leucmies
aigus lymphoblastiques de lenfant et de ladulte ne peut
se concevoir quau sein dun protocole de chimiothrapie,
souvent une tude de recherche clinique, posant une
question prcise sur lintrt dune dmarche thra-
peutique. Ces protocoles multicentriques permettent din-
clure des patients selon les principes de la Loi Huriet.
Mdicaments antimitotiques utiliss
contre les leucmies aigus lymphoblastiques
Souvent connus de longue date, leur efficacit a bnfici
des progrs de la pharmacologie et de la pharmaco-
gntique. La sensibilit de la leucmie aigu lympho-
blastique aux traitements antimitotiques dpend aussi
des caractristiques immunophnotypiques et gn-
tiques du clone leucmique, certains antimitotiques pou-
vant tre plus efficaces que dautres, ce qui justifie leur
utilisation privilgie dans certaines formes.
Les corticodes : prednisone et dexamthasone ont
une place privilgie.
Les antimitotiques agissant en majorit sur les cellules
en division ont une toxicit sur lhmatopose :
la vincristine ;
les anthracyclines, dont la cardiotoxicit potentielle
impose des chographies cardiaques de surveillance et
lvaluation prcise des doses cumulatives dans chaque
protocole de traitement, en particulier chez lenfant ;
le mthotrexate, analogue de lacide folique, peut tre
utilis soit des doses de lordre du mg, soit des doses
de lordre du gramme sous rserve dun sauvetage par
lacide folinique ;
citons aussi la cytosine arabinoside, la 6- mercaptopurine
et la cyclophosphamide.
Les antimitotiques, inhibiteurs de la synthse pro-
tique : les diffrentes formes dasparaginase
Grandes tapes thrapeutiques
Le traitement repose sur une induction compose en
gnral de 4 6 mdicaments diffrents (au moins cortico-
strodes, vincristine anthracycline asparaginase), per-
mettant dobtenir une rmission cytologique dans la
majorit des cas. Ces traitements sont suivis par des
consolidations et des intensifications pendant plusieurs
mois afin de limiter lmergence de clones rsistants.
titre systmatique, un traitement prophylactique du
systme nerveux central est entrepris La chimiothrapie
intensive est suivie par un traitement dentretien associant
la 6-mercaptopurine quotidienne et du mthotrexate
1 fois par semaine, pour une dure totale dun traitement
dun minimum de 2 ans. Dans les leucmies aigus lympho-
blastiques, un traitement dentretien optimal et rgulier
apparat fondamental dans le processus de gurison.
Soins associs
Les progrs des traitements et de la chimiothrapie ne
sont possibles que grce la qualit des soins associs :
la chimiothrapie expose un dficit important de lim-
munit non spcifique et spcifique : complications
infectieuses bactriennes des pisodes de neutropnie,
infection virale grave, pneumocytose prvenir par la
prescription systmatique de cotrimoxazole. Ladminis-
tration de facteurs de croissance hmatopotiques
(G. CSF) est parfois ncessaire car elle limite la gravit
des infections bactriennes.
Il ne faut pas oublier limportance des traitements anti-
mtiques et des mthodes danalgsie faisant appel
des antalgiques de palier III.
Transplantation allognique de cellules
souches hmatopotiques
Leffet antileucmique assur par la greffe est relative-
ment modeste dans les leucmies aigus lymphoblastiques.
Nanmoins, dans les formes o la chimiorsistance est
constate ou attendue, cest--dire les formes haut risque,
la greffe de moelle avec un donneur human leucotyte
antigen (HLA) gno-identique de la fratrie est indique
chez lenfant et chez ladulte encore jeune en rmission
cytologique. Les indications de greffe avec un donneur
HLA phno-identique non apparent, procdure plus
complexe et plus risque, ont des indications plus excep-
tionnelles en 1
re
rmission complte.
Lindication des diffrents types de greffe est beaucoup
plus large en cas de rechute chez des patients en 2
de
rmis-
sion complte.
L E UC MI E S AI GU S
trexate, la cytosine arabinoside sont
largement utiliss dans ces cycles de
traitement. Les chances de gurison
sont de lordre de 80-90 % chez lenfant
et prs de 50 % chez ladulte. Les
risques de rechute existent seulement
au cours de la 1
re
anne.
Rsultats
Il faut attendre 5 ans de rmission
complte pour annoncer la gurison,
quoique de trs rares rechutes tardives
surviennent entre 5 et 10 ans.
Le risque de rechute est fonction des
facteurs pronostiques (tableau II). Les
rechutes prcoces survenant sous traite-
ment ou quelques mois aprs son
arrt sont de trs mauvais pronostic;
quelle que soit lapproche thrapeu-
tique, certains patients prsentant des
rechutes moins prcoces peuvent
gurir.
Dans leur ensemble, 80% des enfants,
et 40 % des adultes guriront. Ces
chiffres masquent une grande disparit,
fonction des facteurs pronostiques
(tableau II). Les risques de squelles
sont plus importants aprs une greffe
de cellules souches hmatopotiques
et plus faibles aprs une chimiothrapie simple. La proba-
bilit actuarielle dun second cancer, fonction des proto-
coles de chimiothrapie et dune radiothrapie antrieure,
est de lordre de 3% 10 ans (tableau II). I
La greffe chez des patients blastiques est trs souvent
voue lchec.
La part de lautogreffe nest pas bien dfinie ; elle na
pas dmontr sa supriorit par rapport la chimiothrapie
Inhibiteurs de la tyrosine kinase (STI)
Cette molcule, qui a montr un intrt majeur dans le
traitement de la leucmie mylode chronique, est
actuellement value dans les leucmies aigus lympho-
blastiques avec chromosome Philadelphie. Elle permet
dobtenir assez frquemment une rmission, de courte
dure, en labsence de chimiothrapie. Cette molcule
devrait avoir un plus grand intrt, associe une chimio-
thrapie ou avant une intensification thrapeutique par
allogreffe de cellules souches hmatopotiques
Leucmie de Burkitt
Chez lenfant et chez ladulte, lapproche thrapeutique
est diffrente des autres formes de leucmie. Le traitement
repose sur ladministration rapide de 4 6 cycles de poly-
chimiothrapie intensive sur une priode de quelques
mois. Une prphase de chimiothrapie moins intensive
est prconise pour limiter les risques de complications
lis la lyse tumorale. La cyclophosphamide, le mtho-
Hmatologie
Les manifestations cliniques et biologiques
des leucmies aigus lymphoblastiques sont
les consquences de linsuffisance mdullaire
induite par la prolifration des lymphoblastes
et des manifestations tumorales qui peuvent
tre extrmement variables. La recherche dune
atteinte mninge lors du diagnostic est essentielle.
Le diagnostic et la classification des leucmies
lymphoblastiques reposent sur la cytologie,
limmunophnotype, le caryotype. Peuvent
ainsi tre dfini des facteurs pronostiques
en fonction de lge, de lhyperleucocytose,
de la masse tumorale et de critres cytogntiques
et molculaires.
Le traitement repose essentiellement
sur la chimiothrapie ; les formes graves peuvent
tre des indications de transplantation mdullaire
allognique de cellules souches hmatopotiques.
Enfant Adulte
Bon risque
Ligne B Ligne B ou T
ge > 1 et < 10 ans ge < 30 ans
GB < 10 000/L GB < 30 000/L
Index dADN > 1,16 Rmission obtenue en moins
ou hyperdiplodie de 4 6 semaines
Bonne sensibilit initiale prphase
de corticodes
Risque standard ou intermdiaire
Sans critre de trs bon ou mauvais risque
Haut risque ou trs haut risque
Mauvaise sensibilit Mauvaise sensibilit
la chimiothrapie (prphase la chimiothrapie
de corticodes, mylogramme au cours
de linduction, maladie rsiduelle leve)
t (9 ; 22), t (4 ; 11)
hypodiplodies
Exemple de groupes risque chez lenfant
et ladulte
TABLEAU II
t (9 ; 22)
t (4 ; 11)
Trisomie 8
ge > 60 ans
GB > 100 000/L
Hmatologie
Q 162 (2
de
partie)
Diagnostic
Diagnostic positif
Le diagnostic de leucmies aigus myloblastiques est
avant tout biologique. Il ny a pas de tableau clinique
typique et les circonstances de dcouverte sont trs
varies.
1. Signes cliniques
Globalement, les signes cliniques nont quune valeur
dorientation, amenant la ralisation dun hmogramme.
Classiquement, leur apparition est rapide et le dbut des
symptmes a lieu quelques jours ou semaines avant le
diagnostic. Une volution plus chronique doit faire
rechercher un facteur favorisant secondaire de leucmies
aigus myloblastiques. Les signes cliniques sont domins
par les signes dinsuffisance mdullaire, auxquels est
parfois associ un syndrome tumoral.
Les signes dinsuffisance mdullaire peuvent soit
porter demble sur les trois lignes, soit tre dissocis
et porter sur une ou deux lignes.
Lanmie peut se traduire par une asthnie et une pleur,
associe ou non, selon son importance et le terrain
sous-jacent, dautres signes, notamment dordre
cardiovasculaire (dyspne deffort, angor).
La thrombocytopnie peut se manifester par un syndrome
hmorragique avec purpura ptchial, ecchymoses, et
tout type de saignement (pistaxis, gingivorragies,
mtrorragies).
La neutropnie peut tre responsable dinfections. On
note une frquence particulire des infections ORL
(classique angine ulcro-ncrotique) et une gravit par-
ticulire des septicmies, des pneumopathies, et des
abcs ano-rectaux. La smiologie de ces infections est
modifie par le contexte de neutropnie profonde, avec
absence de suppuration et un aspect parfois ncrotique
des lsions.
Le syndrome tumoral est moins frquemment retrouv
que dans les leucmies aigus lymphoblastiques (LAL).
Certaines formes comme les leucmies aigus mono-
blastiques sont toutefois plus volontiers tumorales.
Ce syndrome tumoral peut toucher :
les organes hmatopotiques, avec des adnopathies,
une splnomgalie et (ou) une hpatomgalie ;
dautres tissus, avec des localisations : gingivales
(gingivite hypertrophique) ; cutanes (hmatodermie
Les leucmies aigus myloblastiques (LAM) sont des
hmopathies malignes aigus caractrises par la proli-
fration monoclonale de progniteurs mylodes (granu-
leux, monocytaires, rythrodes ou plaquettaires), avec
blocage de leur diffrenciation.
Sur le plan pidmiologique, les leucmies aigus mylo-
blastiques surviennent tout ge. Cependant, leur incidence
saccrot avec le vieillissement. Lge adulte est donc le
plus concern, 80 % des patients ayant plus de 20 ans.
Certains facteurs augmentent leur frquence de survenue :
lexposition aux radiations ionisantes ou des
toxiques comme le benzne et les solvants ;
le traitement antrieur par radiothrapie ou chimio-
thrapie (alkylants, nitroso-ures, inhibiteurs de la
topo-isomrase II) ;
certaines maladies constitutionnelles (mongolisme,
maladie de Fanconi) ;
certaines hmopathies malignes chroniques (syn-
dromes myloprolifratifs, mylodysplasies), dont
elles constituent souvent lvolution terminale.
Ces leucmies aigus (LA) pour lesquelles on reconnat
un facteur favorisant sont dites secondaires, par opposition
aux leucmies aigus sans facteur pralable dtermin
qui sont dites de novo. Ces formes secondaires, beaucoup
plus rares que les leucmies aigus myloblastiques de
novo, ont en gnral un mauvais pronostic.
Leucmie aigu
myloblastique
DR Arnaud PIGNEUX, PR Grald MARIT
Service des maladies du sang, centre hospitalier universitaire de Bordeaux, hpital du Haut-Lvque, 33604 Pessac.
La leucmie aigu myloblastique survient
dans 80 % des cas chez ladulte.
Sur le plan diagnostique, le polymorphisme
des formes rvlatrices fait que le problme
essentiel est de savoir voquer le diagnostic
de leucmie aigu myloblastique.
Lhmogramme et surtout le mylogramme
permettent daffirmer le diagnostic.
Quand le diagnostic est tabli, lhospitalisation
en milieu spcialis doit intervenir
le plus rapidement possible.
Quel que soit le degr durgence thrapeutique,
un bilan complet de la maladie et du terrain est
ncessaire afin dadapter au mieux la stratgie
thrapeutique.
sous forme de nodules violacs) ; sreuses (pleursie,
pricardite) ; neuromninges, rares lors du diagnostic
initial, elles sont plus frquentes au moment des
rechutes. Il faut particulirement les rechercher dans
les formes monoblastiques et hyperleucocytaires.
En cas dhyperleucocytose majeure (en gnral sup-
rieure 100 x 10
9
/L), un syndrome de leucostase peut
survenir. Il est d laccumulation de leucoblastes au
niveau des capillaires pulmonaires et (ou) crbraux. Il a
une double traduction clinique :
insuffisance respiratoire avec hypoxie (celle-ci tant
faussement majore par une consommation de loxy-
gne par les leucoblastes dans le tube de prlvement
des gaz du sang), et prsence dimages interstitielles
diffuses bilatrales sur le clich thoracique ;
au niveau crbral, on note essentiellement des
troubles de la vigilance.
Le traitement spcifique est alors mettre en route le
plus rapidement possible.
2. Diagnostic biologique
Ce sont les examens sanguins et surtout mdullaires qui
permettent le diagnostic.
Lhmogramme est anormal dans tous les cas, montrant
latteinte dune ou plusieurs lignes avec :
une anmie normocytaire normochrome non rgn-
rative dans 90-95% des cas ;
une thrombopnie dans 90 % des cas ;
une leucocytose extrmement variable. Il existe en
effet des formes leucopniques, normoleucocytaires
et hyperleucocytaires ; on retrouve le plus souvent une
neutropnie. Les 2 lments les plus importants sont
la prsence en pourcentage plus ou moins lev de
cellules immatures dans la formule, les leucoblastes,
et labsence de cellules intermdiaires entre leuco-
blastes et cellules matures (appele hiatus leuc-
mique).
Analyse mdullaire : le mylogramme est lexamen
capital qui permet le diagnostic de leucmies aigus
myloblastiques par ltude morphologique des cellules,
complte par diffrentes analyses cytochimiques,
immunophnotypiques, cytogntiques et molculaires.
Ces examens permettent daffiner le diagnostic, de prciser
le pronostic de lhmopathie, et ainsi dadapter la stratgie
thrapeutique.
Analyse morphologique : elle se fait sur des frottis de
moelle osseuse aprs coloration de May-Grnwald-
Giemsa, permettant de retrouver des lments de diff-
renciation mylode des leucoblastes, avec la prsence
dans le cytoplasme de granulations azurophiles ou de
corps dAuer. Les critres du diagnostic morphologique
ont t tablis par un groupe de cytologistes franais,
amricains et britanniques (FAB), rcemment modifis
par une classification OMS (Organisation mondiale de
la sant). Ces classifications tiennent compte de lappar-
tenance des leucoblastes telle ou telle ligne, et de leur
tat de maturation. Le seuil de leucoblastes mdullaires
partir duquel on pose le diagnostic de leucmies
aigus myloblastiques est de 20%.
Analyse cytochimique : la raction des myloproxydases
met en vidence une enzyme contenue dans les grains
azurophiles des leucoblastes de la ligne granuleuse.
Elle est particulirement utile en cas de critres morpho-
logiques mal dfinis, comme pour les leucoblastes de
leucmies aigus myloblastiques peu diffrencies ou
indiffrencis, afin de les distinguer des leucoblastes de
leucmies aigus lymphoblastiques. La raction des estrases
permet de distinguer les leucoblastes granuleux des leuco-
blastes monocytaires.
Analyse immunophnotypique : ltude du phnotype
par cytomtrie en flux est une tape importante, notamment
en labsence de marqueurs cytochimiques. Les marqueurs
immunophnotypiques habituellement retrouvs sont :
le CD13, le CD33 et le CD11c, pour les leucoblastes
mylodes ; le CD14, pour les leucoblastes monocytaires ;
la glycophorine A, pour les leucoblastes rythroblas-
tiques ; le CD42 et le CD61, pour les leucoblastes mga-
caryocytaires. Le CD34, sil est positif, tmoigne de la
prsence de cellules trs primitives.
Analyse cytogntique : des anomalies chromosomiques
sont retrouves dans 50 70 % des leucmies aigus
myloblastiques de novo, et encore plus frquemment en
cas de leucmies aigus myloblastiques secondaires.
La pratique du caryotype se fait le plus souvent partir
dun prlvement mdullaire qui est mis en culture puis
bloqu en mtaphase. En labsence dobtention de mitose,
lanalyse peut se faire par une autre technique, la FISH
(fluorescence in situ hybridization) sur noyau inter-
phasique. Certaines anomalies cytogntiques mises en
vidence sont corrles la cytologie dun type de leucmies
aigus myloblastiques, dautres non. La valeur pronostique
des anomalies cytogntiques varie de dfavorable
favorable. Les anomalies cytogntiques favorables
principales sont les translocations t(8; 21), t(15; 17), et
linversion du chromosome 16. Les anomalies dfavo-
rables les plus frquentes sont la monosomie ou la dltion
des bras longs des chromosomes 5 ou 7 et la trisomie 8.
Analyse molculaire: elle recoupe lanalyse cytogntique
mais peut permettre de retrouver lchelon molculaire
le rsultat dune anomalie chromosomique, alors que le
caryotype est normal ou impossible techniquement. Elle
ncessite lextraction dADN ou dARN partir des
leucoblastes.
3. Diffrents types de leucmies aigus
myloblastiques
Leucmies aigus myloblastiques de novo
Leucmies aigus myloblastiques 0 ou leucmies
aigus myloblastiques avec diffrenciation minimale :
elles nont pas de caractristiques cliniques particulires.
Le diagnostic est difficile car elles ne prsentent aucun
critre de diffrenciation morphologique ou cytochimique.
Le diagnostic diffrentiel avec les leucmies aigus lympho-
blastiques se fait grce limmunophnotypage, par la
mise en vidence des marqueurs mylodes (CD13 et CD33).
Leucmies aigus myloblastiques 1 ou leucmies
aigus myloblastiques sans maturation : cliniquement,
le syndrome tumoral est rare, et la prsentation est
L E UC MI E AI GU MY L OB L AS T I QUE
souvent difficile, en raison de la prsence dune mylo-
fibrose gnant laspiration mdullaire et rendant la biopsie
ostomdullaire indispensable pour tablir le diagnostic.
Les myloperoxydases sont ngatives. Limmunophno-
typage est essentiel au diagnostic, en mettant en vidence
les glycoprotines plaquettaires (CD42 et CD61). Leur
pronostic est le plus souvent pjoratif.
Leucmies aigus myloblastiques secondaires
Elles sont de lun des types prcdemment dcrits, avec
une prdominance de formes difficiles classer, soit en
raison dune mylofibrose rendant problmatique les
prlvements, soit en raison dune grande htrognit
de la population blastique. Elles ont en commun la grande
frquence danomalies cytogntiques complexes (dltion
des bras longs des chromosomes 5 ou 7 en particulier),
et un pronostic pjoratif li une mauvaise sensibilit
la chimiothrapie. On retrouve souvent des anomalies
de lhmogramme prexistantes type de cytopnie
avec une macrocytose.
1. Clinique
La difficult est de savoir voquer le diagnostic devant
un tableau clinique atypique, et donc de demander un
hmogramme.
2. Biologique
Les ractions leucmodes la phase de rparation ou de
stimulation de lhmatopose sont en gnral facile-
ment rattaches leur cause, vu le contexte de survenue
et labsence de hiatus leucmique.
Les agranulocytoses aigus mdicamenteuses et les
leucmies aigus myloblastiques 3 peuvent parfois
avoir une symptomatologie clinique et biologique
proche. Cependant, la morphologie des promylocytes,
la prsence ou non de corps dAuer en fagots et (ou)
dune coagulation intravasculaire dissmine permettent
de redresser le diagnostic.
Certaines formes de mononuclose infectieuse peuvent
simuler une leucmie aigu myloblastique. Ltude de
la moelle osseuse et les srologies permettent de trancher.
volution
En labsence de traitement spcifique curatif, lvolution
spontane est marque par le dcs des patients court
ou moyen terme. Lobjectif du traitement curatif est
lobtention dune gurison, avec 2 phases :
une phase dinduction, visant obtenir une disparition
des signes cliniques et biologiques de la maladie ;
suivie dune phase de traitement de la maladie rsi-
duelle, visant prvenir les rechutes hmatologiques
et extra-hmatologiques.
La prise en charge doit se faire ds que possible en
milieu hospitalier spcialis.
domine par les signes dinsuffisance mdullaire. Les
leucoblastes ne comportent pas de maturation granuleuse
et infiltrent la moelle plus de 90%. Les corps dAuer
sont galement rares. Les myloperoxydases sont positives
et les estrases ngatives. Elles ne sont pas associes
une anomalie cytogntique particulire.
Leucmies aigus myloblastiques 2 ou leucmies aigus
myloblastiques avec maturation: cliniquement, le syn-
drome tumoral est possible, avec en particulier la prsence
dune splnomgalie ou dune tumeur extra-hmato-
potique (appele parfois chlorome). La maturation
granuleuse est prsente mais anormale, et les corps
dAuer sont prsents. Les myloperoxydases sont positives
et les estrases ngatives. Une translocation t(8;21) peut
tre retrouve, prfrentiellement chez les sujets jeunes,
notamment lenfant. Elle tmoigne souvent dun bon
pronostic, avec une grande sensibilit aux chimiothrapies
conventionnelles.
promylocytes : classiquement peu tumorales et pan-
cytopniques, ces formes reprsentent une urgence thra-
peutique car elles saccompagnent de faon quasi
constante dune coagulation intravasculaire dissmine
(CIVD), lie la libration de substances procoagulantes
par les granules. Les cellules sont hypergranuleuses,
reprsentes en majorit par des promylocytes anormaux,
contenant de nombreuses granulations azurophiles et
des corps dAuer en fagots. Le caryotype montre le plus
souvent une translocation t(15;17), et la biologie mol-
culaire le rarrangement PML-RAR (promyelocytic
leukemia-retinoic acid response ).
mylomonocytaire : cette forme tumorale est caractrise
par une hyperleucocytose et des atteintes neuromninges
relativement frquentes. La prolifration est mixte, mylo-
blastique et monocytaire. Les myloperoxydases, les
estrases et les marqueurs monocytaires (CD14 et
CD36) sont positifs. On distingue un sous-type de bon
pronostic associant des osinophiles anormaux et une
inversion du chromosome 16 : la leucmie aigu mylo-
blastique 4 osinophiles.
monoblastique : cette forme est la plus tumorale, avec
une grande frquence de localisations extramdullaires
(hypertrophie gingivale, cutanes, pleurales, pricardiques,
neuromninges) et dhyperleucocytose. La prolifration
est compose essentiellement de monoblastes et de pro-
monocytes. Les estrases sont positives, tandis que les
myloproxydases sont ngatives. Les marqueurs mono-
cytaires sont prsents.
Leucmies aigus myloblastiques 6 ou rythroleucmies :
cette forme na pas de caractristique clinique particulire.
La moelle est infiltre par plus de 50 % drythroblastes.
Des signes de dysmylopose sont frquemment associs,
et des anomalies cytogntiques complexes sont souvent
rencontres.
mgacaryoblastique : cette forme na pas de caractristique
clinique particulire. La ralisation du mylogramme est
Hmatologie
volution immdiate
Le traitement dinduction a pour but dobtenir la rmission
complte (RC) : disparition des signes cliniques attribus
la maladie, normalisation de la numration, et rgression
de linfiltrat blastique mdullaire moins de 5%. Il est
en gnral assur par lassociation de 2 mdicaments : la
cytosine-arabinoside (Aracytine) et une anthracycline
(Daunorubicine ou Idarubicine).
Tout patient doit avant la mise en route de ce traitement
bnficier dun bilan prthrapeutique qui :
caractrise la leucmie aigu myloblastique et ses
facteurs pronostiques ;
dpiste les complications lies la maladie ;
value les grandes fonctions vitales du patient (car-
diaque, rnale, hpatique et respiratoire).
Il faut aussi essayer, dans la mesure du possible, de pr-
server les fonctions de reproduction (Centre dtude et
de conservation des ufs et du sperme : CECOS).
Lvolution immdiate, aprs la mise en place de cette
chimiothrapie dinduction, est domine par les compli-
cations lies linsuffisance mdullaire et la lyse du
syndrome tumoral.
1. Complications lies linsuffisance mdullaire
Linsuffisance mdullaire responsable dune anmie,
dune thrombopnie et dune neutropnie est, cette
phase mixte, lie la maladie puis laplasie induite par
la chimiothrapie.
Le traitement de lanmie et de la thrombopnie est avant
tout prventif, reposant sur le support transfusionnel.
Concernant lanmie, il est dusage de transfuser de
faon prophylactique les patients, de faon maintenir
un taux dhmoglobine au-dessus de 80 g/L (ou plus chez
les patients ayant des antcdents cardiovasculaires).
La thrombocytopnie est la complication potentiellement
la plus grave, dautant plus quelle est profonde et associe
une coagulation intravasculaire dissmine ; le risque
majeur est reprsent par la survenue dune hmorragie
crbromninge. Les transfusions prophylactiques de
plaquettes doivent permettre de maintenir un taux de
plaquettes suprieur 20 x 10
9
/L, voire 50 x 10
9
/L en
cas de coagulation intravasculaire dissmine associe
ou de signes cliniques menaants. En cas de coagulation
intravasculaire dissmine, peut se discuter galement
lapport de plasma frais congel et (ou) de fibrinogne,
ainsi que la mise sous hparine dose isocoagulante.
Compte tenu de ces problmes, il est donc capital ds le
diagnostic de raliser un bilan prtransfusionnel complet
et de rechercher une coagulation intravasculaire dissmine.
Les complications infectieuses lies la neutropnie
peuvent aussi tre redoutables, notamment en raison de
la survenue toujours possible dune septicmie, voire
dun choc septique. Leur traitement est prventif et
curatif.
Tout patient neutropnique fbrile doit tre considr
comme potentiellement infect. Une antibiothrapie
associant classiquement en premire ligne cphalosporine
de 3
e
gnration et aminoside doit tre institue en
urgence, aprs un examen clinique soigneux et la ralisation
dun clich thoracique, dune srie dhmocultures et de
tout prlvement adapt aux points dappel clinique
retrouvs lexamen du patient. En cas de fivre persis-
tante, le traitement antibiotique sera radapt en fonction
du contexte clinique et des prlvements biologiques de
surveillance. Un traitement antifongique peut aussi tre
discut, lincidence dinfections fongiques augmentant
avec la dure de la neutropnie.
Les mesures prventives comportent, ds que possible :
le transfert du patient en chambre strile ;
une nourriture strile et une dcontamination intestinale
totale par antibiothrapie non absorbable ;
des bains de bouche.
Lefficacit de ces mesures doit tre surveille ; celles-ci
peuvent tre leves aprs la sortie daplasie.
2. Complications lies la lyse du syndrome
tumoral
Elles sont domines par les troubles mtaboliques spon-
tans, dus la prolifration et au catabolisme rapide des
cellules tumorales, puis aggravs par la chimiothrapie.
Il faudra donc essayer de les corriger avant de mettre en
route le traitement.
La complication la plus frquente est lhyperuricmie,
secondaire au catabolisme des acides nucliques des
leucoblastes. Elle entrane une hyperuraturie, avec son
risque associ dinsuffisance rnale aigu par nphropathie
tubulaire. Sa prvention passe par lassociation dune
hyperdiurse alcaline et duricolytique, type urate-oxydase
(Uricozyme), dautant plus quil existe une hyperleuco-
cytose et (ou) un syndrome tumoral importants. De la
mme faon, il peut exister une hyperphosphormie ou
une hyperkalimie.
Une coagulation intravasculaire dissmine peut galement
survenir au moment de la lyse tumorale et doit donc tre
galement recherche ce stade.
volution secondaire
Lvolution secondaire en cas de traitement spcifique
est trs variable, en fonction des caractristiques de la
leucmie aigu myloblastique et du patient. La rponse
initiale au traitement dinduction est aussi un facteur
pronostique important. Cette chimiothrapie dinduction
permet aprs une, voire deux cures, dobtenir la rmission
complte dans 70 80% des cas. Le taux de rmission
complte est dautant plus important que le patient est
jeune, atteint dune leucmie aigu myloblastique de
novo, et quil prsente un caryotype favorable.
Une fois la rmission complte obtenue, la stratgie thra-
peutique vise prvenir les rechutes par la ralisation de
traitements de la maladie rsiduelle, traitements dits de
consolidation et (ou) dentretien. Pour les sujets les plus
jeunes (< 60 ans), ce traitement consiste en une chimio-
thrapie soit conventionnelle, soit intensive, avec support
hmatopotique par auto- ou allogreffe. Pour les sujets
les plus gs, il sagit plus gnralement dun traitement
dit dentretien, moins intensif.
L E UC MI E AI GU MY L OB L AS T I QUE
Conclusion
Malgr les progrs thrapeutiques apports ces dernires
annes, notamment par les protocoles de chimiothrapie
intensive et lallogreffe, la mortalit des leucmies
aigus myloblastiques reste toujours leve.
Les thrapeutiques en cours de dveloppement devraient
permettre dune part de diminuer la toxicit des traite-
ments disponibles, comme par exemple avec la mise au
point dallogreffes conditionnement attnu, et dautre
part de mieux atteindre spcifiquement la cellule tumo-
rale, comme par exemple avec lutilisation danticorps
monoclonaux. I
Malgr ces traitements une rechute peut survenir, surtout au
cours des 2 premires annes. Leur pronostic est le plus souvent
redoutable, et leur traitement dpend essentiellement de la
nature des stratgies thrapeutiques retenues en premire ligne.
La survie 3 ans dune leucmie aigu myloblastique de
ladulte se situe autour de 20 30% en moyenne. Cependant,
ce pronostic est trs variable, allant de 15 60 % selon
les facteurs pronostiques.
Les leucmies aigus myloblastiques 3 sont maintenant
considres part, par rapport aux autres formes de leucmies
aigus myloblastiques, grce ladjonction la chimio-
thrapie de lacide tout transrtinoque (ATRA). Lacide
tout transrtinoque agit sur le rcepteur RAR et permet
la maturation des cellules leucmiques indiffrencies.
Les taux de rmission complte et de gurison des leucmies
aigus myloblastiques 3 ont pu ainsi tre considrablement
amliors.
volution terminale
Cette volution est celle des patients pour lesquels toutes
les ressources thrapeutiques sont puises ou celle des
patients, au diagnostic, pour lesquels les bnfices
attendus dun traitement intensif sont trs infrieurs la
toxicit qui leur est associe, comme par exemple les
sujets dge physiologique lev, prsentant une leucmie
aigu myloblastique secondaire avec un taux de rponse
attendu la chimiothrapie extrmement faible.
Mme si le choix est difficile, il faut savoir discuter avec
le patient et son entourage du rapport bnfice/risque
dun traitement intensif par rapport un traitement
palliatif permettant, pendant quelques mois, un contrle
transitoire de lhmopathie mais avec une meilleure
qualit de vie. Ce traitement palliatif fait alors appel
des transfusions dcides non plus en fonction des rsultats
de lhmogramme mais en fonction du retentissement
clinique de lanmie ou de la thrombocytopnie, les
patients ntant transfuss que sils sont symptomatiques.
Une chimiothrapie palliative simple peut tre justifie
pour contrler un syndrome tumoral gnant le confort
de vie (ex. : hydroxyure). La prise en charge doit alors
se faire autant que possible domicile.
Hmatologie
Lvolution sous traitement dpend
des facteurs pronostiques et de la sensibilit
la chimiothrapie initiale.
Ce traitement vise dabord obtenir une rmission,
puis la maintenir par une thrapeutique dont
les modalits sont de plus en plus dpendantes
des caractristiques et des facteurs pronostiques
de la maladie.
La survie 3 ans, de lordre de 30% chez
ladulte, varie selon les facteurs pronostiques.
Hermine O. Leucmies aigus mylodes. Le livre de linterne en
hmatologie.Varet B. Paris : Flammarion, 1997: 147-169.
Vernant JP. Leucmies aigus : tiologies, physiopathologie et signes
cliniques. Lhmatologie de B. Dreyfus. Flammarion, 1992 : 789-804.
Leucmies aigus. Rev Prat1996; 46 : 21-79.
POUR EN SAVOIR PLUS
Hmatologie
Q 163
motte ; assez frquemment, il existe un contingent
minoritaire de cellules de plus grande taille.
La forme prolymphocytaire mrite dtre individualise.
Il sagit de lymphocytes de grand diamtre (14 22 m)
ayant un cytoplasme abondant dpourvu de granules et
de vacuoles, un noyau arrondi, chromatine fine et avec
surtout un nuclole volumineux. Cette forme clinique de
leucmie lymphode chronique comporte habituelle-
ment une splnomgalie, et dans prs de 20 % des cas
les cellules ont un phnotype de lymphocytes T. Elle
mrite donc dtre individualise au sein des leucmies
lymphodes chroniques dont elle ne partage pas lvolution
et le pronostic. Cette forme, en effet, est souvent rsistante
aux chimiothrapies habituelles de la leucmie lymphode
chronique.
Dans la forme commune de leucmie lymphode chro-
nique, il sagit dune prolifration (ou dit-on souvent
dune accumulation) de lymphocytes B monoclonaux.
En effet, des cellules portent les immunoglobulines de
membrane monotypiques (1 seul type de chanes lgres
ou ). Habituellement les chanes lourdes appartiennent
aux isotypes IgM et IgD ; les prolifrations de cellules B
exprimant des IgG et des IgA reprsentent moins de 10 %
des cas. Une des caractristiques vocatrices de leucmie
lymphode chronique est la faible densit des immuno-
globulines de membrane (= 10 % de la densit dune
cellule B normale) sans que ce fait nait reu une expli-
cation dfinitive. Les leucmies prolymphocytes voques
plus haut ont habituellement une forte densit dIg de
membrane. Les tudes immunochimiques et gntiques
ont confirm le caractre monoclonal de la prolifration
de cellules B (prsence dun rarrangement fonctionnel
unique des chanes lourdes et lgres des gnes codant
les immunoglobulines). En dehors de cas particuliers et
exceptionnels, ltude du rarrangement des gnes
codant les chanes dimmunoglobulines na pas dintrt
diagnostique. La seconde caractristique des cellules B
de leucmie lymphode chronique est lexpression quasi
constante des antignes CD5 et CD23. Ces antignes
sont habituellement considrs comme des marqueurs
dactivation de la cellule B car ils apparaissent aprs
stimulation de lymphocytes B normaux. Ltude phno-
typique dtaille de la leucmie lymphode chronique
nest utile que lorsque se pose un diagnostic diffrentiel.
Dans la quasi-totalit des cas, lidentification dun excs
de cellules B CD19+ CD5+ assure le diagnostic de leucmie
lymphode chronique.
La leucmie lymphode chronique (LLC) est la plus
frquente des hmopathies lymphodes chroniques. Elle
touche plus souvent lhomme (60 % des cas) que la
femme, lge moyen de survenue est de 65 ans. En dehors
de rares cas familiaux, il nexiste pas de circonstances
tiologiques ou pidmiologiques particulires.
La dnomination de leucmie lymphode chronique
mrite dtre rserve aux prolifrations monoclonales
de lymphocytes ayant un phnotype de cellules B appar-
tenant la sous-population CD5 et CD23+. Les cellules
nexpriment habituellement pas les antignes CD10 et
CD25. Ces caractristiques, jointes lanalyse clinique et
morphologique, permettent la distinction de la leucmie
lymphode chronique avec les trs exceptionnelles
hmopathies lymphodes chroniques T, le syndrome de
Szary, les hmopathies T grandes cellules granu-
leuses, et surtout les autres varits dhmopathies lym-
phodes B chroniques en phase leucmique (lymphome
folliculaire, lymphome B cellules villeuses, leucmie
tricholeucocytes, lymphome du manteau). Ces dernires
affections posent rarement un diagnostic diffrentiel
difficile, mais elles doivent rester prsentes lesprit
car leur pronostic et leur prise en charge thrapeutique
sont trs diffrents de la leucmie lymphode chronique
B commune .
La cellule de leucmie lymphode
chronique
En dehors des exceptions cites plus haut, toute hyper-
lymphocytose chronique > 4 000/mm
3
chez un adulte
tmoigne dune leucmie lymphode chronique. Il existe un
envahissement mdullaire et sanguin par une prolifration
de petits lymphocytes noyaux arrondis et chromatine
Leucmies lymphodes
chroniques
PR Jean-Claude BROUET
Service dimmuno-hmatologie, Hpital Saint-Louis, 75475 Paris Cedex 10.
La leucmie lymphode chronique est la plus
frquente des hmopathies lymphodes chroniques.
Le diagnostic repose sur une hyperlymphocytose
chronique sans particularits cytologiques.
Le phnotype immunologique, excs
de cellules B CD19+ CD20+ CD5+ CD23+
suffit habituellement au diagnostic.
Ces caractristiques immunologiques, et notamment
lexpression simultane dIgM et dIgD la membrane
des cellules ont longtemps suggr que la leucmie lym-
phode chronique correspondait lexpansion de cel-
lules B naves, nayant pas rencontr un antigne ni subi
les tapes de maturation dans le follicule des organes
lymphodes, caractrises notamment par lintroduction
de mutations somatiques dans les rgions variables des
chanes lourdes ou lgres dIg et (ou) une commutation
isotypique vers les IgG ou les IgA. Cette constatation est
remise en question puisque, dans prs de la moiti des
cas, ltude de la squence des gnes variables codant
les chanes lourdes ou lgres des Ig indique la
survenue de mutations somatiques. Il sagit donc dans
cette dernire situation de cellules post-germinales et
non pas de cellules naves. Cette distinction nest pas
dnue dintrt puisque le pronostic des formes avec
mutations des rgions variables semblerait trs favorable
par rapport celui des leucmies lymphodes chroniques
ayant conserv des gnes codant les immunoglobulines
en configuration germinale. Si ces donnes se confirmaient,
ltude gntique pourrait avoir un intrt dans la prise
en charge thrapeutique de ces hmopathies lymphodes
chroniques. Notons que lexpression de la molcule
CD38 pourrait galement avoir un impact pronostique.
tude clinique
Dans la majorit des cas, la dcouverte de la maladie est
fortuite, loccasion de la prescription dun hmogramme
chez un adulte en bonne sant apparente, conduisant la
dcouverte dune hyperlymphocytose variable, habituel-
lement comprise entre 5 000 et 50000/mm
3
, mais attei-
gnant parfois plusieurs centaines de milliers de lymphocytes.
La latence symptomatique de lhyperlymphocytose san-
guine, mme lorsquelle atteint ces valeurs, est remarquable.
Parfois les patients sont asthniques, mais dautres
symptmes tels que fivre, sueurs, amaigrissement sont
inhabituels et doivent faire rechercher dautres affections
ou une complication volutive de la maladie.
Les adnopathies sont inconstantes, habituellement bila-
trales, de volume modr, indolores, non compressives ;
les adnopathies profondes peuvent tre values par
chographie, les adnopathies mdiastinales sont rarement
dcelables par la radiographie thoracique ; ltude tomo-
densitomtrique mdiastinale et pulmonaire nest pas
ncessaire dans les formes asymptomatiques.
La splnomgalie peut tre associe aux adnopathies,
ou bien isole. Une splnomgalie volumineuse doit faire
rechercher une forme prolymphocytaire ou dautres
hmopathies lymphoprolifratives chroniques. Ltude
cytologique et le phnotype immunologique ont alors un
intrt essentiel pour le pronostic et le traitement.
Linfiltration lymphode est diffuse dans les diffrents
viscres, trs habituellement asymptomatique et de dcou-
verte fortuite sur les prlvements biopsiques pratiqus
pour dautres raisons. Les consquences cliniques les
moins rares sont des lsions cutanes (papules infiltres),
pulmonaires, pleurales, trs exceptionnellement mninges.
tude hmatologique
Lhmogramme tmoigne dune augmentation absolue
du nombre de petits lymphocytes ; rien ne permet de les
distinguer des lymphocytes normaux, sinon leur mono-
morphisme. La constatation dune anmie ou dune
thrombopnie est assez rare. Leur existence modifie le
pronostic et justifie den dterminer le mcanisme
(insuffisance mdullaire, hmolyse, thrombopnie avec
auto-anticorps, etc.).
Le mylogramme rvle une infiltration lymphocytaire
suprieure 30 %. Dans les formes communes, ce geste
nest pas indispensable car il nexiste gure de diagnostic
diffrentiel lorsque ltude du sang a dmontr lexpan-
sion dune population de cellules B CD5+. La biopsie
mdullaire na dindication que dans des formes compli-
ques, la recherche dune prolifration grandes
cellules, dune infection associe, ou bien afin dtablir
le mcanisme dune cytopnie.
Ladnogramme montre un frottis dense et monomorphe
de petits lymphocytes avec cependant un polymorphisme
plus accentu que dans le sang priphrique. Lindication
vient dune incertitude diagnostique ou de la suspicion
dun syndrome de Richter. La biopsie ganglionnaire
aurait les mmes indications : recherche dune complication
hmatologique (notamment dune transformation en
lymphome grandes cellules). Dans une leucmie lym-
phode chronique non complique, le diagnostic anatomo-
pathologique serait celui de lymphome lymphocytaire
bien diffrenci.
tude cytogntique
Le caryotype (ou actuellement ltude danomalies
chromosomiques par la technique dhybridation inter-
phasique) prend, comme dans dautres hmopathies,
beaucoup dimportance en raison de ses retombes pro-
nostiques. Les tudes sont encore prliminaires dans la
leucmie lymphode chronique. Les anomalies les plus
frquentes sont une trisomie 12, et des dltions du 13q
(pronostic favorable ?), des anomalies du 17p et du
11q23 (pronostic dfavorable ?).
Complications
Dficit immunitaire
La leucmie lymphode chronique saccompagne fr-
quemment dun dficit immunitaire. Le dficit humoral
est quasiment constant en cours dvolution, marqu
par une hypogammaglobulinmie portant habituel-
lement sur les 3 classes principales dIg; il saccompagne
daccidents infectieux notamment ORL et bronchiques.
Le dficit humoral rend la prvention vaccinale ala-
toire, et peut justifier un traitement substitutif par
immunoglobulines intraveineuses en cas dinfections
rptes.
L E UC MI E S LY MP HO DE S CHRONI QUE S
Pronostic
La leucmie lymphode chronique B est devenue une
maladie raisonnablement prvisible dans son volution
malgr son polymorphisme, grce au regroupement en
stades des symptmes prsents lors du diagnostic, lesquels
ont t corrls rtrospectivement la survie des malades.
Les symptmes associent des degrs divers les lments
du syndrome tumoral, de linsuffisance mdullaire, de
ltat dysimmunitaire. Deux classifications ont t pro-
poses : la classification en 3 stades A, B, C (tableau I)
mise au point en France par J.L. Binet et une classifica-
tion en 5 stades (tableau II) mise au point aux tats-Unis
par Rai.
En appliquant la classification ABC, la mdiane de sur-
vie des patients de stade A est suprieure 120 mois, la
mdiane des patients de stade B est de lordre de 70
mois, celle des patients de stade C de lordre de 40 mois.
Dautres anomalies des immunoglobulines sont possibles,
notamment la prsence dimmunoglobulines monoclonales
chez 10% des malades. Ces dernires peuvent correspondre
un certain degr de maturation de la prolifration lympho-
cytaire (forme de passage avec la macroglobulinmie de
Waldenstrm), ou bien tmoigner du dficit humoral et
(ou) cellulaire. Ce dernier est particulirement net pour
les antignes rencontrs pour la premire fois alors que
la mmoire cellulaire T semble conserve. Les vaccins
vivants sont donc contre-indiqus. Le dficit cellulaire
peut expliquer la frquence des zonas et des infections
opportunistes, notamment sous chimiothrapie.
Complications auto-immunes
Les complications auto-immunes sobservent chez environ
10 % des malades. Elles concernent avant tout la ligne
rythrocytaire avec hmolyse test de Coombs direct
positif mais parfois ngatif en dpit dune hmolyse
auto-immune avre. Les auto-anticorps ont la spci-
ficit anti-Rh habituelle des anmies hmolytiques auto-
immunes. Ces cytopnies ont une signification pronostique
pjorative en raison des difficults thrapeutiques, des
traitements ncessaires (corticodes, immunosuppresseurs,
splnectomie). Les traitements comportant de la fludarabine
peuvent favoriser la survenue de cette complication.
Lrythroblastopnie auto-immune est galement possible.
Son diagnostic est difficile, car linterprtation de lrythro-
blastopnie dans une moelle infiltre de lymphocytes est
malaise. La pousse de progniteurs rythroblastiques in
vitro peut aider au diagnostic. Les thrombopnies auto-
immunes sont plus rares que lhmolyse et suscitent des
difficults thrapeutiques identiques.
Insuffisance mdullaire
Rarement prsente lors du diagnostic, linsuffisance
mdullaire est pratiquement inluctable en cours dvo-
lution ou sous traitement. Elle est frquemment respon-
sable de complications vitales : infections, hmorragies,
transfusions itratives. Linsuffisance mdullaire est
contemporaine de la progression tumorale, demble ou
aprs traitement efficace, les adnopathies peuvent tre
volumineuses, lhyperlymphocytose croissante, les
dfaillances viscrales sont possibles.
Syndrome de Richter
Lhmopathie lymphode chronique peut voluer vers un
lymphome grandes cellules. Cette complication survient
dans 5 10 % des cas, souvent annonce par des adno-
pathies plus volumineuses, douloureuses, compressives,
ou bien par un syndrome gnral : fivre, sueurs, amai-
grissement. La ponction des adnopathies et (ou) une
biopsie mdullaire rvlent la prsence dune prolifration
de cellules B blastiques, ou bien laspect dune maladie
de Hodgkin avec cellules de Sternberg. Cette complication
est gravissime, chappant aux chimiothrapies.
Hmatologie
Stade Hmogramme Clinique Survie
(mois)
A Hmoglobine >10 g/dL < 3 aires palpables > 120
et
B Plaquettes > 100 000/mm
3
3 aires palpables 70
C Hmoglobine < 10 g/dL Indiffrente 40
et (ou)
Plaquettes < 100 000/mm
3
Par aires palpables, on entend les chanes ganglionnaires cervicales, axillaires,
inguinales (que latteinte en soit uni- ou plus souvent bilatrale), la rate, le foie.
Classification A, B, C
TABLEAU I
0 Lymphocytose sanguine isole > 120
I Lymphocytose sanguine isole + adnopathies > 100
II Lymphocytose sanguine isole + splnomgalie
adnopathies 70
III Lymphocytose sanguine isole splnomgalie
adnopathies et hmoglobine < 11 g/dL 24
IV Lymphocytose sanguine isole splnomgalie
adnopathies hmoglobine < 11 g/dL 24
et plaquettes < 100 000 mm
3
Stade Manifestations cliniques et biologiques Survie
(mois)
Classification de RAI
TABLEAU II
Principes du traitement
Les traitements actuels permettent, lorsque cest nces-
saire, une rgression des anomalies hmatologiques et
du syndrome tumoral. Une rmission hmatologique est
assez frquente, une rmission complte molculaire
(disparition de tout lymphocyte B monoclonal) plus
exceptionnelle.
Le traitement se pose de manire trs diffrente chez les
personnes ges chez lesquelles une rgression et (ou)
une stabilisation des anomalies hmatologiques cliniques
sont recherches, et chez des sujets plus jeunes chez lesquels
une rmission de quelques annes parat insuffisante.
Dans ce dernier cas, des traitements intensifs utilisant
des chimiothrapies fortes suivies dautogreffe de cellules
souches hmatopotiques, voire dune allogreffe chez
des sujets jeunes sont en cours dvaluation.
Dans le cas le plus habituel, chez les personnes relative-
ment ges, les indications thrapeutiques dpendent du
stade de la maladie. Il a t montr que chez les malades de
stade A, il ny avait pas de bnfice obtenir rapidement
une rmission hmatologique ; une simple surveillance
est ncessaire. Dans les stades B ou C (demble ou aprs
plusieurs annes dvolution), il est justifi dessayer
dobtenir une rmission la plus complte possible au
prix dune toxicit iatrognique la plus faible. Les diff-
rents traitements disponibles sont :
le chloraminophne, mdicament le plus anciennement
employ, utilis soit la dose de 0,1 mg/kg/j, soit en
cures discontinues (0,25 mg/kg/j 5 jours/mois) ;
les polychimiothrapies qui associent habituellement
adryamicine, cyclophosphamide, vincristine et pred-
nisone ; ladministration est mensuelle et le nombre de
cures fonction de la rponse clinique ;
les analogues des nuclosides (fludarabine) en cures
mensuelles la dose de 25 mg/m
2
, 5 jours de suite. Le
mdicament peut avoir une activit remarquable, y
compris chez les malades dont la leucmie lymphode
chronique est insensible aux alkylants. Un dficit
cellulaire en est la ranon (dpltion prolonge des
lymphocytes CD4). Ce mdicament favorise galement
la survenue danmie hmolytique auto-immune.
Il nest pas possible actuellement de proposer des directives
thrapeutiques simples en raison du polymorphisme
volutif de la maladie, de la rsistance possible aux
alkylants, de la fragilit des malades comme cela a t
soulign plus haut. Le traitement des sujets jeunes est
plus difficile en raison de lexigence dobtention dune
rmission complte afin dassurer, sinon la gurison
dfinitive, au moins une rmission durable de bonne
qualit.
Lintrt de traitements par anticorps monoclonaux
(CD20, CD52) ou par immunothrapie est en cours
dvaluation.
Traitements associs
Les traitements symptomatiques ont une importance
considrable : antibiothrapie prcoce et adapte en cas
dinfection bactrienne, discussion dun traitement sub-
stitutif par immoglobulines intraveineuses en cas de
dficit humoral profond responsable dinfections rptes.
Lhmolyse auto-immune justifie une corticothrapie de
plusieurs mois, ventuellement une splnectomie en cas
de rsistance ou de rechute. Lrythroblastopnie peut tre
traite par corticodes, immunodpresseurs ou bien immo-
globulines intraveineuses doses immunomodulatrices.
La place de la radiothrapie est limite aux formes avec
compression ganglionnaire, splnomgalie volumineuse,
et rsistance aux chimiothrapies. I
L E UC MI E S LY MP HO DE S CHRONI QUE S
La classification en stades repose sur le syndrome
tumoral, linsuffisance immunitaire, lexistence
de cytopnies.
Cette classification dfinit des groupes
de malades ayant besoin ou non dun traitement.
Chez ces malades gs, ct dune ventuelle
chimiothrapie, la prise en compte du traitement
symptomatique des infections ou des cytopnies
est fondamentale.
Hmatologie
Q 164
Le lymphome de Hodgkin (LH) est moins frquent que les
lymphomes non hodgkiniens, son taux dincidence est stable
ou tend diminuer (2,5 cas et 1,3 cas pour 100 000 habitants
par an, chez lhomme et chez la femme, respectivement).
De cause inconnue, la maladie est considre comme une
pathologie htrogne selon lge auquel elle se dveloppe.
Entits anatomo-cliniques
Deux classifications ont t utilises jusquau dbut des
annes 1990. La classification de Kiel-Lennert tenait
compte du phnotype B ou T. La formulation internationale
de travail (WF pour working formulation, 1982) regroupait
les nombreuses variantes morphologiques en 3 groupes
dits de malignit faible, intermdiaire ou leve. En 1994,
lInternational Lymphoma Study Group a propos une
classification prenant en compte laspect morphologique,
immunologique, gntique et clinique des diffrentes
entits ; cette classification REAL (pour Revised European-
American Lymphoma Classification) a t modifie en 1998-
1999 pour devenir la classification de lOMS (Organisation
mondiale de la sant) [tableau I].
Lymphomes de phnotype B
Ils reprsentent 85 % des lymphomes non hodgkiniens
de ladulte.
1. Lymphomes folliculaires
Ils reprsentent 20 25% des lymphomes non hodgkiniens.
Ils sont composs de cellules centro-folliculaires, mlange
de centrocytes (petites grandes cellules clives) et de
centroblastes (grandes cellules non clives), parsems
de cellules rticulaires dendritiques. Le phnotype de la
prolifration est CD10+, CD5, CD23. Une translocation
t(14;18), responsable dune hyperexpression de la protine
Bcl-2, est identifie dans 70 80% des cas. Une trans-
formation histologique (lymphomes non hodgkiniens diffus
grandes cellules B) survient chez 60 % 80 % des patients
au cours de lvolution, parfois ds le diagnostic. Ces lym-
phomes sont rarement localiss, se manifestent gnrale-
ment par des adnopathies priphriques et profondes, une
atteinte splnique et un envahissement mdullaire.
2. Lymphome cellules du manteau
Il reprsente 5 8 % des lymphomes non hodgkiniens.
La prolifration est diffuse ou vaguement nodulaire,
compose de cellules de taille petite ou moyenne,
noyau souvent irrgulier ou cliv. Les cellules sont
CD5+, CD10, CD23 et CD43+. Une translocation
rcurrente t(11;14) responsable dune hyperactivit du
gne Bcl-1, codant pour la cycline D1, est prsente dans
pidmiologie et tiologie
Lincidence des lymphomes non hodgkiniens (LNH) est
en augmentation constante et importante. Le nombre de
cas diagnostiqus augmente chaque anne, avec un risque
relatif compris entre 12 et 15 cas pour 100000 habitants
en Europe, la fin des annes 1990. Laugmentation est
la plus nette pour la population ge, les localisations
extra-ganglionnaires et les formes histologiques agressives.
Les causes de cette augmentation rgulire restent mal
comprises. Des facteurs viraux sont associs la survenue
des lymphomes non hodgkiniens, bien que les diffrentes
tapes entre linfection dun sujet par un virus et lappa-
rition dun lymphome ne soient pas connues. Le virus
dEpstein-Barr (EBVpour Epstein-barr virus) est associ
au lymphome de Burkitt caractris par une translocation
entre le chromosome 8 porteur de loncogne c-myc et
lun des chromosomes porteurs dun gne dimmuno-
globulines (2, 14 ou 22). Le rtrovirus HTLV1, identifi
chez les Japonais et les habitants des Carabes, sintgre
dans les cellules tumorales et est responsable de leuc-
mies/lymphomes T de ladulte. Le rle du virus de lh-
patite C (VHC) et de lherpesvirus 8 (HHV-8) a t
dcrit. Une diminution de la surveillance immunitaire
secondaire une infection par le VIH (virus de limmuno-
dficience humaine), un traitement immunosuppresseur
ou une greffe favorisent la survenue dun lymphome.
Une exposition des facteurs environnementaux tels
que certains produits utiliss dans lagriculture et agents
chimiques pourrait expliquer une augmentation dincidence
dans des groupes risque encore mal dfinis.
Lymphomes malins
DR Christophe FERM
Service dhmatologie, Institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif Cedex.
Les lymphomes malins correspondent
un ensemble htrogne de prolifrations
lymphodes malignes atteignant les organes
lymphodes et non lymphodes. Ils regroupent
des entits diffrentes aux plans clinique,
anatomo-pathologique, immunologique,
cytogntique, molculaire, volutif et pronostique.
Un diagnostic prcis au sein des diffrentes
entits, lvaluation de lextension et des facteurs
de pronostic sont des lments essentiels pour
dfinir une stratgie thrapeutique optimale.
La poursuite dtudes prospectives biologiques
et thrapeutiques est essentielle pour dfinir
de nouveaux facteurs pronostiques et valuer
des modalits thrapeutiques adaptes
au risque de chaque patient.
70% des cas. Latteinte est demble ganglionnaire diss-
mine, splnique, avec envahissement mdullaire et sanguin,
et les localisations extra-ganglionnairess, en particulier
digestives (polypose lymphomateuse), sont frquentes.
La survie 5 ans est mdiocre, infrieure 30%.
3. Lymphomes extra-ganglionnaires
de la zone marginale du tissu lymphode
associ aux muqueuses (MALT)
Les cellules de petite taille infiltrent les structures pi-
thliales (lsions lympho-pithliales), le phnotype est
IgM+/IgD, CD5, CD10, CD23. Le lymphome gastrique
petites cellules de la zone marginale du tissu lymphode
associ aux muqueuses apparat la suite dune infection
chronique Helicobacter pylori ; la prolifration lympho-
mateuse peut rgresser aprs une antibiothrapie active
sur ce germe. Les lymphomes thyrodiens ou salivaires
surviennent dans un contexte de pathologie auto-immune
prexistante (thyrodite et syndrome de Gougerot-
Sjgren).
4. Autres lymphomes petites cellules
Les lymphomes lymphocytiques (4 5% des lymphomes
non hodgkiniens) se manifestent par des localisations
ganglionnaires ou extra-ganglionnairess associes un
envahissement splnique, mdullaire et sanguin inconstant.
Le lymphome lymphoplasmocytaire est associ ou non
un composant monoclonal (maladie de Waldenstrm).
Le lymphome ganglionnaire de la zone marginale
est parfois marqu par une volution agressive.
Le lymphome splnique de la zone marginale (avec ou
sans lymphocytes villeux) a plutt une volution indolente.
5. Lymphomes diffus grandes cellules B
Ces lymphomes dits agressifs reprsentent 40 % des
lymphomes non hodgkiniens, surviennent de novo ou
parfois par transformation dun lymphome indolent. Les
grandes cellules sont qualifies de centroblastes ou
dimmunoblastes, de phnotype B (CD20+, CD79a+).
Cette entit est compose de diffrents sous-types histo-
logiques, htrognes sur les plans gntique et cli-
nique. Les atteintes ganglionnaires mdiastinales et abdo-
minales augmentent rapidement de volume. Latteinte est
localise dans environ 30 % des cas. Les atteintes extra-
ganglionnaires sont rvlatrices dans 40% des cas.
6. Lymphomes de Burkitt
Cette entit rare a initialement t dcrite en Afrique
(forme endmique associe au virus dEpstein-Barr sur-
venant chez des sujets jeunes avec des prsentations
faciales ou abdominales), mais galement en Occident
(forme sporadique, correspondant une tumeur du
ccum et du msentre). Le lymphome de Burkitt est
frquent chez lenfant et les sujets infects par le VIH.
Lymphomes de phnotype T
Ils reprsentent environ 15% des lymphomes non hodg-
kiniens de ladulte. Les lymphomes cellules T priph-
riques et lymphomes cellules NK correspondent un
groupe encore htrogne. Gnralement, latteinte gan-
LY MP HOME S MAL I NS
PROLIFRATIONS CELLULES B
I / Prolifrations de cellules B prcurseurs
Leucmies/lymphomes lymphoblastiques B
II / Prolifrations B matures (priphriques)
Leucmie lymphode chronique (LLC) B/lymphomes
lymphocytiques
Leucmie prolymphocytaire B
Lymphome lymphoplasmocytaire
Lymphome splnique de la zone marginale
( lymphocyte villeux)
Leucmie tricholeucocytes
Mylome/plasmocytome
Lymphomes extra-ganglionnairess
de la zone marginale de type MALT
Lymphomes ganglionnaires de la zone marginale
( cellules monocytodes)
Lymphomes folliculaires
Lymphomes du manteau
Lymphomes diffus grandes cellules B
Lymphome de Burkitt/leucmie aigu cellules de Burkitt
PROLIFRATIONS CELLULES T ET NK
I / Prolifrations de cellules T prcurseurs
Lymphomes/Leucmies lymphoblastiques T
II / Prolifrations T matures (priphriques)
Leucmie prolymphocytaire T
Leucmie/lymphome lymphocytaire T cellules grains
Leucmies cellules NK
Leucmies/lymphome T de ladulte (HTLV1+)
Syndrome de Szary/Mycosis fungode
Lymphomes T angio-immunoblastiques
Lymphomes T priphriques, sans autre prcision
Lymphome anaplasique grandes cellules (T/nul)
de type systmique
Lymphome cellules T/NK extra-ganglionnaire de type nasal
Lymphome T de type entropathie
Lymphome T hpatosplnique
Lymphome T sous-cutan de type panniculite
Lymphomes anaplasiques grandes cellules (T/nul),
cutan primitif
LYMPHOME DE HODGKIN
Prdominance lymphocytaire forme nodulaire
(paragranulome nodulaire*)
Lymphome de Hodgkin classique
avec sclrose nodulaire
cellularit mixte
avec dpltion lymphocytaire
Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes
Les entits de lymphomes les plus frquentes sont indiques
en caractres gras. Les entits considres comme des prolifrations
lymphodes et non comme des lymphomes sont indiques en italique.
*Le paragranulome nodulaire est considr comme un lymphome B
de faible grade de malignit.
Classification de lOMS
des lymphomes et prolifrations
lymphodes
TABLEAU I
1. Clinique
Les antcdents personnels sont prciss : maladie
auto-immune, dficit immunitaire, traitement immuno-
suppresseur, autre cancer, autre antcdent pouvant
retentir sur la tolrance du traitement (cardiaque, hpa-
tique, rnal, psychiatrique). Des antcdents familiaux
de cancers et lymphomes sont recherchs.
Ltat gnral du patient doit tre apprci selon
lindex dactivit (chelle de lOMS, tableau II). On
recherche les signes gnraux dvolutivit (critres
selon tableau III), dcrits initialement dans les lym-
phomes hodgkiniens, qui sobservent galement dans les
lymphomes non hodgkiniens. Ces symptmes ont un
impact dcisionnel dans les lymphomes hodgkiniens et
les lymphomes folliculaires.
glionnaire est dissmine, les localisations cutane,
hpatique, splnique, les signes gnraux sont frquents.
Certains lymphomes Tou NK ont une prsentation clinique
particulire (tumeur nasale, lymphome cutan ou intestinal).
Lymphomes de Hodgkin
La classification de lOMS dfinit ainsi le lymphome de
Hodgkin :
classique sclrosant nodulaire (80 % des cas) ;
classique cellularit mixte ;
classique riche en lymphocytes ;
avec dpltion lymphode.
Le paragranulome nodulaire (forme nodulaire de la pr-
dominance lymphocytaire selon la classification de Rye)
est plutt considr comme un lymphome non hodgkinien
de phnotype B.
Diagnostic
Circonstances de dcouverte
La diversit des manifestations rvlatrices, lie notamment
aux atteintes primitives extra-ganglionnaires des lymphomes
non hodgkiniens, conduit citer les principales manifes-
tations qui doivent initier une dmarche diagnostique de
lymphome : adnopathies superficielles localises ou
dissmines ; atteinte ganglionnaire mdiastinale, sympto-
matique ou de dcouverte fortuite ; fivre prolonge,
sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit ; splnomgalie
ou masse abdominale, pigastralgies ; douleurs rachidiennes
rebelles inexpliques ; tumfaction cutane, muqueuse ou
dun organe, rvle par lexamen clinique. Chez lenfant,
les formes abdominales (lymphome de Burkitt), thora-
ciques (lymphome lymphoblastique) et ORL sont les
plus frquentes.
Examen clinique
Le diagnostic repose sur lanalyse histopathologique
morphologique et immunophnotypique dun prlvement
de bonne qualit : biopsie ganglionnaire ralisant une
exrse complte (mais sans curage ganglionnaire) ou
extra-ganglionnaire suffisamment large (sans recourir
une chirurgie de rduction tumorale). Une bonne coor-
dination entre clinicien, chirurgien et pathologiste permet
la fixation rapide dun fragment principal pour tudes
histopathologiques, morphologiques et immunophno-
typiques, la conglation dans lazote liquide dun ou
plusieurs petits fragments, pour tudes immunohisto-
chimiques et molculaires complmentaires, et dans les
centres impliqus en recherche, dobtenir une suspension
cellulaire pour analyse cytogntique et conservation de
cellules viables.
valuation prthrapeutique
Une valuation soigneuse et mthodique, oriente par le
diagnostic du lymphome, dtermine lextension de la
maladie, sa rpercussion sur ltat du patient et les
facteurs pronostiques pour permettre une dcision thra-
peutique optimale.
Hmatologie
0 Activit normale
1 Prsence de symptmes mais poursuite dune activit
ambulatoire
2 Incapacit de travailler
Alitement dans la journe, mais de moins de 50% du temps
3 Alitement plus de 50% de la journe
4 Alitement permanent
Ncessit dune aide permanente
chelle dactivit (OMS)
TABLEAU II
Lexamen fait linventaire systmatique des localisations
accessibles : aires ganglionnaires superficielles, avec mesu-
re des ganglions palps, un plus grand diamtre dpassant 1
cm est considr comme pathologique ; taille du foie et
recherche dune rate palpable (considre comme patholo-
gique) ; examen de la cavit buccale et de lanneau de
Waldeyer (examen ORL indispensable sil existe une ad-
nopathie cervicale haute) ; examen de la peau; palpation des
testicules. Un schma est recommand. En cas dirradiation
prvue dans le traitement, il est souhaitable que le mdecin
radiothrapeute examine le patient la phase initiale.
2. Examens biologiques standard
Hmogramme, recherche de cellules lymphomateuses
circulantes (lymphome folliculaire et du manteau), vitesse
de sdimentation (pour les lymphomes hodgkiniens localiss
sus-diaphragmatiques) ; taux srique des lacticodeshy-
drogenases (LDH) [pour lindex pronostique international
des lymphomes non hodgkiniens et les facteurs pronostiques
des lymphomes hodgkiniens dissmins] ; dosage srique
de la 2-microglobuline (pour les lymphomes non
hodgkiniens) ; bilan biologique hpatique, ionogramme,
cratinine, uricmie recherchant un retentissement
mtabolique dans les lymphomes non hodgkiniens de
forte cintique cellulaire (diffus grandes cellules,
Burkitt, lymphoblastique) ; dosage de lalbumine par
lectrophorse des protines sriques ; srologie du VIH,
srologie de lhpatite C et statut srologique vis--vis
du virus de lhpatite B (VBH).
3. Examens radiologiques
La radiographie du thorax face et profil value la
taille dune atteinte mdiastinale par la mesure du rapport
mdiastino-thoracique, tudie le parenchyme pulmonaire
et constitue une rfrence pour lvolution.
La tomodensitomtrie thoracique, abdomino-pelvienne,
aprs avoir recherch une intolrance au produit de
contraste et une insuffisance rnale, est ralise selon une
technique standardise. Elle permet de visualiser les
atteintes ganglionnaires (un ganglion de diamtre > 1 cmest
considr comme pathologique) et extra-ganglionnaires, de
mesurer les volumes tumoraux (produit du plus grand dia-
mtre et de sa perpendiculaire sur un mme plan de coupe).
4. Biopsie mdullaire
Ralise sous anesthsie locale au niveau de lpine
iliaque postro-suprieure, le prlvement doit mesurer
2 cm de long, une biopsie unilatrale est suffisante en
pratique courante. Elle permet lexamen histologique de
la moelle hmatopotique et daffirmer la prsence dun
envahissement lymphomateux. Dans les lymphomes
hodgkiniens localiss sus-diaphragmatiques sans signes
gnraux, la biopsie mdullaire nest pas envahie et sa
ralisation nest pas obligatoire dans cette prsentation
initiale. Les indications du mylogramme (aspiration
mdullaire et frottis) varient selon le type de lymphome :
trs contributif dans les lymphomes lymphoblastiques
ou de Burkitt, dautant que le diagnostic datteinte
mdullaire doit tre port rapidement ; contributif dans
les lymphomes folliculaires et dans les lymphomes de
phnotype T (lanalyse phnotypique identifie linfiltrat
suspect par ltude morphologique) ; complmentaire
de la biopsie mdullaire lorsque lanalyse de celle-ci
reste incertaine. Le mylogramme nest pas contributif
pour lvaluation initiale dun lymphome hodgkinien.
5. Examens optionnels
Lymphomes agressifs dhistologie diffuse: une ponction
lombaire pour tude cytologique et dosage de la protino-
rachie est ncessaire pour rechercher une atteinte
mninge et permet souvent de dbuter un traitement
prophylactique des rechutes. Pour les lymphomes B,
une immunoglobuline monoclonale est recherche par
immunofixation. Pour les lymphomes T, la recherche
dune auto-immunisation (anti-rythrocytaire ou autre) et
un contrle de la srologie de lHTLV1 associ certaines
formes de lymphomes non hodgkiniens sont recommands.
Lexploration du tube digestif est entreprise sil existe
des signes dappel ou une localisation ORL (endoscopie
digestive haute recommande en raison dune atteinte
associe frquente) ou sil sagit dun lymphome de la zone
marginale du tissu lymphode associ aux muqueuses ou
du manteau.
La scintigraphie au gallium, marqueur dinflamma-
tion et marqueur tumoral non spcifique, permet, en cas de
masse rsiduelle aprs traitement, la distinction entre
masse fibreuse rsiduelle non volutive et maladie per-
sistante, avec un examen initial comparatif. Elle tend
tre supplante par la technique de TEP-scan (tomogra-
phie par mission de positons au fluoro-dsoxyglucose
marqu au fluor 18, TEP au FDG).
Les indications de limagerie par rsonance magntique,
en complment du scanner, sont les lymphomes crbraux
et les localisations osseuses rachidiennes et pidurales.
6. Autres examens
Lchographie abdominale et pelvienne prcde ou remplace
la tomodensitomtrie dans certains cas. La lymphographie
bipdieuse tend tre abandonne dans le bilan dextension
dun lymphome hodgkinien ; la biopsie hpatique est
rarement indique, en cas de cholestase et si sa positivit
ou lvaluation dune maladie associe amne modifier
la stratgie de traitement.
Stade I Atteinte dun seul territoire ganglionnaire (I)
ou atteinte extra-ganglionnaire unique (IE)
Stade II Atteinte de 2 ou plusieurs territoires ganglionnaires,
situs du mme ct du diaphragme ; le nombre
de territoires ganglionnaires est indiqu
en indice (IIn)
Stade III Atteintes ganglionnaires des 2 cts
du diaphragme
III1 Atteinte sous-diaphragmatique limite la rate,
aux ganglions du hile splnique, aux ganglions
cliaques ou du tronc porte
III2 Atteinte des ganglions latro-aortiques,
iliaques, msentriques sassociant ou non
latteinte dtaille dans le stade III1
Stade IV Atteinte extra-ganglionnaire avec atteinte
ganglionnaire non contigu ; 2 atteintes
extra-ganglionnairess, au moins, non contigus ;
atteinte(s) ganglionnaire(s) et extra-ganglionnaire(s)
dont le volume interdit un champ dirradiation
dose curatrice
A Absence de signes gnraux
B Prsence dun ou plusieurs signes gnraux :
fivre suprieure 38 C pendant plus
dune semaine sans infection documente,
amaigrissement de plus de 10% du poids
du corps au cours des 6 derniers mois, sueurs
nocturnes obligeant le patient se changer
X Masse tumorale volumineuse :
masse mdiastinale de diamtre au tiers
du diamtre transverse thoracique au niveau
du disque intervertbral D5-D6 (sur un clich
thoracique de face)
masse ganglionnaire > 10 cm
E Atteinte dun seul viscre contigu ou proximit
dun territoire ganglionnaire atteint
Daprs Lister. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1630-6.
Classification en stades
du lymphome de Hodgkin :
modifications dites de Cotswolds
de la classification dAnn Arbor
TABLEAU III
Index pronostique international (IPI)
des lymphomes non hodgkiniens agressifs
Il rsulte dun travail coopratif international et est dfini
partir de 5 facteurs : lge (plus ou moins de 60 ans), le
stade (localis I-II ou dissmin III-IV), le taux srique
de LDH (normal ou suprieur la normale), lindice
dactivit (performance status, 0-1 ou 2), et le nombre
de localisations extra-ganglionnaires (0-1 ou 2). Un
index simplifi, dit ajust lge, est bas sur lindice
dactivit, le stade et le taux de LDH. Lindex pronos-
tique international est largement utilis pour dfinir et
comparer les traitements des lymphomes non hodgkiniens
agressifs.
pour les lymphomes folliculaires
Un consensus international est attendu. Des critres de
pronostic dfavorable sont utiliss en France dans les
essais thrapeutiques cooprateurs : la prsence de signes
gnraux, un indice dactivit suprieur 1, lexistence
de signes de forte masse tumorale (diamtre de la masse
> 7 cm, panchement pleural, syndrome compressif,
splnomgalie symptomatique), llvation du taux srique
de LDH, llvation du taux de 2-microglobuline.
Facteurs pronostiques des stades
localiss sus-diaphragmatiques
de lymphomes de Hodgkin
Les donnes des essais successifs du Groupe cooprateur
lymphome de lOrganisation europenne de recherche
et de traitement du cancer (EORTC) ont conduit de nom-
breuses quipes distinguer 2 groupes pronostiques et thra-
peutiques dfinis selon les critres suivants.
Groupe favorable : stades cliniques I, II avec moins de
4 territoires ganglionnaires atteints et un ge infrieur
50 ans, vitesse de sdimentation infrieure 50 (si A) ou
30 (si B), et rapport mdiastino-thoracique infrieur 0,35.
Groupe dfavorable : stades cliniques I et II associs
un ge suprieur ou gal 50 ans, ou vitesse de sdimen-
tation infrieure 50 (si A) ou 30 (si B), ou rapport
mdiastino-thoracique suprieur ou gal 0,35, ou stade
clinique II avec plus de 3 territoires ganglionnaires atteints.
Facteurs pronostiques des stades
dissmins de lymphomes de Hodgkin
De nombreux facteurs et plusieurs modles pronostiques
ont t dcrits. En 1998, un score pronostique interna-
tional pour les stades avancs de lymphome de Hodgkin
a t dfini partir des 7 facteurs de mauvais pronostic
suivants : sexe masculin, ge suprieur ou gal 45 ans,
stade IV, hypo-albuminmie infrieure 40 g/L, anmie
dfinie par un taux dhmoglobine infrieur 10,5 g/dL,
hyperleucocytose suprieure ou gale 15 x 10
9
/L, lym-
phopnie infrieure 0,6 x 10
9
/L ou infrieure 8 % du
taux de leucocytes. Deux sous-groupes de patients sont
dfinis : groupe risque standard, patients ayant 0, 1 ou
7. Examens recommands avant traitement
Lhmostase est recommande en cas de pose dun dis-
positif intraveineux. On value, avant traitement par
anthracyclines, la fonction ventriculaire gauche par
chocardiographie mesurant la fraction de raccourcissement
complte, si ncessaire, par une mesure isotopique de
la fraction djection. Chez le sujet jeune, il faut prendre
en compte et informer des consquences possibles du
traitement sur la fertilit ; une cryoconservation de sperme
doit tre propose. Chez la femme en ge de procration,
une contraception est recommande.
8. Synthse de lvaluation prthrapeutique
Son but est de classer lextension de la maladie. La clas-
sification dAnn Arbor utilise pour les lymphomes
hodgkiniens, complte par les recommandations de
Cotswolds, est galement utilise pour les lymphomes
non hodgkiniens (les lymphomes non hodgkiniens de
type Burkitt sont classs partir dune classification
pdiatrique).
Des groupes pronostiques doivent tre dfinis partir des
critres reconnus pour les lymphomes non hodgkiniens
agressifs (index pronostique international), les lymphomes
folliculaires (critres de forte masse tumorale), les lymphomes
hodgkiniens de stades localiss sus-diaphragmatiques et
stades dissmins.
Facteurs pronostiques gnraux
1. Facteurs lis la masse tumorale
Selon le stade Ann Arbor, il est courant de distinguer les
formes localises (stades I et II) et les formes dissmines
(stades III et IV). Il faut prciser la taille de la plus volu-
mineuse masse tumorale : une atteinte volumineuse tant
dfinie comme une tumeur de diamtre suprieur 10 cm
(ou 7 cm pour les lymphomes non hodgkiniens follicu-
laires), ou un rapport mdiastino-thoracique suprieur
0,35. Il faut tenir compte du nombre de localisations
extra-ganglionnairess : la prsence de plus dune locali-
sation extra-ganglionnaire est associe un pronostic
plus mauvais. Certaines localisations extra-ganglion-
naires influencent le pronostic : moelle osseuse pour les
lymphomes diffus grandes cellules, lymphome de
Burkitt ou lymphoblastique ; localisations neurolo-
giques. Les taux sriques des LDH et de la 2-microglo-
buline lorsquils sont levs refltent limportance des
masses tumorales et probablement leur vitesse de croissance.
2. Facteurs lis lhte
Lge lev (au-dessus de 60 ans pour les lymphomes
agressifs) est un facteur pronostique pjoratif pour la survie.
Il faut tenir compte de la prsence de symptmes B (fivre,
sueurs profuses, amaigrissement). Lindice dactivit gnrale
(performance status, PS des Anglo-Amricains ou activit
physique) doit tre tabli selon lchelle de lOMS. Une hypo-
albuminmie est secondaire un syndrome inflammatoire.
Hmatologie
2 facteurs de mauvais pronostic (score 0-2) ; groupe
haut risque, patients ayant au moins 3 facteurs de mauvais
pronostic (score suprieur ou gal 3).
Nouveaux facteurs pronostiques
De nouveaux marqueurs, tmoignant des altrations
biologiques ou gntiques, rcemment dcrits dans les
lymphomes non hodgkiniens sont en cours dvaluation
et seront susceptibles de modifier la stratification actuel-
le des patients avant traitement.
Traitement
Moyens thrapeutiques
1. Modalits de la chimiothrapie
Certains protocoles sont dutilisation courante, leur
choix est fonction de lentit du lymphome, des facteurs
pronostiques, de lge.
Le protocole CHOP (adriamycine, cyclophosphamide,
vincristine, prednisone), dit de 1
re
gnration, dvelopp
dans les annes 1970, est devenu le standard de la chi-
miothrapie de 1
re
intention des lymphomes non hodgki-
niens agressifs. Le taux de rmission complte est de 45
60 %, la survie 5 ans de 40 % et de 30 % 10 ans.
Lefficacit du CHOPreste globalement quivalente celle
des chimiothrapies de 2
e
et 3
e
gnrations qui exploraient
ladjonction dautres mdicaments, avec une toxicit
souvent plus importante.
Le CHOP fortes doses comporte une dose-intensit
(dose dlivre par unit de temps) pour la doxorubicine
et le cyclophosphamide, suprieure celle du CHOP.
Des essais prospectifs sont ncessaires pour dmontrer
une amlioration de la survie dans diffrents groupes
pronostiques, avec les protocoles ACVBP (adriamycine,
cyclophosphamide, vindsine, blomycine, prednisone)
et double CHOP, administrs en induction et suivis dun
traitement de consolidation.
Le CHOP doses rduites a t dvelopp avec le protocole
CHVP (adriamycine, cyclophosphamide doses rduites,
tniposide remplac par toposide, prednisone), associ
linterfron -2b pour le traitement des lymphomes
folliculaires de forte masse tumorale.
Le protocole ABVD (adriamycine, blomycine, vinblastine,
dacarbazine) est le traitement de rfrence pour tous les
stades de lymphomes hodgkiniens, en raison de son effi-
cacit et de certains avantages en termes de toxicit
(moindres consquences sur la fertilit et les risques de
seconds cancers quaprs alkylants) par rapport aux pro-
tocoles associant 7-8 mdicaments : alternance MOPP
(mchlorthamine, vincristine, procarbazine, prednisone)
et ABVD ou protocole MOPP/ABV hybride.
Autres modalits de la chimiothrapie : une mono-
chimiothrapie par chlorambucil, administre par voie orale
de faon discontinue (5 jours conscutifs par mois) ou
continue, est indique dans certains lymphomes indolents.
Lintensification thrapeutique dsigne les procdures
utilisant une haute dose-intensit de chimiothrapie,
associe ou non une irradiation corporelle totale, suivie
dune restauration hmatopotique par autogreffe de
cellules souches ; celles-ci sont prleves dans le sang
priphrique aprs mobilisation par chimiothrapie et
facteur de croissance hmatopotique.
La chimiothrapie intrathcale utilise habituellement le
mthotrexate pour la prophylaxie des atteintes mninges
au cours du traitement initial des lymphomes non hodg-
kiniens agressifs et le traitement des atteintes neuro-
mninges (associ alors laracytine).
Des modalits spcifiques de chimiothrapie sont utilises
pour le traitement des lymphomes de Burkitt (bass sur
les protocoles pdiatriques) et les lymphomes lympho-
blastiques.
2. Traitements complmentaires
Ils ont une place importante pour le traitement prventif
et (ou) curatif dun syndrome de lyse qui ncessite une
hyperhydratation avec alcalinisation des urines, hypo-
uricmiants. Le bon usage des facteurs de croissance
hmatopotiques permet de diminuer lincidence des
infections et de maintenir une intensit de dose optimale.
3. Modalits de la radiothrapie
Lirradiation est dlivre par acclrateurs linaires
(photons de 10 25 MV). Les volumes sont limits aux
territoires initialement atteints lorsque la radiothrapie
est dlivre aprs rmission complte induite par la
chimiothrapie. Les irradiations en mantelet, lombo-
aortique-splnique et lirradiation en Yinvers (incluant
en plus les territoires iliaques et inguinaux), longtemps
utilises dans le lymphome hodgkinien, tendent tre
abandonnes en raison des risques long terme
(seconds cancers) et de la place dsormais importante de
la chimiothrapie dans le traitement des lymphomes
hodgkiniens. Les doses sont habituellement de 40 Gy
pour les lymphomes non hodgkiniens et de 36 Gy aprs
rmission complte pour les lymphomes hodgkiniens.
Le fractionnement de 1,8 2 Gy, 5 fois par semaine, doit
permettre de limiter les toxicits prcoces et tardives.
Stratgies thrapeutiques
Une concertation pluridisciplinaire doit permettre de
dfinir une stratgie thrapeutique optimale. Celle-ci est
fonction, pour un patient donn, de lentit du lymphome,
de lexistence de facteurs de mauvais pronostic, du trai-
tement de rfrence lorsque celui-ci fait lobjet dun
consensus, de la possibilit de traiter le patient dans le
cadre dun essai thrapeutique.
1. Lymphomes folliculaires
Lobtention de la rmission complte na pas la mme
signification que pour les lymphomes agressifs. Lvolution
est marque par une succession de rechutes et le risque
de transformation histologique, la mdiane de survie est
de 8 10 ans. Le choix entre abstention, surveillance
initiale et traitement demble repose sur les facteurs
pronostiques ; cependant, un index pronostique performant
na pas t valid pour les lymphomes folliculaires. En
rsiduelles lymphomateuses actives tant considre
comme un chec, justifiant un traitement de rattrapage
prcoce. Plusieurs exemples sont prsents.
Chez les patients de moins de 60 ans sans aucun facteur
de mauvais pronostic, pour les stades I ou II, sans augmen-
tation des LDH et en bonne condition gnrale, dans lattente
des rsultats des essais rcents et en cours, le traitement
standard est : 3 cures de CHOP (ou un protocole similaire
bas sur ladriamycine CHVmP-VB) suivies dune radio-
thrapie locale. Certaines quipes prfrent une chimio-
thrapie exclusive (CHOP fortes doses suivi de consoli-
dation) pour les patients ayant un tableau clinique plus
agressif (masse tumorale volumineuse). Les rsultats attendus
sont : plus de 80% de rmissions compltes, moins de 20 %
de rechutes, 70 % 80 % de patients vivants 10 ans.
Chez les patients de moins de 60 ans avec un facteur
de mauvais pronostic, le traitement de rfrence reconnu
sur le plan international ou si le patient nest pas inclus
dans un essai thrapeutique est : 8 cures de CHOP, admi-
nistr toutes les 3 semaines. Ce traitement permet un
taux de rmission complte de 80%, mais la probabilit
de survie 5 ans ne dpasse pas 60%. Ce rsultat incite
amliorer lefficacit de la chimiothrapie conventionnelle.
Une prophylaxie neuromninge est ncessaire. Les ques-
tions dactualit (essais thrapeutiques) sont : comparer
le CHOP standard et le CHOP fortes doses, tester la
place de lintensification thrapeutique en rmission
complte dans certains sous-groupes risque.
Chez les patients de moins de 60 ans avec 2 ou 3 facteurs
de mauvais pronostic, le CHOP donne un taux de rponse
complte de 65 % et une survie de moins de 50 %. Une
chimiothrapie de type CHOP fortes doses (ACVBP),
suivie, chez les patients rpondeurs, dune intensification-
autogreffe, a permis une amlioration de la survie sans
progression et de la survie globale par rapport celles
observes avec la chimiothrapie doses conventionnelles.
Cependant, dans lattente dune confirmation de ces rsultats
dans dautres essais, la confrence de consensus sur la
chimiothrapie intensive et autogreffe (Lyon, avril
1998) na pas recommand lintensification en 1
re
rpon-
se pour ces patients, mais suggrait des essais thrapeu-
tiques. Les questions dactualit (essais thrapeutiques)
sont : les indications de lintensification autogreffe en 1
re
rmission complte, le rle dun traitement par anticorps
monoclonaux anti-CD20 dans la frquence des rechutes
aprs intensification autogreffe.
Chez les patients de plus de 60 ans, avec au moins un
facteur de mauvais pronostic, le bnfice dune anthra-
cycline a t dmontr, la toxicit et la mortalit lies au
traitement doivent tre considres pour le choix du
traitement : CHOP ou drivs du CHOP doses rduites
ou chimiothrapie orale. Lge suprieur 80 ans ou un
PS (indice dactivit selon lOMS) suprieur 2 sont des
indicateurs pour la dcision. Les questions dactualit
(essais thrapeutiques) sont : la dfinition du traitement
standard optimal au sein de ce groupe de patients gs, le
rle dun traitement par anticorps monoclonaux anti-
CD20 associ la chimiothrapie, la rduction de la toxi-
cit et lamlioration de la qualit de vie sous traitement.
pratique, lexistence ou non de critres de forte masse
tumorale guide la stratgie thrapeutique. Trois situations
cliniques sont prsentes titre dexemple.
Les lymphomes folliculaires localiss de faible
masse sont rares, les tudes prospective manquent, la
radiothrapie exclusive constitue le traitement classique
de rfrence. Une rmission complte est obtenue dans
plus de 3 quarts des cas par des doses de 35 40 Gy, et
le plus souvent par un champ limit aux sites envahis.
La survie 5 ans des patients est suprieure 75%, et la
survie sans rcidive 10 ans voisine de 50%. Certaines
quipes prfrent associer une chimiothrapie brve (3 cures
de CHOP) avant radiothrapie ; dautres proposent une
abstention thrapeutique premire.
Les lymphomes folliculaires tendus (stades III ou IV)
de faible masse tumorale ont un pronostic favorable, la
survie 5 ans est de lordre de 80%. Il est dmontr que
labstention thrapeutique initiale, en rservant le traite-
ment une volution ultrieure de la maladie, donnait
un taux de survie sans rcidive 5 ans comparable
celui du traitement par chimiothrapie demble, et ne
modifiait pas la frquence de la transformation histolo-
gique. Cette attitude est recommande, mais implique
une bonne information et ladhsion du patient, la parti-
cipation du mdecin traitant pour une surveillance
trimestrielle. Lapparition de critres de forte masse
tumorale survient dans la majorit des cas avant 5 ans.
Les lymphomes folliculaires localiss ou tendus de
forte masse tumorale doivent tre traites demble. Malgr
labsence dtude contrle comparant les diffrentes
modalits de chimiothrapie, lattitude la plus frquente
en France est dutiliser un rgime de type mini-CHOP,
comme le CHVP, permettant dobtenir une rponse
objective chez 60 % des patients, avec une rmission
complte chez 15 % dentre eux. Le bnfice de linter-
fron associ la chimiothrapie a t dmontr en
termes de survie sans rcidive et de survie globale. Une
chimiothrapie mensuelle pendant 6 mois puis tous les
2 mois pendant un an, associe linterfron 3 fois par
semaine pendant 18 mois, est un traitement courant.
2. Lymphomes diffus grandes cellules
Lobtention dune rmission complte est une condition
ncessaire lobtention dune survie prolonge. Dans
les formes tendues, une 1
re
phase de traitement dite
dinduction consiste obtenir une rmission complte ;
une seconde phase de consolidation, importante pour la
survie sans maladie, peut comporter plusieurs modalits :
chimiothrapie identique au traitement dinduction,
administrations successives de mdicaments non utiliss
dans le traitement dinduction, intensification thrapeu-
tique suivie dune autogreffe de cellules souches du
sang. Une prophylaxie mninge par mthotrexate intra-
thcal est recommande lorsquil existe au moins un
facteur dfavorable. Le traitement est fond sur les
groupes pronostiques dfinis selon lindex pronostique
international ajust lge, la place importante des
essais thrapeutiques, lvaluation prcoce de la rponse au
traitement dinduction, une rponse partielle avec masses
Hmatologie
Les traitements des groupes pronostiques donns titre
dexemple sont susceptibles dvoluer en fonction des
rsultats des essais thrapeutiques en cours, de la place
vraisemblable de nouveaux facteurs biologiques dans
les schmas dcisionnels, de nouveaux traitements en
dveloppement (immunothrapie par anticorps mono-
clonal anti-CD20, radio-immunothrapie).
3. Traitement des lymphomes hodgkiniens
localiss sus-diaphragmatiques de ladulte
La stratgie a pour objectifs de maintenir les rsultats
acquis et de rduire les risques de complications lies au
traitement. Pour les patients du groupe favorable, le trai-
tement standard est une chimiothrapie de dure limite
(3 4 mois), suivie en cas de rmission complte dune
irradiation des territoires initialement atteints la dose
de 36 Gy. Les questions dactualit (essais thrapeutiques)
sont la rduction des doses dirradiation, le traitement
par chimiothrapie exclusive. Pour les patients du groupe
dfavorable, le traitement standard est une chimiothrapie
de type ABVD (6 voir 4 cycles mensuels) suivie dune
irradiation des territoires initialement atteints la dose
de 36 Gy. Les questions dactualit sont la rduction de
la dure de la chimiothrapie et des doses dirradiation.
4. Traitement des lymphomes hodgkiniens
dissmins
Le traitement considr comme standard par de nom-
breuses quipes est une chimiothrapie exclusive de
type ABVD (8 cycles), sous rserve dune trs bonne
rponse aprs 6 cycles. Le bnfice dune radiothrapie
sur les aires ganglionnaires, voire viscrales, initiale-
ment atteintes, aprs obtention dune rmission par chi-
miothrapie nest pas dmontr ; les consquences pos-
sibles de lirradiation sont dsormais mieux connues
(risques de seconds cancers). La radiothrapie a des
indications plus limites (masses rsiduelles), lirradia-
tion de volumes tendus tend tre abandonne. Les
traitements de rattrapage prcoces sont ncessaires en
cas de mauvaise rponse, voire de progression sous chi-
miothrapie initiale. Les questions dactualit (essais
thrapeutiques) sont la place de lintensit de doses de la
chimiothrapie initiale et lintensification thrapeutique
en 1
re
rponse, la rduction des risques de complications
lies au traitement.
5. Points particuliers
Un syndrome cave suprieur, des troubles neurologiques
ou mtaboliques (syndrome de lyse tumorale) rvlateurs
imposent des mesures symptomatiques urgentes et une
rapide prise en charge pluridisciplinaire spcialise.
La chirurgie a des indications spcifiques aprs
concertation pluridisciplinaire : compression mdullaire,
complication hmorragique ou perforation dune locali-
sation gastro-intestinale au cours du traitement. La chi-
rurgie dexrse initiale des masses volumineuses nest
pas recommande. La laparotomie avec splnectomie au
cours du lymphome hodgkinien est abandonne.
Lirradiation de lencphale jusqu C2 est indique
en cas de localisation neuromninge dun lymphome
non hodgkinien agressif, aprs strilisation du liquide
cphalorachidien (LCR) par chimiothrapie intrathcale.
Certains lymphomes non hodgkiniens extra-ganglion-
naires primitifs (cutans, oculaires et crbraux), les lym-
phomes de lenfant et du sujet g, ou survenant au cours
de la grossesse, justifient une prise en charge spcifique.
Les lymphomes non hodgkiniens au cours de linfection
par le VIHont vu leur pronostic considrablement amlio-
r par les stratgies antirtrovirales, permettant de dli-
vrer un traitement adapt aux facteurs de pronostic
propres au lymphome.
volution aprs traitement
La surveillance des patients aprs traitement a pour
objectif de vrifier lefficacit immdiate du traitement,
de dceler les rechutes et les complications possibles.
Lvaluation de la qualit de vie aprs traitement reprsen-
te aussi un objectif important. Lexamen clinique reste
un lment primordial de la surveillance. Le choix et le
rythme des examens complmentaires sont fonction de
lentit du lymphome, des caractristiques initiales, du
rsultat du traitement et du dlai aprs traitement. Un
calendrier de consultation tous les 3 4 mois au cours des
2 premires annes, tous les 6 mois avant 5 ans, puis tous
les ans peut tre adapt chaque cas. Une surveillance
rgulire toute la vie est recommande. Linformation du
patient, sa participation et le rle de son mdecin traitant
demeurent essentiels. I
Linclusion des patients dans les essais
thrapeutiques fait partie des critres
de bonnes pratiques cliniques. Le traitement
standard est dfini seulement pour certaines
entits et groupes pronostiques ; il est susceptible
dvoluer avec les progrs thrapeutiques.
Lvaluation de la rponse aprs chimiothrapie
initiale est importante pour confirmer
le traitement planifi en cas de bonne rponse
et modifier la stratgie en cas de rponse
insuffisante voire de progression.
tudier les risques de seconds cancers,
de complications cardiovasculaires et infectieuses
aprs traitement ; valuer les consquences
psychologiques, familiales, sociales
et professionnelles de la maladie et des traitements ;
aider les patients retrouver la meilleure qualit
de vie possible sont des objectifs qui interpellent
les soignants et la socit.
Linformation du patient, sa participation
dans le droulement du traitement et au cours
de la surveillance aprs traitement constituent
des enjeux importants.
Hmatologie
Diagnostic
Donnes cliniques
La dcouverte de la maladie est le plus souvent fortuite
devant la constatation dun hmogramme anormal.
Des signes fonctionnels peuvent attirer lattention. Ils
traduisent lhyperviscosit sanguine : cphales, vertiges,
acouphnes, troubles visuels, paresthsies. Le prurit au
contact de leau est inconstant mais trs vocateur, de
mme que les crises rythromlalgiques des extrmits.
Lasthnie est habituelle.
Lexamen clinique retrouve souvent une rythrose cutano-
muqueuse et recherche la prsence dune splnomgalie
palpable, prsente dans un tiers des cas.
Donnes biologiques
Lexamen le plus important est lhmogramme. Le
nombre de globules rouges, les taux dhmoglobine et
dhmatocrite sont levs de faon proportionnelle. Une
microcytose peut tre prsente, sous-estimant lhmatocrite.
Le paramtre dterminant est lhmatocrite en raison de
lhyperviscosit qui lui est lie. Si lhmatocrite dpasse
48 % chez la femme et 51 % chez lhomme, la recherche
dune polyglobulie doit tre entreprise. En dessous de
ces chiffres, une simple surveillance clinique et de lhmo-
gramme est justifie sauf en cas de thrombose portale
o lhmatocrite peut tre normal ou mme abaiss, ne
permettant pas dcarter une polyglobulie. Au-dessus de
60 % dhmatocrite chez lhomme et de 55 % chez la
femme, la mesure de la masse sanguine nest pas obliga-
toire car elle est alors toujours augmente.
Toutefois, cet examen est souhaitable pour confirmer le
diagnostic dune maladie chronique ncessitant un trai-
tement vie. De plus, une augmentation importante du
volume globulaire peut imposer la pratique de saignes
en urgence. Pour des chiffres intermdiaires dhmato-
crite, la mesure de la masse sanguine est indispensable.
Le deuxime examen pratiquer est la mesure de la
masse sanguine. Le volume globulaire est effectu par
dilution des hmaties autologues marques au chrome 51,
le volume plasmatique par dilution de srum-albumine
marque liode 125. Les rsultats, exprims en mL/kg,
sous-estiment le volume globulaire chez les obses. Il
est prfrable de donner les rsultats en pourcentage de
la valeur thorique normale calcule en fonction du
poids et de la taille. On parle de polyglobulie si le volume
globulaire dpasse de plus de 25 %, la valeur thorique
normale. Le volume plasmatique est souvent un peu
La maladie de Vaquez, polycythaemia vera (PV)
des auteurs anglo-saxons est une maladie primitive
acquise faisant partie des syndromes myloprolifratifs
dorigine clonale. Son origine reste inconnue. Il ny
a pas de mutation du gne de lrythropotine (EPO)
ni de son rcepteur. Il existe une hypersensibilit des
progniteurs rythrodes plusieurs cytokines, dont
lEPO, voquant une anomalie du systme de transduction
commun ces cytokines. Les voies de lapoptose sont
drgules.
Les progniteurs rythrodes survivent indpendam-
ment de lEPO. Un marqueur molculaire de la maladie
de Vaquez a t rcemment isol : polycythemia rubra
vera 1 (PRV1). Il est fortement surexprim sur les gra-
nulocytes de maladie de Vaquez mais nest pas exprim
sur les granulocytes normaux.
La maladie de Vaquez est rare. Lincidence en France
est de 1 cas pour 100 000 habitants par an. La dure
de vie prolonge (10 15 ans en moyenne) explique une
prvalence de 5 10 000 patients. Cest une pathologie
du sujet g. La maladie dbute en moyenne aprs
60 ans. Le rapport entre les hommes et les femmes est
voisin de 1.
Maladie de Vaquez
PR Jean-Didier RAIN
Service de mdecine nuclaire, hpital Saint-Louis, 75010 Paris.
Le diagnostic de maladie de Vaquez
est habituellement simple. Il repose
sur des donnes cliniques et biologiques
permettant daffirmer la polyglobulie vraie
et de reconnatre son origine primitive.
Le diagnostic doit tre prcoce, devant toute
numration suspecte, avant lapparition
des complications vasculaires souvent encore
rvlatrices.
Le traitement a pour but de faire disparatre
lhyperviscosit, principal responsable
des thromboses, en ramenant lhmatocrite
en dessous de 45 %.
La maladie de Vaquez doit permettre
de mener une vie normale, presque
aussi prolonge que celle dune population
tmoin, si elle nest pas interrompue
par une transformation hmatologique
en splnomgalie mylode ou leucmie aigu
favorises par certains traitements.
augment dans la maladie de Vaquez. Un volume plas-
matique diminu traduit une hmoconcentration qui
peut expliquer un hmatocrite lev sans augmentation
de volume globulaire. En cas de rechute dune maladie
de Vaquez connue, la mesure du volume globulaire nest
pas indispensable.
La mesure du volume globulaire est le point de dpart
de lexploration dune polyglobulie et de son classement
(figure).
MAL ADI E DE VAQUE Z
Classement dune polyglobulie partir du volume globulaire.
Erythrocytose pure
ou idiopathique
Polyglobulie
primitive
Congnitale. Anomalie
du rcepteur de lEPO.
Acquise.
Maladie de Vaquez.
Augmentation de lhmtocrite
> 48 % chez la femme
> 51 % chez lhomme
Congnitale. Hmoglobine affinit augmente.
Hyperproduction autonome de EPO.
Acquise.
Hypoxmie. Tumeurs scrtrices.
Polyglobulie
secondaire
Volume globulaire
isotopique
(interprt en %
de la valeur thorique)
Volume globulaire
normal
Polyglobulie apparente
ou fausse polyglobulie
Volume globulaire
augment
Polyglobulie
absolue
Diagnostic positif
Les critres de la maladie de Vaquez selon le
Polycythemia Vera Study Group (PVSG) sont dj
anciens ; ils ne tiennent pas compte de tests rcents
fiables et sont critiquables. Le volume globulaire (VG)
exprim en mL/kg est sous-estim chez les obses. Les
phosphatases alcalines leucocytaires (PAL) ont peu de
valeur discriminative et une mauvaise reproductibilit.
Laugmentation de la vitamine B12 et de sa capacit
latente de liaison est peu fiable dans les valeurs hautes
(tableau I).
Les critres proposs par Pearson et Messinezy en 1996
permettent un meilleur classement et intgrent les donnes
biologiques modernes (tableau II).
Groupe A Groupe B
Volume globulaire
36 mL/kg
chez lhomme
32 mL/kg
chez la femme
Saturation
artrielle en O
2
92 %
Splnomgalie
Hyperplaquettose
Plaquettes
400.10
9
/L
Hyperleucocytose
Globules blancs
12.10
9
/L
Score des PAL
> 100
Vitamine B12 srique
900 pg/mL
ou capacit latente
de liaison de la vitamine
B12 > 2 200 pg/mL
Critres de la maladie
de Vaquez selon le Polycythemia
vera study group (PVSG)
TABLEAU I
Le diagnostic de maladie de Vaquez requiert les 3 critres du groupe
A ou les 2 premiers du groupe A et 2 des critres du groupe B.
Critres A Critres B
A1
Volume globulaire
> de 25 % la valeur
thorique
A2
Absence de cause
de polyglobulie secondaire
A3
Splnomgalie palpable
A4
Marqueur de clonalit,
caryotype mdullaire
anormal
B1
Plaquettes > 400.10
9
/ L
B2
Polynuclaires
neutrophiles > 10.10
9
/L
B3
Splnomgalie
prouve par scintigraphie
ou chographie
B4
Pousse spontane
des progniteurs
rythrodes ou diminution
de lEPO srique
Critres de la maladie de Vaquez
proposs par Pearson et Messinez
TABLEAU II
Le diagnostic est confirm en prsence de A1 + A2 + A3 ou A4
et A1 + A2 + 2 critres de B.
est prolonge, peut tre responsable de polyglobulie
secondaire. Il faut penser rechercher un syndrome
dapne du sommeil en cas de symptmes vocateurs :
ronflement, agitation nocturne, somnolence diurne, par
la mesure de la SaO
2
durant le sommeil. La carboxy-
hmoglobine est infrieure 2 % chez les non-fumeurs.
La polyglobulie lie au tabac est rare. Plus souvent, le
tabac est un facteur de risque supplmentaire stimulant
lrythropose. Il peut coexister une insuffisance respi-
ratoire chronique et une maladie de Vaquez.
Lchographie abdominale permet dabord de mesurer
la taille de la rate si celle-ci na pas pu tre prcise par la
palpation. Une grosse rate en chographie ne constitue
quun critre mineur de maladie de Vaquez du fait du
caractre de lexamen trs dpendant de loprateur.
Lchographie a aussi pour but dcarter un hpatome et
un cancer du rein. La prsence dun ou plusieurs kystes
rnaux est frquente. En dehors de la polykystose rnale,
les kystes rnaux sont rarement responsables de poly-
globulie.
Le fer srique et la ferritine sont souvent abaisss. Le
taux de vitamine B12 est augment en liaison avec lhyper-
leucocytose. Les phosphatases alcalines leucocytaires
sont augmentes. Ces anomalies biologiques ne sont ni
constantes, ni spcifiques. Il est plus utile, dans un but
thrapeutique, de vrifier luricmie tant donn le
risque de crise de goutte.
La dmarche diagnostique est habituellement simple.
Elle consiste liminer dabord les fausses polyglobulies
et les trs rares polyglobulies primitives qui ne sont pas des
maladies de Vaquez, puis les polyglobulies secondaires.
Parfois se pose le problme de la forme polyglobulique
dun syndrome myloprolifratif.
Enfin, lrythrocytose pure ou idiopathique constitue un
diagnostic dexclusion.
1. Fausses polyglobulies
Deux causes sont facilement cartes : les thalassmies
htrozygotes et les hmoconcentrations aigus.
La pseudopolyglobulie ou polyglobulie de stress est
parfois plus difficile affirmer. Le tableau clinique est
assez strotyp ; il porte aussi le nom de syndrome de
Gaisbock. Il sagit le plus souvent dun homme de la
soixantaine, obse, hypertendu, parfois tabagique et dia-
btique. Les paramtres rythrocytaires sont augments
mais le volume globulaire, souvent un peu lev, ne
dpasse pas les limites de la normale. Il existe en plus
une frquente hmoconcentration. Bien que ces malades
naient pas de vraie polyglobulie, ils courent des risques
vasculaires, en particulier thrombotiques, en rapport
avec lhyperviscosit. Ils doivent tre surveills rguli-
rement et pris en charge pour leur comorbidit.
La thalassmie htrozygote est voque sur lorigine
ethnique du patient. Le nombre de globules rouges est
augment. Les globules rouges sont microcytaires et
hypochromes. Lhmoglobine et lhmatocrite sont
1. Hmogramme
Il apporte dj de prcieux renseignements en faveur de
la maladie de Vaquez. Dans 50% des cas, il existe une
polynuclose neutrophile dpassant 10.10
9
/L. On peut
observer 2 3% de basophiles. Il ny a pas de mylmie au
dbut de la maladie. Une hyperplaquettose (> 400.10
9
/L)
est prsente dans 60 % des cas. Les plaquettes sont anor-
males fonctionnellement. Cette thrombopathie habituelle
dans les syndromes myloprolifratifs est caractrise
par une hypoagrgabilit ladrnaline et lADP(adno-
sine diphosphatase). Laugmentation des 2 lignes granuleuse
et plaquettaire sobserve dans 35 % des cas, ce qui suffit
devant une polyglobulie confirme par le volume globulaire
et sans cause secondaire pour affirmer la maladie de Vaquez.
La vitesse de sdimentation est trs basse, proche de zro.
Le mylogramme na pas dintrt diagnostique si ce
nest la possibilit de faire un caryotype qui constitue un
lment prcieux du diagnostic sil est anormal (10 15 %
des cas). Les modifications les plus frquentes sont des
trisomies 1,8,9 et des anomalies ou dltions 13q et 20q.
La biopsie mdullaire nest pas non plus indispensable
au diagnostic, mme si elle est plus utile que le mylo-
gramme. Il existe une hyperplasie des 3 lignes avec une
augmentation des mgacaryocytes de grande taille, sou-
vent hyperplodes et une augmentation de la rticuline.
La biopsie mdullaire, examen agressif, devrait tre rser-
ve aux cas douteux o les critres objectifs de maladie
de Vaquez sont insuffisants ou dissocis.
Ltude de clonalit par des sondes dADN lies au
chromosome X se fait par des techniques de biologie
molculaire et est rserve la recherche.
2. Dosage de lEPO
Le taux dEPO srique dans la maladie de Vaquez est soit
diminu, soit proche de la limite basse de la normale.
Malgr le traitement, il reste bas chez 2 patients sur 3.
La fiabilit des dosages rend ce test utilisable comme
critre mineur de la maladie de Vaquez. Lhypersensibilit
des burst forming units erythroid (BFUE) lEPO et le
taux bas dEPO srique sont sans doute lis et ne constituent
pas des critres indpendants.
3. Culture des BFUE
Les BFUE dans la maladie de Vaquez sont hypersensibles
diffrents facteurs de croissance dont lEPO. La culture
des progniteurs rythrodes sanguins ou mdullaires
sans addition dEPO aboutit la croissance des BFUE
dnommes colonies rythrodes endognes. Ce fait non
observ chez les sujets normaux est trs en faveur dune
maladie de Vaquez dj prsente ou venir. Les techniques
de culture sont chres, mal standardises et disponibles
dans peu dhpitaux, ce qui en limite lintrt comme
outil diagnostique de porte gnrale.
Deux autres examens beaucoup plus simples et courants ont
un grand intrt diagnostique dans la maladie de Vaquez : la
mesure des gaz du sang, lchographie abdominale.
Les gaz du sang : dans la maladie de Vaquez, la satu-
ration en oxygne du sang artriel (SaO
2
) est suprieure
92 %. La diminution intermittente de la SaO
2
, si elle
Hmatologie
normaux. Llectrophorse de lhmoglobine confirme
la -thalassmie par laugmentation de lhmoglobine A
2
.
Elle met parfois en vidence une hmoglobinose C htro-
zygote. Llectrophorse de lhmoglobine est normale
en cas d-thalassmie dont le diagnostic repose sur la
biologique molculaire.
Hmoconcentrations aigus : le tableau clinique voque
une dshydratation aigu. Les circonstances de survenue,
lhmoconcentration biologique, la disparition de la
polyglobulie aprs rhydratation permettent aisment le
diagnostic.
2. Polyglobulie primitive congnitale
Cest une polyglobulie vraie primitive portant uniquement
sur la srie rouge dans laquelle il existe un dfaut intrin-
sque des cellules rythropotiques. La polyglobulie rsulte
dune mutation au niveau du gne du rcepteur de lrythro-
potine. La portion cytoplasmatique du rcepteur de
lrythropotine est tronque, ce qui aboutit une hyper-
sensibilit des prcurseurs rythrodes lrythropotine
avec hyperplasie rythrode. Ces polyglobulies congni-
tales, trs rares, sont transmission dominante.
3. Polyglobulies secondaires
Ce sont de vraies polyglobulies dues une hyperscrtion
drythropotine, soit ractionnelles une hypoxie, soit
tumorales, soit iatrogniques. Elles nont pas les critres
dune maladie de Vaquez, en particulier, il nexiste pas
de splnomgalie ni dhyperleucocytose, ni dhyper-
plaquettose.
Les polyglobulies par hypoxie tissulaire : le taux dry-
thropotine est augment pour que lexcs de globules
rouges et dhmoglobine compense la dsaturation en
oxygne du sang artriel ou un dfaut de transport de
loxygne.
Les hypoxmies artrielles se caractrisent par une
cyanose. Elles sont confirmes par une SaO
2
< 92 % et
une PaO
2
< 65 mmHg. Les preuves fonctionnelles respi-
ratoires permettent de caractriser le mcanisme prdo-
minant. La cause principale est la bronchopneumopathie
chronique obstructive. Les pneumoconioses, les fibroses
pulmonaires sont aussi responsables de polyglobulie
secondaire. Chez un sujet obse, une hypoventilation
alvolaire ralisant un syndrome de Pickwick doit tre
systmatiquement recherche. Lexistence de pauses
respiratoires nocturnes, responsables de dsaturation,
est mise en vidence par lenregistrement continu des
gaz du sang durant le sommeil. Le syndrome dapne du
sommeil est retrouv dans 10 20% des cas drythro-
cytose idiopathique.
La polyglobulie daltitude est lie la baisse de la
pression partielle en oxygne. La polyglobulie affecte
non seulement les autochtones vivant sur les hauts pla-
teaux des Andes et du Tibet, mais aussi les voyageurs
aprs quelques jours de vie en haute altitude. La poly-
globulie disparat lors du retour en basse altitude.
Les cardiopathies congnitales cyanognes avec shunt
droite-gauche, les fistules artrio-veineuses pulmonaires
tendues sont responsables de polyglobulies secondaires
svres.
Un tabagisme important peut diminuer les possibilits
de transport et de libration de loxygne aux tissus. Le
dosage de la carboxy-hmoglobine, normalement infrieur
2 %, apprcie le rle du tabac dans lrythrocytose.
Dautres causes sont exceptionnelles et ont un caractre
familial : hmoglobine hyperaffine pour loxygne,
dficit en 2-3 diphospho-glycrate (2-3DPG), mthmo-
globinmie.
Plusieurs familles ayant une rythropotine autonome
leve transmission dominante ou rcessive ont t
dcrites. La plus connue est la polyglobulie congnitale
prsente ltat endmique dans la rgion de Chevashia
en Russie. La transmission est autosomale et rcessive.
Hmoglobine et hmatocrite sont trs levs, les autres
lignes sont normales. Lrythropotine est augmente.
Il ny a pas danomalie au niveau du gne de lEPO ou
de son rcepteur. Le mcanisme pourrait tre une anomalie
sur la voie du capteur doxygne ou dans le mtabolis-
me de langiotensine. Le pronostic est svre en raison
daccidents vasculaires, thrombotiques et hmorragiques,
responsables dune mortalit prcoce souvent avant 40
ans.
Les polyglobulies tumorales sont lies une hyper-
production autonome non rgule drythropotine par
la tumeur. Les principales tumeurs responsables sont le
carcinome rnal cellules claires, lhmangioblastome
crbelleux, lhpatome. Lchographie abdominale, le
scanner crbral en cas de syndrome crbelleux mettront
sur la voie du diagnostic. Lexrse chirurgicale de la
tumeur fait disparatre lrythrocytose qui rapparat en
cas de mtastases.
Dautres tumeurs ont t incrimines mais leur respon-
sabilit est moins vidente : fibrome utrin volumineux ;
carcinome bronchique ; kystes rnaux ; hydronphrose.
Les phochromocytomes et certaines tumeurs des surr-
nales peuvent provoquer de fausses polyglobulies par
hmoconcentration.
Dans la polyglobulie secondaire la transplantation
rnale, leffet thrapeutique des inhibiteurs de lenzyme de
conversion de langiotensine a attir lattention sur le rle
de langiotensine II dans la rgulation de lrythrocytose.
Une polyglobulie secondaire iatrognique peut sob-
server en cas de prises prolonges dandrognes forte
dose ou en cas de prise drythropotine (dopage).
4. Autres syndromes myloprolifratifs
Bien que leur tableau soit diffrent de celui de la maladie
de Vaquez, certains cas peuvent saccompagner de poly-
globulie.
La leucmie mylode chronique, mme dans les formes
polyglobuliques trs rares, est facile reconnatre en raison
de ses caractristiques chromosomiques et molculaires.
Dans la thrombocytmie essentielle, il est de bonne
rgle de pratiquer une mesure de la masse sanguine si
lhmoglobine et lhmatocrite sont normaux ou levs.
Si le volume globulaire est augment, il sagit dune
maladie de Vaquez traiter comme telle.
La splnomgalie mylode primitive ne comporte
tion artrielle des membres infrieurs, parfois dinfarctus
msentrique ou de thrombose de lartre centrale de la
rtine. Ces thromboses sont cause dune mortalit
importante ou de lourdes squelles. Plusieurs facteurs
interviennent dans le dterminisme de ces thromboses :
lge, les antcdents thrombotiques, lhyperviscosit
sanguine lie lhmatocrite, lhyperplaquettose et les
anomalies fonctionnelles des plaquettes. Ces facteurs
favorisants ne doivent pas empcher de rechercher des
anomalies des facteurs de coagulation gnratrices de
thrombose.
Complications hmatologiques
Lune, la mylofibrose secondaire, est lvolution naturelle
de la maladie si elle se prolonge suffisamment ; lautre,
la transformation en leucmie aigu, est en grande partie
lie au traitement mylosupresseur.
1. Mylofibrose secondaire
Le tableau clinique est celui dune splnomgalie mylode
comparable celui des splnomgalies mylodes primi-
tives. Le passage de la polyglobulie la splnomgalie
mylode secondaire est tardif (10 20 ans) et progressif.
La rate est volumineuse, il existe une anmie avec des
hmaties en larmes, une rythromylmie, une fibrose
mdullaire collagne, une mtaplasie mylode hpatos-
plnique. Une tape intermdiaire de polyglobulie
dpasse (spent phase) peut prcder la mylofibrose
secondaire. ce stade, la rate est augmente de volume
malgr le traitement, lhmatocrite baisse du fait de
lhypervolmie plasmatique.
Lvolution de la splnomgalie mylode post-polyglobulie
est souvent prolonge (3 5 ans). La rate grossit progres-
sivement malgr le traitement tandis que linsuffisance
mdullaire progresse. Une insuffisance cardiaque, une
hypertension portale, une cachexie, une transformation
en leucmie aigu sont des complications frquentes qui
htent la fin des ces malades.
Les saignes au long cours, un mauvais contrle des
plaquettes semblent jouer un rle dans la gense de la
splnomgalie mylode secondaire.
2. Transformation leucmique
Ce risque nest pas ngligeable et augmente avec le
temps. Il est en moyenne de 10 % 10 ans, de 15 %
15 ans. Il est li troitement au traitement, trs faible
voire inexistant avec les saignes seules ou linterfron,
il devient net avec lhydroxyure ou le pipobroman et
important avec les alkylants comme le misulban ou la
radiothrapie par phosphore 32. La leucmie aigu peut
apparatre brutalement, avec un envahissement mdul-
laire blastique dpassant 30 %. Plus souvent, son instal-
lation est progressive avec une phase de mylofibrose
ou de mylodysplasie. La maladie a les caractres dune
leucmie secondaire. Des anomalies caryotypiques sont
frquentes : dltion 5q ou 7q chez les malades traits
par phosphore ou alkylants, dltion 17p chez ceux
traits par hydroxyure ou pipobroman. Le pronostic de
pas de polyglobulie. Il existe par contre des maladies de
Vaquez dans lesquelles on trouve demble une trs
grosse rate et une fibrose importante. Il sagit probablement
de polyglobulies anciennes longtemps mconnues qui
ont dj vir vers la splnomgalie mylode secondaire
post-polyglobulie.
5. rythrocytose pure ou idiopathique
Cest une polyglobulie vraie mais isole sans atteinte
des autres lignes, sans splnomgalie. Aucune cause
secondaire nest retrouve. Cette entit diminue de fr-
quence avec les progrs de lexploration.
Il peut sagir dun dbut de maladie de Vaquez qui ne
fera sa preuve quultrieurement, de polyglobulie
secondaire dont le diagnostic na pas t fait, dun syn-
drome myloprolifratif portant exclusivement sur la
ligne rouge. Son diagnostic est important dans la mesu-
re o la chimiothrapie et le phosphore 32 sont contre-
indiqus et o lon nobserve pas de transformation hma-
tologique en leucmie ou en splnomgalie mylode.
Par contre, ces malades sont soumis aux risques de com-
plications vasculaires, ce qui justifie de les traiter par
des saignes et de les surveiller.
volution
La maladie de Vaquez est une maladie chronique, non
curable, dont lvolution est le plus souvent paisible. La
dure et la qualit de vie des malades, conditions
quils soient bien traits et surveills, sont peu diff-
rentes de celle dune population tmoin. Deux types de
complications menacent ces malades : les complications
vasculaires lies labsence de contrle efficace de la
polyglobulie, les complications hmatologiques lies en
partie au traitement.
Complications vasculaires
1. Hmorragies
Elles sont peu frquentes et sont lies aux anomalies
fonctionnelles plaquettaires ou la prise danti-inflam-
matoires. Elles doivent faire rechercher une cause locale
de saignement.
2. Thromboses
Elles sont beaucoup plus frquentes et redoutables.
Les thromboses veineuses sont domines par les
phlbites, parfois compliques dembolie pulmonaire.
Les thromboses portales ou des veines sus-hpatiques
(syndrome de Budd-Chiari), parfois rvlatrices de la
maladie, sont plus spcifiques. La numration formule
sanguine (NFS) nest pas toujours vocatrice de poly-
globulie. La mesure de la masse sanguine et la pousse
spontane des progniteurs rythrodes permettent le
diagnostic.
Les thromboses artrielles sont responsables daccidents
vasculaires crbraux, dinfarctus du myocarde, doblitra-
Hmatologie
ces transformations est trs sombre, en quelques mois ;
le traitement est inefficace.
Traitement
Son but est double. Il faut corriger lexcs dhmatocri-
te et de plaquettes pour rduire le risque vasculaire. Il
faut limiter lemploi des traitements favorisant la trans-
tous les 2 3 jours, permet en une semaine ou 2 de
corriger lhmatocrite, de complter le bilan et dentre-
prendre le traitement de fond de la maladie dont leffet
est retard.
Interfron
Les doses sont trs variables. Il est prudent de dbuter
par de petites doses et de les augmenter progressivement
en fonction de la tolrance. La dose moyenne est de
3 millions dunits internationales 3 fois par semaine.
Le dlai daction est long (plusieurs mois) imposant le
maintien des saignes tant que la rmission nest pas
obtenue. Chez environ 80% des patients qui supportent
le traitement prolong, lhmatocrite revient la norma-
le sans ncessit de maintenir les saignes, le prurit dispa-
rat, la splnomgalie rgresse. Dans quelques cas, on
observe une disparition des anomalies caryotypiques.
Linterfron nempche pas lvolution vers la mylo-
fibrose mais il diminue beaucoup la frquence des
complications thrombotiques, ne faisant pas courir le
risque de transformation leucmique sil est donn seul.
Les effets secondaires de linterfron sont importants,
surtout chez les sujets gs (syndrome grippal, dpression,
troubles thyrodiens) imposant linterruption du trai-
tement dans 5 40 % des cas. La dure du traitement,
lorsquil est support et efficace, nest pas encore fixe.
On ne sait pas non plus si linterfron amliore la survie
des patients. La place de ce traitement est donc difficile
prciser. Il semble logique de le rserver aux sujets
jeunes, aux femmes enceintes (il na pas deffet mutag-
ne ou tratogne), aux patients qui ont un prurit rebelle.
Traitement mylosupresseur
1. Radiophosphore ou phosphore 32 (P32)
Ce radio-isotope est inject par voie intraveineuse la
dose de 3,7 MBq/kg (0,1 mCi/kg). Il est prudent de ne
pas dpasser la dose de 300 MBq (8 mCi) et de la diminuer
de 25 % chez les sujets gs de plus de 80 ans dont les
rserves mdullaires sont moindres. Leffet sur la srie
rouge est obtenue ou bout de 3 4 mois. La tolrance du
P32 est parfaite. La rmission est obtenue dans 90 % des
cas et dure en moyenne 2 3 ans aprs la premire
injection. Plusieurs injections peuvent tre faites. Les
rmissions sont de plus en plus courtes au fur et mesure
de la rptition des injections. Linconvnient majeur du
Phosphore est son potentiel leucmogne avec une inci-
dence de leucmie secondaire qui augmente rgulirement
avec le temps (12 % 10 ans, 18 % 15 ans). Malgr
lefficacit, la trs bonne tolrance, le faible cot du P32
le risque leucmogne est tel quil est raisonnable de
rserver ce traitement aux polyglobuliques de plus de 70 ans.
Le busulfan (Misulban ou Myleran) comporte le mme
risque leucmogne que le P32. Il nest plus utilis.
2. Hydroxyure (Hydra)
Cest la chimiothrapie la plus courante dans la polyglobulie.
En urgence
Saigne pour ramener lhmatocrite la normale
Traitement de fond
Sujet jeune (< 40 ans) ou femme enceinte
Saigne ou interfron
Sujet dge mr
Chimiothrapie par hydroxyure ou pipobroman
Sujet g (> 70 ans) ou non observant quant au
traitement rgulier et la surveillance
ou dont lespoir de vie est rduit quelques annes
Phosphore 32
formation leucmique. ct de ces deux impratifs, il
faut tenir compte de la qualit de vie des patients, souvent
gs et avec une polypathologie. Les choix thrapeutiques
peuvent donc tre difficiles (tableau III).
Saignes
Ce traitement, bien que trs ancien, est toujours dactualit.
En effet, il est toujours possible et efficace. Il a lavantage
dtre peu ou pas leucmogne. Il a par contre des
inconvnients comme traitement de fond en raison de la
carence martiale quil entrane, souvent mal tolre, de
lhyperplaquettose, du risque augment de thrombose et
dvolution rapide vers la mylofibrose.
Dans une maladie chronique durant 10 20 ans, il est
difficile, voire impossible, dimposer des malades la
contrainte des saignes rptes, surtout si leur rythme
doit tre soutenu pour obtenir une bonne correction de
lhmatocrite.
Les saignes restent le traitement de rfrence durgence
de la maladie de Vaquez pour abaisser rapidement lhma-
tocrite lors de la dcouverte de la maladie. Une saigne
de 250 400 mL selon le poids du malade, effectue
Indications thrapeutiques
schmatiques dune maladie
de Vaquez confirme
TABLEAU III
galie mylode secondaire, la chimiothrapie par
hydroxyure ou vercyte peut diminuer la vitesse de
croissance de la splnomgalie mais souvent le traitement
est rendu difficile du fait de lanmie.
La splnomgalie, si elle devient trs volumineuse, dou-
loureuse, avec des besoins transfusionnels importants,
peut justifier un traitement spcifique par radiothrapie
faibles doses ou splnectomie, mais la morbidit et la
mortalit de ces traitements sont leves. I
Lhydroxyure (Hydra) est un antimtabolite cytosta-
tique inhibant la synthse de lADN.
La dose dattaque est de 25 mg/kg/j. La rmission est
obtenue en 1 2 mois. Un traitement dentretien est
ncessaire la dose moyenne de 10 mg/kg/j. Lhydra
est peu cytopniant. Toutefois, durant le traitement dattaque
une surveillance de la NFS tous les 15 jours est ncessaire.
Durant le traitement dentretien, une NFS tous les 2 mois
est suffisante. La tolrance de lhydroxyure est habi-
tuellement bonne. Les effets secondaires les plus srieux
sont cutanomuqueux (20 30% des cas) avec des aphtes
rcidivants, des ulcres chroniques de jambe, des dysk-
ratoses. Limportance et la chronicit de ces lsions qui
apparaissent surtout aprs des traitements prolongs
(5 ans et plus), imposent le changement de traitement.
La macrocytose est habituelle sous hydroxyure. Le
risque dinduction leucmogne bien quinfrieur
celui du P32 nest pas ngligeable puisque lincidence
des transformations leucmiques atteint 8 % 12 ans.
Lvolution vers la mylofibrose est plus importante
quavec le phosphore 32, sans doute du fait dun moins
bon contrle du taux de plaquettes.
3. Pipobroman (Vercyte)
Le pipobroman, qui na pas de rsistance croise avec
lhydroxyure, se comporte comme un agent alkylant. La
posologie du traitement dattaque est de 1,25 mg/kg/j.
Le dlai daction durant lequel une NFS hebdomadaire
est ncessaire est de 1 2 mois. Le traitement dentretien
la dose de 0,5 mg/kg/j est adapt en fonction de son
efficacit suivie sur la clinique et la NFS tous les 2 mois.
Les cytopnies sont rares mais svres et prolonges. La
tolrance du Vercyte est bonne. Lors du traitement dat-
taque, des troubles digestifs peuvent sobserver type
dpigastralgies et de diarrhe. La macrocytose est
inconstante et modre. Le Vercyte contrle souvent
mieux les plaquettes que lhydroxyure. Lvolution
vers la mylofibrose est moins frquente. Par contre le
risque leucmogne long terme est important (de
lordre de 15 % 15 ans) se rapprochant de celui du P32.
Autres traitements
Lemploi des salicyls (aspirine) faible dose (100 mg)
titre de prvention des thromboses a t conseill mais
leur efficacit na pas encore t dmontre. La prvention
des crises de goutte en cas dhyperuricmie justifie la
prise dallopurinol (Zyloric) la dose de 100 300 mg/j.
Lindication dune greffe de moelle peut trs exception-
nellement se discuter chez un sujet jeune (moins de 30 ans)
avec une polyglobulie trs volutive. Le traitement des
complications hmatologiques est essentiellement
symptomatique. Il ny a pas de chimiothrapie efficace
en cas de transformation leucmique. Dans la splnom-
Hmatologie
Le diagnostic est habituellement simple,
reposant sur des critres cliniques
ou biologiques courants mais labsence
de marqueur clonal constant et facile dtecter
peut rendre le diagnostic difficile entre la maladie
de Vaquez et dautres types de polyglobulie.
La maladie de Vaquez nest pas curable
mais la survie est trs prolonge ; la qualit
de vie doit tre prise en considration
dans le choix des traitements.
Les facteurs de pronostic nont pas t identifis
et les stades de la maladie nont pas t tablis.
Le premier objectif thrapeutique est de prvenir
les complications vasculaires en supprimant
lhyperviscosit sans compromettre la longvit
par des traitements trop leucmognes.
Rain JD. Diagnostic dune polyglobulie. Med Ther 2001 ; 7 : 127-33.
POUR EN SAVOIR PLUS
Hmatologie
Q 166
Lorsque le mylome multiple est symptomatique,
cest souvent laltration de ltat gnral et les douleurs
osseuses qui dominent le tableau clinique. Les douleurs
osseuses sont prsentes au diagnostic chez 70 % des
patients et intressent habituellement le squelette axial
(rachis, ctes, bassin). Elles ncessitent le recours aux
antalgiques majeurs et retentissent sur les capacits
fonctionnelles des patients. Les fractures pathologiques
(dites aussi spontanes) sont frquentes. Les tumfactions
osseuses (plasmocytomes) sont possibles.
Lanmie peut tre rvlatrice.
Les complications peuvent tre inaugurales, en parti-
culier linsuffisance rnale, lhypercalcmie, les compli-
cations osseuses ou infectieuses, rarement le syndrome
dhyperviscosit.
Le mylome multiple nest pas, en dehors de sa
phase terminale, une maladie fbrile. Toute fivre
tmoigne a priori dun tat infectieux, dont le traitement
est urgent. Habituellement, il nexiste pas de tumfactions
des organes hmatopotiques.
Signes biologiques
La vitesse de sdimentation est souvent trs augmente
(> 100 mm) la 1
re
heure. Cet lment doit faire voquer
chez un sujet g, hors contexte infectieux ou inflammatoire
avr, le diagnostic de mylome multiple, tout au moins
de dysglobulinmie monoclonale, et faire complter le
bilan en ce sens. Parfois, la vitesse de sdimentation est
peu augmente, voire normale. Cest le cas des mylomes
multiples chanes lgres, non excrtants, ou lorsque
la protine monoclonale prcipite basse temprature
(cryoglobuline). La mesure rpte de la vitesse de sdi-
mentation dans le suivi des patients na pas de rel intrt.
Lhmogramme peut tre normal. Lanomalie la plus
frquente est une anmie normochrome normocytaire,
parfois macrocytaire, argnrative. Un taux dhmo-
globine infrieur 12 g/dL est observ chez 60 % des
patients au diagnostic et 10 % ont une anmie svre
(< 8 g/dL). Des rouleaux rythrocytaires sont observs
sur le frottis. De multiples mcanismes peuvent expliquer
lanmie : la prolifration plasmocytaire mdullaire, un
dficit relatif en rythropotine, une suppression de
lrythropose par les cytokines, un phnomne dhmo-
dilution, leffet de linsuffisance rnale et des traite-
ments administrs. La leucopnie et la thrombopnie sont
rares 5 10% des patients au diagnostic et de mauvais
pronostic, refltant une masse tumorale importante. Au
cours de lvolution, linsuffisance mdullaire peut
sinstaller jusqu une pancytopnie franche, rsultat de
laugmentation de la masse tumorale et aggrave par les
chimiothrapies reues. Il est exceptionnel dobserver,
au diagnostic, des plasmocytes circulants.
pidmiologie
Lincidence du mylome multiple est de lordre de 4 cas
pour 100 000 habitants par an dans les pays dvelopps.
Il reprsente 1% de lensemble des cancers et 10% des
hmopathies malignes. En France, le nombre de nouveaux
cas par an se situe entre 2000 et 2500. Lincidence saccrot
avec lge et lge moyen au diagnostic est de 65 ans. La
majorit des patients a entre 60 et 75 ans, moins de 2% ont
moins de 40 ans et 3 % plus de 80 ans au diagnostic. Le
mylome nexiste pas chez lenfant. Il existe une discrte
prdominance masculine (1,1 1,5 homme pour 1 femme).
Les causes du mylome multiple sont inconnues et le
seul facteur de risque clairement tabli est lexposition
aux radiations ionisantes.
Diagnostic
Signes cliniques
Le diagnostic de mylome multiple est voqu de
plus en plus souvent (15-20% des cas) chez un patient
asymptomatique, par exemple lors dun bilan de sant,
de lexploration dune lvation de la vitesse de sdimenta-
tion ou suite une lectrophorse des protines sriques.
Mylome multiple des os
PR Thierry FACON
Service des maladies du sang, hpital Huriez, CHRU, 59037 Lille Cedex.
Le mylome multiple ou maladie de Kahler est
une hmopathie maligne caractrise
par le dveloppement dun clone de plasmocytes
tumoraux envahissant la moelle hmatopotique.
Le mylome peut tre prcd dun tat
prmylomateux nomm dysglobulinmie
(ou gammapathie) monoclonale dorigine
indtermine (ou dapparence bnigne).
Les connaissances physiopathologiques
progressent. Outre le rle bien tabli
de linterleukine 6 (IL-6) dans la croissance
des plasmocytes tumoraux, on connat
mieux les rapports entre les cellules malignes
et lenvironnement tumoral, les facteurs impliqus
dans lhyperrsorption osseuse ostoclastique
responsable des lsions osseuses et les vnements
oncogniques participant la progression
de la tumeur.
Dans un proche avenir, lanalyse du transcriptome
des cellules tumorales permettra vraisemblablement
de dfinir divers profils de mylomes de pronostic
diffrent.
Le mylogramme est ncessaire pour tablir le
diagnostic. Il met en vidence une infiltration plasmo-
cytaire qui reprsente plus de 10 % des lments
nucls. Des anomalies morphologiques des plasmo-
cytes peuvent tre observes (cytoplasme flamm,
inclusions cristallines, modification de larchoplasme,
anomalies nuclaires) mais elles ne sont pas indis-
pensables au diagnostic. Le mylogramme permet
lanalyse cytogntique de la moelle osseuse qui
fournit dimportantes informations pronostiques. Il
permet aussi la dtermination de lindex cintique
de phase S. Rarement, la biopsie osto-mdullaire
est ncessaire pour mettre en vidence linfiltration
tumorale. Lexistence dune mylofibrose est possible
mais rare.
Anomalies protiques : la ralisation dune lectro-
phorse et dune immunofixation (ou dune immuno-
lectrophorse) des protines sriques et urinaires est
indispensable.
Dans 80 % des cas, llectrophorse des protines
sriques met en vidence un pic troit correspondant
une protine monoclonale de type IgG ou IgA, migrant
dans la zone des gammaglobulines, des -globulines,
plus rarement des 2-globulines. La prsence dune
protine monoclonale srique est responsable dune
hyperprotidmie. Parfois, il nexiste pas daspect de
pic troit sur llectrophorse des protines sriques.
Cette situation correspond surtout au mylome multiple
chanes lgres o lanomalie srique usuelle est
une hypogammaglobulinmie, souvent svre. Plus
rarement, labsence de pic troit correspond un
mylome non excrtant ou non scrtant.
Llectrophorse des protines sriques est complte
par le dosage pondral des immunoglobulines, qui
retrouve laugmentation de limmunoglobuline mono-
clonale et surtout leffondrement des autres classes
dimmunoglobulines (par exemple, leffondrement des
IgA et des IgM dans un mylome de type IgG).
Limmunofixation ou limmuno-lectrophorse des
protines sriques permet de typer la protine mono-
clonale, pour sa chane lourde et sa chane lgre.
Environ 55% des mylomes sont de type IgG, 25 % de
type IgA, 15 % sont de type urinaire pur ( chanes
lgres) et les 5 % restants sont constitus de variants
rares. Concernant les chanes lgres, le type est 2 fois
plus frquent que le type .
De la mme faon, une lectrophorse et une immuno-
fixation (ou une immuno-lectrophorse) des protines
urinaires sont ralises. Dans 90 % des cas, elles mettent
en vidence une protinurie chanes lgres dnomme
protinurie de Bence Jones et limmunofixation en prcise
le type, ou .
Les lectrophorses de protines sriques et urinaires
sont des lments trs importants du suivi thrapeutique.
Il est en revanche inutile de multiplier, sauf pour confirmer
un tat de rmission complte, les immunofixations,
lisotype de la protine monoclonale ne se modifiant pas
au cours de lvolution.
Les autres lments biologiques du bilan initial ont
pour but :
de rechercher une complication : tat de la fonction
rnale par dosage de la cratinine srique, dosage de
la calcmie pour dpister lhypercalcmie. Ces 2 para-
mtres sont trs rgulirement rvalus dans le suivi
des patients ;
dapprcier le pronostic : en pratique courante, il sagit
des dosages de la 2-microglobuline srique (2m),
de la protine C-ractive (CRP) et de la lactico-dshy-
drognase (LDH). Il faut y ajouter le dosage de lalbu-
mine srique, en fait rendu avec llectrophorse de
protines sriques.
De faon rare sont observs des troubles dhmostase
avec manifestations hmorragiques (syndrome dhyper-
viscosit gnrant une thrombopathie fonctionnelle,
exceptionnellement des troubles de coagulation).
Signes radiologiques
1. Techniques radiologiques
La radiologie conventionnelle reste la rfrence. Le
bilan comprend des clichs du crne, rachis complet,
bassin, thorax et grils costaux, humrus et fmurs. Ce
bilan est rpt lors du suivi, gnralement un rythme
annuel. Une douleur osseuse brutale justifie tout
moment la ralisation dune nouvelle radiographie sur le
site douloureux. Il nest pas indiqu deffectuer de scinti-
graphie osseuse. En revanche, limagerie par rsonance
magntique nuclaire (IRM) peut tre utile. La plupart
des quipes la rservent 2 situations : lexpertise des
mylomes multiples faible masse tumorale o il nexiste
pas de lsions osseuses en radiologie conventionnelle ;
le diagnostic des complications osto-neurologiques,
compressions mdullaires ou radiculaires. Limagerie
par rsonance magntique prcise au mieux ltat du
mur postrieur de la vertbre, lexistence dune pidurite,
ltat du cordon mdullaire Moins frquemment, il peut
exister une indication dexamen tomodensitomtrique
osseux.
2. Aspect des lsions
Les signes radiologiques essentiels sont lostoporose
(ostopnie), les lsions ostolytiques (godes ou lacunes)
et les fractures. Ces anomalies sont souvent associes
mais il est des cas o lostoporose seule existe, difficile
diffrencier dune ostoporose commune (6 9 % des
patients).
Lostolyse peut toucher tout le squelette mais prdomine
l o lhmatopose est plus active, notamment le
rachis, les ctes, le sternum, le crne et les extrmits
proximales des fmurs et humrus. Au rachis, laspect
est volontiers celui dun tassement en galette. Sur les os
longs, courts et plats, on retrouve, avec ou sans fracture,
les godes dites lemporte-pice (cest--dire sans liser
de condensation priphrique).
MY L OME MULT I P L E DE S OS
5. Mylomes ostocondensants
Ces rares mylomes sassocient une polyneuropathie
dans 30 50% des cas, alors que celle-ci est rare (3 %)
dans la forme habituelle de lhmopathie. Cette poly-
neuropathie, sensitivo-motrice, diffuse et progressive,
sintgre parfois dans le cadre plus gnral dun syndrome
POEMS (P pour polyneuropathie, O pour organomgalie,
E pour endocrinopathie, M pour protine monoclonale,
S pour skinlsions cutanes).
6. Mylomes asymptomatiques
Ils sont dits aussi indolents, faible masse tumorale ou
au stade I de la classification pronostique de Durie et
Salmon (ces termes dsignent des entits proches sinon
identiques) et recoupent largement les 15 20 % de
mylomes dcouverts de faon fortuite. Ils voluent vers
des formes symptomatiques et lytiques, avec des temps
jusqu progression variables, parfois de plusieurs
annes.
Le diagnostic de mylome multiple est en rgle facile
tablir. Parfois, les lsions osseuses font discuter une
ostoporose commune svre ou un cancer secondaire
des os mais le mylogramme et ltude du srum et
des urines tablissent le diagnostic. La maladie de
Waldenstrm, les exceptionnelles maladies des chanes
lourdes, lamylose primitive et la maladie des dpts de
chanes lgres ne posent pas de problme diagnostique.
Il en est de mme des immunoglobulines monoclonales
associes aux lymphomes malins non hodgkiniens, la
leucmie lymphode chronique, aux dficits immuni-
taires, ou rencontres de faon transitoire au dcours
dpisodes infectieux ou de vaccinations.
Le problme de diagnostic diffrentiel rel se situe
entre les dysglobulinmies monoclonales dapparence
bnigne (ou MGUS pour monoclonal gammopathy of
undetermined significance) et les mylomes multiples
faible masse tumorale. Aucun moyen simple ne permet
ce jour de certifier le caractre bnin dune dysglo-
bulinmie monoclonale. Seule lvolution permet de
trancher, lexpansion plasmocytaire mdullaire et
llvation de la protine monoclonale, a fortiori
lapparition de lsions ostolytiques et de signes
cliniques signant le diagnostic de mylome multiple.
En pratique, certains lments simples ont valeur
dorientation. Les dysglobulinmies monoclonales
dapparence bnigne ont un taux dimmunoglobuline
monoclonale plutt faible (< 20 g/L pour lIgG, < 10 g/L
pour lIgA), une protinurie de Bence Jones nulle ou
faible (< 300 mg/24 h), une plasmocytose mdullaire
faible (< 10 %) faite de plasmocytes non dystrophiques.
Bien entendu, il nexiste ni douleurs osseuses ni lsions
ostolytiques, et le patient na ni anmie ni insuffisance
rnale ou hypercalcmie (sauf considrer que ces
anomalies aient une autre tiologie).
Dix 20 % des patients nont pas de lsions osseuses
en radiologie conventionnelle. Dans cette situation,
lIRM met en vidence des lsions mylomateuses dans
50 % des cas, dfinissant un groupe de patients dont la
progression se fait plus rapidement vers un stade plus
avanc.
Dune faon gnrale, ltendue des lsions osseuses
est un facteur pronostique, pris en compte dans la
classification de Durie et Salmon. La reminralisation
sous traitement des lsions osseuses spcifiques est
trs rare, y compris chez les patients rpondeurs au
traitement.
Formes cliniques
1. Plasmocytomes solitaires osseux
Il est recommand de ne retenir dans ce cadre que
les patients prsentant une lsion ostolytique plasmo-
cytaire unique, avec labsence dinfiltration plasmo-
cytaire mdullaire en dehors de ce site, des radiographies
osseuses et une IRM normales (en dehors de lunique
lsion lytique) et labsence ou un taux faible de protine
monoclonale srique et (ou) urinaire, sans effondrement
des autres classes dimmunoglobulines. Ainsi dfinie,
cette forme clinique tend aujourdhui devenir de
plus en plus rare. La radiothrapie localise est le
traitement de choix, venant souvent complter une
exrse chirurgicale plus ou moins complte.
Lvolution se fait souvent vers lapparition de nouvelles
lsions lytiques ou un authentique mylome multiple,
dans un dlai de 3 5 ans, avec une mdiane de survie
denviron 10 ans.
2. Plasmocytomes solitaires extra-osseux
Ils constituent des tumeurs plasmocytaires souvent
dveloppes au niveau des voies respiratoires (nasopha-
rynx, sinus) ou digestives suprieures. Comme pour les
plasmocytomes osseux, leur traitement repose sur la radio-
thrapie localise mais le pronostic est meilleur du fait
dune moindre tendance la dissmination.
3. Leucmie plasmocytes
La prsentation clinique est proche de celle dune
leucmie aigu avec anmie et thrombopnie svres,
plasmocytose sanguine suprieure 20 %, hpato-
splnomgalie et fivre. Le pronostic est dfavorable
malgr les traitements actuels.
4. Formes selon limmunoglobuline monoclonale
Le mylome multiple chanes lgres isoles se com-
plique volontiers dinsuffisance rnale. Les mylomes
IgD (2 % des cas) sont presque toujours de type lambda,
avec insuffisance rnale, hypercalcmie et amylose, de
mauvais pronostic. Il existe aussi des mylomes non
excrtants (2 % des cas), biclonaux, dexceptionnels
mylomes IgM ou IgE et des mylomes o la protine
monoclonale prcipite basse temprature (cryo-
globuline).
Hmatologie
Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont
dcrits dans le tableau I. Lapprciation initiale du pro-
nostic est indispensable et peut permettre dorienter les
choix thrapeutiques. La 2-microglobuline srique
(2m) est un facteur pronostique essentiel, quel que soit
le traitement mis en place. Une 2m srique leve est
associe une survie plus courte, tous les seuils consi-
drs (de 2,5 et 7 mg/L).
Les anomalies cytogntiques prennent une importance
pronostique croissante. On a recours soit la cytogn-
tique conventionnelle sur cellules mtaphasiques, soit
des techniques dhybridation in situ fluorescente sur
noyaux interphasiques. Les anomalies cytogntiques
sont acquises, trs frquentes et complexes, globalement
de mauvais pronostic, avec des gains de chromosomes,
des pertes (chromosome 13) et des translocations, en
particulier t(11;14)(q13;q32) et t(4;14)(p16;q32). La
dltion du chromosome 13, monosomie 13 ou dltion
partielle la bande 13q14, est un trs puissant facteur de
mauvais pronostic, de mme que lhypodiplodie et la
t(4;14)(p16;q32).
ct de la 2m srique et des anomalies cytogn-
tiques, la classification de Durie et Salmon reste utilise
(tableau II), prenant en compte des paramtres usuels lis
la masse tumorale. On retiendra galement le mauvais
pronostic assorti une albumine srique basse, une protine
C-ractive leve (toutes deux reflet direct dun taux
dIL-6 endogne lev) et un taux lev de LDH.
Enfin, la cintique de la tumeur peut tre dtermine
dans des laboratoires trs spcialiss, les mylomes
index de prolifration lev (index de phase S ou labe-
ling index des auteurs anglo-saxons) tant de mauvais
pronostic.
Li lhte ge lev
Lis la tumeur
masse tumorale 2 m leve
hmoglobine basse
calcmie leve
lsions lytiques tendues
plasmocytose mdullaire leve
malignit * anomalies cytogntiques
intrinsque
(cytogntique anormale en gnral,
dltions du chromosome 13, certaines
translocations, hypodiplodie)
protine C-ractive leve
albumine srique basse
LDH leve
* index cintique de phase S lev
* cytologie plasmoblastique,
certains phnotypes immunologiques
plasmocytaires
Traitement chimiorsistance
* Analyses rserves des laboratoires trs spcialiss.
Principaux facteurs
de mauvais pronostic
TABLEAU I
Stade I
Mylome de faible masse tumorale
(< 0,6.10
12
cellules mylomateuses/m
2
)
Tous les critres suivants sont prsents :
1 hmoglobine > 10g/dL
2 calcmie 120 mg/L (3 mmoles/L)
3 absence de lsion osseuse ou lsion unique
4 taux du composant monoclonal srique :
IgG < 50 g/L
IgA < 30 g/L
taux du composant monoclonal urinaire < 4 g/24 h
Stade II
Mylome de masse tumorale intermdiaire
(entre 0,6 et 1,2.10
12
2
)
Ne rpond la dfinition ni du stade I ni du stade III
Stade III
Mylome de forte masse tumorale
(> 1,2.10
12
2
)
Prsence dau moins un des critres suivants :
1 hmoglobine < 8,5 g/dL
2 calcmie > 120 mg/L (3 mmoles/L)
3 lsions osseuses multiples
4 taux du composant monoclonal srique :
IgG > 70 g/L
IgA > 50 g/L
taux du composant monoclonal urinaire > 12 g/24 h
Sous-classification
Stade A : fonction rnale prserve
(cratininmie < 20 mg/L ou 180 mol/L)
Stade B : insuffisance rnale
(cratininmie > 20 mg/L ou 180 mol/L)
Classification pronostique
de Durie et Salmon
TABLEAU II
Traitement
Traitement symptomatique
Il est essentiel et associe de faon variable les lments
ci-dessous.
Traitement de lanmie par lrythropotine humaine
recombinante ou les transfusions. Lrythropotine hu-
maine recombinante est efficace dans 60 % des cas et
habituellement bien tolre.
Traitement des infections par une antibiothrapie
prcoce, en vitant si possible les antibiotiques nphro-
toxiques. Il nest pas de pratique courante de prvenir
les complications infectieuses par la perfusion dimmu-
noglobulines polyvalentes forte posologie. Le recours
la vaccination anti-pneumococcique est discut.
Traitement des lsions osseuses : la chimiothrapie
est en fait le plus efficace des traitements antalgiques.
Lexistence des douleurs osseuses doit faire prescrire des
antalgiques en quantit suffisante, en dbutant par le para-
ctamol mais en nhsitant pas utiliser les morphiniques.
La radiothrapie localise peut tre indique sur un foyer
tumoral particulirement douloureux ou un site doulou-
reux circonscrit, persistant malgr la chimiothrapie.
Certaines lsions (vertbres, cotyle) peuvent parfois bn-
ficier dune cimentoplastie.Une lsion lytique haut
risque de fracture, sur un fmur ou un humrus, peut justifier
une chirurgie orthopdique prventive (enclouage centro-
mdullaire), complte par la radiothrapie localise.
Complications
Elles sont dcrites dans la fig. 1. On estime que 50 %des
patients dvelopperont une insuffisance rnale au cours
de leur maladie. Linsuffisance rnale est surtout le fait
dune tubulopathie lie la toxicit des chanes lgres
dimmunoglobulines. Les infections sont la 1
re
cause de
dcs des patients, leur frquence tant particulirement
leve dans les 2 premiers mois du traitement et lors des
rechutes. Elles sont surtout bactriennes et favorises
par le dficit des classes normales dimmunoglobulines et
par la chimiothrapie (phases de neutropnie). Les infections
les plus frquentes sont les pneumopathies (galement
favorises par les fractures costales et les tassements vert-
braux, responsables dune insuffisance respiratoire res-
trictive), les infections urinaires et les septicmies. Tous
les germes peuvent tre en cause, avec une prdominance
des cocci gram-positifs (pneumocoques, staphylocoques)
et des bacilles gram-ngatifs (E. Coli, infections favorises
par la chimiothrapie). Le syndrome dhyperviscosit est
rare. Il sobserve lorsque le taux du composant monoclo-
nal srique (IgA ou IgG3) est trs lev. Les signes cli-
niques sont surtout neuro-sensoriels et neuro-psychiques.
Lamylose sobserve dans 5 15 % des cas, avec des
manifestations neurologiques (neuropathie priphrique),
rnales, cardiaques et synoviales (syndrome du canal car-
pien). Les syndromes mylodysplasiques secondaires au
mylome multiple sont rares (2 3% des cas), favoriss
par lusage prolong des alkylants.
Hmatologie
Complications du mylome (adapt de Wiernik PH. Neoplastic Diseases of the Blood. Diagnostic and management of
multiple myeloma, 1991 : 454).
1
Hypercalcmie
Lsions lytiques/ostoporose
Fractures pathologiques
Complications osto-neurologiques
Srum Syndrome dhyperviscosit (IgA, IgG
3
)
Cryoglobulines
Troubles dhmostase
Urine Insuffisance rnale
Tissus Amylose
Ostopathie Infiltration
Syndrome mylodysplasique
(rle des alkylants)
Ig monoclonale Hypogammaglobulinmie
Anmie
Insuffisance mdullaire globale
(pancytopnie)
Infections
MYLOME MULTIPLE
Les pidurites et compressions mdullaires sont des
urgences. Il faut faire la part, aprs limagerie par rsonance
magntique et un avis neurochirurgical, entre les patients
chez qui une laminectomie dcompressive est ncessaire
(souvent suivie dune radiothrapie) et ceux pour lesquels
la chirurgie peut tre vite grce la radiothrapie,
volontiers associe la dexamthasone forte dose.
Linsuffisance rnale doit tre prvenue par le maintien
dune bonne hydratation et le traitement des pisodes de
dshydratation. Il faut sabstenir le plus possible de la
prescription de mdicaments nphrotoxiques, prvenir
et traiter les pisodes dhypercalcmie et les infections
urinaires. Linjection de produits de contraste iods
expose au risque dinsuffisance rnale. De rares patients
devront avoir recours lpuration extrarnale.
Les pisodes hypercalcmiques sont devenus moins
frquents, du fait de lutilisation large des bisphosphonates.
Lhypercalcmie est une urgence thrapeutique dont le
traitement repose maintenant sur lhydratation et les bis-
phosphonates (clodronate, pamidronate, acide zoldronique).
Traitement du syndrome dhyperviscosit par les
changes plasmatiques (plasmaphrse) et la mise en
route rapide de la chimiothrapie.
Traitement antitumoral
1. Patients concerns
Il est admis que les mylomes multiples asymptoma-
tiques, faible tumorale (stade I de Durie et Salmon), ne
justifient pas la mise en route immdiate dune chimio-
thrapie. Ces patients font lobjet dune surveillance
clinique et biologique attentive, la chimiothrapie devenant
indique en cas dvolutivit vers un mylome multiple
symptomatique (stades II ou III de Durie et Salmon).
Les mylomes multiples symptomatiques, habituelle-
ment stades II ou III de Durie et Salmon, justifient
demble la prescription dune chimiothrapie. Lge
trs avanc ne doit pas tre en soi un motif dabstention
thrapeutique mais le traitement sera videmment adapt.
2. Mdicaments essentiels
Schmatiquement, les mdicaments les plus actifs dans
le mylome multiple sont les alkylants (melphalan ou
cyclophosphamide, respectivement commercialiss sous
les noms dAlkeran et dEndoxan) et les corticodes
(dexamthasone forte posologie). Il faut y ajouter les
bisphosphonates et le thalidomide, qui reprsentent sans
doute la fois des traitements du clone malin et du
micro-environnement mdullaire.
Indiqus pour traiter les pisodes hypercalcmiques, les
bisphosphonates sont maintenant utiliss en traitement
au long cours, associs la chimiothrapie. de rares
exceptions prs (par exemple, un patient prsentant ds
le diagnostic une insuffisance rnale svre), tous les patients
ayant un mylome multiple symptomatique reoivent
ds le diagnostic un traitement par bisphosphonate. Il est
en effet maintenant bien tabli que les bisphosphonates
diminuent la morbidit osseuse du mylome, rduisant
lapparition et la progression des lsions lytiques, la fr-
quence des fractures et des pisodes hypercalcmiques
denviron 40 %. Les bisphosphonates les plus rcents
pourraient avoir un effet antitumoral surajout.
Rcemment, le thalidomide sest impos comme un trai-
tement efficace du mylome multiple. Chez des patients
en rechute, cadre habituel de la prescription actuelle, 40 %
des patients obtiennent une rponse avec le thalidomide
en monothrapie. Les mcanismes daction du thalidomide
restent largement mconnus, combinant des effets anti-
angiogniques, immunomodulateurs et une action directe sur
la croissance du clone tumoral (v. Pour approfondir 1).
La place de linterfron -recombinant reste trs contro-
verse. Abandonn par beaucoup dquipes, il reste
prescrit par certains, en traitement dentretien aprs
autogreffe de cellules souches hmatopotiques [v. Pour
approfondir 2].
3. Indications thrapeutiques
Elles dpendent (fig. 2) en partie des tendances et des
coles et sont sujettes des volutions rapides. Des pro-
grs thrapeutiques ont t effectus durant les 15 der-
nires annes, avec le dveloppement des traitements
intensifs avec autogreffe de cellules souches du sang
priphrique et lmergence de nouveaux mdicaments,
tels les bisphosphonates et le thalidomide. Lide matresse
est que le traitement intensif avec autogreffe de cellules
souches du sang priphrique est suprieur au traitement
dit conventionnel (ou standard) utilisant des cures de
chimiothrapie squentielle avec de faibles doses danti-
mitotiques. Le traitement intensif avec autogreffe de
cellules souches du sang priphrique ne peut tre pro-
pos, du fait de sa toxicit potentielle, aux patients les
plus gs (ou prsentant des tares associes) et les indi-
cations thrapeutiques sont ainsi largement influences
par lge des patients. Trs schmatiquement, le traite-
ment de rfrence chez les sujets jeunes (ge 65 ans)
est maintenant le traitement intensif avec autogreffe de
cellules souches du sang priphrique et les patients
plus gs (> 65 ans) gardent comme traitement de rf-
rence la chimiothrapie standard associant melphalan
et prednisone.
volution sous traitement
Lvolution du mylome multiple symptomatique ne se
conoit que traite.
1. Dfinition de la rponse, notion de phase
de plateau, rechutes
La rponse thrapeutique est juge sur la disparition des
signes cliniques et la rduction des anomalies biologiques,
en particulier du taux de la protine monoclonale
srique et (ou) urinaire (critre usuel de rponse). La
rponse complte se dfinit par la normalisation de la
moelle osseuse et la disparition du composant monoclonal
(au mieux en immunofixation). Les patients rpondeurs
atteignent une phase dindolence de la maladie, dite
phase de plateau , des niveaux divers de masse
tumorale, pendant laquelle la poursuite de la chimiothrapie
est inutile, voire prjudiciable (accroissement du risque
de syndrome mylodysplasique secondaire). La phase
de plateau correspond une diminution de lactivit
prolifrante de la tumeur. De dure variable (en moyenne
une anne pour la 1
re
phase de plateau), elle est toujours
suivie dune rechute, justifiant la reprise de la chimio-
thrapie. Une 3 rechutes environ sparent le diagnostic
du dcs avec, chaque reprise volutive, des rponses
plus rares (chimiorsistance) et plus courtes, la dgradation
de ltat osseux et la multiplication des complications.
2. Survie
Avec les mdicaments dont nous disposons, les rponses
sont inconstantes. Sous traitement conventionnel, le
taux de rponse au traitement initial est denviron 50%
contre 80% avec le traitement intensif. La rponse com-
plte est rare avec le traitement standard (< 5 %), plus
frquente avec le traitement intensif (30-50 %). Cest l
que rside la supriorit de lintensification car les
patients qui obtiennent une rponse complte ont une
survie plus longue. Le mylome multiple est une affection
htrogne, avec des survies allant de quelques jours
plus de 10 ans (2 4 % des cas avec le traitement
conventionnel). La mdiane de survie est denviron 36 mois
avec le traitement conventionnel et de 60 mois avec le
traitement intensif. En 2001, le mylome reste une maladie
presque toujours non curable. Le terme de gurison peut
tre avanc avec prudence chez de rares patients allo-
greffs. Les traitements intensifs avec autogreffe de cellules
souches du sang priphrique les plus rcents, utiliss
chez des patients nayant pas de facteurs pronostiques
dfavorables au diagnostic, pourraient permettre des
survies trs prolonges confinant peut-tre la gurison.I
Hmatologie
Le mylome multiple est une hmopathie
qui atteint le plus souvent le sujet g
et dans laquelle les manifestations osseuses
(douleurs, fractures pathologiques) dominent
le tableau clinique.
Le diagnostic est facile, sur lassociation
dune plasmocytose mdullaire excessive,
dune immonoglobuline monoclonale srique
et (ou) urinaire et de lsions osseuses lytiques.
Les lments essentiels du bilan sont :
hmogramme, mylogramme (mise en vidence
de la prolifration plasmocytaire), cratinine
srique, calcmie, lectrophorse et immuno-
fixation (ou immuno-lectrophorse)
des protines sriques et urinaires,
2-microglobuline srique, protine C ractive
(CRP), radiographies osseuses.
La 2-microglobuline srique et certaines
anomalies cytogntiques des plasmocytes
malins constituent les facteurs pronostiques
essentiels.
Les complications frquentes sont linfection,
linsuffisance rnale et les complications
osseuses et osto-neurologiques.
Le traitement symptomatique est essentiel.
Les patients les plus jeunes (65 ans)
font habituellement lobjet dun traitement
intensif avec autogreffe de cellules souches
du sang priphrique.
Indications thrapeutiques.
2
Traitement intensif avec greffe de cellules
souches hmatopotiques
Bisphosphonates
(pamidronate, clodronate, acide zoldronique)
65 ans > Traitement conventionnel
Rfrence
1 (ou 2 ?) autogreffe(s) de cellules
souches du sang priphrique
Trs rarement
Allogreffe avec donneur familial
HLA identique
(patients de moins de 50 ans, indication discute)
Plus rarement
Melphalan-Dexamthasone
Dexamthasone forte dose seule
Polychimiothrapies : VMCP, VMBCP,
alternance VMCP-VBAP, VAD
VMCP : vincristine, melphalan, cyclophosphamide, prednisone.
VMBCP : vincristine, melphalan, BCNU, cyclophosphamide, prednisone.
VBAP : vincristine, BCNU, adriamycine, prednisone.
VAD : vincristine, adriamycine, dexamthasone.
En expertise
Les associations avec le thalidomide :
MP + thalidomide
dexamthasone + thalidomide
En expertise
Allogreffe avec conditionnement non mylo-ablatif
Traitement dentretien aprs autogreffe
Autogreffe de cellules souches du sang priphrique
chez les patients gs de plus de 65 ans
Utilisation danticorps monoclonaux
anti IL-6 dans le conditionnement
Rfrence
Melphalan (Alkeran) + Prednisone (MP)
1/ Thalidomide
Commercialis la fin des annes 1950 pour traiter les nauses de
la grossesse, il fut rapidement retir du march du fait de son effet
tratogne (phocomlies). ce jour, son indication principale dans le
mylome multiple est le traitement des rechutes (en monothrapie
ou associ la dexamthasone) mais des essais thrapeutiques lvaluent
en traitement initial (avec la chimiothrapie MP ou la dexamthasone)
ou en entretien aprs autogreffe. Les posologies sont variables, le plus
souvent de 100 400 mg/j (glules doses 50 mg). Posologie et
dure de traitement optimales ne sont pas connues. Les effets indsirables
habituels sont la somnolence et la constipation, mais le plus gnant est
lapparition dune neuropathie priphrique. Lhypothyrodie, des
thromboses veineuses profondes et des effets indsirables cutano-
muqueux sont aussi rapports. Des analogues du thalidomide, effet
immunomodulateur renforc, sont en cours dvaluation, de mme que
de nombreuses drogues effet anti-angiognique.
2 / Traitements intensifs
Il ny a pas de consensus absolu sur lge limite des traitements intensifs.
La plupart des quipes le fixent 65 ans mais certaines le considrent
indiqu en dessous de 60 ans, alors que dautres le ralisent jusqu
70 voire 75 ans. Lintrt dun traitement intensif attnu, utilisant le
melphalan 100 mg/m
2
intraveineux, avec rinjection de cellules
souches du sang priphrique (CSP), est en cours dtude chez des
patients de 65 75 ans.
Sil est tabli quune autogreffe est suprieure au traitement conven-
tionnel, il persiste une controverse sur le fait de savoir si 2 autogreffes
conscutives sont plus efficaces quune seule.
Vous trouverez ci-dessous un schma de traitement doublement
intensif. Il na pas de valeur de rfrence, nest quun exemple parmi
dautres dintensification thrapeutique, et vise simplement illustrer
le droulement de la procdure (schma).
Dans le domaine de lallogreffe, une nouvelle technique lallogreffe
avec conditionnement non mylo-ablatif est en cours dvaluation.
Elle privilgie leffet allognique par rapport leffet cytotoxique du
conditionnement.
POUR APPROFONDIR
* VAD: protocole de chimiothrapie associant vincristine, adriamycine et dexamthasone.
** : lattitude de rfrence est la surveillance sans traitement. Certaines quipes prescrivent linterfron ou des corticodes. Lintrt dun traitement
dentretien par les bisphosphonates ou le thalidomide est en cours dvaluation.
Bataille R. Plasmocytomes humains : pidmiologie, tiologie,
physiopathologie. ditions Techniques Encycl Med Chir (Paris,
France), Hmatologie 13-014-A-10, 1994.
Bataille R. Plasmocytomes humains. Etude clinique, diagnostic et
pronostic. ditions Techniques Encycl Med Chir (Paris, France),
Hmatologie 13-014-C-10, 1994.
Bataille R. Mylome multiple. Traitements symptomatiques et anti-
tumoraux. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Hmatologie, 13-014-
C-10, 1996.
POUR EN SAVOIR PLUS
Diagnostic
VAD 1* VAD 4 Melphalan
140 mg/m
2
(i.v.)
Phase de rduction tumorale
Collecte de cellules
souches du sang
priphrique aprs VAD 3/4
par cytaphrse (1 3)
aprs injections de facteur
de croissance hmatopotique
Cellules souches
du sang priphrique
Cryoprservation
Cellules souches
du sang priphrique
1 cure/mois
Autogreffes de cellules souches du sang priphrique
Surveillance
ou
traitement**
dentretien
Melphalan
200 mg/m
2
(i.v.)
S CH MA DE T RAI T E ME NT DOUBL E ME NT I NT E NS I F
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Q 142
Prise en charge et accompagnement
dun malade cancreux
tous les stades de la maladie
Traitements symptomatiques Modalits de surveillance
Problmes psychologiques, thiques et sociaux
POINTS FORTS
> La prise en charge du cancer aux diffrents stades
de la maladie est pluridisciplinaire.
> Cest une pathologie frquente rendue parfois chronique
grce aux progrs thrapeutiques, que ceux-ci sappliquent
aux traitement curatifs ou palliatifs.
> Le cancer entrane un retentissement social, parfois
familial et professionnel important, les traitements
tant souvent dsocialisants, parfois handicapants
et toujours lourds de consquences
par leurs implications psychologiques et physiques.
> Ainsi, les traitements se doivent toujours de tenir
compte de la qualit de vie des patients.
comprendre
D
r
Xavier Durando, P
r
Herv Cur
Centre Jean-Perrin, Centre national de lutte contre le cancer, 63011 Clermont Ferrand
durando.xavier@wanadoo.fr
dentretiens avec un psychologue, un infirmier ou un travailleur
social. Un rapport circonstanci de cette consultation dannonce
est rdig par le mdecin rfrent.
PLACE DE LA FAMILLE DANS LA RELATION
MDECIN-MALADE
Le mdecin nest pas seulement un clinicien et un expert mdical,
il doit apprendre communiquer pour tre lcoute et comprendre
le patient dans son contexte familial. Diagnostiquer une affection
telle que le cancer engage mdecin, patient et famille dans un
iOBJECTIFSi
Expliquer les principes de la prise en charge globale
du malade tous les stades de la maladie en tenant compte
des problmes psychologiques, thiques et sociaux.
PRISE EN CHARGE AUX DIFFRENTS
STADES DE LA MALADIE
ANNONCE DU DIAGNOSTIC
Elle est ralise par un mdecin senior acteur du traitement
et reprsente un moment fort de la relation de confiance entre
soignant et patient.
Cette consultation doit constituer un moment privilgi. Elle
a pour but dinformer le patient sur la maladie dont il est atteint,
les diffrentes options diagnostiques et thrapeutiques qui lui
sont proposes, les risques thrapeutiques que ces traitements
comportent, les lments de pronostic. Elle doit permettre un
dialogue autour de cette annonce, tout en respectant le poids de
celle-ci et les motions quelle peut susciter.
La prsence dun tiers (familial ou proche) relve du seul choix
du patient. Lcoute et la mise en confiance du patient, lutilisation
de mots simples et la vrification de la comprhension des changes
sont essentielles. La consultation dannonce doit pouvoir tre
suivie immdiatement ou distance, selon le souhait du patient,
1 949
ref_durando 5/11/04 11:24 Page 1949
1 950
cheminement long et difficile. La famille est demble implique
dans la maladie et cest souvent elle qui dtermine si le patient
doit aller consulter. Elle participe aussi lobservance du patient
aux prescriptions des examens complmentaires et des traite-
ments. La famille apporte aussi les soins, le soutien et un envi-
ronnement qui peuvent amliorer mais parfois aggraver la tol-
rance aux traitements dans les diffrentes phases de la
pathologie. Une approche axe sur la collaboration permet au
mdecin de comprendre les diffrents aspects de la famille. Cette
approchepermet de percevoir les diffrents systmes de valeurs
familiaux et devient particulirement ncessaire dans un contexte
multi-ethnique. Il est important de comprendre lautre dans son
propre systme de valeurs sans lui imposer les siennes.
INFORMATION DU PATIENT
ET OBLIGATIONS LGALES
1. Secret mdical et information du patient
Linformation doit tre particulirement protge dans le
domaine du cancer en raison de la nature mme de la maladie
et de ses rpercussions sociales et professionnelles.
La dure de conservation des dossiers mdicaux dans les
tablissements de sant est rglemente. Compte tenu de la
prdisposition gntique thorique de lensemble des pathologies
cancreuses, les dossiers doivent tre conservs indfiniment.
La mise en place des rseaux coordonns, de la traabilit
des actes, des rfrences mdicales communes et du partage de
linformation indispensable en cancrologie, entrane un risque
accru denfreindre le secret mdical en augmentant le nombre
dacteurs partageant linformation.
Si le mdecin a le devoir dinformer son patient, le lgislateur
a prvu que dans lintrt du malade et pour des raisons lgitimes
que le praticien apprcie en conscience, un malade peut tre
tenu dans lignorance dun diagnostic ou dun pronostic graves
(code de dontologie, art. 35).
Cependant, larrt de la 1
re
chambre civile de la Cour de cas-
sation du 25 fvrier 1997 a renvers la charge de la preuve de
linformation qui incombe dsormais au mdecin. Le devoir din-
formation pse la fois sur le mdecin prescripteur et sur celui
qui excute la prescription.
2. Accs au dossier mdical
Laccs au dossier mdical est maintenant rgi par un dcret
relatif laccs aux informations personnelles dtenues par les
professionnels et les tablissements de sant en application des
articles du code de la sant publique.
La personne concerne peut avoir accs aux informations,
son choix, directement ou par lintermdiaire dun mdecin. Les
tablissements de sant doivent proposer un accompagnement
mdical aux personnes lorsquelles demandent laccs aux infor-
mations les concernant.
3. Recherche clinique
Les progrs en cancrologie entranent sans cesse lintroduction
de nouveaux traitements et de techniques novatrices qui sont
valus dans des protocoles de recherche clinique.
Les dispositions relatives la recherche biomdicale sont dfinies
dans la loi Huriet de 1988. Il est ncessaire pour le promoteur de lessai
clinique de contracter une assurance avec obligation dobtenir un
consentement clair du patient. Lavis dun Comit de protection
des personnes en recherche biomdicale est ncessaire (CPPRB).
En cancrologie, le consentement clair rencontre diverses
difficults. En effet, le mdecin sengage habituellement bien
soigner, mais dans le cas dun essai thrapeutique, le mdecin
ne connat pas a priori le rsultat puisquil propose une tude
thrapeutique. Il en est de mme pour la randomisation : en effet,
ltude randomise transforme le mdecin, agissant au mieux
des intrts du patient, en un scientifique charg de dterminer
la validit dune hypothse, alors mme que ce nest pas lui, mais
le tirage au sort, qui dcide du traitement. Le patient peut avoir
limpression dtre un cobaye . Si le mdecin na pas dopinion
ou de prfrence sur le choix dun des bras de la randomisation,
ou sil juge que le risque de nuire est parfaitement balanc par
le risque damlioration apporte par lessai thrapeutique, alors
la randomisation devient thique.
THRAPEUTIQUES ANTICANCREUSES
1. Runions pluridisciplinaires et rseaux de soins
La phase de dfinition des stratgies diagnostiques et thra-
peutiques relve dune concertation pluridisciplinaire dans le
cadre dunits de concertation pluridisciplinaire oncologique. La
phase de mise en uvre thrapeutique fait appel, selon les cas,
des structures et des praticiens de diffrents niveaux de
spcialisation et des mdecins gnralistes. Le but de ces runions
de concertations pluridisciplinaires est damliorer la qualit du
service rendu aux patients atteints de cancer en assurant leur
prise en charge globale, la continuit des soins et une meilleure
coordination de la prise en charge de ceux-ci.
Le plan de mobilisation nationale contre le cancer prvoit que
tous les nouveaux patients atteints de cancer bnficieront dune
concertation pluridisciplinaire et dun programme personnalis
de soins. Cette stratgie pluridisciplinaire implique que, quel que
soit le site de prise en charge du patient, celui-ci soit pris en
charge de manire optimale. Un rseau vise mieux tirer profit
des comptences disponibles en matire de lutte contre le cancer,
en permettant aux intervenants de compter sur lappui et les
connaissances dun ensemble de collgues. Le travail en rseau
favorise aussi la rfrence de cas entre les divers intervenants
et devrait permettre un meilleur recueil des donnes sur la fr-
quence des pathologies auprs des registres du cancer.
2. Traitements curatifs
La priode de lvolution dune maladie au cours de laquelle
les traitements peuvent entraner une gurison, une survie de
longue dure ou une rmission complte est qualifie de curative.
Les traitements permettant desprer ces types dvolution sont
des traitements dits curatifs .
La chirurgie est une spcialit qui a une place essentielle dans
le traitement curateur du cancer. Elle prcise le diagnostic et
lextension rgionale, amorce le contrle locorgional en veillant
prserver la qualit de vie des malades. Le chirurgien qui opre
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Prise en charge et accompagnement dun malade cancreux tous les stades de la maladie
1 951
un cancer doit runir des connaissances approfondies des techniques
chirurgicales bien sr, mais aussi des effets des autres modalits
thrapeutiques, les techniques de rparation et de reconstruction
ventuelle.
Les chimiothrapies utilises dans les traitements vise
curative ont t, en rgle gnrale, dveloppes dans le cadre
dtudes cliniques. En cas de thrapie but curatif, il est essentiel
quelle droge aussi peu que possible des protocoles thrapeutiques
connus. Par ailleurs, en cas de traitement curatif, des effets ind-
sirables, intolrables lors dun traitement palliatif, peuvent tre
accepts. La chimiothrapie adjuvante est utilise pour rduire
le risque de rcidive aprs une intervention chirurgicale quand
il nexiste plus aucune manifestation tumorale dcelable alors
mme quil existe un risque de micromtastases important. Lin-
trt dune telle approche a particulirement bien t dmontr,
en termes de diminution du risque de rcidive et daugmentation
de la survie des patients, dans les cancers du sein et pour certaines
tumeurs digestives. La chimiothrapie no-adjuvante est utilise
avant le traitement chirurgical de la tumeur dans le but de rduire
la taille de la tumeur primaire et dliminer de possibles micro-
mtastases dj prsentes. La rduction tumorale peut permettre
une rsection totale impossible dans un premier temps, la conser-
vation fonctionnelle dun organe ou un meilleur rsultat esthtique.
Par exemple, le traitement no-adjuvant du cancer du sein, oprable
demble au prix dune mastectomie, peut permettre un traitement
chirurgical conservateur du sein dans environ 70 % des cas.
De nombreux cancers en stades avancs ayant auparavant
un pronostic sans exception fatal ont maintenant des chances
curatives grce la chimiothrapie, parfois mme dans un
pourcentage lev. En font parties certaines formes de leucmies
aigus, des sarcomes osseux et des tissus mous (spcialement chez
les enfants et les jeunes adultes), plusieurs types de lymphomes
malins, les tumeurs germinales des jeunes adultes des 2 sexes,
certains cancers du seins.
La radiothrapie participe au traitement curatif primaire chez
30 % des patients cancreux. Lirradiation exclusive vise
curative a pour but de striliser la tumeur. La radiothrapie reste
le traitement quasi exclusif de certains cancers. Lirradiation peut
tre combine un acte chirurgical, elle peut alors chercher
diminuer la masse tumorale ou limiter le risque de rcidive post-
opratoire comme dans les cancers du rectum, du col de lutrus,
des voies arodigestives suprieures, des bronches, de la vessie,
du sein. Elle peut aussi tre combine la chimiothrapie.
3. Traitements palliatifs
La priode dvolution dune maladie non curable, durant laquelle
les traitements nont plus pour objectif de prolonger la vie et ou les
efforts thrapeutiques et dinvestigations ont pour but le confort
et le bien-tre du patient, est appele palliative . Celle pendant
laquelle le dcs est invitable et proche est dite terminale .
En oncologie clinique, tout traitement sans vise curative est a
priori palliatif , cest--dire quil ne vise plus une gurison dfi-
nitive (qui nest plus possible) mais tout au plus une rgression
tumorale limite pouvant soulager les symptmes et amliorer
ainsi temporairement la qualit de la survie.
Les plaintes somatiques des patients en stade palliatif sont,
par ordre dimportance dcroissant : 1. la fatigabilit excessive ;
2. les nauses et vomissements ; 3. les insomnies ; 4. les troubles
alimentaires ; 5. les douleurs. Les plaintes psychosociales sont :
1. la connaissance du diagnostic cancer ; 2. lincertitude sur
son volution ; 3. les informations insuffisantes et contradictoires ;
4. lisolement ; 5. la peur dune qualit de vie limite et de la
dpendance.
un traitement symptomatique optimal doit tre associe une
prise en charge psychologique, sociale et spirituelle. Lefficacit
du traitement entrepris se mesure avant tout par lapprciation
subjective du patient concern, de sa famille ou du cercle damis
proches. Cela signifie que les besoins et les souhaits parfois peu
comprhensibles des patients priment sur les mesures de soins
paraissant plus indiqus dun point de vue thrapeutique.
SUIVI EN COURS DE TRAITEMENT
Pour assurer un suivi correct, les protocoles thrapeutiques
doivent dcrire les toxicits attendues ainsi que les examens cli-
niques et biologiques ncessaires leur dtection et leurs trai-
tements. Le mdecin gnraliste doit participer au suivi et la
mise en confiance du malade. Chaque cycle de traitement doit
tre loccasion dun compte rendu qui indique la tolrance des cycles
antrieurs, et prcise les faits marquants de lexamen clinique.
En fin de traitement, un compte rendu doit rsumer lhistoire clinique
du patient au cours de sa chimiothrapie. Il comporte les conclusions
de lexamen clinique, il rappelle les cibles thrapeutiques initiales
et leffet thrapeutique observ : rponse complte, partielle,
stabilisation ou au contraire volution sous traitement. Les prin-
cipales toxicits observes sont rsumes. Les prcautions mdi-
camenteuses ultrieures sont soulignes. Enfin, le compte rendu
indique la prochaine tape thrapeutique.
Pour valuer la rponse tumorale de manire objective, il est
ncessaire destimer prcisment la masse tumorale initiale partir
de laquelle toutes les valuations ultrieures seront compares.
Les lsions mesurables reprsentatives des organes envahis, doivent
tre initialement identifies comme lsions cibles , mesures
et rapportes. Ces lsions cibles doivent tre slectionnes selon
leur taille et sur la possibilit de les mesurer avec prcision rgu-
lirement (par imagerie mdicale ou cliniquement). On distingue
successivement : 1. la rponse complte : disparition de toutes
les lsions cibles ; 2. la rponse partielle : diminution dau moins
30 % de la somme des plus grands diamtres de chaque lsion
cible ; 3. la progression tumorale : augmentation dau moins 20 %
de la somme des plus grands diamtres de chaque lsion cible
ou apparition de nouvelles lsions ; 4. la stabilit tumorale : dimi-
nution tumorale insuffisante pour dfinir une rponse partielle
et (ou) augmentation tumorale infrieure celle ncessaire pour
dfinir une progression tumorale. Cette mthode est trs utilise
dans les essais cliniques. En pratique quotidienne, la rponse
tumorale nest pas seulement value sur les rsultats dimagerie
mdicale. Il sagit dune valuation mdicale plus subjective et
globale, galement fonde sur lexamen clinique et les autres
examens biologiques pour apprcier le bnfice thrapeutique
apport au patient.
1 952
SURVEILLANCE POST
-
THRAPEUTIQUE
La surveillance consiste en une consultation ralise par un
mdecin spcialis, qui comprend un interrogatoire et un examen
clinique. Parfois des examens complmentaires sont ncessaires
au suivi des patients, par exemple chez les femmes ayant t
traites par une chirurgie conservatrice, une mammographie
rgulire est recommande en plus de lexamen clinique par le
mdecin. En cas de symptmes ou de signes anormaux, il peut
tre ncessaire de prescrire des examens complmentaires, un
dosage des marqueurs tumoraux, une numration formule san-
guine (NFS), un bilan hpatique, etc.
Dans certaines pathologies, sur la base de rsultats dtudes
scientifiques, en labsence de symptme ou danomalie lors de
lexamen clinique, il nest pas recommand de raliser un examen
complmentaire (p. ex. : surveillance du mlanome localis opr).
Des examens superflus provoquent des angoisses inutiles. Il est
donc fondamental de ne pas les multiplier sans raison.
Le risque de rechute est trs variable et troitement li au
type de cancer et au stade de celui-ci au moment du diagnostic.
La plupart des rechutes du cancer surviennent dans les 5 ans
qui suivent le traitement. La surveillance doit tre rgulire et
prolonge. Cette surveillance concerne galement la prvention
et le traitement dventuels effets secondaires tardifs.
RINSERTION SOCIOPROFESSIONNELLE
Le maintien des relations familiales, sociales et professionnelles
apparat comme un lment primordial de la qualit de vie des
personnes atteintes de cancer aprs leurs traitements.
Aprs une longue interruption et des traitements fatigants,
la reprise du travail peut faire lobjet damnagement qui peut
porter notamment sur le temps de travail. La dcision de loctroi
dun mi-temps thrapeutique repose sur une valuation mdicale
pralable. Pour cela, le mdecin traitant doit prescrire une reprise
temps partiel. Le mdecin conseil de la Scurit sociale validera
la dcision et en fixera la dure.
Un suivi efficace par lassistante sociale tout au long de la
maladie permet, pendant les hospitalisations, mais aussi aprs
les traitements, dviter ou de rsoudre certaines difficults. Elle
facilite le retour au domicile et la reprise dune vie normale.
CAS PARTICULIER DE LONCOGRIATRIE
Les personnes de plus de 70 ans sont habituellement cartes
des essais thrapeutiques prospectifs de sorte qu quelques
exceptions prs, nous ignorons si les standards sont extra-
polables aux personnes ges. Ces personnes sont souvent traites
diffremment, de faon empirique. Elles sont souvent sous-traites
voire non traites, par crainte de toxicit excessive ; pourtant
cette toxicit nest pas corrle lge civil mais plutt au degr de
dpendance, aux pathologies associes, au mauvais tat gnral.
Lessentiel est de dtecter la catgorie de patients gs et fragiles
mais accessibles un traitement. Ce traitement ne pourra pas tre
calqu sur le standard mais adapt selon la ou les fragilits
observes. La prise en charge du patient g malade est globale
et commence par lvaluation de ltat de sant de base. Pour
cela il existe de nombreux outils pertinents en clinique griatrique
qui favorisent cette valuation. Il est possible dutiliser lvaluation
griatrique multidimensionnelle (EGM) qui est une approche
globale de la personne destine mieux apprhender le rapport
bnfice/risque des traitements proposs. Elle prend en compte
de nombreux paramtres, comme ltat des fonctions physio-
logiques des patients, leur tat nutritionnel, leur degr dauto-
nomie physique et cognitive.
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES,
MODALITS ET SURVEILLANCE
DOULEUR
1. Dfinitions
Un malade sur deux prsente cette symptomatologie et
presque les trois quarts des patients au stade terminal. La douleur
cancreuse peut tre due : la tumeur elle-mme (environ 80 %
des cas) par envahissements dorganes, par compression ou enva-
hissement de nerfs ou de vaisseaux, aux thrapeutiques dues au
cancer (environ 20 % des cas) : douleurs post-chirurgicales, post-
radiques, post-chimiothrapiques et enfin une cause intercur-
rente sans lien avec le cancer (< 10 % des cas).
La douleur est le plus souvent chronique (dune dure > 3 mois)
avec un retentissement physique et psychique exposant des
difficults plus complexes de diagnostic et de traitement.
Les douleurs par excs de nociception sont dues une hyper-
stimulation des fibres nerveuses au niveau des nocicepteurs
(rcepteurs priphriques sensibles aux stimulus douloureux).
Elles correspondent gnralement linvasion des tissus par la
tumeur. Les douleurs neurognes sont dues une lsion du
systme nerveux priphrique ou central. Elles correspondent
linfiltration des tissus nerveux par la tumeur ou une squelle
du traitement anticancreux.
Les douleurs mixtes (excs de nociception et neurognes)
sont extrmement frquentes.
Cette distinction est importante pour le choix du traitement.
Mais toute douleur par excs de nociception intense ou prolonge
entrane des modifications de la voie nociceptive, crant une
composante neurogne dans cette douleur. Inversement, une
douleur purement neurogne induit en priphrie des phno-
mnes inflammatoires crant ainsi une composante nociceptive
en retour.
2. valuation
Il est important de noter quil ny a aucune concordance entre
ltendue de la tumeur et lintensit des douleurs. Le principe de
base de lvaluation de la douleur cancreuse, quel que soit son
stade, est de sappuyer essentiellement sur ce que dit le patient.
Les techniques dauto-valuation ne doivent pas remplacer
le dialogue du mdecin ou du soignant avec son patient, elles
sont au contraire un point dappui ce dialogue ainsi qu la com-
munication au sein de lquipe soignante. Trois types dchelles
peuvent tre utiliss pour lauto-valuation quantitative : lchelle
visuelle analogique (EVA) qui est une ligne horizontale non
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
1 953
gradue de 10 cm de long. Les extrmits de la ligne reprsentent
respectivement labsence de douleur ( gauche) et la douleur
maximale imaginable ( droite). Le patient cote lintensit de
sa douleur en traant une croix sur la ligne ou en dplaant un
curseur. Lintensit est ensuite retranscrite en chiffre en mesurant
la distance entre le point 0 et la position du curseur. Lchelle
numrique (EN) consiste demander au patient dvaluer lin-
tensit de sa douleur en donnant une note entre 0 et 10. Lchelle
verbale simple (EVS) est une cotation dintensit laide de
qualificatifs transforms en chiffres (0 = absence de douleur ;
1 = faible ; 2 = modre ; 3 = forte ; 4 = extrmement forte).
Lorsque le patient a du mal dcrire sa douleur, en lisant certains
qualificatifs, il reconnatraceux qui correspondent le plus sa douleur.
Les questionnaires utiliss sont le McGill Pain Questionnaireou son
quivalent franais, le Questionnaire douleur Saint-Antoine (QDSA).
Une valuation comportementale est essentielle et complmen-
taire lvaluation quantitative et quantitative. On apprcie la svrit
de la douleur, en pratique courante, par des questions simples pro-
pos des activits quotidiennes ou le temps et la qualit du sommeil.
3. Traitements
Lobjectif est dobtenir un soulagement des douleurs, quelles
soient continues, paroxystiques ou provoques, avec le moins deffets
indsirables et le plus rapidement possible. Cest le mcanisme
de la douleur qui oriente le traitement symptomatique.
Dans les cas o la douleur est lie la tumeur, le traitement
tiologique antitumoral a une action antalgique. Sa mise en uvre
ne doit pas retarder la prescription de mdicaments antalgiques.
Douleurs par excs de nociception (aigus ou chroniques) : les
recommandations de lOMS servent de base la prescription de
ces traitements. Ceux par voie orale doivent avoir la priorit.
Le choix des molcules se fait selon 3 paliers de prescription :
L palier I : antalgiques non opiodes (douleurs faibles modres) ;
L palier II : antalgiques opiodes faibles (douleurs modres
intenses) ;
L palier III : antalgiques opiodes forts (douleurs intenses trs
intenses). Les douleurs intenses peuvent justifier demble
lutilisation dantalgiques opiodes forts.
Le paractamol est le mdicament de 1
re
intention du palier I.
Les AINS ont un intrt pour les douleurs osseuses, leur emploi
est limit par leurs effets secondaires.
Le palier II est reprsent par la codine, le dextropropoxy-
phne et le tramadol. Ce sont des agonistes de la morphine. La
codine se transforme en morphine par oxydation enzymatique.
Le tramadol est un analgsique central dont lefficacit est due
son effet opiode (fixation sur les rcepteurs opiodes) [douleur par
excs de nociception] mais aussi par un effet mono-aminergique
par inhibition du recaptage de la noradrnaline et de la srotonine
(douleur neurogne).
Le palier III est essentiellement reprsent par la morphine,
toujours donne en 1
re
intention par la voie orale. Cest lintensit
de la douleur et non le stade de la maladie qui la fait prescrire :
la prescription peut donc tre prcoce. La forme libration
immdiate est surtout utilise pour linstauration du traitement
et les prescriptions de doses supplmentaires.
La forme retard peut tre utilise demble, mais ladaptation
de la dose est plus difficile.
La dose de dpart est habituellement de 60 mg/j, soit 10 mg
toutes les 4 h pour les formes libration immdiate ou 30 mg
toutes les 12 h pour les formes libration prolonge. Si la douleur
nest pas soulage, on augmente cette posologie par paliers de
50 % de la dose, toutes les 24 48 h jusqu sdation des douleurs.
Il ny a pas de limite suprieure tant que les effets secondaires
(constipation, somnolence) sont contrls. Si lon respecte ces
paliers daugmentation, il ny a aucun risque, en particulier respi-
ratoire ou sdatif. En cas daccs douloureux, des prises suppl-
mentaires sont recommandes. On utilise alors les formes daction
rapide, la dose supplmentaire prescrite devant tre de 1/10
1/6 de la dose journalire. Le dlai de 4 h entre 2 doses suppl-
mentaires est conseill, mais il peut tre raccourci en cas de douleur
intense correctement value. En cas de prises supplmentaires
rptes, il convient daugmenter la dose de base. Lhydromorphone
peut tre propose. Cest un driv semi-synthtique de la morphine
qui prsente la mme cintique que celle-ci. Elle est utilise en
cas dintolrance ou de rsistance la morphine. Le Durogesic
est un dispositif transdermique (systme rservoir) dlivrant de
manire continue son principe actif, le fentanyl. Le patch a une
dure daction de 72 h. Son indication concerne les douleurs stables.
La buprmorphine est un agoniste partiel, antagoniste. Il entre
en comptition avec la morphine au niveau de la fixation sur les
rcepteurs morphiniques et ne doit donc jamais tre administr
avec un morphinique. Il existe un effet plafond, cest--dire quau-
del dune certaine dose leffet naugmente plus.
La voie sous-cutane est possible par pompe dbit continu
avec bolus auto-administrs par le patient (PCA) ou par injections
discontinues (quivalence : dose journalire sous-cutane = 1/2 de
la dose journalire per os). La voie intraveineuse peut tre utilise
(quivalence : dose journalire intraveineuse = 1/3 de la dose
journalire per os).
La voie primdullaire est envisage en cas de douleur sous-
diaphragmatique lorsque celle-ci est rebelle ou que les effets
secondaires ne sont pas contrls. Un cathter intrathcal ou
pridural est ncessaire.
Effets secondaires des morphiniques : si la prescription est cor-
recte, la morphine ne provoque ni dpression respiratoire, ni
sdation prolonge, ni toxicomanie. Cependant, des effets ind-
sirables peuvent sobserver ; nauses et vomissements surviennent
dans 30 50 % des cas au dbut du traitement. Ils disparaissent
spontanment au bout de 8 15 jours ; on conseille de prescrire
ds le moindre symptme un anti-mtique. La constipation est
quasi constante (90 % des cas), et toute prescription de morphine
doit tre accompagne dun traitement prventif de la constipation.
La somnolence peut survenir lors de la mise en route du traitement
et disparat en quelques jours. Les autres effets secondaires sont :
la bouche sche, les sueurs, le prurit, la rtention urinaire, les
hallucinations.
Douleurs neurognes : en cas de douleur neurogne ou de com-
posante neurogne douloureuse ou dune douleur mixte, on utilise
les antidpresseurs, les anti-pileptiques. Les antalgiques majeurs
(morphine) ont une action inconstante sur ces douleurs.
1 954
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Co-traitements antalgiques : les corticodes, par leur puissante
action anti-inflammatoire, ont un effet antalgique. Les biphospho-
nates, inhibiteurs de la rsorption osseuse, ont aussi une action
antalgique chez les patients ayant des mtastases osseuses.
La chirurgie dexrse, de drivation ou de consolidation peut
avoir une action antalgique. La radiothrapie a un effet antal-
gique qui dpasse la simple rduction du volume tumoral.
SYNDROMES ANXIODPRESSIFS
Ils sont trs frquents chez le patient cancreux un stade
avanc, en perte dautonomie ou prsentant des symptmes
physiques non contrls (douleur, occlusion). Les traitements
(corticodes, opiodes), les antcdents psychiatriques et les
conditions sociales sont autant de facteurs de risque. La prise
en charge prcoce des troubles psychiatriques amliore la
qualit de vie des malades.
Les symptmes physiques de la dpression sont : lanorexie, la
constipation, la perte de poids, le ralentissement psychomoteur,
la fatigue, linsomnie, lagitation et la douleur. Les symptmes
psychologiques sont : humeur dysphorique, difficults de concen-
tration, perte permanente despoir, culpabilit, reproches, ides
suicidaires mais aussi demandes deuthanasie.
Le diagnostic est un diagnostic mdical, et peut justifier linter-
vention du psychiatre et idalement dun oncopsychiatre. Des
antidpresseurs sont ventuellement prescrits en tenant compte
de leur dlai daction souvent long et des effets iatrogniques.
Les syndromes anxieux prexistants peuvent tre exacerbs
par la maladie cancreuse. Il est possible de proposer au patient
des traitements non mdicamenteux : une prsence et un soutien,
une coute et des informations, une thrapie cognitive ou com-
portementale. Les traitements pharmacologiques sont en premier
lieu les benzodiazpines.
SYMPTMES DIGESTIFS
Les symptomatologies digestives les plus frquemment ren-
contres lors de la prise en charge dun patient cancreux tous
les stades de la maladie sont les nauses et les vomissements.
Ils peuvent tre rvlateurs de tumeurs (cancer digestif, hyper-
tension intracrnienne), iatrogniques (chimiothrapies, radio-
thrapie, opiodes, hormonothrapie), dorigines mtaboliques
(hypercalcmie, insuffisance rnale, insuffisance hpatique), ou
psychognes. Leur prise en charge thrapeutique est au mieux
tiologique sinon symptomatique.
Des mesures hygino-dittiques peuvent tre prises au
moment de nauses afin dviter la rptition de ces symptmes :
bien rincer la bouche, prendre des respirations nasales lentes.
Des nauses ou des vomissements importants ou une occlusion
intestinale prolonge incontrle par le traitement mdicamenteux
peuvent bnficier de la mise en place dune drivation digestive
et dune rhydratation parentrale.
Le recours aux traitements mdicamenteux est trs souvent
ncessaire, en particulier pour les nauses et les vomissements
chimio-induits. Trois types sont dcrits (anticips, aigus et retards) ;
ils sont de mcanismes physiopathologiques diffrents, imposant
POINTS FORTS
> Le cancer est la 1
re
cause de dcs chez lhomme
et la 2
e
chez la femme aprs les maladies cardiovasculaires ;
la mortalit par cancer est en constante augmentation.
La prise de conscience politique de cet tat de fait sest
exprime par le plan cancer du prsident de la Rpublique
prsent le 14 juillet 2002. Il vise mobiliser lensemble
des comptences de tous les acteurs de la chane
de soins, de la recherche fondamentale au lit des patients.
> Concernant les soins, au-del des aspects techniques,
linformation au patient et son entourage est une tape
majeur de la prise en charge.
retenir
une prise en charge thrapeutique propre. Lutilisation en clinique
courante des antagonistes des rcepteurs de type 3 de la sro-
tonine, les strons , a rvolutionn leur traitement. Les produits
plus classiques peuvent se rvler suffisants dans certaines condi-
tions. Ainsi, les neuroleptiques de type mtopimazine (Vogalne),
de type benzamide (Plitican) ou mtoclopramide (Primpran)
sont efficaces dans la prvention des nauses et vomissements
retards en association avec une corticothrapie. Les benzodia-
zpines anxiolytiques, myorelaxantes et sdatives peuvent aider
la prise en charge des nauses anticipes. Les corticodes ont
un mcanisme anti-mtique encore mal lucid. Ils potentialisent
leffet anti-mtique des antagonistes des rcepteurs 5 HT3 de
la srotonine. Les antihistaminiques et les anticholinergiques sont
des traitements anti-mtiques adjuvants pouvant tre utiliss
seuls ou en association.
NUTRITION ET SOINS PALLIATIFS
La malnutrition des patients cancreux est associe une atteinte
constante de leur qualit de vie, des capacits fonctionnelles et
de limmunit. Elle est ainsi responsable dune morbidit, en parti-
culier infectieuse, accrue, et donc dune mortalit plus prcoce.
De 5 plus de 20 % des patients atteints de cancer semblent
dcder directement de la cachexie en phase terminale du cancer.
La perte de poids est significative si : elle est > 10 % au cours
des 6 derniers mois ou 5 % au cours des 3 derniers mois. Des
conseils dittiques peuvent aider lenrichissement de la prise
alimentaire et une meilleure gestion des symptmes gnant
lalimentation. Les prescriptions de rgime doivent tre leves
ou assouplies en vue de satisfaire le choix et le plaisir. La sup-
plmentation orale peut tre envisage, car elle augmente les
apports nutritionnels des patients cancreux en traitement actif.
Lactate de mgestrol, la mdroxyprogestrone et les corticodes
exercent un effet orexigne et permettent parfois damliorer la
qualit de vie des malades au stade palliatif.
La nutrition entrale et parentrale en situation palliative
peut ralentir la dgradation nutritionnelle. Mais au stade palliatif
ou terminal, les complications et inconforts lis ladminis-
tration de la prescription de nutrition entrale doivent faire
radapter cette prescription. La mise en place dune gastrostomie
1 955
au stade terminal est associe un risque de complications
pouvant nuire lobjectif des soins palliatifs et nest, dans ce
cas, pas recommande. Les bnfices ventuels de la nutrition
parentrale doivent tre rvalus intervalles rguliers ou
chaque fois quune complication lie la technique ou la
maladie survient.
DYSPNE
Parmi les multiples causes de dyspne, on dnombre : les
maladies pulmonaires, les troubles du mtabolisme, les tats
comateux, mais aussi les origines psychiques. La sensation de
manque dair associe la dyspne svre peuvent entraner un
sentiment dtouffement, aggravant linsuffisance respiratoire.
Lobjectif des soins est donc dapporter une amlioration symp-
tomatique.
Outre lintervention durgence (administration de traitement
tiologique et doxygne, aspiration des scrtions, etc.), il est
possible de faciliter la respiration du patient en le repositionnant,
en percutant le thorax ou en humidifiant lair.
Parfois, lors de situation de dtresse respiratoire majeure,
comme une asphyxie terminale, des traitements sdatifs pallia-
tifs peuvent tre instaurs. Le but est dobtenir une diminution
de la vigilance pour faire disparatre la perception vcue comme
insupportable par le patient, alors que toutes les approches dispo-
nibles ont pu lui tre proposes sans permettre dobtenir le sou-
lagement escompt. Certaines benzodiazpines (p. ex. : le mida-
zolam) ayant un effet myorelaxant, amnsiant et surtout
hypnotique peuvent tre utilises dans cette indication.
La toux est un rflexe naturel qui a pour but de librer les
bronches des scrtions. La perturbation de ce rflexe est frquente
chez les patients en stade terminal. Devant une telle situation
qui peut aggraver une dyspne, on a recours des mesures visant
dgager les scrtions et encourager lexpectoration : inha-
lations, kinsithrapie respiratoire. Parfois, dans les encombrements
des voies ariennes par accumulation de scrtions salivaires
ou bronchiques et dans lhyperscrtion salivaire, la scopolamine
est utilise comme antiscrtoire, en particulier dans les situations
o il ny a plus de possibilits thrapeutiques tiologiques et o
les aspirations buccopharynges et trachobronchiques itratives
sont inefficaces ou trop agressives.
POUR EN SAVOIR PLUS
Agence nationale daccrditation et dvaluation en sant
www.anaes.fr/ANAES/anaesparametrage.nsf/HomePage?ReadForm
Organisation mondiale de la sant
www.who.int.fr
Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer
www.fnclcc.fr
Le plan cancer
www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/cancer/index2.htm
Ministre de la Sant
www.sante.gouv.fr
FATIGUE ET ANMIE
La fatigue associe au cancer est bien plus quun simple senti-
ment de fatigue permanent. Des difficults motrices, dlocution
ou de prise de dcisions peuvent toutes tre des symptmes de la
fatigue associe au cancer. La fatigue lie au cancer est observe
chez plus de 80 % des patients, et tout particulirement les sujets
sous traitement. Deux tiers des patients affirment que la fatigue
perturbe leur qualit de vie. Les facteurs sont le traitement anti-
cancreux, les traitements associs, lanmie, la perte de poids
et lanorexie, des modifications mtaboliques et hormonales, une
dtresse motionnelle, des troubles du sommeil, linactivit, la
douleur et linfection. Lune des causes les plus frquentes de la
fatigue est lanmie. La plupart des chimiothrapies et la radio-
thrapie entranent une anmie. Pour cela, on peut avoir recours
la transfusion sanguine. Leffet est immdiat, ce traitement est
donc particulirement indiqu chez les patients souffrant dune
anmie svre quil faut corriger rapidement. Lrythropotine
est une autre possibilit pour traiter lanmie. Elle sest rvle
efficace dans le traitement de lanmie chez les patients cancreux.
Elle stimule la moelle osseuse pour augmenter la production dry-
throcytes. Elle pourrait aussi avoir un effet bnfique sur les troubles
cognitifs souvent prsents chez les cancreux traits. I
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Cancrologie
187
STRATGIE THRAPEUTIQUE
EN CANCROLOGIE
Maladie locale Maladie gnrale
Toute tumeur cancreuse, mme localise, est une maladie
gnrale potentielle. Au-del dun certain volume, des
cellules tumorales peuvent migrer, via les canaux sanguins
et lymphatiques, ralisant une maladie micromtastatique
systmique. Cette maladie peut demeurer infraclinique
pour une dure indtermine, et tre lorigine dune
rechute ultrieure. Cest la maladie noplasique infra-
clinique qui fait toute la difficult de la prise en charge
thrapeutique en cancrologie.
La gurison du cancer passe par lradication de la
tumeur et ventuellement des ganglions de voisinage : le
contrle local ; mais elle doit ncessairement saccom-
pagner de llimination de la maladie micromtastatique
infraclinique, si cette dernire existe. Les traitements
vise locorgionale comme la chirurgie et la radio-
thrapie seront donc rgulirement accompagns de
traitements vise gnrale comme la chimiothrapie.
Lorsque la maladie cancreuse est mtastatique demble,
il convient dappliquer un traitement gnral qui est
donc le plus souvent mdical. Dans ce cas, limportance
de la maladie micromtastatique systmique rend gn-
ralement illusoires et voues lchec les tentatives de
traitements locaux appliqus aux organes touchs par
la maladie mtastatique, quelques exceptions prs
cependant (v. Chirurgie des mtastases).
Objectifs du traitement
Le traitement est dit vise curative sil est permis
desprer, au moment du diagnostic, lobtention dune
rmission complte suffisamment prolonge pour que
lesprance de vie du malade redevienne comparable
celle de la population des individus possdant les mmes
Traitement des cancers
Chirurgie, radiothrapie, chimiothrapie,
hormonothrapie
La dcision thrapeutique multidisciplinaire
et linformation du malade
Le cancer est dabord une maladie
locorgionale, mais toujours potentiellement
gnrale.
Le contrle local de la tumeur est ncessaire,
mais il faut souvent traiter simultanment
la maladie micromtastatique systmique.
La chirurgie et la radiothrapie
sont des traitements locaux; la chimiothrapie
et lhormonothrapie sont adaptes
au traitement de la maladie gnrale.
La chirurgie doit tre radicale pour tre
curative; elle sapplique parfois au traitement
des mtastases ; elle a un intrt en situation
palliative.
La radiothrapie et la chimiothrapie agissent
sur les cellules renouvellement rapide.
Elles peuvent tre adjuvantes, noadjuvantes,
curatives ou palliatives.
La dcision thrapeutique en cancrologie
est multidisciplinaire et sappuie
sur les donnes de la mdecine factuelle.
Linformation du patient tient compte
de sa fragilit psychologique tout autant
que de son droit lgitime prendre
les dcisions qui le concernent.
Hospices civils de lyon
Service doncologie mdicale
Centre hospitalier Lyon Sud
69495 Pierre-Bnite Cedex
UFR Lyon-Sud, Universit Lyon I
gilles.freyer@chu-lyon.fr
Dr Christine CLIPPE,
Pr Vronique TRILLET-LENOIR, Dr Gilles FREYER
OKref_freyer 9/01/03 16:50 Page 187
caractristiques socio-dmographiques. La rmission
complte est dfinie par la disparition de tout signe
dtectable de la maladie. En gnral, les traitements vise
curative concernent les tumeurs localises, mais certaines
tumeurs particulirement sensibles la chimiothrapie
peuvent tre guries, y compris lorsquelles sont diffuses
(lymphome malin, tumeur germinale, certains cancers
de lenfant). Ils peuvent tre lourds et saccompagner de
toxicits non ngligeables qui sont parfois le prix
payer . videmment, tout doit tre fait pour viter les
squelles chez des patients qui auront a priori une survie
prolonge.
On parle de traitement palliatif lorsquil nest pas
raisonnable desprer la gurison. Dans ce cas, lobjectif
principal de la thrapeutique devient lobtention dune
survie prolonge et dune qualit de vie maintenue. Cet
objectif requiert des traitements tiologiques (chirurgie,
radiothrapie, chimiothrapie, hormonothrapie) mais
en limitant les toxicits iatrogniques altrant la qualit
de vie.
Le traitement est symptomatique lorsque lavancement
de la maladie et ltat gnral du patient font craindre la
survenue rapide et inluctable du dcs : confort et prise
en charge psychologique du malade revtent alors une
importance cruciale.
Selon sa situation chronologique dans la prise en charge
du malade, un traitement est dit :
adjuvant chez un patient que lon a dbarrass de tout
signe visible de la maladie cancreuse (p. ex. : aprs
exrse chirurgicale de la tumeur) ; son but est de
striliser la maladie micromtastatique infraclinique
potentielle ;
noadjuvant (mauvais terme consacr) sil sagit de la
premire thrapeutique applique une maladie locale
ou locorgionale, dans le but de diminuer son volume
et de faciliter lexrse chirurgicale ultrieure (p. ex. :
chimiothrapie noadjuvante dune tumeur inflamma-
toire du sein) ;
complmentaire lorsque le traitement chirurgical initial
a laiss en place des rsidus tumoraux macroscopiques
ou microscopiques (p. ex. : chimiothrapie compl-
mentaire des cancers de lovaire avec carcinose pri-
tonale).
CHIRURGIE
Chirurgie radicale
Elle est dfinie par lexrse de lensemble de la tumeur
avec une marge de scurit suffisante (variable selon le
type tumoral) et de lensemble de latmosphre cellulo-
lymphatique et veineuse pouvant tre envahie par les
mtastases rgionales de la tumeur. La marge de tissu
sain requise peut tre rduite : 1 cm pour une tumeur
mammaire de petite taille, au moins 3 cm pour certains
mlanomes malins. Dans le cas des sarcomes musculaires,
il peut tre ncessaire de procder lablation dune
loge musculaire dans son ensemble.
Lanatomopathologiste joue un rle majeur dans la dfi-
nition de la qualit de lexrse. Lexamen extemporan
peropratoire peut permettre daffirmer le diagnostic de
cancer et guider les limites de lexrse (tude des
berges de rsection et des ganglions lymphatiques).
Au total, une rsection est dite R
0
sil ne persiste aucun
rsidu tumoral micro- ou macroscopique ; R
1
sil existe un
rsidu microscopique confirm par lexamen anatomo-
pathologique ; et R
2
si le chirurgien a laiss en place un
rsidu tumoral macroscopique.
En cas de rsection incomplte, une chirurgie itrative
peut savrer ncessaire.
La chirurgie cancrologique a dvelopp des traitements
dits conservateurs, permettant de limiter les mutilations
de lorgane trait : tumorectomie plutt que mastectomie
pour les tumeurs du sein de moins de 3 cm, conservation
du sphincter anal dans le traitement des tumeurs du bas
rectum, etc.
Un traitement conservateur doit : avoir une efficacit
comparable celle dun traitement non conservateur
pour la mme tumeur ; permettre un traitement chirurgical
de sauvetage en cas de rechute ; apporter un rel bnfice
au patient, sachant quun mauvais traitement conservateur
peut avoir des consquences fonctionnelles plus lourdes
quun traitement mutilant (conservation anale avec
incontinence, sein dform et inesthtique).
Chirurgie de cytorduction
Il sagit dune chirurgie non radicale, dont le but est de
rduire au maximum le volume tumoral, de faon
permettre une action optimale de la chimiothrapie.
Ce concept trouve aujourdhui son application dans le
traitement des tumeurs pithliales de lovaire avec carcinose
pritonale, pour lesquelles lexistence dun rsidu tumoral
post-chirurgical infrieur 1 cm de plus grand diamtre
conditionne la possibilit dobtenir la gurison.
Chirurgie des mtastases
Dans certains cas prcis, la chirurgie des mtastases peut
autoriser une rmission complte prolonge, condition :
que lensemble des mtastases visibles soit rscable
sans entraner de dommage trop important pour lorgane
concern ;
la tumeur primitive soit contrle ;
il nexiste pas dautre mtastase dtectable que celle
de lorgane traiter ;
lintervalle libre entre la tumeur primitive et lappari-
tion des mtastases soit le plus long possible, ce qui
traduit une maladie marche lente donc de
meilleur pronostic.
Aucun de ces critres nest absolu, et les indications chi-
rurgicales tendent slargir, pour 3 raisons principales :
lexprience des quipes chirurgicales qui repousse
les limites techniques des mtastasectomies multiples ;
les chimiothrapies pr- et postopratoires ont une
efficacit importante, facilitant le geste chirurgical
tout en diminuant le risque ultrieur de rechute ;
T R AI T E ME NT DE S C ANCE R S
188
RADIOTHRAPIE
Principales techniques
La radiothrapie consiste utiliser lnergie dlivre par
les radiations ionisantes pour dtruire les tissus cancreux
(tout en prservant les tissus sains). On distingue : la
radiothrapie externe, o la source dirradiation est place
distance du malade; la curiethrapie, qui consiste placer
des corps radioactifs (iridium, csium) directement dans
les tissus tumoraux au cours dune intervention chirurgicale,
ou dans une cavit naturelle (vagin, utrus) ; la radiothrapie
mtabolique, qui consiste injecter dans le courant sanguin
un isotope radioactif comme par exemple liode 131
dans le traitement des cancers thyrodiens.
La radiothrapie externe fait aujourdhui essentiellement
appel aux acclrateurs de particules qui produisent des
rayons X de haute nergie, variant de 4 25 MV, ainsi
que des lectrons dune nergie variant entre 4 et 25 MeV.
Les rayons X agissent en profondeur et nentranent
pratiquement plus de raction cutane. Les lectrons
dlivrent leur nergie en surface et sont adapts lirra-
diation des lsions superficielles. La dose dlivre au
cours dune irradiation est exprime en gray (Gy) : 1 Gy
correspond 1 joule (J) absorb dans 1 kg de matire.
La notion de dose na de sens, sur le plan biologique,
que si elle est rapporte au volume de tissu auquel elle
est distribue et au temps pendant lequel elle est dlivre.
Une irradiation de 5 Gy en 1 sance sur le corps entier
est mortelle pour 50% des individus, alors que lon peut
dlivrer sans danger 50 Gy sur le pelvis en 25 sances et
5 semaines.
En curiethrapie, la source radioactive (fils ou aiguilles)
est place dans les tissus eux-mmes : on parle alors de
curiethrapie interstitielle ; ou bien le radiolment
(souvent liridium 192) est mis en place dans une cavit
naturelle comme le vagin ou lutrus, on parle alors de
curiethrapie endocavitaire. La curiethrapie est aujour-
dhui utilise pour le traitement des cancers de la base
de la langue, de la paroi pharynge postrieure, de
lamygdale, de la verge, du sein et du col du lutrus.
Elle permet de dlivrer de fortes doses dirradiation au
niveau du site tumoral en pargnant les tissus sains envi-
ronnants.
Le radiothrapeute choisit sa technique dirradiation en
fonction de la profondeur de la tumeur, du volume
tumoral lui-mme, et des rapports de la tumeur avec les
organes critiques.
Dose dlivre, facteur temps, contrle
tumoral et tolrance
On appelle dose de contrle tumoral la dose ncessaire
pour obtenir dans 90 % des cas la destruction complte
de la tumeur. Cette dose varie selon le type histologique
de la tumeur (un sminome est beaucoup plus radio-
sensible quun adnocarcinome), son aspect anatomique
(une lsion vgtante est plus radiosensible quune virole
infiltrante) et son volume (car les tumeurs volumineuses
certaines techniques, comme la radiofrquence et la
cryothrapie, peuvent utilement complter lacte chi-
rurgical en permettant le traitement (par implantation
de sondes in situ) de lsions inaccessibles lexrse.
La seule indication de chirurgie de la maladie mtastatique,
parce que reposant sur des niveaux de preuve suffisants,
est la chirurgie des mtastases hpatiques de tumeurs
colorectales. Lorsque ces mtastases sont mtachrones
et rscables demble, et condition que la rsection
soit complte (R
0
), on peut esprer un taux de survie
5 ans de lordre de 25%. Lorsque les lsions sont consi-
dres demble comme non rscables, une chimio-
thrapie autorise leur exrse secondaire dans 10 20 %
des cas et, l encore, une survie prolonge est observe
dans environ un quart des cas.
Les autres indications de chirurgie des mtastases
(mtastases pulmonaires de tumeurs diverses, mtastases
hpatiques de tumeurs autres que colorectales, mtastases
crbrales de cancer du sein ou du poumon) sont plus
atypiques, ne font pas lobjet dun consensus reposant
sur des niveaux de preuve suffisamment levs et
requirent une concertation multidisciplinaire associant
les diffrents acteurs de la prise en charge du malade
(chirurgien, radiothrapeute, oncologue mdical, radio-
logue).
Chirurgie palliative durgence
Cest une chirurgie de ncessit et (ou) de confort chez
un malade incurable. Les indications doivent tre soigneu-
sement peses chez des malades souvent en mauvais tat
gnral et risque majeur de complications septiques et
thrombo-emboliques. Lurgence peut tre immdiate et
vitale (hmorragie massive, perforation digestive), et
dans ce cas le risque opratoire est majeur.
Il peut sagir dune semi-urgence : par exemple double
drivation bilio-digestive des cancers volus de la tte
du pancras (de faon lever lictre et prvenir le
risque occlusif) ; colostomie, plus rarement urtrostomie
ou gastrostomie dalimentation.
La chirurgie orthopdique des mtastases osseuses,
principalement au niveau des os longs et de la colonne
vertbrale, pouvant aller quelquefois jusqu la pose de
prothse, a un rsultat antalgique immdiat. Elle est le
plus souvent complte par une radiothrapie locale.
Chirurgie plastique et reconstructrice
Elle vise :
restaurer lapparence esthtique aprs une mutilation
rendue ncessaire par lexrse tumorale (reconstruc-
tion mammaire aprs mastectomie) ;
restaurer une fonction aprs mutilation chirurgicale
(tumeur ORL, tumeur des membres) ;
rparer une perte de substance musculo-cutane occa-
sionne par lexrse large dune tumeur volue (par
exemple au niveau de la paroi thoracique, du cou, de
labdomen), ou encore la suite dune ncrose induite
par la radiothrapie (radioncrose).
Cancrologie
189
comportent en leur sein des zones de ncrose et de nom-
breuses cellules quiescentes faiblement radiosensibles).
Le tableau I donne la dose moyenne dlivrer pour
obtenir une probabilit de strilisation de 90% en fonction
du type tumoral.
Le facteur temps est un lment important de lirradiation.
Le fractionnement le plus classique consiste dlivrer 2 Gy
par fraction raison de 5 sances par semaine.
La tolrance de lirradiation est conditionne par la dose
dlivre aux tissus sains. Elle peut se manifester de
faon aigu pour les tissus temps de renouvellement
rapide (sang, peau, intestins, muqueuses), et de faon
plus tardive pour les tissus temps de renouvellement
lent (os, muscle, foie, rein, tissu nerveux). Le tableau II
donne quelques exemples de tolrance dune irradiation
selon diffrents organes critiques.
Radiothrapie curative, palliative,
symptomatique
Lobjectif de la radiothrapie vise curative est de
striliser dfinitivement lensemble des cellules no-
plasiques, quil sagisse dune tumeur en place ou dun
foyer tumoral aprs exrse chirurgicale. On utilise ici
le fractionnement classique raison de 1,8 2 Gy par
fraction, 5 fractions par semaine.
La radiothrapie palliative freine lvolution tumorale
en permettant lobtention dune rmission clinique de
bonne qualit. Il sagit par exemple de volumineuses
tumeurs inoprables de lsophage, de lutrus, du
poumon. On peut raliser dans ce cas une irradiation
squentielle dite en split course, rpartie en 2 squences
spares dun repos de 3 ou 4 semaines. Ce type
dirradiation, biologiquement moins satisfaisant que
lirradiation tale classique, permet de dlivrer de
fortes doses relativement bien tolres en un faible
nombre de sances, do un gain de qualit de vie.
La radiothrapie symptomatique (souvent concentre en
quelques sances) a pour but de soulager un symptme
gnant pour le malade : douleurs occasionnes par des
mtastases osseuses (lirradiation est alors le meilleur
traitement antalgique, avec un effet rapide atteignant un
rsultat optimal aprs 1 2 semaines), hmorragie vsicale,
gyncologique, ORL ou dme dorigine compressive.
On peut aussi irradier de volumineuses lsions tumorales
ulcres, quelquefois suintantes et qui peuvent se sur-
infecter.
Enfin lirradiation encphalique amliore, dans plus
de la moiti des cas, les symptmes lis lhyper-
tension intracrnienne ainsi que les signes neuro-
logiques focaliss.
190
Dose de contrle tumoral en fonction
du type histologique
TABLEAU I
Sminome
Maladie de Hodgkin
Carcinome pidermode
Adnocarcinome
Sarcome
des parties molles
Mlanome
25 35 Gy
30 45 Gy
55 75 Gy
55 80 Gy
60 90 Gy
70 90 Gy
Type histologique Dose de contrle tumoral
Organe Dose maximale tolre (Gy) Principales lsions induites
Ovaire
Cristallin
Foie
Moelle hmatogne
Poumon
Cur
Vessie
Capillaires sanguins
Os
10 15
5 10
25 35
25 35
40 50
40 55
55 65
50 65
60 75
Suppression ovarienne Strilit
Cataracte postrieure (tardive)
Hpatite radique
Pancytopnie*
Pneumopathie radique (interstitielle)
Cardiomyopathie Pricardite constrictive
Cystite radique
Endartrite oblitrante
Risque fracturaire Ncrose
Doses maximales dirradiation tolres par diffrents organes
et principales lsions induites
TABLEAU II
* Rle essentiel du volume irradi. Par exemple, le rachis reprsente 30 % des rserves mdullaires, le crne 12 %.
pour lapplication de gel fluor durant lirradiation.
Au cours de lirradiation, on peut observer une raction
rythmateuse cutane suivie dune pidermite sche
que lon peut attnuer en appliquant des pommades
hydratantes (comme la Biafine). Exceptionnellement,
une raction exsudative avec ulcration impose larrt
de lirradiation.
La muqueuse buccale et pharynge peut tre le sige
dune inflammation (mucite) avec hyposialie, volontiers
gnante et douloureuse. On peut utiliser des bains de
bouche base de bicarbonate et dantiseptiques locaux.
En cas de surinfection candidosique on utilise le fluco-
nazole (Triflucan, solution buvale ou glules : 200 mg/j
en une prise), voire laciclovir (Zovirax) ou, mieux, le
valaciclovir (Zlitrex) au moindre signe datteinte herp-
tique (ulcrations lemporte-pice, vsicules prilabiales).
La xrostomie, invitable au-del de 30 40 Gy, peut
tre prvenue efficacement par lutilisation dun cyto-
protecteur par voie intraveineuse (amifostine, Ethyol).
3. Irradiation du mdiastin et des poumons
Elle peut entraner une sophagite (dysphagie aigu,
douleurs). Ces manifestations peuvent tre attnues par
lemploi de Xylocane gel, voire par la corticothrapie
intramusculaire ou intraveineuse. Il faut toujours penser
une possible candidose surajoute.
On peut aussi observer une raction pulmonaire avec
toux sche, ventuellement fivre et prsence de rles
crpitants fins lauscultation. Sur le plan radiogra-
phique, on peut observer un syndrome alvolo-interstitiel
dessinant les champs dirradiation. La corticothrapie
est en rgle gnrale efficace sur les symptmes.
Lantibiothrapie se discute en cas de surinfection.
4. Irradiation de labdomen
Elle saccompagne volontiers de nauses, qui ncessitent
la prescription titre prventif dun stron par voie orale
(ondanstron ou Zophren, granistron ou Kytril comprims)
de faon quotidienne et durant la totalit de lirradiation,
voire au-del. Si lestomac est irradi, on prescrit un
inhibiteur de la pompe protons.
La diarrhe est galement une complication frquente ;
on prescrit un rgime pauvre en rsidus et en gluten et
du lopramide (Imodium).
En cas de dgradation de ltat gnral ou damaigris-
sement majeur, lirradiation est interrompue. Lilite
radique prcoce (ds 30 40 Gy), se traduisant par des
douleurs abdominales, une diarrhe, voire un tableau
subocclusif ventuellement fbrile, est rare ; elle impose
larrt de lirradiation, lhospitalisation, la mise sous
alimentation parentrale exclusive, ventuellement
associe une corticothrapie et un traitement antibio-
tique. Lintervention chirurgicale doit tre vite, car il
ny a pas dobstacle proprement dit et le risque de fistule
postopratoire est majeur.
5. Irradiation pelvienne
Elle peut entraner une cystite (pollakiurie, brlures
mictionnelles, voire dysurie). Lirradiation est en gnral
interrompue de faon temporaire. Une corticothrapie
Associations radiochirurgicales
La radiothrapie adjuvante postopratoire, qui concerne
un grand nombre de tumeurs (ORL, sein, endomtre,
sarcome) a pour but de striliser le foyer tumoral,
cest--dire de diminuer les risques de rechute locale.
On attend gnralement, pour dbuter cette radiothrapie,
que la cicatrisation soit acheve (un dlai post-chirurgical
de 1 mois est considr comme raisonnable).
La radiothrapie no-adjuvante, a galement pour but
dassurer le contrle local. En outre, elle peut rendre
oprables certaines tumeurs volumineuses initialement
considres comme inextirpables (cancer de la vessie,
du rectum, de lsophage). Enfin, elle peut autoriser
une chirurgie conservatrice, ce que ne permettait pas le
volume de la tumeur initiale.
Associations radiochimiothrapiques
La chimiothrapie et la radiothrapie peuvent tre com-
bines, le plus souvent sur le mode squentiel : le traite-
ment adjuvant du cancer du sein comporte gnralement
6 cures de chimiothrapie suivies dune irradiation
dbutant au minimum 15 jours aprs la dernire cure.
Mais une modalit sduisante dassociation de ces 2 thra-
peutiques est la radiochimiothrapie concomitante qui
permet dutiliser les proprits radiosensibilisantes de
certains agents cytotoxiques (comme le fluorouracile et
les sels de platine). Dans le traitement curatif des cancers
du canal anal et du rectum, ainsi que dans le traitement
palliatif des cancers de lsophage et du poumon, la
radiochimiothrapie concomitante est devenue un traitement
de rfrence. Il faut tenir compte cependant du surcrot
de toxicit induit par la radiopotentialisation.
Surveillance en cours dirradiation
et prise en charge des principales toxicits
Les contre-indications dbuter une irradiation sont :
lsion infecte, malade fbrile, irradiation cardiaque si
infarctus de moins de 6 mois, irradiation de lestomac en
cas dulcre volutif.
On se mfiera galement de lirradiation dun grand
volume de moelle hmatogne chez des patients prsentant
des squelles de neutropnie induites par la chimiothrapie.
1. Irradiation encphalique
Le principal risque est la majoration transitoire de ldme
crbral et donc de lhypertension intracrnienne que
lon prvient par des perfusions de corticodes et de
mannitol (mannitol 20% 250 mL 2 3 fois par jour), au
moins pendant la premire semaine de traitement.
Lalopcie est rversible aprs une irradiation panenc-
phalique, mais en cas dirradiation vise curative au-del
de 50 Gy, elle peut tre dfinitive.
2. Irradiation de la sphre ORL
Il faut procder, avant lirradiation, une remise en tat
dentaire chez des malades souvent thylotabagiques dont
ltat dentaire est prcaire, faisant le lit de lostoradio-
ncrose. Des gouttires plastiques peuvent tre confectionnes
Cancrologie
191
peut tre utile en labsence de surinfection, qui nces-
siterait un traitement antibiotique spcifique. On peut
observer une rectite prcoce (diarrhe, preintes, plus
rarement rectorragies). On recourt classiquement au
lopramide et aux pansements intestinaux ; en cas de
rectite svre, on peut utiliser des corticodes sous forme
locale (pommade ou lavements).
Enfin, les ovaires sont trs rapidement striliss au-del
de 10 20 Gy et la patiente doit tre prvenue de la
survenue possible de signes de mnopause.
6. Toxicits gnrales induites par radiothrapie
Lasthnie, voire la somnolence et lhypersomnie, sont
des signes frquents quel que soit le territoire irradi
(mme par exemple au cours dune irradiation mammaire).
Les nauses sont des signes gnraux peu spcifiques
qui feront lobjet dun traitement par stron, voire mto-
clopramide et corticodes.
Lanorexie est en gnral rebelle. Elle peut tre amliore
par une corticothrapie prudente. Il ne faut pas hsiter
donner au patient des complments alimentaires riches
en protines (Renutryl, Clinutren, Nutrigil, Nutridoral).
Une pancytopnie peut tre observe lors de lirradiation
de grands volumes de moelle hmatogne. On peut
interrompre lirradiation moins de 1000 polynuclaires
par mm
3
et (ou) moins de 80 000 plaquettes par mm
3
. Il
faut assurer en cours dirradiation une surveillance
attentive de la numration formule plaquettes (NFP) de
faon hebdomadaire surtout chez les patients fragiles
(ge suprieur 70 ans, chimiothrapie antrieure ou
irradiation dun autre territoire, envahissement mdul-
laire noplasique).
7. Complications tardives et squelles
Elles sobservent surtout chez les patients ayant une
survie prolonge, traits vise curative (donc avec
des doses leves). Elles surviennent 3 6 mois aprs la
fin de lirradiation, mais peuvent sobserver au-del de
5 10 ans. Tous les organes irradis peuvent en tre le
sige. Le tableau III prsente quelques exemples de
toxicits tardives avec leurs manifestations cliniques.
Ces toxicits ont nanmoins en commun un dlai suffi-
sant entre lirradiation et la complication, et une topo-
graphie correspondant au champ dirradiation.
Les cancers radio-induits surviennent plusieurs annes
aprs la fin de lirradiation. Il sagit essentiellement de
sarcomes et de carcinomes pidermodes.
CHIMIOTHRAPIE
La chimiothrapie recourt des mdicaments interfrant
avec le mtabolisme de la cellule et qui, de ce fait, sont
cytotoxiques, provoquant la mort cellulaire et linhibition
de la croissance tumorale.
Mcanismes daction des agents
cytotoxiques Principales familles
Les mdicaments anticancreux ne sont actifs que sur
les cellules en cycle , cest--dire en phase de multi-
plication active. Le tableau IV prsente les principaux
mdicaments aujourdhui utiliss en chimiothrapie
anticancreuse.
Les antimtabolites se substituent des acides amins
ou des nuclotides, empchant les synthses nuclo-
tidiques et secondairement la synthse des chromosomes.
Lexemple type est le fluorouracile qui se substitue
luracile, constituant essentiel des acides nucliques.
Les agents alkylants agissent directement sur lADN par
incorporation dun radical mthyle.
Les anthracyclines agissent comme des agents intercalants,
mais favorisent par ailleurs la formation de radicaux
libres toxiques (superoxydes) et de liaisons avec les
192
Territoire irradi Toxicit tardive
Sphre ORL Osto-radioncrose mandibulaire, caries dentaires
Surinfections, dysphagie, douleurs, fractures de la mandibule
Larynx radique : dysphonie, dyspne
Poumon Poumon radique chronique : insuffisance respiratoire
Cur Pricardique chronique
Myocardiopathie, insuffisance cardiaque
Artres Stnose des gros troncs (exceptionnelle)
Moelle pinire Mylite radique (rare) : paraplgie, ttraplgie
Intestin Intestin radique : stnose, occlusion, ttraplgie
Vessie Vessie radique : hmaturies, brlures mictionnelles,
microvessie (pollakiurie)
Peau Tlangiectasies, sclrose
Toxicits tardives de la radiothrapie
TABLEAU III
membranes cellulaires au niveau
des lipides. Les vinca-alcalodes
(ou alcalodes de la pervenche)
sont des antimitotiques purs qui
agissent en empchant la formation
du fuseau chromatique pralable
la mitose.
Les sels de platine ont une activit
alkylante, mais ils provoquent
aussi la formation de ponts
intrachane et interchane au niveau
de lADN.
Les taxanes empchent la dpoly-
mrisation de la tubuline, principal
constituant du fuseau de mitose, et
ont par ce biais une activit antimi-
totique. Les drivs de la campto-
thcine et les pipodophyllotoxines
inhibent respectivement la topo-
isomrase 1 et la topo-isomrase 2,
enzymes rgulant le super-enroule-
ment de la double hlice dADN.
Bases pharmacologiques
de la ralisation des protocoles
de chimiothrapie
1. Notion de cycle
On appelle cure de chimiothrapie la priode durant
laquelle le malade reoit un ou plusieurs agents cyto-
toxiques. Le cycle de traitement stend du premier jour
de la chimiothrapie la veille de la cure suivante.
Les cures de chimiothrapie durent de quelques heures
5 jours, et sont rptes toutes les 2 3 semaines (dlais
en fait lis au temps de rcupration de la toxicit
hmatologique induite).
2. Dveloppement des analogues
et traitements cibls
Larsenal des produits de chimiothrapie aujourdhui
disponibles sest considrablement enrichi dans 3 directions
principales.
Le dveloppement danalogues, drivant de la modi-
fication chimique dune molcule dj connue : lpiru-
bicine, defficacit quivalente celle de ladriamycine
dans le traitement des cancers du sein tout en tant
moins hmatotoxique et surtout moins cardiotoxique
dose quivalente ; le carboplatine, analogue du cisplatine
de nphrotoxicit rduite ; loxaliplatine, seul driv du
platine actif dans le traitement des adnocarcinomes
colorectaux; analogues du fluorouracile administrs par
voie orale : capcitabine (Xloda) et tgafur (UFT).
Le dveloppement de nouveaux mdicaments par
screening systmatique de tout produit ayant potentiel-
lement une activit anticancreuse : taxanes (drivs de
lif du Pacifique et de lif europen, prsentant une
activit majeure sur les tumeurs du sein et de lovaire),
drivs de la camptothcine (extraits dune plante exotique
trs efficaces dans le traitement des cancers colorectaux :
irinotcan, et des cancers de lovaire : topotcan).
La mise au point de nouveaux mdicaments cibls
grce aux progrs de la biologie molculaire. Le raltitrexed
(Tomudex) est un inhibiteur spcifique de la thymidilate
synthase, enzyme cl dans le mtabolisme cellulaire des
tumeurs colorectales. Le trastuzumab (Herceptin) est un
anticorps monoclonal anti-HER2-neu (rcepteur cod
par un oncogne amplifi dans de nombreux types de
tumeurs), structure molculaire prsente la surface des
cellules tumorales dadnocarcinome mammaire (chez
environ 30% des patientes). Lassociation du trastuzumab
la chimiothrapie augmente notablement lefficacit
de cette dernire.
3. Chimiothrapie locale
Cette stratgie consiste dlivrer les agents cytotoxiques
au plus prs du site tumoral, ce qui permet lutilisation
de trs fortes doses. Ainsi, la chimiothrapie intra-pri-
tonale permet de traiter les carcinoses pritonales
dorigine ovarienne par de fortes doses de cisplatine. On
peut galement raliser au niveau du foie des chimio-
thrapies intra-artrielles.
Cancrologie
193
Agents alkylants
Oxazaphosphorines
cyclophosphamide (Endoxan)
ifosfamide (Holoxan)
melphalan (Alkran)
chloraminophne (Chlorambucil)
procarbazine (Natulan)
Nitroso-ures
estramustine (Estracyt)
BCNU (Bicnu)
CCNU
fotmustine (Muphoran)
Autres
dacarbazine ou DTIC (Dticne)
busulfan (Misulban)
Antibiotiques
Anthracyclines
adriamycine ou doxorubicine (Adriblastine)
4 piadriamycine ou pirubicine (Farmorubicine)
Anthracnedione
mitoxantrone (Novantrone)
Autres
actinomycine D (Lyovac Cosmgen)
mitomycine C (Amtycine)
blomycine sulfate (Blomycine)
Vinca-alcalodes
vincristine (Oncovin)
vinblastine (Velb)
vindsine (Eldisine)
vinorelbine (Navelbine)
Drivs du platine
cisplatine (Cisplatyl)
carboplatine (Paraplatine)
oxaliplatine (Eloxatine)
Antimtabolites
5-fluoro-uracile (Fluorouracile)
mthotrexate (Ledertrexate)
6-mercaptopurine (Purinthol)
cytosine arabinoside (Aracytine)
gemcitabine (Gemzar)
capcitabine (Xeloda)
tegafur (UFT)
Taxanes
paclitaxel (Taxol)
doctaxel (Taxotere)
Drivs de la camptothcine
irinotcan (Campto)
topotcan (Hycamtin)
pipodophyllotoxine
toposide ou VP-16 (Vpside)
Inhibiteur de la thymidilate synthase
raltitrexed (Tomudex)
Quelques mdicaments majeurs
en chimiothrapie
TABLEAU IV
Toxicits de la chimiothrapie :
prvention et traitement
1. Toxicit hmatologique
La toxicit hmatologique est le facteur limitant du
dbut ou de la poursuite de la chimiothrapie. La baisse
des globules blancs et des plaquettes commence vers le
3
e
ou 4
e
jour de la chimiothrapie, et se poursuit jusqu
un taux le plus bas (appel nadir), habituellement entre
le 8
e
et le 12
e
jour aprs le dbut du traitement. La
restitution totale survient au bout de 3 semaines environ.
On peut dbuter une chimiothrapie si le chiffre des
polynuclaires est suprieur ou gal 1 500/mm
3
et
celui des plaquettes suprieur ou gal 120 000/mm
3
.
Durant lintercure la numration formule plaquettes doit
tre surveille, de prfrence de faon hebdomadaire.
Devant une toxicit hmatologique patente, 2 situations
doivent tre individualises :
neutropnie (polynuclaires infrieurs 1 000/mm
3
)
sans signe infectieux ; le patient reste son domicile
avec comme seule consigne de prendre rgulirement
sa temprature ;
neutropnie fbrile (temprature > 38,5 C) : lhospi-
talisation est ncessaire pour documenter lpisode
infectieux (examen clinique soigneux, prlvements
cibls, hmocultures, examen cytobactriologique des
urines [ECBU]) et surtout pour instaurer une antibio-
thrapie large spectre et synergique (cphalosporine
de 3
e
gnration + aminoside). Le patient doit tre
plac en chambre individuelle, en prvoyant pour le
personnel infirmier et les visiteurs ventuels des pr-
cautions dasepsie (lavage soigneux des mains et port
de masque protecteur).
Aprs au moins 24 h dapyrexie et en labsence de foyer
infectieux constitu (pneumopathie, abcs) lantibio-
thrapie est interrompue et le patient est autoris renter
son domicile ds que le taux de polynuclaires se
normalise (suprieur 1 000/mm
3
).
Des facteurs de croissance hmatopotique sont aujour-
dhui disponibles et permettent de stimuler la production
des globules blancs par la moelle osseuse. Il sagit du
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor : Neupogen
et Granocyte) et du GM-CSF (granulomonocyte colony-
stimulating factor : Leucomax) qui, prescrits ds la fin
de la chimiothrapie et pendant 10 15 jours (injection
sous-cutane quotidienne) rduisent la dure de laplasie
et minimisent le risque de neutropnie fbrile.
Des transfusions rythrocytaires et plaquettaires se justifient
respectivement si :
le taux dhmoglobine est infrieur 8 g/dL et (ou) si
lanmie est cliniquement mal tolre (dyspne) ;
le chiffre des plaquettes est infrieur 20 000/mm
3
et
(ou) sil existe un purpura ou un syndrome hmorragique.
Lrythropotine recombinante peut tre utilise raison
dune injection sous-cutane de 10 000 U 3 fois par
semaine (Eprex), ou dune injection hebdomadaire
(Neorecormon, Aranesp) pour pallier lanmie induite
par la chimiothrapie.
2. Toxicit digestive
Limportance des nauses et des vomissements dpend
des mdicaments cytotoxiques administrs (tableau V).
194
Chimiothrapie fortement mtisante,
tout traitement comportant :
Cisplatyl > 50 mg /m
2
/cure
Paraplatine > 300 mg/m
2
/cure
Adriblastine et Farmorubicine > 50 mg/m
2
/cure
Novantrone > 12 mg/m
2
/cure
Endoxan > 1 g/m
2
/cure
Holoxan > 3 g/m
2
/cure
Vpside > 300 mg IV/m
2
/cure
Dticne, Alkran quelle que soit la dose
Chimiothrapie faiblement mtisante :
Fluorouracile monothrapie
Navelbine, Oncovin, Eldisine, Velb, Blomycine, Taxol
monothrapie
Monochimiothrapie par voie orale
Chimiothrapie moyennement mtisante :
Toute chimiothrapie nentrant pas dans les cadres prcdents.
Classification des principaux
types de chimiothrapie
selon leur pouvoir mtisant
TABLEAUV
On utilise plusieurs types dantimtiques (tableau VI) :
les neuroleptiques antimtiques, comme le mtoclo-
pramide (Primpran), administrs par voie intraveineuse
au cours de la perfusion de chimiothrapie ; doses
leves, il faut se mfier des effets neuroleptiques
potentiels (risque de syndrome extrapyramidal) ;
les antisrotoninergiques ou strons : ils bloquent laction
de la srotonine libre lors de la lyse chimio-induite
des cellules du tractus digestif. Ils doivent tre associs
un traitement corticode qui majore leur efficacit.
Ces produits sont le granistron (Kytril), londanstron
(Zophren) et le tropistron (Navoban).
La diarrhe est lie particulirement au fluorouracile et
lirinotcan, qui entranent une abrasion de la muqueuse
digestive. Lorsque cette diarrhe est importante, on arrte
la chimiothrapie, car des perforations digestives sont
toujours possibles. Le traitement est essentiellement
symptomatique (lopramide, rgime sans rsidu).
Les troubles hpatiques svres sont rares : en cas
de cytolyse, on admet que sil ny a pas daugmentation
des transaminases suprieure deux fois le taux
normal, il ny a pas lieu de modifier la dose de chimio-
thrapie. La cholestase est souvent le fait des traitements
hormonaux.
4. Toxicit pulmonaire
Les fibroses pulmonaires sont essentiellement lies la
blomycine. La survenue est exceptionnelle avant une
dose totale cumule de 300 mg ( ne pas dpasser). Il
faut vrifier la fonction respiratoire des malades avant
dentreprendre un traitement comportant de la blomy-
cine, et au cours de ce traitement.
5. Toxicit urinaire
Au niveau vsical, le cyclophosphamide et lifosfamide
sont capables dentraner des cystites, car un de leurs
mtabolites, lacroline, saccumule au niveau de la vessie
et y exerce une toxicit locale. Il sagit volontiers dune
cystite banale qui peut secondairement saccompagner
dune hmaturie (cystite hmorragique svre). Le
mesna (Uromitexan) est, par voie veineuse, un protecteur
vsical (chlateur de lacroline) dune remarquable
efficacit.
Au niveau rnal, le mthotrexate prcipite en milieu
acide et de ce fait entrane des nphropathies. Au-del
de 200 mg par injection, il faut augmenter la diurse et
alcaliniser les urines par ladjonction dune perfusion de
bicarbonate isotonique. Enfin, les perfusions de mtho-
trexate sont suivies dun sauvetage par son antidote
spcifique : lacide folinique.
Le cisplatine provoque des nphropathies tubulaires
proximales pouvant entraner une insuffisance rnale
svre et irrversible. Le principal moyen de prvention
de cette toxicit est lhyperhydratation avant et pendant
la cure de chimiothrapie, raison de 2 3 L de srum
glucos isotonique (ou dOsmotan) par 24 h. La diurse
doit tre soigneusement vrifie durant la cure de chimio-
thrapie, et ventuellement stimule par des injections
de furosmide (Lasilix). On sabstient enfin dinjecter
du cisplatine chez un patient dont la fonction rnale est
dj altre (clairance de la cratinine < 60 mL/min). Il
faut aussi se mfier de lassociation avec une antibio-
thrapie nphrotoxique (aminosides).
6. Toxicit neurologique
La toxicit priphrique se prsente sous la forme de
polynvrite essentiellement sensitive avec arflexie
ostotendineuse et prsence de dysesthsies des extrmits
et (ou) de crampes. Les mdicaments responsables sont
les vinca-alcalodes, mais aussi les sels de platine et les
taxanes. Loxaliplatine entrane une neurotoxicit pri-
phrique trs particulire avec des paresthsies rversibles,
dclenches par le contact avec le froid.
Il faut toujours interroger trs soigneusement le patient
lors de chaque cure de faon interrompre la chimio-
thrapie avant linstallation dune gne fonctionnelle
(criture, boutonnage) traduisant une toxicit svre.
Les polynvrites chimio-induites nont pas de traitement
tiologique. Les paresthsies peuvent tre soulages par la
carbamazpine (Tgrtol) et la gabapentine (Neurontin).
La vitaminothrapie B est defficacit alatoire.
De rares toxicits centrales peuvent survenir lors du
traitement par mthotrexate (accident hmipartique),
fluorouracile et ifosfamide (leucoencphalite).
3. Toxicit cardiaque
La cardiomyopathie est le fait des anthracyclines, et
particulirement de la doxorubicine. Cet effet est li la
dose totale cumule et entrane des accidents cardiaques
partir de 450 mg/m
2
. Les premiers signes sont caract-
riss par une diminution de la fraction djection ventri-
culaire chographique, qui impose larrt de la chimio-
thrapie. Il faut toujours vrifier avant traitement
labsence de cardiopathie (examen clinique et cho-
graphie). Une fois provoqu, laccident cardiaque est
svre et peu sensible aux traitements symptomatiques.
Lutilisation du dexrazoxane (Cardioxane) peut permettre
de prvenir cette toxicit.
Le fluorouracile peut induire des spasmes coronaires,
mais aussi des ncroses myocardiques : cette complica-
tion rare doit tre nanmoins connue et recherche.
Cancrologie
195
1 / La veille de la chimiothrapie
Corticothrapie par voie orale
(Solupred 3 20 mg ou Mdrol 3 16 mg)
+ anxiolytique le soir au coucher
Chimiothrapie fortement ou moyennement mtisante :
Kytril 1 ampoule 3 mg IV ou Zophren 1 ampoule 8 mg
ou Navoban 30 min avant la chimiothrapie, ventuellement
renouvelable dans la journe
+ corticothrapie par voie injectable
(par exemple Solu-Mdrol 120 mg IV)
+ anxiolytique (optionnel)
Primpran 1 mg/kg de poids IV
30 min avant la chimiothrapie
+ anxiolytique (optionnel)
Chimiothrapie fortement ou moyennement mtisante :
Primpran 2 6 comprims 10 mg/24 h
ou Zophren 1 comprim 8 mg matin et soir
+ corticothrapie par voie orale
(Solupred 3 20 mg ou Mdrol 3 16 mg)
pas de recommandation particulire
Exemples de recommandations
thrapeutiques pour lutilisation
des antimtiques
2 / Le jour de la chimiothrapie
(ou chaque jour en cas de chimiothrapie
administre sur plusieurs jours)
3 / Traitement de relais ambulatoire
TABLEAUVI
La toxicit otologique, qui se rencontre avec le cisplatine,
parat lie la dose et est cumulative (intrt de laudio-
gramme).
7. Toxicit gnitale
Chez la femme, toute chimiothrapie peut entraner une
amnorrhe. Cet effet, inconstamment rversible, varie
selon lge de la patiente.
Chez lhomme, la diminution de la fertilit peut aller
jusqu une oligospermie (voire une azoospermie). Les
hommes jeunes atteints daffections curables (tumeur
germinale, lymphome), se voient proposer un prlvement
et une conglation du sperme dans un Centre dtude et
de conservation du sperme (CECOS).
8. Toxicits cutanomuqueuse et phanrienne
Au niveau des muqueuses, il sagit dinflammation avec
rythme et parfois ulcrations lemporte-pice pouvant
entraner des douleurs importantes. On prescrit des
bains de bouche base de bicarbonate et quelquefois
danesthsique local. En prsence dulcration et (ou)
denduit blanchtre, il faut penser une surinfection
candidosique et (ou) virale (herps virus) chez un malade
souvent dnutri et immunodprim, et ne pas hsiter
commencer un traitement antifongique et antiviral.
La perte des cheveux et des poils est classique sous chimio-
thrapie. La pose dun casque rfrigrant (vasoconstriction
locale et garrottage de courte dure : 45 min) rduit le
risque dalopcie induite par les anthracyclines de 30
50 %. En revanche, certains agents cytotoxiques comme
loxaliplatine, le carboplatine, le fluorouracile et les
vinca-alcalodes ne sont pratiquement pas alopciants.
Les malades doivent de toute faon savoir que les cheveux
repoussent de faon complte aprs larrt de la chimio-
thrapie, au rythme habituel denviron 1 cm par mois.
Une photosensibilisation cutane sobserve avec le fluo-
rouracile. Les anthracyclines entranent une potentiali-
sation des troubles cutans induits par la radiothrapie et
ne doivent donc pas tre utilises de faon concomitante.
Les ongles peuvent devenir cassants, voire se ddoubler
ou shyperpigmenter (coloration jauntre). Le doctaxel
(Taxotre) a gnralement une toxicit unguale assez
marque.
9. Risque carcinogntique
Ladministration prolonge des traitements anticancreux,
surtout alkylants, entrane une augmentation de plus de
10 fois du risque de faire un second cancer, le plus souvent
une leucmie aigu, un lymphome, exceptionnellement
un cancer malpighien ou glandulaire.
Place de la chimiothrapie
dans la stratgie thrapeutique
Il est rare que la chimiothrapie soit elle seule le
traitement curatif de la maladie cancreuse (leucmie,
lymphome, tumeur germinale, maladie trophoblastique).
Le plus souvent, elle est combine la chirurgie et la
radiothrapie.
Elle est le principal traitement des malades en situation
palliative.
En situation noadjuvante, elle rend oprables certaines
tumeurs volumineuses ou inflammatoires du sein. Les
chimiothrapies modernes des cancers colorectaux mta-
statiques (5-FU associ loxaliplatine ou lirinotcan)
rendent oprables certaines mtastases, tout en ralisant
un excellent test de chimiosensibilit qui, en cas
deffet favorable, autorise la reprise du mme traitement
en postopratoire.
En adjuvant, la chimiothrapie a fait la preuve de son
efficacit dans 2 situations : le cancer du sein (elle
autorise un gain de survie brute de 5 10% 15 ans) ; le
cancer du clon avec envahissement ganglionnaire (elle
rduit le risque de rcidive 5 ans de 30 %, avec un gain
de survie brute de lordre de 10 %).
La complexit croissante du maniement des agents
cytotoxiques exige des comptences particulires : celles
de loncologue mdical. Lindication de chimiothrapie
relve dune stratgie oncologique globale, en concertation
troite avec le chirurgien et le radiothrapeute.
HORMONOTHRAPIE
Bases biologiques et pharmacologiques
Lhormonothrapie sadresse des tumeurs hormono-
sensibles, soit en supprimant les sources dhormones,
soit en bloquant la fonction de lhormone au niveau de
la cellule.
Cancer du sein et cancer de la prostate sont les principales
tumeurs dont la croissance et la diffrenciation sont
contrles par les strodes sexuels.
Lutilisation en clinique du dosage des rcepteurs hor-
monaux sur les tissus tumoraux permet de connatre le
support biologique de lhormonodpendance. Ce dosage
est surtout utilis pour les adnocarcinomes mammaires :
les tumeurs contenant des rcepteurs positifs lstradiol
et la progestrone rpondent prs de 90 % lhormo-
nothrapie, contre 50 60% dans les cas de rcepteurs
positifs lstradiol seul, et moins de 10 % en labsence
de rcepteurs aux hormones.
1. Hormonothrapie suppressive
En cas de cancer du sein, elle est pratique chez les
femmes non mnopauses dont la tumeur contient des
rcepteurs lstradiol et (ou) la progestrone. Elle
est ralise par ovariectomie chirurgicale, radiothrapie
(10 ou 12 Gy en 2 sances 24 h dintervalle), ou injec-
tion mensuelle ou trimestrielle dun analogue de LH-RH
(luteinizing hormone-releasing hormone) comme la leu-
prorline (Enantone), qui entrane une baisse rversible
de la scrtion des gonadotrophines hypophysaires en
gommant le caractre pulsatile de la scrtion
physiologique de la LH-RH par lhypothalamus. Dans
les cas de cancers mtastatiques hormonodpendants,
il faut toujours dbuter ce traitement aprs au moins
2 semaines de couverture par un antagoniste pri-
196
il est responsable de rares cas de cancer de lendomtre
qui ne remettent pas en cause son intrt thrapeutique
mais qui doivent tre signals aux patientes.
Les anti-andrognes non strodiens sont le flutamide
(Eulexine), le nilutamide (Anandron) et le bicalutamide
(Casodex).
Hormonothrapie du cancer du sein
Elle nest plus aujourdhui prescrite que chez les
patientes ayant une tumeur positive pour les rcepteurs
lstradiol et (ou) la progestrone.
En situation adjuvante postopratoire, le traitement
consiste en une prise quotidienne de tamoxifne 20 mg
pendant 5 ans. Une suppression ovarienne peut tre
associe.
En phase mtastatique, les mdicaments de premire
intention sont le tamoxifne et les inhibiteurs de laroma-
tase, soit chez une patiente naturellement mnopause,
soit aprs ralisation dune suppression ovarienne. Les
progestatifs de synthse peuvent tre utiliss aprs
chec des inhibiteurs de laromatase et du tamoxifne.
En cas de bonne rponse au traitement hormonal, un
cancer du sein mtastatique peut tre stabilis trs long-
temps (de 1 an plus de 10 ans), avec une excellente
qualit de vie pour les patientes. Lhormonosensibilit
est le facteur pronostique principal du cancer du sein
mtastatique.
Hormonothrapie du cancer de la prostate
Elle concerne les cancers localement volus non accessibles
au traitement chirurgical et les formes mtastatiques. Le
traitement le plus efficace est le blocage andrognique
complet associant pulpectomie (ou analogue de LH-RH)
et anti-androgne priphrique.
Lhormonothrapie entrane souvent une rgression
spectaculaire des symptmes lis au cancer, et la reprise
dune vie normale pour le patient. Cette rmission nexcde
que rarement 1 2 ans, ncessitant ultrieurement lintro-
duction dune hormonothrapie de seconde intention
(strogne), voire une chimiothrapie.
DCISIONTHRAPEUTIQUE MULTIDISCIPLINAIRE
ET INFORMATION DU MALADE
Lvolution des thrapeutiques en cancrologie rend
illusoire la matrise de toutes les donnes par un seul et
mme spcialiste. Les traitements du cancer sont de plus
en plus souvent combins, en fonction des squences
variables selon le patient, le type tumoral et ltendue de
la maladie, ncessitant une synergie entre le chirurgien,
le radiothrapeute et loncologue mdical. Au cours de
runions multidisciplinaires sont discuts les dossiers
prsentant un problme thrapeutique. Les acteurs de la
dcision doivent se rfrer aux donnes scientifiques
disponibles permettant dtayer leur choix (mdecine
base sur les preuves). Ils ont recours des recommandations
phrique des strognes (tamoxifne, Nolvadex), car
lanalogue de LH-RH entrane initialement une
augmentation transitoire des gonadotrophines, do un
risque daggravation brutale de la maladie noplasique
(majoration dune ostolyse mtastatique entranant
par exemple des douleurs) : cest ce que lon appelle le
syndrome de flare-up (aux agonistes).
La suppression ovarienne laisse cependant persister un
taux dstradiol circulant non ngligeable li laro-
matisation des andrognes surrnaliens par une enzyme
spcifique : laromatase. Celle-ci peut tre inhibe par
des mdicaments comme lanastrozole (Arimidex), le
ltrozole (Fmara) et lexmestane (Aromasine).
Dans le cancer de la prostate, la castration peut tre faite
sous anesthsie locale (pulpectomie). Les analogues de
LH-RH ont une efficacit comparable celle de la
pulpectomie et prsentent galement, dans le traitement
des cancers de prostate mtastatiques, un risque de flare-up
ncessitant une couverture par un anti-androgne.
2. Hormonothrapie additive
Elle comprend les hormones sexuelles et leurs drivs
de synthse (strogne, progestrone) et les composs
non strodiens (tamoxifne, flutamide, bicalutamide,
nilutamide). Lhormonothrapie additive comptitive a
une action complexe encore mal connue.
Les strognes sont employs dans le cancer de la pros-
tate localement avanc ou mtastatique. Ils constituent
essentiellement un traitement de seconde intention. Le
mdicament princeps est le dithylstilbestrol (Distilbne)
qui est efficace mais prsente de nombreux effets secon-
daires : rtention hydrique avec risque de dcompensa-
tion cardiovasculaire, risque thromboembolique, reten-
tissement hpatique Le phosphate destramustine
(Estracyt) permet une vritable chimiothrapie in situ :
ici, cest lstrogne qui vhicule vers la cellule mta-
statique un antimtabolite.
Les progestatifs sont efficaces et peu toxiques, mme
forte dose. Les plus actifs sont les drivs de la
17-hydroxyprogestrone, essentiellement lactate de
mdroxyprogestrone (Farlutal) et lactate de mgestrol
(Megace). Dans le cancer du sein mtastatique, ce sont
des traitements de seconde ou troisime intention per-
mettant 20 30 % de rmission. Ils peuvent entraner
des prises de poids importantes, plus rarement une
dcompensation diabtique. Dans le cancer de la prostate,
lactate de cyprotrone (Androcur) est utilis comme
anti-androgne et anti-gonadotrope. Ce mdicament est
contre-indiqu si le malade a une fonction hpatique
perturbe. Il doit tre utilis avec prudence chez le dia-
btique ou dans les cas dinsuffisance vasculaire crbrale.
Il est par ailleurs responsable de gyncomastie et dim-
puissance.
Le tamoxifne (Nolvadex) est un anti-strogne non
strodien dune grande efficacit dans le traitement du
cancer du sein tous les stades de la maladie. la dose
de 20 mg/j pris per os de faon continue, il peut tre la
cause de bouffes de chaleur, de nauses, et de leucorrhes.
Par ses effets agonistes au niveau de la muqueuse utrine,
Cancrologie
197
publies par des panels dexperts (recommandations de
lAmerican Society of Clinical Oncology, Standards,
Options et Recommandations de la Fdration nationale
des centres de lutte contre le cancer). Enfin, lorientation
thrapeutique propose au patient doit tre note par
crit dans son dossier, avec la signature des participants.
Selon lexpression consacre, linformation du patient
doit tre claire, loyale, intelligible et conforme aux
donnes actuelles de la science . Elle nen hsite pas
moins entre 2 attitudes schmatiquement opposes : le
paternalisme et lautonomie. Devant des situations de
souffrance, le principe moral de bienfaisance semble
simposer au mdecin qui se trouve en quelque sorte
fond faire le bien dautrui, savoir de son patient.
Cette obligation morale, qui fonde lattitude paternaliste,
repose sur la fragilit et lextrme dpendance de celui
qui souffre et qui nest plus mme de prendre en
conscience toutes les dcisions qui simposent. Le
mdecin doit sengager ses cts et quelquefois obser-
ver une attitude directive. En cancrologie, lannonce du
diagnostic, la mise en jeu du pronostic vital, la lourdeur
des thrapeutiques, perturbent profondment le patient
dans sa vie sociale et relationnelle. Ses capacits danalyse
de linformation peuvent tre trs rduites, certains
malades se trouvant dans des tats de choc proches de la
nvrose traumatique. Il est difficile, dans ces conditions,
dajouter la souffrance et la dtresse du patient le
terrible poids dune information complte. Le code de
dontologie mdicale tient compte de ces difficults en
prcisant : dans lintrt du malade et pour des raisons
lgitimes que le praticien apprcie en conscience, un
malade peut tre tenu dans lignorance dun diagnostic
ou dun pronostic grave .
Pour autant, ce modle paternaliste a donn lieu
des drives et, sans doute en raction contre lui, sest
dvelopp un modle autonomique qui privilgie
linformation exhaustive du patient et son droit dfinir,
pour ce qui le concerne, son propre bien. Cette conception
de la relation mdecin-malade tend lutter contre
linfantilisation du patient et en faire un vritable
partenaire de la dcision. En revanche, il est difficile
pour le patient de prtendre une totale objectivit
scientifique ; en outre, le mdecin peut tre tent, dans
ces circonstances, de se dsengager au profit dune
information froidement technique (prsenter au patient
des taux de rponse tumorale, des courbes de survie,
des frquences de toxicit), fuyant en quelque sorte ses
responsabilits.
Le cancrologue fait tous les jours lexprience de cette
dialectique difficile et, sil est souhaitable que le patient
soit toujours averti de son diagnostic, les informations
pronostiques sont moduler en fonction des circonstances.
Linformation doit tre dlivre progressivement, au
cours de plusieurs entretiens successifs, en vitant
densevelir le patient sous un flot de donnes techniques.
La stratgie thrapeutique doit tre prsente dans son
ensemble, avec une expression claire des objectifs
atteindre et des principaux risques lis au traitement.
La signature de formulaires de consentement, en dehors
des essais cliniques pour lesquels il sagit dune obligation
lgale, a tendance se rpandre compte tenu des drives
de la jurisprudence, mais elle ne remplace en aucun
cas un dialogue approfondi, le mdecin notant soigneu-
sement dans le dossier du patient les points essentiels
de la discussion. Enfin, si linformation du patient
peut paratre une sorte didal fig pour certains juristes
ou sociologues, le cancrologue sait quelle doit sans
cesse tre ractualise pour tenir compte de la ralit
clinique au moment o des choix cruciaux pour le
patient sont oprer. I
198
Un traitement adjuvant en cancrologie
se conoit chez un(e) patient(e) dbarrass(e)
de tout signe clinique ou paraclinique
de cancer, le plus souvent par chirurgie.
Cest un traitement visant striliser la maladie
infraclinique rsiduelle.
On individualise 5 situations particulires
pour la chirurgie oncologique : chirurgie
radicale, de cytorduction, des mtastases,
palliative durgence, plastique et reconstructrice.
La radiothrapie comporte des toxicits locales
qui dpendent de la dose dlivre aux tissus
sains et de la tolrance des organes critiques.
Les toxicits aigus doivent tre distingues
des toxicits tardives qui peuvent se manifester
des annes aprs lirradiation.
La chimiothrapie est elle seule le traitement
curatif de certaines hmopathies malignes
(leucmies, lymphomes) et des tumeurs
germinales, mais elle est le plus souvent
associe, dans le traitement des tumeurs
solides, dautres modalits thrapeutiques
(chirurgie, radiothrapie).
Dauplat J, Depadt G,Abbes M et al. Standards, options et recomman-
dations pour une bonne pratique en chirurgie cancrologique. Bull
Cancer 1995; 82 : 795-809.
Khayat D, Rixe O. Chimiothrapie anticancreuse. Protocoles et
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Freyer G, Descos L, Trillet-Lenoir V, Chang DH, Grard JP.
Traitements adjuvants des cancers coliques: de nouvelles perspectives.
Press Med 1996 ; 25 : 1241-6.
Trillet-Lenoir V, Freyer G. Les nouveaux agents anticancreux. Rev
Prat 1996 ; 46 : 1059-62.
POUR EN SAVOIR PLUS
Dermatologie
Q 149
Formes cliniques : le signe de Leser-Trlat est constitu
par lefflorescence brutale de trs nombreuses kratoses
sborrhiques. Il est considr comme un syndrome
paranoplasique. Les formes mouchetes du visage chez
les sujets peau brune ou noire prennent le nom de der-
matosis papulosa nigra. Les formes gristres des extr-
mits sont parfois dnommes stuccokratoses . Les
formes irrites par le frottement peuvent mimer un
carcinome pidermode mais surtout les formes hyper-
pigmentes posent parfois un problme de diagnostic
diffrentiel avec un mlanome.
Anatomopathologie : le contrle anatomopathologique
de ces lsions nest habituellement pas ncessaire. Sil
tait pratiqu, il objectiverait un paississement de
lpiderme, sans atypies cellulaires, surmont et travers
par des amas de kratine.
Traitement : labstention est le traitement habituel. La
destruction de la lsion par curetage, cryothrapie ou
exrse peut tre propose pour des raisons esthtiques.
2. Krato-acanthome
Le krato-acanthome est une tumeur spontanment
rgressive et dnue de potentiel mtastatique, cependant
son aspect clinique et surtout anatomopathologique
proche dun carcinome pidermode a fait discuter, par
certains, son caractre bnin. Il est parfois considr
comme un carcinome pidermode volution rgressive.
Le diagnostic diffrentiel avec le carcinome pidermode
est parfois difficile et lon est souvent conduit proposer
lexrse de la lsion sans attendre son involution spontane.
Clinique : le krato-acanthome sige dans plus de 75 %
des cas sur lextrmit cphalique, plus rarement sur les
mains ou les ongles, exceptionnellement en peau non
expose au soleil. La lsion initiale est une levure
rose, parfois ombilique, croissance rapide pour
atteindre en quelques semaines un diamtre de 1 2 cm.
Secondairement, la lsion mature, dont la dure dvolution
est de 2 4 semaines, apparat en net relief, symtrique et
surmonte dun bouchon corn. Ses bords sont rguliers,
couleur peau normale ou blanchtre et parcourus de
tlangiectasies. La phase dinvolution se caractrise par
laffaissement de la lsion et le dcollement puis la
chute du bouchon corn laissant une lsion cratriforme.
La disparition complte de la lsion se produit entre 2 et
6 mois aprs les premiers symptmes et laisse une
cicatrice lisse ou un peu gaufre.
Le nombre trs important de types anatomo-cliniques de
tumeurs cutanes pithliales et mlanocytaires impose,
dans le cadre de cette revue, une slection des lsions les
plus frquentes.
Tumeurs pithliales
Tumeurs pithliales bnignes
1. Kratose sborrhique
Encore dnommes verrues sborrhiques , ce sont
les tumeurs les plus frquentes de lorganisme. Habituel-
lement faciles reconnatre, elles peuvent parfois poser un
problme de diagnostic diffrentiel avec un mlanome.
Clinique : uniques ou multiples, elles sigent sur tout
le tgument lexception des muqueuses. Asympto-
matiques en dehors de phnomnes dirritation (plis,
frottement), elles apparaissent partir de lge de 30 ans
et leur nombre augmente rgulirement ensuite.
Initialement la lsion est jauntre et en lger relief,
secondairement elle devient brune ou grise et en net
relief. Ses limites sont nettes comme si la lsion tait
pose sur la peau . Sa surface est recouverte dun
enduit kratosique plus ou moins graisseux assez carac-
tristique.
Tumeurs cutanes,
pithliales et mlaniques
PR Luc THOMAS
Service de dermatologie-vnrologie, Htel-Dieu, Universit Claude-Bernard Lyon I, INSERM U 346, 69288 Lyon Cedex 02.
Les tumeurs cutanes bnignes et malignes
sont extrmement frquentes et leurs formes
anatomo-cliniques trs nombreuses.
Dans la majorit des cas, les tumeurs cutanes
malignes et les tats prcancreux de la peau
sont lis lexposition ultraviolette.
Seules les tumeurs malignes (mlanome,
carcinomes basocellulaire et pidermode
principalement) et les tats prcancreux
(dyskratoses, maladie de Bowen principalement)
constituent des indications thrapeutiques
impratives, mais les lsions bnignes constituent
parfois un diagnostic diffrentiel difficile.
Formes cliniques : des formes ruptives, multiples,
gantes ou, au contraire, de petite taille ont t dcrites.
Certains cas sont associs au xeroderma pigmentosum
ou certaines intoxications (hydrocarbures).
Anatomopathologie : larchitecture de la lsion est
caractristique du krato-acanthome. Aussi nest-il
possible daffirmer le diagnostic histologique que
lorsque le prlvement de la lsion est complet ou, la
rigueur, lorsquon dispose dune biopsie quatoriale de
la lsion. On observe alors au centre un cratre rempli
de kratine surmontant une invagination pidermique,
entour de chaque ct dperons pidermiques de
structure normale. Lpithlium sous-jacent au cratre
est le sige datypies cellulaires assez proches de celles
observes dans le carcinome pidermode ce qui rend
le diagnostic diffrentiel impossible en cas de biopsie
partielle.
Traitement : bien quauto-involutif, le krato-acanthome
est le plus souvent trait chirurgicalement pour ne pas
mconnatre un carcinome pidermode. Labstention et
la surveillance ne sont acceptables quen cas de forme
absolument typique. Dans certains cas, des injections
intralsionnelles de cytostatiques sont utilises.
Tumeurs pithliales prcancreuses
Contrairement au carcinome basocellulaire ou au mla-
nome, le carcinome pidermode survient le plus souvent
sur un tat prcancreux pralable. Le dpistage et le trai-
tement prcoce des tats prcancreux cutans revtent
donc une grande importance afin dviter lapparition
dune tumeur potentiel mtastatique.
1. Dyskratose actinique
La dyskratose actinique ou kratose actinique est la
plus frquente des prcarcinomatoses cutanes. Elle est
lie lexposition solaire ou ultraviolette artificielle.
Les inactivations acquises du gne suppresseur de
tumeur p53 jouent un rle dterminant dans la gense de
ces lsions et leur transformation en carcinome invasif.
Clinique : dans la forme habituelle, la dyskratose
actinique sige en zone photo-expose (visage, cuir chevelu
en cas de calvitie, dos des mains dcollet, avant-bras).
Elle dbute sous la forme dune tache jauntre ou brune
voire gristre peine en relief, mal limite et asymtrique,
son diamtre varie habituellement de 0,5 2 cm.
Secondairement, la lsion devient papuleuse, surmonte
dune hyperkratose irrgulire.
Formes cliniques : les formes trs hyperkratosiques
prennent le nom de corne cutane . Dans les formes
multiples, les lsions peuvent entrer en coalescence pour
former des placards hyperkratosiques irrguliers. Sur
la lvre infrieure, on observe un aspect leucoplasique
caractristique de la chilite actinique. Des formes pig-
mentes sont possibles.
Diagnostic diffrentiel : il se pose principalement avec
les kratoses sborrhiques, le carcinome pidermode
et la maladie de Bowen. Les formes pigmentes peuvent
tre confondues avec un lentigo actinique ou avec un
mlanome de Dubreuilh.
volution et pronostic: en dehors de la chilite actinique,
le taux de dgnrescence en carcinome invasif est faible
pour chaque lsion prise individuellement (de lordre de
0,1 % par an) et le risque global de carcinome pour un
patient porteur de dyskratoses actiniques est de lordre
de 10 20%; cependant, il nexiste pas de facteur pr-
dictif de dgnrescence devant une lsion donne ce
qui justifie la destruction systmatique de chaque lsion
identifie. Le risque volutif est nettement major en
cas dimmunosuppression (greffes dorganes).
Anatomie pathologique : le recours lhistologie nest
pas systmatique, sauf en cas de doute sur le caractre
intra-pidermique de la noplasie (carcinome pidermode).
Lexamen anatomopathologique rvle alors des altrations
purement pidermiques avec alternance de zones daspect
normal avec des plages cytologiquement et architectura-
lement atypiques. Le derme sous-jacent est le sige dune
inflammation modre et dune lastose actinique.
Traitement : le traitement destructeur, par cryothrapie,
lectrocoagulation superficielle, cytostatiques topiques
(5-fluorouracile) ou photothrapie dynamique est le plus
souvent employ. Le traitement chirurgical avec contrle
histopathologique est rserver aux formes douteuses.
T UME UR S CUTAN E S , P I T H L I AL E S E T M L ANI QUE S
Krato-acanthome.
2
Kratoses sborrhiques pigmentes.
1
Surveillance post-thrapeutique: elle doit tre systma-
tique et tre en particulier attentive lors de lexamen de la
cicatrice et de tout le tgument, notamment en zone expose
au soleil. Cette surveillance est habituellement semestrielle;
elle est trimestrielle en cas dimmunosuppression.
3. Autres tats cutans prdisposant
un cancer cutan
Lapparition dun carcinome pidermode peut apparatre
au cours de lvolution de diffrents tats cutans chroniques,
principalement : plaies chroniques (ulcre de jambe, osto-
mylite), cicatrices anciennes (brlures), arsenicisme
lintoxication professionnelle ou accidentelle larsenic
cre des kratoses arsenicales, des krato-acanthomes,
des lsions bowenodes et des carcinomes.
Certains facteurs denvironnement ou tats iatrogniques
prdisposent un cancer cutan, principalement : expo-
sition aux hydrocarbures polycycliques aromatiques,
radiodermite chronique, traitement par PUVAthrapie,
immunosuppression (greffes dorganes).
Certaines maladies gntiques prdisposent un cancer
cutan, principalement : xeroderma pigmentosum, albi-
nisme, syndrome des hamartomes basocellulaires.
Surveillance post-thrapeutique : elle doit tre syst-
matique et tre en particulier attentive lexamen de la
cicatrice et de tout le tgument, notamment en zone
expose au soleil. Cette surveillance est habituellement
semestrielle, elle est trimestrielle en cas dimmuno-
suppression.
2. Maladie de Bowen
La maladie de Bowen constitue en fait un carcinome
pidermode in situ ; cependant, son absence de potentiel
mtastatique la fait habituellement classer parmi les pr-
cancroses cutanes. Le rle des expositions aux carcino-
gnes physiques (ultraviolets, radiations ionisantes)
chimiques (arsenic) ou viraux (virus des papillomes
humains) est discut en fonction des topographies.
Clinique : dans sa forme typique cutane, la maladie
de Bowen se caractrise par une lsion unique arrondie,
contours nets polycycliques ; elle est rythmato-
squameuse, infiltre ou en lger relief ; sa surface est
recouverte de squames de taille et dpaisseur variables.
Elle sige prfrentiellement sur les rgions photo-
exposes, mais elle nest pas rare en zone couverte.
Formes cliniques : sur les muqueuses gnitales mas-
culines ou fminines, laspect est rythmateux, parfois
rouge vif (rythroplasie de Queyrat) peu squameux,
moins bien limit et parfois fissuraire ou exulcr ; un
prurit modr est souvent rapport. Des formes gnitales
leucokratosiques, rosives ou hyperkratosiques sont
aussi parfois observes. Une forme pigmente existe
aussi bien sur la peau que sur les muqueuses, de mme
que des formes multiples, gantes, ulcres ou hyper-
kratosiques. Sur longle, la maladie de Bowen est parfois
douloureuse; elle provoque un prionyxis et une dystrophie
de la tablette.
Diagnostic diffrentiel : dans la forme cutane, il se
pose avec un psoriasis, un lupus rythmateux, une
kratose sborrhique ou une dyskratose actinique.
Dans la forme gnitale il faudra liminer les diagnostics
de psoriasis, de carcinome pidermode, de maladie de
Paget ou de lichen plan.
volution et pronostic : sagissant dun carcinome in
situ, le risque volutif vers un carcinome invasif, bien que
souvent tardif, est important puisque observ dans 2 10%
des cas. Au stade intra-pidermique, la curabilit est
excellente. Le risque volutif semble encore plus marqu
dans les formes gnitales et en cas dimmunosuppression.
Anatomie pathologique : lexamen microscopique,
on observe un paississement de lpiderme qui est
surmont dune hyperkratose parakratosique. Larchitec-
ture des couches de lpiderme est remanie, lexception
de la couche basale. Des altrations cytologiques sont
galement prsentes sur toutes les couches suprabasales.
Traitement : le traitement destructeur est toujours
indiqu. Le traitement de choix est chirurgical (avec une
marge de scurit de 3 5 mm) avec contrle histologique
des marges dexrse et du caractre non invasif de la lsion.
Les autres traitements sont : llectrocoagulation, la cryo-
thrapie, le laser CO
2
, lapplication locale de cytostatiques
(5-fluorouracile) ou la photothrapie dynamique.
Dermatologie
Maladie de Bowen cutane.
4
Dyskratoses actiniques multiples du cuir chevelu.
3
Tumeurs pithliales malignes
1. Carcinome basocellulaire
Le carcinome basocellulaire est le plus frquent des cancers
dans lespce humaine (15 20% des cancers en France).
Il sagit cependant dune tumeur malignit locale dont
le pronostic pour les formes chirurgicalement extirpables
en totalit est excellent. ct de rares phnomnes de
prdisposition gntique comme dans le syndrome des
hamartomes basocellulaires (mutation hrite du systme
de gnes rgulateurs patched ), ltiologie est princi-
palement actinique (mutation acquise photo-induite du
mme systme gnique).
Clinique : la lsion survient le plus souvent sur peau
saine. Elle ne sige jamais sur les muqueuses, sa topo-
graphie la plus habituelle est le visage, le dcollet et les
autres zones exposes de la peau. Latteinte du tronc
nest pas exceptionnelle. Certains cas rares surviennent
au cours de lvolution de lsions cutanes bnignes
comme un hamartome verruco-sbac. Dans sa forme
typique plane perle, elle est arrondie ou ovalaire de 5
15 mm de diamtre, lentement croissante. Sa bordure,
constitue de perles translucides surface brillante et
parcourues de tlangiectasies, est caractristique. Le
centre est atrophique. Initialement, la lsion nest pas
infiltre ; tardivement, une ulcration peut survenir.
Formes cliniques : le carcinome nodulaire est constitu
initialement dune seule perle qui va secondairement
devenir irrgulire puis ulcre. Les formes superficielles
sigent volontiers sur le tronc, elles sont parfois mul-
tiples ; la lsion est alors rythmateuse et parfois borde
dune couronne de microperles. La forme ulcre prend
laspect dune plaie indolore croissance lente sans
aucune tendance la cicatrisation spontane. Sa topo-
graphie centrofaciale est de pronostic pjoratif avec
extension en profondeur rapide et difficile matriser
chirurgicalement. Le carcinome pigment peut poser un
difficile problme de diagnostic diffrentiel avec un
mlanome. Le carcinome sclrodermiforme est de dia-
gnostic difficile et souvent tardif. Il sagit parfois dune
forme de rcidive dun carcinome basocellulaire aprs
exrse incomplte. Il sige le plus souvent sur le visage
et prend laspect dun placard pseudo-cicatriciel mal
limit, infiltr. Son pronostic est rserv avec un trs
fort pourcentage de rcidives car son exrse complte
est difficile obtenir.
Diagnostic diffrentiel : dans la forme habituelle, il se
pose avec de trs nombreuses tumeurs bnignes pithliales
ou annexielles (drives du poil, des glandes sudorales
ou sbaces). Dans la forme ulcre, il est longtemps
confondu avec une ulcration traumatique banale. Le
carcinome pigment pose le problme du mlanome. Le
carcinome sclrodermiforme est longtemps confondu
avec une cicatrice.
volution et pronostic : le risque mtastatique du
carcinome basocellulaire est suffisamment rare pour
tre considr comme inexistant. Il sagit donc dune
tumeur malignit locale, et cest son extension aux
structures sous-cutanes (muscle, os, cartilage, mninges
orbite oculaire) qui conditionne le pronostic gnral.
Le pronostic local et esthtique dpend de lextirpabilit
chirurgicale de la lsion qui est plus difficile dans les
formes infiltrantes, ulcres et surtout sclrodermiformes.
Anatomie pathologique : le diagnostic du carcinome
basocellulaire est histologique. Il est constitu de massifs
de cellules pithliales, connects avec lpiderme dont
la bordure, dite palissadique, reproduit la couche basale
de lpiderme. Les atypies cellulaires et les mitoses sont
rares. Certaines formes anatomo-cliniques sont constitues
de petits massifs infiltrant le derme bien au-del des
limites cliniques apparentes de la lsion; cest en parti-
culier le cas dans le carcinome sclrodermiforme, ce qui
explique son exrse bien souvent incomplte. Le
compte rendu anatomo-pathologique doit prciser si les
limites de rsection de la lsion sont en zone saine.
Traitement : le risque dvolution trbrante et lampleur
des squelles cicatricielles en cas de lsion tendue
imposent un traitement destructeur systmatique de tous
les cas identifis. Le traitement idal est chirurgical
avec contrle histologique des limites de rsection. En
cas dexrse incomplte, la reprise opratoire est imp-
rative. En outre, la reconstruction plastique de la perte
de substance chirurgicale ne peut tre envisage que si
lon a lassurance dune exrse complte. Dautres
approches sont possibles (cryochirurgie, radiothrapie,
lectrocoagulation, laser C0
2
, photothrapie dynamique),
cependant labsence de contrle histologique de la qualit
de lexrse fait rserver ces traitements aux rares cas
inaccessibles la chirurgie. Dans certains cas difficiles
(carcinome infiltrant, sclrodermiforme ou rcidivant),
un contrle anatomo-pathologique extemporan des
limites dexrse peut tre propos.
matique et tre en particulier attentive lexamen de la
semestrielle ; elle est trimestrielle en cas dimmuno-
suppression.
2. Carcinome pidermode (carcinome
spinocellulaire)
Le carcinome pidermode ou spinocellulaire reprsente
20 30 % des cancers cutans, son incidence en France
est comprise entre 10 et 20/100 000 par an. Son incidence
crot rapidement dans tous les pays occidentaux du fait
de laugmentation de lexposition de la population aux
carcinognes cutans (ultraviolets naturels et artificiels,
carcinognes chimiques, virus des papillomes humains,
radiations ionisantes) et de laugmentation du nombre
de patients en tat dimmunodpression chronique. Des
mutations dans les systmes de gnes rpresseurs de
tumeurs comme p53 sont souvent retrouves dans ces
cancers. Contrairement au carcinome basocellulaire, le
carcinome pidermode est dou de potentiel mtastatique.
Clinique : le carcinome pidermode survient le plus
souvent partir dun tat prcancreux pralable. Il peut
sagir dune dyskratose actinique ou dune leucokratose
muqueuse. Contrairement au carcinome basocellulaire,
distants (foie, poumon, cerveau). Le pourcentage de
rcidive des carcinomes pidermodes cutans de dia-
mtre infrieur 2 cm (ce qui reprsente la majorit des
cas) correctement traits est de 1 5%.
Anatomie pathologique : le diagnostic du carcinome
pidermode est histologique. Lexamen microscopique
objective une prolifration pithliale darchitecture
plus ou moins anarchique avec, parfois, une kratinisation
anormale aboutissant la fabrication de globes corns.
La surface peut tre rode, le derme sous-jacent est
envahi par des cordons de cellules pithliales. Cytolo-
giquement, les atypies sont nombreuses avec anisocytose,
anisokarinose et mitoses.
Traitement : le traitement doit tre propos dans tous
les cas identifis. Idalement, il est chirurgical, avec
contrle histopathologique du diagnostic et du caractre
complet de lexrse. En cas dexrse incomplte, la
reprise opratoire est imprative. Dans la majorit des
cas, une marge de 5 10 mm partir du bord visible de
la lsion permet une radication complte de la tumeur.
Dans les cas difficiles (bordure imprcise, tumeur de
grand volume), un contrle extemporan des limites de
rsection est ralis. Les autres traitements sont : la radio-
thrapie, la curiethrapie, la photothrapie dynamique
ou, la rigueur, la cryochirurgie ou le laser C0
2
, mais ces
mthodes doivent tre rserves aux cas inaccessibles
la chirurgie car ils ne permettent pas le contrle histo-
logique de la qualit du traitement. Le curage ganglionnaire
prophylactique est trs rarement justifi. En revanche,
en cas denvahissement ganglionnaire cliniquement
palpable, un curage ganglionnaire doit tre propos. Au
stade des mtastases viscrales, le traitement repose sur
la chimiothrapie dont les rsultats sont globalement
dcevants.
matique et tre, en particulier, attentive lexamen de la
semestrielle ; elle est trimestrielle en cas dimmuno-
suppression.
le carcinome pidermode peut siger sur les muqueuses
buccales ou gnitales ; son sige habituel est le visage
(avec une prdilection pour la lvre infrieure), le dcollet
et les parties exposes des membres. La forme ulcro-
vgtante est la plus frquente. Elle se caractrise par
une tumeur saillante, bourgeonnante, parfois ulcre et
surmonte de crotes ou damas corns. Les bords sont
durs, pais, et la base est infiltre. La lsion peut saigner
au moindre traumatisme, elle est indolore.
Formes cliniques : la forme plane, par transformation
dune dyskratose actinique, se caractrise par lextension
rapide de la lsion et lapparition dune infiltration ou
dune ulcration. La forme bourgeonnante se caractrise
par son caractre exophytique. Le carcinome verruqueux,
en principe de bon pronostic, se caractrise par une
surface verrucode et des tumeurs atteignant parfois un
gros volume sans volution mtastatique. La forme pri-
unguale est de diagnostic diffrentiel difficile avec les
verrues. Les carcinomes des immunodprims (60 80 %
des greffs rnaux ont dvelopp au moins un carcinome
pidermode cutan 5 ans aprs leur greffe) sont souvent
difficiles distinguer des verrues ; ils sont plus agressifs
que chez le sujet immunocomptent. Les carcinomes
professionnels existent en cas dexposition larsenic,
aux hydrocarbures polycycliques aromatiques et aux
radiations ionisantes. Le carcinome de la semi-muqueuse
labiale survient sur une chilite actinique chronique et
se caractrise par une volution infiltrante et ulcrante
de pronostic rserv. Les carcinomes des muqueuses
gnitales surviennent sur un lichen sclreux (2 tiers des cas)
ou sur une maladie de Bowen (1 tiers des cas) pralables.
Chez la femme, la lsion est rvle par un prurit ou un
saignement ; elle est volontiers rythmato-rosive, parfois
bourgeonnante. Chez lhomme, la lsion est plus volontiers
vgtante ; elle sige sur le gland, le sillon balano-prputial
ou la face muqueuse du prpuce ; elle est considre
comme agressive.
Diagnostic diffrentiel : la forme ulcro-vgtante
peut tre confondue avec un krato-acanthome, le carcinome
verruqueux, les formes hyperkratosiques, et les formes
pri-unguales peuvent tre, tort, prises pour des verrues.
Les formes ulcres, notamment sur les muqueuses,
peuvent tre confondues avec des ulcrations traumatiques.
Aussi en cas de doute ou de lsion persistant plus de
4 semaines, il ne faut pas retarder son contrle anatomo-
pathologique.
volution et pronostic: lvolution du carcinome pider-
mode se fait vers laugmentation de son volume, de son
diamtre et de son infiltration en profondeur. Celle-ci
peut rester sous-jacente la tumeur, mais elle peut aussi
suivre les trajets nerveux. Ce neurotropisme est responsable
de douleurs mais surtout dexrses chirurgicales incom-
pltes, et donc de rcidives. Le potentiel mtastatique du
carcinome pidermode dpend principalement de son
degr de diffrenciation, de son volume, de la profondeur
de son extension et de son caractre neurotrope. Il dpend
aussi de sa topographie et, enfin, des comptences
immunitaires de lhte. Lvolution mtastatique se fait
vers les ganglions lymphatiques rgionaux et les viscres
Dermatologie
Carcinome basocellulaire plan perl typique.
5
Tumeurs mlanocytaires
Le mlanocyte est la cellule responsable de la pigmentation
cutane. En pathologie tumorale, il est impliqu dans la
gense de tumeurs malignes (mlanome) et bnignes
(nvus pigmentaires et, par simplification, nvus).
Nvus pigmentaires
Un individu nord-europen est habituellement porteur
de 5 30 nvus pigmentaires, mais dimportantes variations
sont observes. La majorit des nvus apparaissent pendant
lenfance, ladolescence et la 3
e
dcennie. Les nvus
congnitaux sont plus rares. Il existe un trs grand
nombre de formes cliniques de nvus, et la plupart ne
posent pas de problme clinique ou thrapeutique. Les
situations difficiles sont celles o le diagnostic diffrentiel
avec le mlanome se pose.
1. Clinique
Le nvus pigmentaire se prsente sous la forme dune
macule ou dune lsion lgrement saillante, pigmente,
symtrique, bords rguliers, pigmentation homog-
ne, de diamtre infrieur ou gal 6 mm, et stable dans
ses dimensions, sa couleur et sa surface. Les critres
diagnostiques de mlanome sont ngatifs (v. infra).
2. Formes cliniques
Elles sont extrmement nombreuses, ce qui fait toute la
difficult de linterprtation clinique de certaines lsions.
Nous naborderons ici que les plus significatives.
Le lentigo est un nvus intra-pidermique, plan, clini-
quement proche dune phlide (ou tache de rousseur )
mais qui ne disparat pas en hiver.
Le nvus bleu est plan ou en lger relief, de couleur
bleue homogne ; certains nvus bleus de grande taille
existent comme la tache mongolique du nouveau-n
(cest une forme spontanment rgressive) ou le nvus
trigmin dOta.
Le halo-nvus ou nvus de Sutton se caractrise par
lapparition, autour de la lsion pigmente, dun halo de
dpigmentation qui aboutit, dans la plupart des cas, la
disparition complte du nvus, laissant une plage
achromique qui repigmentera en quelques mois.
Le nvus atypique ou dysplasique ou encore nvus
de Clark, sige habituellement sur le tronc; il est de grande
taille, souvent htrochrome (pigmentation irrgulire),
asymtrique et bords flous. Il prsente histologiquement
des atypies modres dans son architecture et sa cytologie.
Il pose parfois un problme difficile de diagnostic diffren-
tiel avec un mlanome. Lexamen anatomopathologique est
donc parfois ncessaire. Il ne sagit en aucune faon
dun tat prcancreux prdisposant un mlanome, et
lexrse systmatique de ces lsions nest pas justifie.
Les nvus congnitaux, lorsquils sont de petite
taille, ne posent pas de problme particulier. Lorsquils
sont de taille moyenne (entre 15 et 200 mm de diamtre,
le jour de la naissance) ils se prsentent sous la forme de
nappes pigmentes asymtriques, surface parfois irr-
gulire et de pigmentation parfois galement irrgulire.
Ils posent un problme esthtique et social, en revanche
ils ne semblent pas constituer un risque de dgnrescence
en mlanome plus lev que celui des nvus acquis. Les
nvus gants congnitaux (dont la taille est suprieure
20 cm, le jour de la naissance) sont rares, mais ils posent
un double problme social et carcinologique puisque le
risque de mlanome au cours de la vie est de 4,5 % pour
les patients qui en sont porteurs. Les mlanomes associs
ces nvus gants peuvent tre cutans, mais aussi
mnings.
Le nvus de Spitz est parfois achromique et simplement
rythmateux, parfois pigment. Il survient chez lenfant
et cest surtout son interprtation anatomo-pathologique
qui est difficile.
La folliculite sous-nvique est responsable dune
inflammation parfois douloureuse ou prurigineuse, et
dune tumfaction dun nvus prexistant ; son aspect
clinique peut tre inquitant. Un traitement antiseptique
permet alors de clarifier la situation.
Un nvus traumatis peut tre aussi cliniquement
inquitant mais, contrairement une ide reue tenace,
les traumatismes ne sont pas responsables de la dgn-
rescence de ces lsions.
Les nvus des paumes et des plantes sont dinter-
prtation difficile, tant sur le plan clinique que sur le
plan anatomopathologique.
Carcinome basocellulaire sclrodermiforme.
6
Carcinome pidermode de la lvre infrieure sur chili-
te chronique actinique.
7
patient. Dans tous les cas, lexrse complte avec
contrle histopathologique doit tre la rgle, et les
mthodes incompltes ou simplement destructrices,
lexception. Le traitement des nvus congnitaux de
grande taille ou de taille moyenne ncessite des inter-
ventions complexes de chirurgie plastique et ne dispense
pas de la surveillance ultrieure. La surveillance des
patients porteurs de nvomatoses pigmentaires profuses
est difficile et ne fait pas lobjet dun consensus, elle est au
moins annuelle et peut saider de clichs photographiques
corps entier de manire objectiver des modifications des
lsions anciennes ou lapparition de nouvelles lsions.
Chez la personne ge, on observe parfois des nvus
achromiques, de consistance molle, et parsems de poils
pais qui prennent le nom de verrues molles .
Les nvomatoses pigmentaires profuses concernent des
individus porteurs de plus de 50 nvus (parfois jusqu
300 ou 400), souvent sur le tronc, souvent cliniquement
atypiques. Chez ces sujets, la surveillance est difficile
compte tenu du nombre de lsions, et le risque de mlanome
est lev mme si, dans la plupart des cas, il apparat en
peau saine et non partir dun nvus prexistant.
3. Diagnostic diffrentiel
Dans les formes pigmentes, il se pose avec un mlanome,
une kratose sborrhique pigmente, un dermatofibrome
pigment, un angiome thrombos, un carcinome baso-
cellulaire pigment, un molluscum pendulum. Dans les
formes achromiques, on peut voquer un carcinome
basocellulaire, une tumeur pithliale rare. Dans les
formes en nappe, on peut voquer une tache caf au
lait ou un hamartome pidermique. Le diagnostic dif-
frentiel est, dans la majorit des cas, clinique, mais il
peut tre aid par la dermatoscopie. Dans les cas difficiles,
seul lexamen anatomo-pathologique permet dliminer
le diagnostic de mlanome.
4. Anatomopathologie
Dans sa forme typique, le nvus est form par la disposition
symtrique de nids ou thques de mlanocytes situs la
jonction dermo-pidermique et dans le derme. Les cellules
ne sont pas atypiques et les mitoses sont absentes. Le
stroma nest pas inflammatoire. De trs nombreuses
variations sont possibles, accroissant ainsi la difficult
dinterprtation microscopique de certaines lsions.
5. volution et pronostic
Le nvus pigmentaire ne peut en aucun cas tre considr
comme un tat prcancreux et le risque de dgnrescence
dun nvus pigmentaire acquis est valu 1 sur 2.10
6
.
En revanche, le nombre de nvus dont un individu est
porteur 25 ans est vraisemblablement un bon reflet de
son taux dexposition solaire pendant lenfance et lado-
lescence et, partant, un indicateur de risque de mlanome.
Le risque relatif de mlanome chez un sujet porteur de
plus de 50 nvus est de 8. Le problme des nvus
congnitaux de grande taille est dabord social et fonc-
tionnel compte tenu du caractre dfigurant de certaines
lsions. Seuls les nvus gants congnitaux constituent
un risque accru de mlanome. Lvolution naturelle des
nvus communs est mal connue ; on constate cependant
leur rarfaction aux cours des 6
e
, 7
e
et 8
e
dcennies, pro-
bablement par involution des lsions ou par rgression
(phnomne de Sutton).
6. Traitement
Dans les formes de petite taille, il ny a pas dautre indi-
cation mdicale dexrse dun nvus pigmentaire que
le doute diagnostique avec un mlanome. Certaines lsions
sont enleves dans un but esthtique, mais le risque
cicatriciel doit tre soigneusement pes et annonc au
Dermatologie
Nvus pigmentaire congnital de taille moyenne.
9
Nvus pigmentaire commun.
8
Mlanome
1. pidmiologie
Le mlanome est le plus agressif des cancers cutans
frquents, et la 1
re
cause de mortalit par cancer cutan.
Son incidence en France est estime 10/100 000 habitants
par an. Il est actuellement le cancer le plus frquent
entre 20 et 35 ans chez lhomme et entre 20 et 25 ans chez
la femme. Son incidence, dans la population caucasode,
crot rgulirement lorsque la latitude de rsidence se
rapproche de lquateur (23/100 000 habitants par an au
Texas, 55/100 000 habitants par an au Queensland).
Lincidence du mlanome augmente rgulirement de
10 % par an dans tous les pays occidentaux, ce qui le
place au 1
er
rang de tous les cancers en termes daug-
mentation de frquence. Les modles statistiques de
prdiction prvoient quune personne sur 75 ne en
2000, dveloppera un mlanome au cours de sa vie.
Le taux de mortalit par mlanome en France est de
1,5/100 000 habitants par an. Lge moyen dapparition
du mlanome est de 56 ans en rgion Rhne-Alpes, mais
cet ge dcrot rgulirement et les cas prcoces sont de
plus en plus frquents.
2. Facteurs de risque
On estime quenviron 10% des mlanomes sont familiaux,
mais la recherche de gnes de prdisposition donne pour
linstant des rsultats divergents. ct de facteurs
constitutionnels peau claire, faible aptitude au bronzage,
cheveux roux ou blonds, yeux clairs, phlides nom-
breuses, nvus nombreux lapparition dun mlanome
est fortement influence par lexposition aux ultraviolets
naturels et artificiels. Les habitudes solaires de plus en
plus importantes de la population (recherche systmatique
du bronzage, profession expose au soleil, sjours pro-
longs outre-mer, loisirs ensoleills, usage de cabines
bronzer) sont considres comme responsables de laug-
mentation de frquence de tous les cancers cutans et,
singulirement, de celle du mlanome.
3. Clinique
Dans sa forme typique initiale, le mlanome est une
tumeur pigmente caractrise par son Asymtrie, ses
Bords irrguliers, sa Couleur inhomogne, son Diamtre
suprieur ou gal 6 mm et son Extension en surface
(ces 5 critres ABCDE sont caractristiques de ce
cancer et sont trs prcoces). Plus tardivement, la lsion
devient palpable puis nodulaire ; elle peut tre entoure
dun halo inflammatoire, sulcrer, saigner au moindre
traumatisme, sentourer de satellites pigments, mais
ces signes sont tardifs. Les signes fonctionnels sont dis-
crets ou absents, un lger prurit peut tre observ. Le
mlanome est ubiquitaire, avec cependant une rpartition
prfrentielle sur les membres infrieurs chez la femme
et sur le tronc chez lhomme. Les mlanomes du visage
sont souvent tardifs et dvolution lente, ils correspondent
le plus souvent un LLM (lentigo maligna melanoma)
ou mlanome de Dubreuilh (fig. 10 et 11).
4. Formes cliniques
Il existe 5 formes anatomo-cliniques principales de
mlanome.
Le mlanome superficiel extensif (SSM pour super-
ficial spreading melanoma) est le plus frquent (70% des
cas) ; il reprsente la forme typique dcrite plus haut.
Son volution se caractrise par une phase de croissance
radiale, plane, la jonction dermo-pidermique puis par
une phase de croissance verticale, nodulaire, dans le
derme rticulaire.
Le mlanome de Dubreuilh (ou LLM) reprsente
environ 15 % des mlanomes, il survient sur les zones
les plus photo-exposes (visage, extrmits, dcollet)
chez des sujets gs. Il se caractrise galement par une
phase radiale mais dvolution habituellement plus
prolonge que celle du mlanome superficiel extensif ou
SSM puis par une phase nodulaire de croissance verticale.
Le mlanome nodulaire (NM pour nodular melanoma)
reprsente 8 % des cas et se caractrise par une phase
nodulaire de croissance verticale apparaissant demble.
Le mlanome lentigineux des extrmits (ALM, pour
acral lentiginous melanoma) reprsente 6% des mlanomes.
Il sige sur les paumes, les plantes et les ongles et
Mlanome de Dubreuilh.
11
Mlanome type mlanome superficiel extensif ou mla-
nome superficiel extensif typique.
10
7. volution et pronostic
Actuellement, seuls le dpistage et le traitement chirur-
gical prcoce du mlanome peuvent permettre denvisager
une gurison. Le potentiel mtastatique du mlanome
est prsent ds linvasion du derme papillaire et il est
directement proportionnel lpaisseur de linvasion
dermique. Au stade cutan, et quel que soit le type anatomo-
clinique, lindex micromtrique de Breslow constitue
donc le meilleur index pronostique (tableau). Lvolution
mtastatique du mlanome se fait le plus souvent initia-
lement vers les ganglions lymphatiques de drainage
immdiat avec la possibilit dapparition de lsions
cutanes tages entre le primitif et le 1
er
relais gan-
glionnaire, on parle alors de lsions en transit . Les
constitue la forme principale chez les sujets asiatiques
ou peau noire. Il se caractrise par une lsion asym-
trique et htrochrome puis nodulaire. Sur les ongles, il
se caractrise initialement par une bande pigmente lon-
gitudinale qui va progressivement stendre, pigmenter
la sertissure de longle puis dtruire la tablette unguale.
Le mlanome des muqueuses (MLM pour mucosal
lentiginous melanoma) est rare (moins de 1% des cas) ;
il est de diagnostic difficile et souvent tardif, se caractrisant
aussi par une succession de phases de croissance radiale
puis verticale.
Le mlanome achromique est de diagnostic difficile
puisque dpourvu de pigmentation ; cest souvent une
dcouverte histologique devant une tumeur bourgeonnante
ou ulcro-vgtante. De nombreuses autres variantes
rares existent.
5. Diagnostic diffrentiel
Le diagnostic diffrentiel le plus difficile est celui des
nvus cliniquement atypiques. Un contrle histopatho-
logique doit tre ralis en cas de doute. Les autres dia-
gnostics diffrentiels sont le carcinome basocellulaire
pigment, la kratose sborrhique pigmente, le dermato-
fibrome pigment et langiome thrombos. Dans ces
cas, lexamen dermatoscopique permet le plus souvent
de rtablir le diagnostic ; cependant ; un contrle anatomo-
pathologique doit tre ralis en cas de doute. Les formes
achromiques sont souvent confondues avec un carcinome
pidermode.
6. Anatomie pathologique
Le diagnostic du mlanome est histopathologique. Il se
caractrise en rgle par une prolifration mlanocytaire
atypique dans sa cytologie et son architecture. Les cellules
sont irrgulires dans la taille de leur cytoplasme et celle
de leur noyau, elles se regroupent en thques irrgulires
et asymtriques mais elles se dispersent aussi isolment
dans lpiderme. La prolifration sige initialement dans
lpiderme, immdiatement au-dessus de la jonction
dermo-pidermique (mlanome in situ). Elle envahit
secondairement le derme papillaire (phase de croissance
radiale) puis le derme rticulaire (phase de croissance
verticale). Le stroma est le sige dun infiltrat inflam-
matoire parfois responsable de phnomnes de rgression
tumorale, en rgle incomplte et de mlanophages
(macrophages remplis de pigment). Le compte rendu
anatomopathologique doit imprativement prciser le
diagnostic de mlanome, son type anatomo-clinique
(mlanome superficiel extensif ou mlanome superficiel
extensif, mlanome nodulaire, mlanome lentigineux
des extrmits, lentigo maligna melanoma, mlanome
des muqueuses ou inclassable), lpaisseur de la prolif-
ration ou index micromtrique de Breslow (fig. 12), la
prsence ou labsence dulcration, demboles vascu-
laires, de signes histologiques de rgression tumorale ou
dinflammation du stroma; il doit bien sr prciser si
lexrse est complte. Il peut comprendre, en outre,
lindex mitotique et le niveau dinvasion de Clark et
Mihm (fig. 12).
Dermatologie
Dtermination de lhistopronostic du mlanome (niveaux de Clark
et Mihm et index micromtrique de Breslow).
12
Local (en fonction de l'index de Breslow)
tous stades locaux confondus : 79
< 0,75 mm : 96
0,76 - 1,49 mm 87
1,5 - 2,49 mm 75
2,5 - 3,99 mm 66
> 4 mm 47
Stade loco-rgional 36
Stade mtastatique < 5
Stade Survie 5 ans (%)
Pronostic du mlanome
TABLEAU
Breslow (mm) Clark & Mihm (niveau)
1 : couche corne
2 : couche granuleuse
3 : piderme
4 : plus profonde
cellule tumorale
5 : hypoderme
mtastases viscrales sont principalement hpatiques,
pulmonaires et crbrales. Le pronostic des formes loco-
rgionales [mtastases en transit et (ou) ganglionnaires]
est rserv (tableau I). Le pronostic des formes viscrales
est pjoratif quel que soit le traitement. Le bilan dex-
tension du mlanome au stade local est exclusivement
clinique depuis les conclusions de la confrence de
consensus de 1995. Les explorations dimagerie ne sont
envisager quen cas danomalie clinique ou de signe
fonctionnel dappel. Au stade ganglionnaire ou viscral,
le bilan dextension paraclinique ne fait pas lobjet dun
consensus et il est galement dict par les signes dappel.
8. Traitement
Seul un traitement prcoce permet denvisager une gurison.
Au stade local, le traitement est chirurgical et repose
sur lexrse largie de la lsion. La marge de scurit est
calcule en fonction de lindex de Breslow, ce qui rend
souvent ncessaire une 2
de
intervention de recoupe
aprs examen histologique de la pice opratoire. Un
traitement adjuvant par linterfron est parfois discut
dans les formes dpaisseur suprieure 1,5 mm, mais
ce traitement constitue une option et non un standard,
car aucune preuve de son efficacit en termes de survie
globale na t, ce jour, apporte. Le curage ganglionnaire
ou la chimiothrapie adjuvante nont aucune place dans
le traitement du mlanome ce stade.
Au stade ganglionnaire, le traitement de rfrence est
le curage ganglionnaire radical de laire intresse ; les
approches adjuvantes, notamment avec linterfron
fortes doses nont pas montr defficacit en termes de
survie avec un niveau de preuve suffisant pour pouvoir
tre systmatiquement proposes. La radiothrapie ou la
chimiothrapie adjuvantes nont aucune place dans le
traitement du mlanome ce stade.
Au stade mtastatique, le traitement repose sur la
chimiothrapie cytostatique et est en rgle gnrale
dcevant, avec une mdiane de survie nexcdant pas
7 mois quelles que soient les modalits thrapeutiques.
9. Surveillance post-thrapeutique
Elle est indispensable et a pour but le dpistage dun
ventuel second cancer cutan et le dpistage des rci-
dives. Au stade local, la surveillance a fait lobjet dune
confrence de consensus en 1995. Cette surveillance est
ambulatoire et exclusivement clinique. Les explorations
complmentaires, dimagerie notamment, ne seront
demandes quen fonction des anomalies observes
cliniquement. Il nexiste pas de marqueur srologique
dvolutivit du mlanome fiable. La priodicit de la
surveillance est trimestrielle pendant 5 ans, puis semes-
trielle pendant 5 ans, puis annuelle vie pour les mla-
nomes dpaisseur suprieure 1,5 mm; elle est semes-
trielle pendant 10 ans, puis annuelle vie pour les
mlanomes dpaisseur infrieure 1,5 mm. Au stade
ganglionnaire opr en rmission complte, la surveillance
ne fait pas lobjet dun consensus quant son rythme ou
son contenu. Au stade mtastatique la surveillance est
rythme par la thrapeutique et lvolution.
10. Prvention et dpistage
La prvention secondaire du mlanome repose sur la
protection solaire et lexamen systmatique de tous les
membres de la famille directe (ascendants directs, colla-
traux et descendants directs). La prvention primaire
repose sur des campagnes dinformation sur les dangers
de lexposition solaire et sur les mthodes efficaces de
photoprotection (port de vtements, viction solaire
entre 11 h et 16 h en heure dt) notamment pendant
lenfance. Le dpistage du mlanome est laffaire de
tous les professionnels de la sant. Il repose sur une
bonne connaissance des critres cliniques de dpistage
(ABCDE) et sur la surveillance des populations risque
(familles de patients atteints, sujets peau claire ou
antcdents dexposition solaire importante). Les cam-
pagnes de dpistage non cibles sur les populations
risque sont probablement peu rentables. I
Le diagnostic de certitude repose, dans tous
les cas, sur lexamen anatomo-pathologique ;
cependant, pour la majorit des lsions
bnignes, le diagnostic clinique est suffisant
pour rcuser lindication chirurgicale.
Ce traitement, principalement chirurgical,
impose un contrle histopathologique
de la lsion et de lintgralit de son exrse.
Le pronostic des tumeurs cutanes malignes
repose sur lidentification de critres anatomo-
pathologiques prcis. Seul le traitement prcoce
des tumeurs cutanes malignes permet denvisager
une bonne curabilit. Les formes mtastatiques
ont un pronostic rserv.
Moulin G, Balme B, Thomas L. Tumeurs bnignes de lpiderme.
Encycl Med Chir (Elsevier Paris) Dermatologie, 12-730-B-10, 1996.
Thomas L, Cochran AJ. Prise en charge du mlanome cutan.
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Pincemaille B, Balme B,Thomas L. Formes anatomo-cliniques des nvus
pigmentaires cutans. Esthet Dermatol Cosmetol 1997 ; 5 : 327-40.
Confrence de consensus : Suivi des patients oprs dun mlanome
au stade I. Ann Dermatol Venereol 1995 ; 122 : 250-8.
POUR EN SAVOIR PLUS
Hpato-gastro-entrologie
Q 150
dpistage. Les facteurs de risque de ce cancer sont mul-
tiples. Il existe de rares formes familiales indiscutables,
mais la majorit des tudes pidmiologiques ont montr
limportance de facteurs denvironnement.
1. Rle de lalimentation
Un rgime riche en fibres, en lgumes crus et en fruits
contenant beaucoup de vitamine C, est protecteur.
loppos, un rgime hypersal est un facteur de risque
de cancer gastrique. En revanche, le rle des nitrosamines
nest pas clairement dmontr. Le mode de conservation
des aliments joue probablement un rle (salaison versus
conservation par rfrigration).
2. Rle de linfection Helicobacter pylori
Le risque de cancer de lestomac est 3 6 fois plus lev
chez les sujets atteints dune infection H. pylori que
chez les tmoins. Une tude finlandaise a montr une
baisse parallle de lincidence du cancer de lestomac,
de la gastrite atrophique et de linfection H. pylori. Ces
donnes ont conduit le Centre international de la
recherche sur le cancer classer lH. pylori parmi les
carcinognes gastriques certains. Le cancer de lestomac
nest pas pour autant une maladie infectieuse. Parmi les
autres facteurs favorisants, on citera les antcdents de
gastrectomie : 15 ans aprs une gastrectomie partielle
pour ulcre, le risque de voir un cancer sur moignon est
de 3 5%. Les autres conditions prcancreuses (adnome,
maladie de Biermer, maladie de Mntrier) sont rares.
Schma de la carcinogense
Le premier stade est lapparition dune gastrite atrophique.
Il serait d une forte consommation en sel et (ou) une
mauvaise nutrition et/ou une infection H. pylori. Le
passage de la gastrite atrophique des lsions prcanc-
reuses (mtaplasie intestinale, dysplasie) puis au cancer
pidmiologie et tiologie
des cancers gastriques
Bien que son incidence ait diminu depuis plusieurs
annes dans presque toutes les rgions du monde, le
cancer de lestomac reste un cancer frquent et grave.
Dans le monde, il se situe au 2
e
rang des cancers, avec
un nombre estim 755 000 nouveaux cas par an. En
France, il se situe au 5
e
rang des cancers, aprs le cancer
colo-rectal, le cancer du sein, le cancer du poumon et le
cancer de la prostate (tableau I). Il est 2 3 fois plus
frquent chez les hommes, avec un sex-ratio entre 2 et
3,5. Rare avant 50 ans, la moyenne dge au moment du
diagnostic est de 70 ans. Malgr le dveloppement de
lendoscopie, son diagnostic reste tardif et son pronostic
est mauvais : le taux de survie 5 ans est pass de 12 %
(1954) 19 % (1995).
tiologie
Le cancer de lestomac se dveloppe sur une gastrite
atrophique, mais la frquence de cette lsion et la relative
raret de sa transformation maligne ne permettent pas la
ralisation dune surveillance endoscopique et dun
Tumeurs de lestomac
DR Philippe LASSER
Service de chirurgie digestive carcinologique de lInstitut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif Cedex.
Bien quen dclin, le cancer de lestomac reste
frquent (7 300 cas par an en France) et grave
(survie 5 ans : 19%).
Le rle favorisant dHelicobacter pylori
et de certains lments est acquis. Le cancer
se dveloppe sur une gastrite atrophique.
Son dpistage prcoce ne peut tre envisag.
Dans 90% des cas, les cancers de lestomac
sont des adnocarcinomes. La classification
de Lauren, qui distingue les formes intestinales
et les formes diffuses, est la plus utilisable.
Les autres tumeurs sont plus rares (tumeurs
neuro-endocrines, tumeurs stromales, mtastases).
Les cancers superficiels, qui nenvahissent
que la muqueuse ou la sous-muqueuse,
sont rares (10%) ; leur pronostic est excellent,
mais un envahissement ganglionnaire existe
dans 15 % des cas.
loppos, la linite plastique (diffuse ou localise),
dont la dfinition est histologique, est trs souvent
mtastatique (ganglionnaire et surtout pritonale),
et de mauvais pronostic (10% de survie 5 ans).
1975 1985 1995
Nombre de cas 9 800 8 500 7 300
% par rapport 22 19 16
aux cancers
digestifs
Incidence du cancer gastrique
en France
TABLEAU I
dpendrait de facteurs gntiques, et surtout de facteurs
denvironnement : apport lev en nitrate et nitrite, alcool,
tabac, reflux bilieux. Cest ce stade que les lgumes et
les fruits pourraient jouer un rle protecteur, par le biais
de la vitamine C et du btacarotne.
Anatomie pathologique
Les cancers de lestomac peuvent se dvelopper partir
des cellules pithliales de la muqueuse digestive ; ce
sont les adnocarcinomes et les tumeurs neuro-endocrines.
partir des cellules conjonctives, ce sont les tumeurs
stromales. partir des cellules lymphodes, ce sont les
lymphomes.
Tumeurs pithliales
1. Adnocarcinomes
Dans 90 % des cas, les cancers de lestomac sont des
adnocarcinomes dvelopps aux dpens de lpithlium
gastrique. Les aspects macroscopiques sont variables :
on distingue les tumeurs bourgeonnantes, ulcres ou
infiltrantes ; dans 6 % des cas les tumeurs sont multiples.
Sur le plan microscopique, plusieurs classifications ont
t proposes. La classification de Lauren est la plus
souvent utilise ; elle distingue les cancers de type
intestinal et les cancers de type diffus. Le type intestinal
prsente la structure dun adnocarcinome tubuleux ou
papillaire bien diffrenci, bien limit en priphrie. Le
type diffus est fait de cellules indpendantes muco-
scrtantes, dites cellules en bague chaton . Il est
mal limit. Lorsque sy associe un paississement de la
paroi gastrique, celle-ci ralise la linite plastique
(v. infra).
Les autres classifications : Organisation mondiale de la
sant (OMS) et classification de Ming, reposent sur des
critres histologiques et cytologiques. Elles sont plus
complexes (pour lOMS) ou proches de celle de Lauren
(pour Ming). Leur utilisation est assez dcevante.
2. Autres types de carcinomes gastriques
Carcinome adno-squameux: plus frquent au niveau
du cardia, il associe un contingent adno-carcinomateux
et pidermode.
Carcinome hpatode : les cellules tumorales ressemblent
des hpatocytes et expriment les -fto-protines ;
son pronostic est dfavorable.
Carcinome stroma lymphode : lympho-pithliome.
Appel aussi cancer mdullaire de lestomac, il se carac-
trise par une prolifration de cellules pithliales peu
diffrencies et dun stroma lymphode trs important.
3. Cancer superficiel de lestomac
Il se dfinit comme un cancer dvelopp aux dpens de
la muqueuse ou de la sous-muqueuse gastrique, sans
tenir compte de lenvahissement ganglionnaire. Il
reprsente 30 40 % des cancers gastriques au Japon.
En France, il reprsente 10% des cas. Il est caractris
par une volution trs
lente et un excellent
pronostic. Le diagnos-
tic repose sur lendo-
scopie, motive le
plus souvent par des
pigastralgies. La clas-
sification endoscopique
distingue : le type I
(aspect polypode), le
type II (il correspond
une lsion plane
lgrement surleve,
dprime ou rode,
et le type III (ulcr, il
correspond lulcro-
cancer) [fig. 1 ].
Les biopsies multiples
permettent le diagnostic.
T UME UR S DE L E S TOMAC
Cancer gastrique muco-rosif.
1
Linite gastrique.
2
On retrouve les 2 aspects de la classification de Lauren
(forme intestinale ou diffuse). Les mtastases ganglion-
naires observes dans 15 % des cas nexistent que si la
sous-muqueuse est envahie. Le traitement est chirurgi-
cal : seule ltude de la pice opratoire permet de porter
avec certitude le diagnostic de cancer superficiel. La
gastrectomie sera partielle ou totale, selon le sige du
cancer, avec curage ganglionnaire. Plus rcemment, on a
propos une exrse locale par mucosectomie, qui ne
doit tre rserve quaux formes strictement limites
la muqueuse. La survie globale 5 ans est > 80%.
Linite plastique
La dfinition de la linite plastique est histologique.
Cest un adnocarcinome peu ou pas diffrenci, qui a
toujours une composante de cellules atypiques, soit de
type anaplasique, soit de type mucipare, appel cellule
en bague chaton, ml des lments inflammatoires
envahissant la paroi gastrique jusqu la sreuse sans la
dtruire, au sein dune intense raction fibreuse du stroma.
Tous ces critres sont
indispensables pour
parler de linite plastique.
La seule prsence de
cellules en bague
chaton nest pas suf-
fisante pour parler de
linite plastique. Lorsque
cette tumeur envahit
la totalit de lestomac,
laspect macroscopique
est alors caractristique,
transformant la totalit
de lestomac en un tube
rigide, parois pais-
sies, blanchtres, indu-
res (fig. 2 et 3). Mais
les linites plastiques
localises existent.
dmembrement de ces tumeurs. Macroscopiquement,
ces tumeurs dveloppement sous-muqueux soulvent
la muqueuse puis lulcre. Microscopiquement, il sagit
soit de tumeurs cellules fusiformes, soit cellules
moins caractristiques, dites pithliodes . Les lsions
sont localises dans 25 % des cas dans lantre, pour 40 %
dans le fundus, et pour 20 % dans le pylore. Leur volu-
tion est peu lymphophile. Les mtastases ganglionnaires
sont rares ; lextension se fait essentiellement par voie
hmatogne, avec mtastases hpatiques, pritonales et
pulmonaires. Le traitement est chirurgical.
On distingue actuellement 4 formes de tumeurs stromales :
les tumeurs stromales diffrenciation musculaire lisse
qui se dvelopperaient partir du muscle lisse ; celles
diffrenciation nerveuse qui se dvelopperaient partir
des plexus nerveux autonomes ; celles double compo-
sante ; les tumeurs sans signe de diffrenciation. Les cri-
tres histologiques de malignit dpendent de la taille et
du nombre des mitoses. Ces tumeurs ont un moins
mauvais pronostic que les adnocarcinomes. La survie
5 ans est de 50 % pour les tumeurs stromales diffren-
ciation musculaire, aprs exrse chirurgicale complte.
3. Mtastases gastriques
Les mtastases les plus frquentes sont celles des cancers
du sein, des bronches et du mlanome. Ces mtastases
peuvent avoir un dveloppement sreux, avec une extension
toute la paroi, ou se prsenter sous forme de mtastases
intramuqueuses. Les mtastases de mlanome nont pas
toujours une coloration noirtre caractristique ; elles
ont souvent un aspect bourgeonnant, exophytique et
hmorragique.
4. Lymphomes gastriques
Ce sont en rgle des lymphomes non-hodgkiniens, dve-
lopps partir des cellules lymphodes B. On distingue :
lymphomes de type MALT de bas grade de malignit :
le terme MALT pour Mucosa associated lymphod
tissue a t propos par Isaacson pour le tissu
lymphode qui protge la surface de la muqueuse
gastro-intestinale. ltat normal, ce tissu nexiste
pas au niveau de lestomac. Pour que le tissu MALT
apparaisse, il faut quil y ait une inflammation locale.
Linfection H. pylori serait lorigine de ces lym-
phomes. Ils voluent lentement et restent longtemps
localiss lestomac. Lradication de lH. pylori est
la premire tape thrapeutique, mme si son effica-
cit est parfois longue apparatre (plusieurs mois). Si
ce traitement est insuffisant, il faut proposer soit une
chimiothrapie, soit une gastrectomie totale, les
lsions tant habituellement multicentriques, soit une
radiothrapie ;
lymphomes de haut grade de malignit : les ganglions
sont frquemment atteints et lextension peut se faire
de faon rgionale, dans les organes de voisinage. Le
diagnostic diffrentiel avec un carcinome est parfois
difficile; il se fera grce limmuno-histochimie. Ils sont
chimiosensibles. La chirurgie est rarement propose
en premire intention.
En endoscopie, laspect typique de linite associe une
difficult dinsufflation, un estomac fig et rigide sans
pristaltisme, des plis effacs ou paissis, et une
muqueuse dcolore, avec des placards blanc jauntre
pouvant prsenter des ulcrations uniques ou multiples.
Le transit sogastroduodnal met en vidence une
microgastrie, un aspect en tube rigide de lestomac, une
incontinence pylorique, et un aspect rectiligne et rigide
des parois. Lcho-endoscopie est un examen trs per-
formant pour apprcier le degr dinfiltration de la paroi
gastrique et son extension. Lenvahissement ganglionnaire
est frquent, dans 70 80 % des cas. Une carcinose pri-
tonale est associe dans environ un tiers des cas ; cette
lsion saccompagne frquemment de mtastases ova-
riennes chez la femme ralisant un syndrome de
Krkenberg. Le traitement est essentiellement chirur-
gical, et il faut dans tous les cas envisager une gastrecto-
mie totale, mme en cas de linite localise, tant donn
la frquence denvahissement de la recoupe gastrique. Le
pronostic de cette tumeur est trs mauvais : la survie
5 ans est denviron 10%.
Autres types histologiques de cancers
gastriques
1. Tumeurs neuro-endocrines : tumeurs
carcinodes
Elles reprsentent 5% des carcinodes digestifs. Macro-
scopiquement, il sagit le plus souvent dune tumeur
sous-muqeuse, unique et bien limite. Microscopi-
quement, cest une tumeur bien diffrencie ; le pronostic
dpend de la taille et du degr denvahissement : les
tumeurs infrieures 1 cm ont un pronostic favorable.
2. Tumeurs stromales
Dveloppes partir de cellules conjonctives, elles peuvent
tre bnignes, malignes ou borderline. Longtemps appeles
liomyome ou liomyosarcome, cest la microscopie
lectronique et limmuno-histochimie qui ont permis le
Gastrectomie totale. Linite gastrique antrale.
3
Diagnostic
Diagnostic positif
Le diagnostic de cancer gastrique reposant sur lexamen
endoscopique est souvent tardif, car il est peu symptoma-
tique. Les signes fonctionnels sont extrmement varis :
douleurs pigastriques, nauses, vomissements (en cas
de localisation pylorique), et dysphagies en cas de loca-
lisation cardio-tubrositaire ; les hmorragies digestives
(hmatmse ou melena) sont plus rares. Il peut sagir
parfois dune altration de ltat gnral : asthnie,
amaigrissement, anorexie (dgot alimentaire, en particu-
lier pour les viandes). Une anmie, une fivre inexplique,
voire une thrombophlbite des membres (syndrome
paranoplasique) peuvent tre rvlatrices. Enfin, il
peut sagir de mtastases rvlatrices : hpatomgalie
tumorale ou ascite (carcinose pritonale).
1. Examen clinique
Lexamen clinique est le plus souvent normal. Parfois,
on palpe une masse abdominale au creux pigastrique ; en
cas de tumeur volue, on palpera un nodule ombilical,
une hpatomgalie, un ganglion sus-claviculaire, une
masse ovarienne ou un nodule au niveau du cul-de-sac
de Douglas (toucher rectal). Lendoscopie permet le dia-
gnostic, retrouvant soit une tumeur bourgeonnante
(aspect dune lsion polypode, sessile, souvent ulcre
par endroits), soit une tumeur ulcre (laspect est celui
dun ulcre chronique), soit une tumeur infiltrante (les
plis sont effacs ou paissis, les biopsies sont parfois
ngatives, et la pince drape sur la tumeur). Ces biopsies
doivent tre multiples (4 12). Lendoscopie prcise le
sige exact de la tumeur par rapport au pylore et au
cardia, et par rapport aux faces, son aspect et sa taille.
Bilan propratoire
Le diagnostic dadnocarcinome gastrique tant pos,
un certain nombre dexamens sont indispensables avant
denvisager le traitement, qui est chirurgical. Un examen
clinique complet recherchera des mtastases (hpatiques,
ganglionnaires, pritonales, ovariennes). On apprciera
loprabilit du patient et on demandera une consultation
danesthsie.
chographie hpatique (recherche des mtastases
hpatiques et ganglionnaires).
Radio du thorax (recherche des mtastases pulmo-
naires).
Transit sogastroduodnal : il na pratiquement
plus dintrt. Lendoscopie est suffisante pour renseigner
le chirurgien et prvoir le type de gastrectomie.
Scanner abdomino-pelvien: il nest utile que lorsque
lchographie nest pas performante, en particulier chez
les sujets obses et lorsquon suspecte un envahissement
ganglionnaire prigastrique important. En effet, la
dcouverte de ganglions cliaques, pathologiques, dif-
ficilement extirpables, peut faire discuter un traitement
propratoire.
cho-endoscopie : elle est suprieure au scanner pour
apprcier lextension paritale et lexistence dadnopathies
mtastatiques (tableau II). Il sagit dun examen qui
ncessite le plus souvent une anesthsie gnrale, dont
la ralisation nest pas toujours facile. Cet examen na
dintrt que sil modifie lapproche thrapeutique, en
particulier dans le cadre dtudes randomises testant
lintrt de la chimiothrapie ou de la radio-chimiothrapie
propratoire dans les formes volues. En revanche, cet
examen nous parat indispensable en cas : de cancer
superficiel, car il permet de diffrencier les vrais cancers
superficiels natteignant que la muqueuse ou la sous-
muqueuse des cancers infiltrants ; de linite plastique, car
il permet de prciser lextension paritale.
Marqueurs tumoraux : 2 sont utiles, lACE et le CA19.9.
Cependant, ils ont peu dintrt dans le bilan doprabilit;
ils sont essentiellement utiles lors de la surveillance.
Traitement
Le traitement du cancer de lestomac repose essentiellement
sur la chirurgie. En effet, actuellement ni la radiothrapie
ni la chimiothrapie nont fait la preuve de leur efficacit.
Les 2 facteurs pronostiques les plus importants sont le type
de rsection chirurgicale et lexistence dun envahissement
ganglionnaire. Une tude multifactorielle prsente par
le German gastric carcinoma study group, concernant
1 654 cancers de lestomac rsqus, a montr que dans
le groupe qui a eu une rsection de type R0, le facteur
pronostique le plus important est lexistence dun enva-
hissement ganglionnaire. La survie 5 ans est de 60 80 %
en labsence denvahissement ganglionnaire, et nest
plus que de 20 30% en prsence dun envahissement
ganglionnaire. Un deuxime facteur pronostique pr-
pondrant est le pourcentage de ganglions envahis par
rapport au nombre de ganglions examins. Un pourcentage
de ganglions envahis suprieurs 20 % est un lment
pjoratif. Cest dire limportance des curages ganglion-
naires dans la technique dexrse des cancers de lestomac.
Cancer cho-endoscopie Tomodensitomtrie
de lestomac (%) (%)
Extension 67-86 54
paritale
Adnopathies 74 34
mtastatiques
Linite plastique 100 31
Bilan dextension
des cancers gastriques
Valeur diagnostique comparative
de lcho-endoscopie
et de la tomodensitomtrie
TABLEAU II
tension suspecte une volution ganglionnaire ou une
tumeur trs volue, pour permettre ensuite, en cas de
bonne rponse cette chimiothrapie propratoire, une
exrse carcinologiquement satisfaisante (v. Pour appro-
fondir 4). I
Traitement chirurgical
1. Cancer antro-pylorique
Il faut faire une gastrectomie subtotale (partielle infrieure).
La gastrectomie totale est inutile, car elle napporte aucun
bnfice supplmentaire concernant la survie, comme
lont montr plusieurs tudes randomises. En effet, le
risque de cancer sur moignon gastrique est faible, si lon
respecte une marge de scurit suffisante entre le ple
suprieur de la tumeur et la recoupe gastrique (8 10 cm).
Surtout il faut sassurer, avant deffectuer une gastrec-
tomie subtotale, du caractre sain de la muqueuse cardio-
tubrositaire en pratiquant systmatiquement des biopsies.
Lexistence dune dysplasie peut imposer une gastrectomie
totale. Hormis ces cas particuliers, la gastrectomie sub-
totale est lintervention effectuer. Le rtablissement de
la continuit digestive est ralis avec une anse jjunale,
ascensionne en prcolique et en anisopristaltique.
Lanastomose est effectue plein canal (intervention de
Polya) ou aprs la fermeture partielle de la tranche
gastrique (intervention de Finsterer). Lanse jjunale
peut tre une anse en Y ou une anse en , avec une ana-
stomose au pied de lanse pour viter le reflux biliaire
(fig. 4).
2. Cancer mdio-gastrique ou du 1/3 suprieur
(cardio-tubrositaire)
Il faut faire une gastrectomie totale. Concernant le rta-
blissement de la continuit digestive, de multiples montages
plus ou moins complexes ont t dcrits. Le plus utilis,
avec de bons rsultats fonctionnels, est lascension
dune anse jjunale en Y avec anastomose so-jjunale,
termino-latrale, effectue manuellement ou la pince
mcanique (fig. 5). Pour viter les reflux, lanastomose
au pied de lanse doit tre situe 80 cm de lanastomose
suprieure. Faut-il faire un rservoir gastrique pour
amliorer le confort des patients ? Il y a actuellement
plusieurs tudes randomises, certaines sont en faveur
du rservoir mais dautres ny voient aucun bnfice. La
question primordiale est la suivante : faut-il faire une
gastrectomie totale simple ou largie la rate et au pan-
cras, permettant le curage des groupes ganglionnaires
du hile splnique (v. Pour approfondir 1) (groupe 10) et
de lartre splnique (groupe 11) ? La place de la splnec-
tomie et de la pancratectomie reste dbattue (v. Pour
approfondir 2 et 3). Avant denvisager une gastrectomie
totale largie, il faut toujours avoir lesprit la mortalit
et la morbidit engendres par une telle intervention. La
mortalit opratoire est faible aprs une gastrectomie
totale (0 1 %) ; en revanche, aprs une gastrectomie
totale largie, elle est de 15 %.
Place de la chimiothrapie
Il faut opposer les formes mtastatiques et les cancers
gastriques rscables, o la chimiothrapie peut tre
propose soit en adjuvant, cest--dire en postopratoire
en cas de facteur de mauvais pronostic, soit en no-adju-
vant, cest--dire en propratoire lorsque le bilan dex-
Rtablissement aprs gastrectomie partielle infrieure (subtotale).
4
Montage aprs gastrectomie totale.
5
Anastomose
plein canal
Polya
Anse en
ou en Y
Anastomose
avec queue de raquette
Finsterer
Anse en
ou en Y
Anse en Y
Le diagnostic du cancer gastrique repose
sur lendoscopie et les biopsies.
Peu symptomatique, il est souvent tardif.
Le bilan propratoire repose sur lexamen
clinique, lchographie abdominale et la radio
du thorax. Le scanner abdomino-pelvien
nest pas systmatique. Lcho-endoscopie,
bien que suprieure au scanner, ne doit tre
demande qu bon escient. Les marqueurs
tumoraux sont inutiles ce stade.
Le traitement du cancer de lestomac
est chirurgical.
Lenvahissement ganglionnaire
est le facteur pronostique le plus important.
Plus on prlve de ganglions, plus on trouve
de ganglions envahis.
1 / Quel curage ganglionnaire faut-il effectuer
en cas de cancer gastrique ?
Depuis plusieurs annes, un dbat chirurgical est ouvert concernant
les lymphadnectomies dans le cancer de lestomac. Les techniques et
ltendue des curages effectus, ainsi que la dfinition des curages, ne
sont pas univoques selon les pays, ce qui explique les rsultats trs
diffrents obtenus en termes de survie pour un mme type de
tumeur. Cela tient plusieurs raisons :
la disposition anatomique des rseaux de drainage lymphatique de
lestomac, qui comportent plusieurs pdicules principaux (artre
coronaire stomachique, artre hpatique et artre splnique) ;
la multiplicit des classifications utilises ;
surtout, la valeur que lon attribue au curage ganglionnaire : valeur
diagnostique, pronostique et thrapeutique.
Il existe 2 grandes classifications : la classification japonaise et la
classification TNM de lUICC. La classification japonaise distingue 16 sites
ganglionnaires, numrots de 1 16. Ces diffrents groupes sont classs
en 4 catgories de N1 N4, correspondant aux groupes ganglionnaires
proximaux et distaux. chaque groupe correspond un type de curage :
D1 (D pour dissection), pour le groupe N1, D2, pour le groupe N2 et
D3, et pour le groupe N3. Cette classification est fonde sur la frquence
des ganglions envahis en fonction du sige du cancer sur lestomac. La
dfinition des ganglions proximaux et distaux varie en fonction de la
localisation du cancer et nest pas univoque. Ainsi, un curage D1, D2
ou D3 ne sadresse pas aux mmes groupes ganglionnaires et na pas
la mme importance, selon que le cancer sige au niveau de lantre, du
corps, ou de la grosse tubrosit gastrique. Cette classification peut
paratre complexe et dapplication difficile, mais elle est logique. La
classification TNM de lUICC (1997) ne tient pas compte du sige des
ganglions mais uniquement du nombre de ganglions envahis (tableau).
Devant ces diffrentes classifications, certains auteurs ont propos
2 types de curage : un curage standard, qui correspond moins de
25 ganglions examins, et un curage tendu, qui enlve plus de 25 gan-
glions. Cela ne prjuge pas du sige exact des ganglions prlevs et
examins, mais a le mrite dinsister sur un nombre minimum de
ganglions examins. En effet, une notion importante est que plus on
examine de ganglions, plus on trouve de ganglions envahis. Cela
explique en partie les diffrents chiffres de survies observs, selon
que lon pratique ou non des curages extensifs. Les tumeurs sont
certainement mieux classes lorsquon prlve un nombre suffisant
de ganglions, et les stades II et III des classifications japonaises sont
certainement diffrents des stades II et III de certaines sries anglo-
saxonnes, lesquelles pratiquent des curages limits.
Faut-il se limiter au curage D1 (ganglions proximaux) ou faut-il faire
des curages extensifs D2 (ganglions distaux) ?
Sachant quen labsence dun traitement adjuvant efficace, la seule
chance de gurison du patient repose sur un acte chirurgical bien fait,
avec un prlvement suffisant de ganglions, en esprant aller au-del
du dernier relais ganglionnaire envahi lors de lacte chirurgical.
Au cours dune gastrectomie des 4/5
es
, il faut faire un curage de type
D2 (exrse des ganglions prigastriques : groupes 3, 4, 5 et 6) (N1),
et lexrse des groupes 1, 7, 8, et 9 (N2) [groupes paracardiaques
droits, coronaire stomachique, cliaque, hpatique commune]. Ce
type de curage naugmente ni la mortalit (0 2 %) ni la morbidit.
Il est inutile dtendre le curage vers la rate, le hile splnique et lartre
splnique (groupes 10 et 11, ce qui correspond un curage D3).
En effet, lenvahissement ganglionnaire est exceptionnel ce niveau
(0 1 %) ; si les ganglions du hile splnique sont envahis, en cas de
cancer antro-pylorique, il ny a aucun bnfice sur la survie attendre
de leur exrse.
POUR APPROFONDIR
Classification par TNM (UICC), 1997
T / Tumeur primitive
T1 sous-muqueuse
T2 musculeuse sous-sreuse
T3 sreuse envahie [+]
T4 structures adjacentes
N / Adnopathies
N0 N []
N1 N [+] 1 6 ganglions
N2 N [+] 7 15 ganglions
N3 N [+] > 15 ganglions
M / Mtastases
M0 pas de mtastases
M1 mtastases
Stades (OMS)
IA T1 N0 M0
IB T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0
II T1 N2 M0
IIIA T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0
IIIB T3 N2 M0
IV T1T2T3 N1 N2 N3 M0
T4 N3 M0
Tous T Tous N M1
UICC : UNION INTERNATIONALE CONTRE LE CANCER.
2 / Place de la splnectomie
Le risque denvahissement ganglionnaire au niveau du hile splnique et
de lartre splnique est trs variable selon le sige de la tumeur
(mdio-gastrique, cardio-tubrositaire, ou la totalit de lestomac) et
son extension (sreuse + ou sreuse ).
Seule, la splnectomie permet le curage des ganglions du hile spl-
nique. Mais cette splnectomie est responsable dune mortalit opra-
toire plus leve et dune morbidit et dune diminution des dfenses
immunitaires. Il y a peu dtudes randomises concernant le rle de la
splnectomie dans la chirurgie du cancer de lestomac. Les tudes sont
rtrospectives, et il y a toujours un biais de slection, ltat du groupe
des patients ayant eu une splnectomie tant toujours plus grave et la
tumeur toujours plus volue (T4 ou N2).
En conclusion, il semble que la splnectomie ne soit indique quen
cas de cancer cardio-tubrositaire, envahissant la sreuse, et lorsquil
y a un envahissement vident des ganglions du hile splnique. Elle est
inutile et nuisible dans tous les autres cas.
3 / Place de la pancratectomie
Elle permet le curage du groupe 11 (artre splnique). Certains
auteurs ont propos le curage de lartre splnique sans pancratec-
tomie, mais le risque de complications semble aussi important
quaprs une pancratectomie distale. La pancratectomie ne doit
tre associe la gastrectomie totale que par ncessit, en cas den-
vahissement direct du pancras par une tumeur gastrique dvelop-
pement postrieur.
4 / Place de la chimiothrapie
Cancer de lestomac mtastatique
La chimiothrapie permet une amlioration modre de la survie et
de la qualit de vie par rapport aux simples traitements sympto-
matiques dans les cancers gastriques mtastatiques.
POUR APPROFONDIR (SUITE)
Faut-il faire une chimiothrapie adjuvante
aprs une rsection dun cancer gastrique ?
De trs nombreuses tudes randomises ont t effectues dans le
monde entier, testant de nombreuses polychimiothrapies et dbouchant
sur une mta-analyse, publie en 1993. Celle-ci a retrouv un lger
bnfice en faveur de la chimiothrapie adjuvante, mais insuffisant
pour proposer actuellement en routine un tel traitement.
En conclusion, aprs rsection dun cancer gastrique avec envahisse-
ment ganglionnaire, il ny a pas dargument scientifique pour proposer
une chimiothrapie adjuvante. De nombreux essais japonais et
corens ont test lassociation chimiothrapie + radiothrapie. Trs
peu dessais ont donn des rsultats significatifs.
Intrt de la radio-chimiothrapie postopratoire
Une tude amricaine rcente randomise a montr un bnfice de la
radio-chimiothrapie postopratoire par rapport la chirurgie seule
concernant la survie. Ce traitement associait 45 Gy au FUFOL (5 fluoro
uracile + acide folinique) ; les survies sans progression et globale taient
significativement amliores dans le bras radio-chimiothrapie. Le taux
de rechute locale tait significativement rduit dans le bras radio-chimio-
thrapie (19 % versus 29 %). Cependant, les toxicits lies la chimio-
thrapie et la radiothrapie ont t relativement svres, et surtout
la chirurgie optimale navait t ralise que dans moins de 50 % des cas.
Chimiothrapie no-adjuvante
Plusieurs tudes de faisabilit (phase II) ont test lintrt dune chimio-
thrapie propratoire pour les cancers gastriques, considrs soit
comme difficilement rscables (volus mais non mtastatiques), soit
comme tant dj en situation dchec chirurgical. Ces tudes apportaient
des rsultats prometteurs. La chimiothrapie utilise tait soit lassociation
5FU cisplatine, soit lassociation VP16, adriamycine cisplatine. Le pour-
centage de rscabilit semblait suprieur ce qui tait habituellement
observ en cas de tumeur de cette catgorie. Certains cancers taient
rendus rscables grce cette chimiothrapie dans les tudes com-
portant une laparotomie ou une laparoscopie pralable. Une seule
tude randomise inclut 60 patients traits ou non par 4 cures de
FAM TX en propratoire. Cet essai a t arrt prmaturment, car
la moiti des patients du bras chimiothrapie na pu recevoir cette
cure, en raison des problmes de toxicit, et parce que le pourcentage
de rscabilit tait plutt infrieur dans ce bras.
Actuellement, une tude mene par la Fdration franaise de chirurgie
digestive (FFCD) teste en propratoire lintrt de lassociation
5FU cisplatine dans une tude randomise de phase III.
bronchique et de surinfection pulmonaire. Des douleurs thoraciques,
interscapulaires, ou pigastriques tmoignent dun envahissement
mdiastinal ou cliaque. Des douleurs osseuses peuvent rvler
des mtastases.
Exceptionnellement, le cancer de lsophage est rvl par
un syndrome de Claude-Bernard-Horner, ou une complication
telle quune pricardite, une pleursie purulente, une anmie,
une hmatmse ou un mlna.
Dans les formes dbutantes, la dysphagie est parfois prcde
pendant plusieurs mois de signes qui nalarment pas le malade,
tels quune gne rtrosternale transitoire, ou une sensation dac-
crochage lors de la dglutition daliments insuffisamment mchs
ou de grosses bouches. En labsence de symptme, lendoscopie
permet exceptionnellement de dcouvrir une forme latente.
Diagnostic endoscopique
Quels que soient les signes rvlateurs, le diagnostic de can-
cer de lsophage repose sur lendoscopie (fig. 1). Le compte
rendu doit prciser le sige, laspect, la taille et lextension intra-
luminale et circonfrentielle de la tumeur. Les biopsies endo-
scopiques diriges confirment le diagnostic et prcisent le type
histologique.
Dans les formes volues, le cancer de lsophage revt trois
aspects principaux qui peuvent tre associs :
tumeur bourgeonnante irrgulire, parfois ulcre en surface,
obstruant partiellement ou totalement la lumire et saignant
facilement au contact de lendoscope ;
tumeur ulcro-bourgeonnante habituellement large et irrgu-
lire, bords nodulaires ou surlevs en lobe doreille ;
tumeur infiltrante entranant une stnose irrgulire et asy-
mtrique : la prsence de nodules sous-muqueux ou de zones
deffraction muqueuse par la tumeur permettent de suspecter
la malignit.
Les stnoses trs serres, infranchissables ne permettent pas
toujours demble un diagnostic endoscopique et histologique
prcis. Lorsque la tumeur peut tre franchie, lendoscopie doit
Q
uatre-vingt-dix-neuf pour cent des tumeurs
de lsophage sont des cancers. Leur
incidence varie dune rgion lautre du monde. En France,
elle est de 12,5/10
5
chez lhomme et de 0,7/10
5
chez la femme ;
en 1995, 4 823 cas ont t diagnostiqus (15 % des cancers du
tube digestif) et 4 614 personnes en sont dcdes. De diagnostic
tardif, cest lun des cancers de plus mauvais pronostic avec une
survie 5 ans denviron 6 %. Lexrse chirurgicale vise cura-
tive est possible dans 30 % des cas. Le traitement non chirurgi-
cal repose sur la radio-chimiothrapie concomitante, et le trai-
tement palliatif sur lendoscopie.
DIAGNOSTIC POSITIF
Signes cliniques
La dysphagie, due lobstruction de la lumire sophagienne,
est le signe fonctionnel principal du cancer de lsophage. Cest
une gne la dglutition avec sensation daccrochage ou dob-
stacle la progression du bol alimentaire. La dysphagie est au
dbut intermittente, indolore et concerne les aliments solides.
Elle saggrave, devient permanente pour les solides, parfois dou-
loureuse. Elle entrave peu peu lingestion daliments pteux
puis liquides avant le stade daphagie.
Lorsquelle rvle un cancer volu, la dysphagie est souvent
accompagne de rgurgitations alimentaires, dructations, de
hoquet, dune haleine ftide et dune sialorrhe. La dysphagie et
lanorexie entranent rapidement un amaigrissement important.
Dautres signes en rapport avec lextension locorgionale de
la tumeur peuvent exister. Lenvahissement du nerf rcurrent
gauche entrane une dysphonie secondaire la paralysie dune
corde vocale. La compression de la trache provoque une dyspne
inspiratoire. Une fistule so-trachale ou so-bronchique se
traduit par des accs de toux lors de la dglutition de liquides.
La toux la dglutition peut aussi tmoigner de fausses routes
alimentaires secondaires une paralysie rcurrentielle ou de
linhalation de liquide de stase dans les cancers du tiers suprieur
de lsophage. Elle saccompagne alors dencombrement
I-00-Q000
Tumeurs de lsophage
P
r
Laurent Bedenne, D
r
Jean-Louis Jouve
Service dhpato-gastro-entrologie, CHU Dijon, 21034 Dijon Cedex
lbedenne@u-bourgogne.fr
I-10-Q152
655
Diagnostiquer une tumeur de lsophage.
Objectifs
ref_bedenne 24/03/05 11:33 Page 655
656
mesurer la distance entre les arcades dentaires et les ples
suprieur et infrieur de la tumeur. Elle recherche des nodules
de permation. Des biopsies multiples doivent tre pratiques en
zone non ncrotique. La cytologie par brossage sous contrle
endoscopique est utile dans les stnoses serres infranchissables.
Dans les formes dbutantes, les cancers superficiels sont dtecta-
bles en endoscopie dans 80 % des cas. Leur diagnostic nces-
site un examen attentif car les anomalies sont discrtes : il sagit de
plages lgrement surleves ou au contraire rodes, de modi-
fications de la coloration, ou dun aspect dpoli ou granuleux de
la muqueuse. Des biopsies diriges multiples sont ncessaires.
La coloration vitale par le lugol, qui marque en ngatif les
zones cancreuses, est utile en cas de lsion superficielle ; elle
en facilite la reconnaissance et dirige les biopsies. La coloration
permet de cartographier les lsions plus volues et de
rechercher une extension tumorale ou des foyers de dysplasie
contigu ou distance de la tumeur primitive. Elle nest utile
que dans le cancer pidermode, car la muqueuse glandulaire
nest pas colore par le lugol.
Transit so-gastro-duodnal (TOGD)
Lendoscopie a supplant la radiologie pour le diagnostic de
cancer de lsophage. Le TOGD est utile en cas de stnose infran-
chissable, si lendoscopie est impossible et si lon suspecte une
fistule. Une suspicion de fistule mdiastinale impose dutiliser un
produit radio-opaque hydrosoluble ; en cas de suspicion de fis-
tule so-trachale ou so-bronchique, la baryte fluide est pr-
frable car les produits hydrosolubles sont nocifs pour le sur-
factant. En cas de fistule so-trachale ou so-bronchique,
larbre respiratoire est opacifi de faon incomplte, alors quen
cas de fausse route, lopacification est complte et bilatrale.
En outre le TOGD prcise le sige de la tumeur par rapport
aux repres radiologiques du mdiastin et value la morpholo-
gie de lestomac en vue dune gastroplastie.
DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE
Carcinome pidermode
Le carcinome pidermode reprsente 75 % des cancers en
France actuellement. Il est li dans 90 % des cas une consomma-
tion excessive dalcool et de tabac. Ces deux facteurs sont ind-
pendants, et leur conjonction a un effet multiplicatif. Lachalasie,
les stnoses caustiques, la tylose, les antcdents dirradiation
thoracique et surtout de cancer des voies arodigestives sup-
rieures (VADS) sont des facteurs favorisant lapparition dun cancer
pidermode.
Adnocarcinome
La frquence de ladnocarcinome de lsophage varie selon
les pays : en France il reprsente 25 % des cancers de lsophage,
aprs avoir progress depuis 20 ans, et 50 % aux tats-Unis et
en Grande-Bretagne. Lobsit et le reflux gastro-sophagien
sont des facteurs de risque, par le biais de lendobrachysophage,
partir duquel la plupart des adnocarcinomes se dveloppent.
Ladnocarcinome apparat la suite dune dysplasie de grade
I-10-Q152
Tumeurs de lsophage
Vue endoscopique dun cancer
pidermode de lsophage ulcro-vgtant.
Figure 1
QUEST-CE QUI PEUT TOMBER LEXAMEN ?
La transversalit entre questions peut
senvisager propos dune histoire cli-
nique pisodes, commenant par un
tableau dbouchant sur un diagnostic de
trouble fonctionnel puis, aprs un inter-
valle de quelques annes, sur le diagnostic
de tumeur sophagienne.
Le diagnostic positif prte peu discus-
sion, et cest la conduite raisonne du
bilan prthrapeutique qui peut faire
lobjet de questions. Pour viter une rci-
tation in extenso du bilan, il faut tenir
compte de restrictions suggres (par
exemple : bilan ORL et broscopie bron-
chique non indispensables en cas dadno-
carcinome du tiers infrieur chez un
non-fumeur non alcoolique) ou des appro-
fondissements possibles (par exemple :
nodule hyperchogne du foie susceptible
dvoquer un angiome lchographie
faite au dbut du bilan).
Il ne devrait pas y avoir de questions piges
sur le dpistage, aucune position tranche
ntant adoptable sur le sujet.
La comprhension de la question
sarrte lindication ou la contre-
indication dune rsection chirurgicale,
puisque la discussion thrapeutique est
hors sujet. G
Les questions concernant le diagnostic du cancer de lsophage sintgreront
au mieux dans un cas clinique centr sur la dysphagie
Bilan de loprabilit
Il comporte une valuation de ltat nutritionnel, de la fonction
respiratoire, hpatique et cardio-vasculaire. Le bilan est dautant
plus impratif que la plupart des malades ont un pass alcoolo-
tabagique avec une dnutrition qui peut tre importante. Lge
avanc nest pas, lui seul, une contre-indication la chirurgie.
657
croissant, par un processus associant modifications cellulaires et
architecturales de la muqueuse de Barrett, en particulier sa forme
mtaplasique intestinale dite pithlium spcialis . Lincidence
de ladnocarcinome sur endobrachysophage se situe entre 1/50
et 1/210 patients-annes, ce qui correspond un risque multipli
par 30 125 par rapport la population gnrale. Lvolution, le
pronostic et les indications thrapeutiques sont similaires pour
les cancers pidermodes et les adnocarcinomes malgr leurs
diffrences anatomopathologiques et physiopathologiques.
Autres formes histologiques
Elles sont exceptionnelles :
carcinomes petites cellules : primitif ou secondaire, il sagit
dune tumeur de mauvais pronostic qui prsente des similitudes
avec les cancers bronchiques petites cellules. Elle peut se com-
pliquer dune scrtion inapproprie dhormone antidiurtique
ou dhypercalcmie ;
mlanome : le mlanome primitif prend la forme dune tumeur
exophytique volumineuse, brun noirtre. Le diagnostic histolo-
gique repose sur la prsence de mlanoblastes. Lextension
mtastatique est frquente et rapide ;
sarcomes : liomyosarcomes, fibrosarcomes, rhabdomyo-
sarcomes. Les GIST sigent exceptionnellement dans lsophage ;
lymphomes : hodgkiniens ou non, parfois de diagnostic diffi-
cile sur des biopsies endoscopiques ;
tumeurs secondaires : les primitifs peuvent siger dans le
sein, les bronches, les voies arodigestives suprieures (VADS),
lestomac, le rein, le foie, la prostate ou les os.
BILANS PRTHRAPEUTIQUES
Mme si la chirurgie nest plus le seul traitement vise curative
du cancer de lsophage, le bilan prthrapeutique a pour but
premier de dterminer la rscabilit de la tumeur et la capacit
du patient supporter une intervention qui reste lourde malgr
la diminution de la mortalit opratoire, passe de 11 5 % dans
le dernier quart du XX
e
sicle (tableau 1).
CRI TRES DE NON-OPRABI LI T
Rsum des contre-indications
chirurgicales
Tableau 1
R
Q

1
5
2
Insuffisance respiratoire
PaO
2
60 mmHg
PaCO
2
> 45 mmHg
VEMS 1 000 mL/s)
Perte de poids > 20 %
Cirrhose hpatique Child > A
Insuffisance rnale (cratininmie >1,25 _ N)
Infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois
ou angor instable
Insuffisance ventriculaire gauche
CRI TRES DE NON-RSCABI LI T
Envahissement du mdiastin
paralysie rcurrentielle,
envahissement tracho-bronchique
envahissement des vertbres, du pricarde, de laorte,
du diaphragme
Extension tumorale entre la trache et la crosse de laorte
ou entre la bronche-souche gauche et laorte descendante
Envahissement ganglionnaire sus-claviculaire ou cliaque
Mtastases distance
Que faire devant
un cancer digestif en 2003 ?
(1
re
partie)
Recommandations
de la Fdration
francophone de cancrologie
digestive (FFCD)
Bedenne L, Bouche O,
Calais G, et al.
et le Conseil scientifique
de la FFCD
(Gastroenterol Clin Biol
2002 ; 26 : 1140-64)
Tumeurs
de lsophage
Robaszkiewicz M,
Bedenne L, Mariette C,
Launois B
In : Rambaud JC (ed.)
Trait de gastroentrologie
Paris : Mdecine-Sciences
Flammarion, 2005 : 269-90
Pour en savoir plus
Lvaluation nutritionnelle comporte lindice de masse cor-
porelle (IMC), le calcul des prises caloriques journalires et du
pourcentage damaigrissement. Le dosage des protines
plasmatiques demi-vie courte et lvaluation du retentis-
sement immunologique sont moins utiliss. Certains malades
doivent recevoir une nutrition parentrale transitoire. Une
perte de poids suprieure 10 % est un facteur indpendant
de mauvais pronostic ; au-del de 20 %, elle contre-indique
la chirurgie.
Lvaluation de la fonction respiratoire repose sur la gazomtrie
artrielle et les preuves fonctionnelles respiratoires. Un VEMS
(volume expiratoire maximal la seconde) infrieur 1 L contre-
indique la chirurgie. En cas dintervention, le malade doit subir
une prparation respiratoire : arrt du tabac, kinsithrapie
respiratoire, bronchodilatateurs, arosols.
658
Un bilan biologique hpatique perturb impose une ponction-
biopsie du foie. Une cirrhose ne contre-indique pas la chirurgie si le
malade est au stade A de Child, mais les suites opratoires sont
souvent compliques de dcompensation dmato-ascitique,
accroissant la mortalit hospitalire. Une hpatite alcoolique doit
faire diffrer lintervention jusqu normalisation du bilan hpatique.
Un bilan cardio-vasculaire permet de dcouvrir lexistence ou
non dune insuffisance cardiaque, dun angor instable ou dun
infarctus rcent qui sont des contre-indications lintervention
et la chimiothrapie par 5-FU et cisplatine.
Une neuropathie priphrique ou une insuffisance rnale
contre-indiquent le cisplatine.
Bilan dextension
Ce bilan apprcie lextension locorgionale et mtastatique et
value la rscabilit de la tumeur. Il commence par des examens
simples capables de dtecter une dissmination manifeste. Lexa-
men physique comporte la palpation des creux sus-claviculaires
et des rgions jugulo-carotidiennes la recherche dadnopathies,
la palpation du foie et un examen neurologique la recherche
de mtastases.
Lchographie abdominale recherche des mtastases hpatiques
ou des adnopathies cliaques.
Lchographie cervicale recherche des adnopathies sus-
claviculaires ou cervicales mtastatiques. Les ganglions suspects
font plus de 5 mm de diamtre et sont arrondis ; une ponction
choguide est alors ncessaire.
La radiographie pulmonaire peut rvler les mtastases pulmo-
naires de grande taille.
Lexamen ORL avec laryngoscopie indirecterecherche une deuxime
localisation tumorale, prsente dans 5 10 % des cas, un enva-
hissement de la bouche de Killian ou une paralysie rcurrentielle.
Certains recommandent une panendoscopie ORL au tube rigide
sous anesthsie gnrale, qui combine examen ORL et endo-
scopie bronchique.
Lendoscopie bronchiquepermet dliminer un cancer bronchique
associ. Lexamen ORL et la fibroscopie bronchique sont indispen-
sables devant un cancer pidermode et conseills en cas dadno-
carcinome chez un fumeur. Dans les cancers des tiers moyen et
suprieur, lendoscopie bronchique sert en outre dpister un
envahissement de la face postrieure de la trache ou de la bronche
souche gauche. la diffrence du simple refoulement de la paroi,
un envahissement est une contre-indication la chirurgie et la
radiothrapie.
En labsence de contre-indication lissue de ces examens, le
bilan est poursuivi.
La tomodensitomtrie(TDM), ralise avec injection intraveineuse
de produit de contraste, tudie lsophage, incluant sa partie
cervicale, le thorax (fentres mdiastinales et parenchymateuses)
et la partie suprieure de labdomen (fig. 2 et 3). Les fentres mdia-
stinales objectivent la tumeur sous la forme dun paississement
parital localis ou circonfrentiel de densit tissulaire. La TDM
apprcie lextension aux organes de voisinage. La prsence dun
liser graisseux entre laorte et la tumeur limine a priori un enva-
hissement. Lorsque ce liser a disparu, lenvahissement de laorte
est peu probable si le contact de laorte avec la tumeur se fait
sur moins de 45 (1/8 de sa circonfrence). Plus ce contact est
tendu, plus la probabilit denvahissement aortique augmente ;
il est trs probable au-del de 90 (1/4). Lenvahissement du pri-
carde, de la plvre ou de la veine azygos est plus difficile affirmer.
La TDM peut visualiser des ganglions, sans prjuger de leur enva-
hissement. Les ganglions sont suspects lorsquils font plus de
10 mm mais la distinction avec de gros ganglions inflammatoires
est difficile, et lexactitude diagnostique ne dpasse pas 50 %.
En fentres pulmonaires on recherche des mtastases pulmo-
naires ; sur les coupes abdominales on recherche des mtastases
hpatiques, coeliaques et surrnales.
I-10-Q152
Tumeurs de lsophage
Coupe tomodensitomtrique
dune tumeur de lsophage, non rscable car
envahissant la face postrieure de la trache.
Figure 2
Coupe scanographique dune tumeur
localement avance de lsophage
avec contact et peut-tre envahissement
de la bronche souche gauche, et disparition
du liser graisseux peri-aortique sur plus
de 90 : cette tumeur nest pas rscable.
Figure 3
659
Lcho-endoscopie prcise lextension locorgionale et gan-
glionnaire. En cho-endoscopie, la paroi de lsophage apparat
forme de 5 couches concentriques alternativement hyper- et
hypo-chognes. Les tumeurs de lsophage entranent un
paississement localis hypo-chogne de la paroi ; la rupture
ou le respect des couches hyperchognes permettent dvaluer
linvasion en profondeur. Les ganglions suspects en cho-endo-
scopie sont de taille suprieure 5 mm, ronds, hypo-chognes
et bien limits. La prcision diagnostique de lcho-endoscopie
pour la profondeur de lenvahissement parital (stade T) est de
85 %, et pour lextension ganglionnaire (stade N) de 75 %. Lcho-
endoscopie est suprieure la TDM pour le bilan dextension
locorgionale, lorsque la tumeur est franchie par lcho-endo-
scope standard (70 % des cas). Avec une microsonde de 2 4 mm,
glisse travers le canal oprateur dun endoscope, on franchit
la tumeur dans 95 % des cas.
La tomographie par mission de positons (TEP) a une place
encore mal prcise. Son premier intrt rside dans la dtection
des mtastases, avec une exactitude diagnostique de 82 contre
64 % pour lassociation TDM-cho-endoscopie. Les faux positifs,
environ 10 %, concernent les nodules et adnopathies inflam-
matoires. La TEP nest pas plus sensible que lassociation TDM-
cho-endoscopie pour dtecter des adnopathies rgionales. La
TEP devrait tre ralise lorsque TDM et cho-endoscopie ont
conclu une tumeur localise, si une rsection est envisage.
Lautre intrt de la TEP, en cours dvaluation, est de prdire la
rponse une radio-chimiothrapie aprs traitement. Elle
pourrait permettre de justifier le choix dun traitement par
radio-chimiothrapie ou chirurgie.
Classifications
La classification pTNM de lUICC apprcie le stade de la tumeur
chez les patients oprs en distinguant lenvahissement de la
paroi (T), des ganglions (N) et la prsence de mtastases. Elle
permet le regroupement en stades qui conditionnent le pronostic
du cancer. La radicalit de la rsection intressant les marges
longitudinales et circonfrentielles est galement un facteur pro-
nostique. La probabilit dexrse complte (rsection R0) est
corrle linvasion tumorale et la localisation tumorale (plus
probable dans le tiers infrieur).
Par dfinition, le stade pTNM ne peut tre dtermin avec
certitude aprs le bilan prthrapeutique. La fiabilit de lcho-
endoscopie a permis de dfinir la classification uTNM, superposable
la classification pTNM. Cependant, seules les sondes de 20 MHz
peuvent diffrencier les cancers T1 des T2 (tableau 2 et 3).
Toute dysphagie doit faire voquer un cancer de lsophage
et conduire la ralisation dune endoscopie.
La coloration par le lugol, qui marque en ngatif
les zones dysplasiques ou cancreuses, est utile
pour le diagnostic des cancers pidermodes superficiels.
Le carcinome pidermode, qui reprsente
75 % des cancers, est li labus dalcool et de tabac.
Ladnocarcinome de lsophage, qui reprsente 25 %
des cancers, se dveloppe sur un endobrachysophage,
favoris par lobsit et le reflux gastro-sophagien.
Le bilan prthrapeutique est le mme pour ces deux types
de cancer. Il dtermine la rscabilit de la tumeur
et loprabilit du patient. Il commence par des examens
simples : chographie, radiographie pulmonaire, examen
ORL, fibroscopie bronchique.
Les contre-indications la chirurgie sont nombreuses
en raison de frquentes comorbidits chez les patients
atteints de cancer de lsophage, et de la diffusion rapide
de la maladie.
POINTS FORTS
retenir
T TUMEUR PRI MI TI VE
Classication pTNM (UICC 2002)
Tableau 2A
Pas de signe de tumeur primitive
Carcinome in situ
Tumeur envahissant la lamina propria
ou la sous-muqueuse
Tumeur envahissant la musculeuse
propre
Tumeur envahissant ladventice
Tumeur envahissant les structures
adjacentes
T0
Ti s
T1
T2
T3
T4
N ADNOPATHI ES RGI ONALES
Pas de signe datteinte des ganglions
lymphatiques rgionaux
Mtastases ganglionnaires
lymphatiques rgionales :
sophage cervical :
ganglions cervicaux, pri-sophagiens
ou sus-claviculaires
sophage thoracique :
ganglions mdiastinaux
ou prigastriques
N0
N1
M MTASTASES DI STANCE
Pas de mtastase distance
Prsence de mtastase(s) distance
M0
M1
G Les ganglions cliaques sont toujours cots M (M1a pour les cancers thoraciques infrieurs et M1b pour les autres).
G Les ganglions cervicaux sont nots N pour les cancers de lsophage cervical, M1a pour les cancers de lsophage thoracique haut (de 18 24 cm des arcades
dentaires) et M1b pour les localisations sous-jacentes.
G Lexamen dau moins 6 ganglions mdiastinaux est ncessaire pour valuer le statut ganglionnaire.
R
Q

1
5
2
660
DIAGNOSTIC PRCOCE ET DPISTAGE
Carcinome pidermode
Le dpistage endoscopique du carcinome pidermode de l-
sophage est licite lorsquun tat prcancreux justifie une explo-
ration rgulire de lsophage : antcdent de cancer des voies
arodigestives suprieures (VADS), achalasie, brlure caustique,
maladie cliaque, tylose (hyperkratose palmo-plantaire gn-
tique). Les modalits et la rentabilit de ce dpistage ne sont pas
tablies.
Adnocarcinome
La surveillance des endobrachysophages est licite, bien que
son effet sur la rduction de la mortalit par adnocarcinome
ne soit pas dmontr.
La surveillance endoscopique des endobrachysophages a
pour objectifs de dpister les lsions prmalignes et de dia-
gnostiquer ladnocarcinome un stade curable. Elle permet de
rechercher des lsions de dysplasie par des biopsies multiples
rgulirement espaces de la muqueuse de Barrett. En effet, la
dysplasie, mme de haut grade, na habituellement pas de tra-
duction endoscopique. Le rythme de surveillance des endobra-
chysophages est dict par lhistologie. Une endoscopie annuelle
ou bisannuelle est recommande en labsence de dysplasie.
Le diagnostic de dysplasie doit tre confirm par un deuxime
pathologiste. En cas de suspicion de dysplasie, une rvaluation
est faite aprs 2 mois de traitement antiscrtoire. Le rythme
ultrieur de la surveillance dpend des nouvelles constatations
histologiques.
En cas de dysplasie de bas grade lors de deux examens
successifs, il faut une surveillance tous les 6 mois. En cas de
dysplasie de haut grade, il y a un risque dvolution rapide vers
ladnocarcinome, et un cancer non dtect en endoscopie est
dj prsent dans la moiti des cas. La prsence dune dyspla-
sie de haut grade confirme sur un endobrachysophage
implique donc un traitement radical, sophagectomie ou radio-
chimiothrapie.
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Il ne senvisage quaprs la dcouverte dune tumeur en endo-
scopie qui a t biopsie. Il sagit des tumeurs bnignes, de dcou-
verte souvent fortuite. Elles peuvent entraner dysphagie, dou-
leurs rtrosternales ou hmorragies. Quel que soit leur aspect
endoscopique, lcho-endoscopie est indispensable pour prci-
ser leur taille, la couche partir de laquelle elles se dveloppent
et la prsence dadnopathies.
Tumeurs intraluminales
Le papillome se dveloppe partir de lpithlium. Le Papillo-
mavirus humain a t incrimin dans sa survenue. Sa cancri-
sation, bien que rare, est possible et justifie son exrse endo-
scopique.
La tumeur cellules granuleuses dAbrikossof se dveloppe
partir des cellules nerveuses sous-muqueuses. Cette tumeur,
de teinte jauntre, est hypo-chogne en cho-endoscopie. La
rsection est justifie en cas de doute diagnostique avec un lio-
myome.
Le polype fibro-vasculaire sige, le plus souvent, au tiers sup-
rieur de lsophage, prs du crico-pharyngien. Bien quhabi-
tuellement asymptomatique, il peut entraner des rgurgitations
et des inhalations.
Tumeurs intraparitales
Le liomyome se dveloppe partir des cellules musculaires
lisses de lsophage. Cest la plus frquente des tumeurs bnignes
sophagiennes. Le diagnostic est voqu par lendoscopie,
mais les biopsies, trop superficielles, ne peuvent le confirmer.
Lcho-endoscopie permet le diagnostic en mettant en vidence
une tumeur hypo-chogne dveloppe dans la musculeuse
(4
e
couche, hypo-chogne). Elle ne peut cependant la distin-
guer formellement dun liomyosarcome, en particulier lorsque
la tumeur a plus de 3 cm. La rsection chirurgicale par nucla-
tion extramuqueuse doit tre ralise en raison du risque de
dgnrescence.
Lhmangiome est une lsion nodulaire, de couleur noire ou
rouge, dont la manifestation la plus frquente est un saignement
digestif et dont le traitement est chirurgical. I
I-10-Q152
Tumeurs de lsophage
Classication des cancers
superciels (Tis et T1)
Tableau 2C
Lemploi dune sonde haute frquence est ncessaire
T1 muqueux
m1 = in situ ou dysplasie svre
m2 = micro-invasif, avec envahissement de la lamina propria
m3 = envahissement de la musculaire muqueuse
T1 sous-muqueux
sm1 = partie superficielle
sm2 = partie moyenne
sm3 = partie profonde
Les T1 ne franchissant pas la musculaire muqueuse, avec moins
de 4 % de risque denvahissement ganglionnaire, autorisent
un traitement endoscopique, contrairement aux T1 franchissant
la musculaire muqueuse, qui saccompagnent dadnopathies
dans plus de 30 % des cas.
Regroupement en stades
Tableau 2B
Stade 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pTis N0 M0
Stade I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pT1 N0 M0
Stade II A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pT2-T3 N0 M0
Stade II B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pT1-T2 N1 M0
Stade III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pT3N1 ou pT4 tous N M0
Stade IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tous T tous N M1
Gyncologie Obsttrique
Q 153
le syndrome familial des cancers des ovaires, spci-
fique, dans lequel on nobserve dans les familles que
des cas de cancers de lovaire ;
le syndrome sein-ovaire o peuvent exister dans la
famille, des cancers de lovaire et (ou) du sein ;
le syndrome de Lynch II qui associe des cancers du
clon aux cancers du sein ou de lovaire ;
les autres syndromes sont plus rares : Peutz-Jeghers, no-
plasies gonadiques familiales, autres maladies hrditaires
(ataxie-tlangiectasie, nvomatose baso-cellulaire).
Ces syndromes sont dfinis aprs une tude des antcdents
familiaux. Dans les 2 premiers syndromes, il est possible
de rechercher des mutations portant sur les gnes
BRCA1 ou BRCA2.
2. Facteurs gyncologiques
Sont considrs associs un risque relatif augment :
lge prcoce aux premires rgles (avant 12 ans) ou
une mnopause tardive ;
la nulliparit, une diminution du risque tant observe
avec laugmentation du nombre denfants ;
un ge tardif la premire grossesse (mais ce facteur
nest pas retrouv dans toutes les tudes) ;
linfertilit, surtout si elle a t traite, le risque tant
plus marqu si le traitement na pas t suivi de la
survenue dune grossesse ;
les traitements hormonaux substitutifs de la mnopause.
3. Facteurs diminuant le risque
La castration, la ligature des trompes et mme lhystrectomie
avec conservation ovarienne, ainsi que les contraceptifs oraux
(rduction dau moins 50 %) diminuent le risque.
Les autres facteurs associs un risque plus lev sont :
lalimentation riche en graisses et pauvre en lgumes
et en fibres. Le -carotne diminue le risque ;
lobsit et une grande taille ;
lutilisation du talc sur le prine ou pour conserver
les diaphragmes ;
les risques professionnels : triazine en particulier
(herbicide).
Types histologiques
En dehors des tumeurs dveloppes aux dpens du
msenchyme commun tous les organes et aux mta-
stases, les tumeurs peuvent se dvelopper sur chacun
des 3 grands tissus constitutifs de lovaire : revtement
pithlial de surface, tissu germinal et tissu endocrine.
Dfinition
On dsigne sous ce nom des tumeurs malignes dveloppes
aux dpens des constituants spcifiques de lovaire. On
exclut de cette dfinition les mtastases de cancers
dautre origine, et les tumeurs non spcifiques trs rares
formes partir des constituants communs tous les
tissus (conjonctif, vasculaire ou nerveux).
pidmiologie
pidmiologie descriptive
Lincidence du cancer de lovaire est, en France, actuel-
lement denviron 12 13 pour 100 000 femmes par an.
Elle est en lgre augmentation depuis une dizaine dannes.
La courbe dincidence montre un plateau vers 65 ans
environ.
La mortalit est de 11 pour 100 000 et par an, proche du
chiffre dincidence. La survie 5 ans est denviron 30
40 %, tous stades confondus.
pidmiologie analytique
1. Facteurs familiaux
Ils concernent environ 5 % des cancers de lovaire. Il
existe de nombreux syndromes cliniques dont les princi-
paux sont :
Tumeurs de lovaire
PR Alain BRMOND
Centre rgional de lutte contre le cancer Lon-Brard, Lyon universit Claude-Bernard, Lyon I. Facult R.T.H. Laennec.
Les tumeurs de lovaire constituent
un groupe de tumeurs varies domin
par les cancers pithliaux.
Leurs modes de prsentation sont souvent
peu spcifiques et souvent trompeurs.
Il faut donc au moins voquer ce diagnostic
devant ces signes, et prendre lhabitude dinclure
le toucher vaginal dans lexamen clinique
en prsence de signes abdominaux.
Le diagnostic tant tardif, les formes volues sont
nombreuses et le pronostic de la maladie svre.
Lchographie pelvienne joue un rle central
dans la prise en charge diagnostique des masses
pelviennes. Elle permet dans la plupart des cas
davoir trs rapidement une bonne orientation
diagnostique.
1. Tumeurs pithliales
Ce sont les plus frquentes (70 80% des cancers de
lovaire). Il en existe plusieurs varits :
cystadnocarcinomes sreux, mucineux ou mixtes
formant des tumeurs htrognes, liquidiennes et solides ;
tumeurs endomtriodes ;
tumeurs cellules claires ;
tumeurs de Brenner ;
carcinomes indiffrencis.
2. Tumeurs germinales
Les tumeurs germinales reprsentent 10 20 % des
tumeurs de ladulte, mais prs de 80 % de celles de lenfant
et de ladolescente :
dysgerminomes (ou sminomes de lovaire), tumeurs
solides ;
tumeurs du sinus endodermique ;
carcinomes embryonnaires ;
choriocarcinomes ;
tratomes immatures ;
les tumeurs dites borderline ne prsentent pas tous les
critres de malignit. Leur pronostic est plus favorable
et leur volution locale.
3. Tumeurs du tissu endocrine
Ces tumeurs sont plus rares (5 6 %) :
tumeurs de la granulosa avec ou sans scrtions dstro-
gnes ;
tumeurs de Sertoli-Leydig (androblastome) qui peuvent
parfois saccompagner de signes dhyperandrognie.
volution anatomique
La tumeur nat sur lovaire. Elle peut tre solide, liqui-
dienne ou mixte.
La dissmination principale des cancers pithliaux de
lovaire (les plus frquents) se fait par voie pritonale.
Toutes les zones peuvent tre atteintes : piploon, gouttires
parito-coliques, msentre, coupoles diaphragmatique.
La dissmination mtastatique en dehors de la cavit
abdominale est plus rare ; elle peut toucher le poumon,
la plvre, le cerveau et le foie.
Diagnostic
Symptmes
La tumeur peut tre asymptomatique et dcouverte lors
dun examen systmatique.
Lorsquils existent, les troubles sont souvent peu marqus
et peu vocateurs :
troubles rectocoliques type de gne, de douleur
modre au dbut ; dautres signes traduisent une
compression ou un envahissement : subocclusion,
troubles rectaux (preinte, tnesme) ;
digestion lente, douleurs pigastriques, inconfort
digestif ;
signes urinaires, plus rares (dysurie, pollakiurie) ;
augmentation rcente du volume de labdomen (lie
une ascite ou au volume de la tumeur) ;
mtrorragies souvent peu abondantes mais rptes ;
douleurs pelviennes souvent peu intenses au dbut ;
dyspne par panchement pleural ;
amaigrissement.
La tumeur peut aussi se rvler par une complication ;
plus rarement, elle peut tre suspecte devant les signes
dune imprgnation strognique inhabituelle, avant la
pubert (pubert prcoce) ou aprs la mnopause, avec
glaire cervicale abondante ou tension mammaire.
Examen clinique
1. Inspection
Elle peut tre normale ou montrer une distension abdo-
minale avec un dplissement de lombilic. Cet abdomen
volumineux peut contraster avec un amaigrissement
parfois important.
2. Palpation
Lorsque la tumeur est palpable, elle peut se prsenter
comme une masse dense, souvent peu mobile,
convexit suprieure. Parfois la palpation est moins
prcise, montrant simplement un abdomen contenant
des masses irrgulires et de forme peu systmatise.
On recherche lascite avec un signe du flot prsent
lorsquelle nest pas cloisonne, des adnopathies,
surtout inguinales, mais aussi parfois distance (sus-
claviculaires, voire axillaires).
3. Percussion
La masse palpe prsente une zone de matit convexe
vers le haut.
Lascite a une matit nette dans les flancs.
4. Examen pelvien
Le col est souvent normal, tout au plus peut-on visualiser
un coulement sanglant lorifice externe.
La masse palpe aux touchers vaginaux et rectaux peut
prendre plusieurs aspects :
masse mobile spare de lutrus par un sillon dans
les formes dbutantes ;
masse volumineuse dont on ne peroit que le ple
infrieur ; lutrus peut tre dvi ;
parfois, prsence de nodules durs dans le cul-de-sac
de Douglas ;
comblement du pelvis par une masse dure irrgulire
englobant tous les organes.
Examens complmentaires
1. Imagerie
Lchographie est le premier examen pratiquer (fig. 1 et 2).
Son aspect dpend du degr dvolution du cancer.
La caractristique principale dune tumeur maligne est
T UME UR S DE L OVAI R E
Stratgie diagnostique
devant une tumeur de lovaire
La question se pose en 2 tapes :
reconnatre la nature ovarienne de la masse
pelvienne ;
affirmer le caractre cancreux de la
tumeur ovarienne.
1. La masse pelvienne est-elle ovarienne ?
Sur le plan clinique, une masse ovarienne
peut tre mobile ou fixe.
Masse ovarienne mobile : elle est souvent
arrondie. Sa mobilisation par la main abdo-
minale ne se transmet pas lutrus. Elle est
spare de celui-ci par une impression de
sillon au toucher vaginal. La seule difficult
lassociation de zones liquidiennes et de zones solides.
Les tumeurs solides pures sont plus rares. On peut
mettre en vidence une ascite. Lexamen doppler codage
couleur peut mettre en vidence une vascularisation
dans les zones tumorales.
Le scanner (fig. 3 et 4) ralis titre prthrapeutique
permet une exploration complte de la cavit pritonale
la recherche de nodules tumoraux. Il peut en outre
reprer des adnopathies lombo-aortiques et (ou) pelviennes.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) a une sen-
sibilit qui semble un peu infrieure celle du scanner.
La radiographie pulmonaire complte le bilan prthra-
peutique.
Cette chographie montre
une petite tumeur contours
irrguliers suspecte.
2
Le sacnner montre une tumeur htro-
gne contenant des zones liquidiennes et des
parties solides.
1
Image de cancer de lovaire au scanner.
3
diagnostique est celle du fibrome sous-sreux pdicul.
La prsence dautres fibromes, le caractre plein de la
masse lchographie, la visibilit du pdicule et des
ovaires sont des signes en faveur du diagnostic de fibro-
me pdicul. Le fibrome ncrobios peut parfois donner
une image de structure mixte. La clioscopie est parfois
ncessaire dans ce cas.
Un autre diagnostic diffrentiel est celui dune tumeur
sigmodienne, plus rarement ccale. La masse peut tre
mobile. Elle est plus dure et moins arrondie. Il faut
penser rechercher lexistence de sang dans les selles.
Lchographie, en montrant les 2 ovaires normaux,
apporte un argument en faveur de lorigine intestinale de
2. Marqueurs tumoraux
Les marqueurs CA 125, ACE et CA 19-9 sont demands
en propratoire. Ils permettent le suivi des patientes
pendant et aprs les traitements.
Chez les femmes jeunes, on demandera en outre lalpha
ftoprotine et la -HCG (hormone gonadotrophique
chorionique ).
3. Clioscopie
Elle peut tre utile lorsque le diagnostic hsite entre une
affection non cancreuse et une tumeur maligne de
lovaire. Elle est utilise par certains dans lvaluation
post-thrapeutique (second look).
Mme patiente : recons-
truction de profil.
4
la masse.
Masse ovarienne fixe : dans ce cas, il est
plus difficile daffirmer la nature ovarienne.
Lchographie peut orienter vers ce diagnostic
lorsquelle montre que la masse a un contenu
mixte liquidien et solide. La clioscopie est
utile lorsquon voque une endomtriose.
2. La masse ovarienne est-elle un cancer ?
Il existe des symptmes vocateurs : une
masse fixe et dure, une ascite ou une image
suspecte en chographie; ces signes prsument
de la nature cancreuse. Le bilan complmen-
taire avec scanner et dosage de marqueurs sera
ralis avant lintervention.
La masse ovarienne est mobile, arrondie, et
il ny a pas de signe suspect :
sil existe des signes chographiques vocateurs de
cancer [vgtation endo- ou exokystique, parois
paisses, cloisons nombreuses et (ou) paisses, lame
dascite] le bilan est ralis comme prcdemment ;
sil ny a aucun signe de suspicion et que la masse est
anchogne parois fines sans vgtation: on vrifie
lorganicit du kyste. Les kystes fonctionnels se
voient avant la mnopause. Ils diminuent ou mme
disparaissent aprs les menstruations suivantes. Si le
kyste est organique, on peut raliser une clioscopie
qui, en labsence de vgtation extrakystique, peut
permettre lablation des kystes bnins de taille inf-
rieure 10 cm.
volution
Lvolution est surtout pritonale avec extension len-
semble du pritoine. Les troubles digestifs saccentuent
et lascite devient volumineuse. Plus tard, les organes
peuvent tre comprims : anses grles, clon, rectum
parfois.
Lamaigrissement confinant la cachexie accompagne
cette extension.
Une urtrohydronphrose parfois bilatrale peut survenir
au cours de lvolution ; des mtastases peuvent appa-
ratre tout moment.
Les complications principales sont les suivantes :
abcs de lovaire et (ou) pyosalpinx avec fivre leve,
douleurs vive ;
hmorragie intratumorale avec douleur importante
dapparition rapide, et masse pelvienne douloureuse ;
occlusion aigu du grle ou du clon.
Le dcs survient souvent dans un tableau dextension
abdominale complet ; plus rarement, il est caus par
lvolution de mtastases distance.
Traitement
Mthodes
1. Chirurgie
La chirurgie a 2 buts : permettre une stadification et
assurer lablation de la tumeur.
Lexploration chirurgicale permet dtablir le stade de la
tumeur (tableau). Elle doit tre complte et mene de
faon systmatique. Elle fait appel obligatoirement
une laparotomie mdiane. Le compte rendu doit prciser
les zones explores et la prsence de formations tumo-
rales ainsi que leur volume. Chaque zone doit faire lobjet
dun prlvement biopsique.
Une cytologie pritonale est ralise en dbut dinter-
vention.
Lexrse doit tre la plus complte possible. Lhyst-
rectomie totale avec annexectomie bilatrale saccom-
pagne dune piploectomie, dune appendicectomie et
des curages pelviens et lombo-aortiques. Les nodules
tumoraux pritonaux doivent tre rsqus.
T UME UR S DE L OVAI R E
Stades Classification
FIGO TNM
I T1 Tumeur limite aux ovaires
IA T1a Tumeur limite 1 seul ovaire avec capsule intacte
IB T1b Tumeurs des 2 ovaires avec capsule intacte
IC T1c Rupture capsulaire ou tumeur la surface dun ovaire ou cellules malignes
dans le liquide dascite ou de lavage pritonal
II T2 Tumeur ovarienne tendue au pelvis
IIA T2a Extension lutrus et (ou) aux trompes
IIB T2b Extension aux autres organes pelviens
IIC T2c Extension pelvienne avec cellules malignes dans le liquide dascite ou de lavage pritonal
III T3 et (ou) N1 Mtastases pritonales au-del du pelvis et (ou) adnopathies mtastatiques rgionales
IIIA T3a Mtastases pritonales microscopiques
IIIB T3b Mtastases macroscopiques 2 cm
IIIC T3c et (ou) N1 Mtastases macroscopiques > 2 cm et (ou) adnopathies mtastatiques rgionales
IV M1 Mtastases distance (autres que mtastases pritonales)
* La premire est la plus utilise par les chirurgiens. Elle est plus synthtique. La classification TNM a lavantage de ressembler de plus prs
aux classifications des autres cancers.
Classifications FIGO (Fdration internationale
de gyncologie et obsttrique) et TNM*
TABLEAU
examen clinique la recherche de nodules pelviens ;
dosage des marqueurs tumoraux initialement levs
tous les 6 mois ;
chographie en cas de doute et (ou) scanner.
Prvention et dpistage
Les stroprogestatifs contraceptifs diminuent le risque
de cancer de lovaire. Dans les formes familiales avres
(avec mutations identifies) une castration prophylactique
peut diminuer le risque de cancer (il persiste un risque
de tumeur primitive du pritoine).
Le dpistage, en cours dvaluation, fait appel lcho-
graphie endovaginale et aux marqueurs tumoraux. Dans
lensemble, la sensibilit est satisfaisante, mais la spci-
ficit trs mdiocre. De ce fait, la valeur prdictive positive
des tests est excessivement basse, infrieure 10%. Elle
est plus grande en cas de risque familial du fait dune
prvalence plus leve. I
Le compte rendu doit prciser les ventuelles masses
inextirpes ainsi que leur volume.
2. Chimiothrapie
Elle est systmatique dans les cancers de lovaire.
Plusieurs mdicaments sont utiliss, actuellement les
sels de platine toujours, les taxanes parfois.
Les mdicaments le plus souvent utiliss sont :
les sels de platine : cisplatine et carboplatine (P) ;
ladriamycine (A) ;
le cyclophosphamide (C).
Ces mdicaments sont associs soit dans le protocole
CP soit dans une triple association CAP. Ils se font en
perfusion intraveineuse en cures espaces en gnral de
3 semaines. Le paclitaxel est associ aux sels de platine.
La dose et la dure de perfusion varient suivant les
quipes.
3. Radiothrapie
Elle est moins employe actuellement.
Stratgie thrapeutique
La chirurgie doit toujours tre envisage en premier. Si
la tumeur est inextirpable, une biopsie large est ralise.
La chimiothrapie permet souvent de pratiquer lexrse
secondaire de la tumeur.
Si la tumeur est extirpable, il faut essayer denlever le
maximum de masses tumorales. La chimiothrapie est
ensuite prescrite (en gnral 6 cures). Certains proposent
une exploration chirurgicale (dite de second look) ou
plus rarement une clioscopie aprs la fin de la chimio-
thrapie lorsque toutes les masses nont pas t enleves
lors de la premire intervention.
Leffet de la chimiothrapie est suivi par lexamen cli-
nique, le scanner et les marqueurs tumoraux.
Les tumeurs strictement intrakystiques, unilatrales, de
bas grade, chez les femmes qui dsirent une grossesse,
peuvent faire lobjet dun traitement conservateur avec
castration unilatrale. La chimiothrapie peut tre omise
dans cette circonstance.
Pronostic et surveillance
La survie 5 ans dpend du stade :
stade I, le taux de survie se situe autour de 80 90 %;
stade II, il est denviron 40 50 %;
stade III, il est de 15 25 %;
stade IV, il ne dpasse pas 5 %.
Les principaux autres facteurs de pronostic sont le
grade, le type histologique et le rsidu tumoral aprs la
chirurgie initiale.
La surveillance, justifie par les possibilits thrapeu-
tiques en cas de rechute, inclut :
recherche de signes (douleurs, troubles du transit,
rapparition dune ascite) ;
Une prise en charge pluridisciplinaire
par des quipes entranes est seule capable
damliorer les performances thrapeutiques.
La chirurgie doit toujours prcder les autres
thrapeutiques. La qualit de lexrse
chirurgicale est un facteur majeur du pronostic.
La chimiothrapie permet la fois de rendre
extirpables des masses qui ne le sont pas
et daugmenter les chances de survie.
La surveillance joue un rle important,
car certaines rechutes peuvent encore bnficier
de thrapeutiques efficaces.
Tumeurs pithliales malignes de lovaire. Standards, options,
recommandations. Paris : John Libbey, 1998.
Dauplat J, Guastalla JP. Cancer de lovaire. Arnette Blackwell, 1996.
POUR EN SAVOIR PLUS
Elle permet aussi den apprcier la taille, indispensable pour
la classification TNM.
Formes cliniques
1. Tumeurs de la langue mobile
Ces tumeurs se rencontrent chez ladulte jeune et chez la
femme avec une frquence plus grande que lensemble des can-
cers des voies aro-digestives suprieures (VADS). Elles sont par-
fois associes des leucoplasies.
La forme la plus habituelle est la tumeur du tiers moyen du
bord libre.
C
es cancers sont assez frquents en
France chez lhomme entre 45 et 65 ans
(tableau 1). Ils ont un certain nombre de
points communs : tio-pidmiologie, mme territoire de drainage
lymphatique, symptomatologie proche non pathognomonique,
histologie assez univoque. Leur diagnostic repose sur lexamen
clinique complt par un bilan dimagerie et une biopsie. Deux
localisations sont trs particulires : le nasopharynx et lethmode.
Le pronostic global 5 ans est trs mdiocre.
CANCERS DE LA CAVIT BUCCALE
(LANGUE MOBILE ET PLANCHER BUCCAL)
Ces cancers, assez frquents, se rencontrent principalement
chez lhomme de la cinquantaine, fumeur et buveur. Le diagnostic
est toujours histologique. Les lsions surviennent parfois sur des
lsions prexistantes (leucoplasie). Ce sont presque uniquement
des carcinomes pidermodes.
Diagnostic clinique
Les symptmes amenant consulter sont varis : gne l-
locution, la mastication, douleurs buccales, saignement, otalgies,
dcouverte dun ganglion cervical. Ces lsions sont aussi volontiers
dcouvertes de faon fortuite par le dentiste, ou par le patient
lui-mme.
Le diagnostic repose sur lexamen clinique de la cavit buccale,
langue tire, laide dune lumire frontale. La lsion peut tre une
tumeur bourgeonnante, ulcre infiltrante ou ulcro-bourgeonnante.
Cette inspection est complte par la palpation de la cavit
buccale permettant de noter le caractre indur de la tumeur et
den prciser les extensions, en arrire vers la base de la langue,
en avant et latralement vers la mandibule, en arrire et en dehors
vers la rgion amygdalienne.
I-00-Q000
Tumeurs de la cavit buccale et des voies
aro-digestives suprieures
P
r
Patrick Marandas
1
, D
r
Nicole Marandas
2
1. Service Finistre, Institut Gustave-Roussy, 94800 Villejuif
2. Service ORL, hpital Saint-Vincent de Paul, 75674 Paris Cedex 14
marandas@igr.fr
I-10-Q145
41 5
Diagnostiquer une tumeur de la cavit buccale et une tumeur
des voies arodigestives suprieures.
Objectifs
HOMMES FEMMES
Frquence des cancers des voies
arodigestives suprieures
(chiffres obenus partir du rseau FRANCIM)
Tableau 1
Nombre total de cancers 134 729 105 058
Nombre total de cancers
des voies arodisgestives (%) 14 926 (11) 2001 (2)
Frquence des cancers :
larynx (%) 27 22
oropharynx (%) 18 18
hypopharynx (%) 19 4,5
cavit buccale (%) 26 26
nasopharynx (%) 1,7 5
glandes salivaires (%) 1 9
ref_marandasCC3 23/02/05 12:28 Page 415
41 6
Une tumeur de la face ventrale de la langue stend rapide-
ment au plancher buccal voisin.
Une tumeur de la pointe de la langue est particulire par le
drainage lymphatique qui est bilatral.
Lextension aux structures de voisinage se fait en dehors, au
plancher buccal puis la mandibule, en arrire, la base de la
langue, en arrire et en dehors la rgion rtromolaire, au pilier
antrieur et la loge amygdalienne.
2. Tumeurs du plancher buccal
Les tumeurs ont pour sige le plancher buccal antrieur
(drainage lymphatique bilatral), moyen, ou postrieur.
Lextension aux structures de voisinage se fait la langue
mobile (tumeur pelvilinguale), la muqueuse de la table interne
de la mandibule (le prioste constituant une barrire solide lat-
teinte osseuse), ou au rebord alvolaire avec souvent une atteinte
de los mandibulaire quil faut rechercher par une IRM, les alvo-
les constituant une voie dextension aux cellules noplasiques.
Bilan dextension
Lexamen complet des VADS est indispensable la recherche
dune possible 2
e
localisation.
Lexamen des aires ganglionnaires comporte la palpation
systmatique des 2 cts du cou en palpant mthodiquement
chaque aire cervicale. L encore, les rsultats sont consigns
sur un schma. La rgion sous-digastrique est la plus souvent
atteinte (de lordre de 35 % datteinte ganglionnaire). Dans les
lsions antrieures, il faut examiner la rgion sous-mentonnire
et se mfier dune extension directe la rgion sus-omohyo-
dienne.
La panendoscopie sous anesthsie gnrale permet de
prciser les extensions tumorales, de rechercher un deuxime
cancer (en particulier au niveau de lhypopharynx), de faire une
biopsie si elle na pas t dj faite.
Le bilan de ltat gnral recherche une dissmination, en fait
rare au stade de tumeur de petit ou de moyen volume et apprcie
ltat gnral du patient en vue du traitement.
Le bilan stomatologique comporte le bilan de ltat dentaire
et les soins ncessaires en cas de dents douteuses, la confection
dune gouttire porte-fluor si une irradiation externe est envi-
sage, la confection de protection mandibulaire si une curie-
thrapie est retenue et la prise dempreinte en cas de rsection
mandibulaire.
Une imagerie complmentaire est demande, imagerie par
rsonance magntique (IRM) et (ou) scanner.
LIRM est trs utile pour tudier les extensions, en particulier
pour apprcier latteinte de la musculature linguale et de la
sangle des mylo-hyodiens, ainsi que pour rechercher une atteinte
de la mdullaire de la mandibule.
Le scanner permet mieux ltude de la corticale ainsi que des
aires ganglionnaires. La tumeur se prsente comme une opacit
prenant le contraste.
Au terme de lensemble du bilan, la tumeur est dsigne, selon
la classification TNM (tableau 2).
CANCERS DE LOROPHARYNX
Ils comportent les cancers de la loge amygdalienne, du voile
du palais et de la base de la langue. Il sagit de carcinomes pi-
dermodes plus ou moins diffrencis, mais aussi de lymphomes
malins.
Loge amygdalienne
Ces cancers, frquents en France, sont en rapport avec la
consommation de tabac et dalcool.
La lymphophilie de ces tumeurs est trs grande. Le pronostic
en termes de survie est de 40 % 5 ans.
1. Diagnostic positif
Les symptmes amenant la consultation peuvent tre une gne
pharynge spontane ou la dglutition, une douleur pharynge
irradiant volontiers vers loreille, une otalgie isole, un saignement,
une gne llocution, la dcouverte dune adnopathie cervicale,
ou la dcouverte fortuite par le malade ou son dentiste.
Lexamen est simple, avec un bon clairage et 2 abaisse-langue.
Linspection complte par la palpation permet dobjectiver la
tumeur, den prciser les extensions aux structures de voisinage.
Cet examen est consign sur un schma.
Ainsi peut-on avoir une tumeur limite lamygdale, sten-
dant vers le pilier antrieur, ou vers le sillon glosso-amygdalien
et pouvant voluer vers la base de la langue. Elle peut tre
tendue au voile du palais, ou raliser une trs volumineuse
tumeur vlo-amygdalo-glosse.
Cet examen est complt par une biopsie.
Sur le plan histologique, il sagit dun carcinome pidermode
plus ou moins diffrenci dans 85 % des cas, ou dun lymphome
non hodgkinien dans 15 % des cas.
I-10-Q145
Tumeurs de la cavit buccale et des voies aro-digestives suprieures
Classication clinique TNM
Tableau 2
2 cm
tumeur de 2 4 cm
tumeur > 4 cm
tumeur tendue los, aux muscles profonds,
la peau
1 ganglion < 3 cm
1 ganglion homolatral de 3 6 cm
plusieurs ganglions homolatraux 6 cm
ganglions bilatraux ou controlatraux 6 cm
ganglion > 6 cm
T1
T2
T3
T4
N1
N2a
N2b
N2c
N3
Une biopsie est ralise (sous endoscopie le plus souvent).
Sur le plan histologique on rencontre : des carcinomes pi-
dermodes plus ou moins diffrencis dans 90 % des cas ; une
tumeur glandulaire (5 %) et un lymphome non hodgkinien (5 %).
2. Bilan dextension
Il comporte :
une panendoscopie sous anesthsie gnrale pour prciser
les extensions tumorales et rechercher un 2
e
cancer ;
une imagerie (lIRM est trs utile pour apprcier les extensions
dans la musculature linguale) [fig. 1] ;
un bilan stomatologique en vue des soins avant et aprs la
radiothrapie ;
un bilan pour apprcier ltat gnral et rechercher une
mtastase.
Au terme de ce bilan, la tumeur est classe selon la classifi-
cation TNM (identique lamygdale).
41 7
Il faut rechercher des adnopathies que lon sait frquentes
(75 % des cas). Cette frquence augmente avec la taille de la
tumeur et sa localisation.
2. Bilan dextension
Une image tomodensitomtrique (TDM) ou IRM est surtout
utile pour rechercher les extensions aux muscles pharyngs,
la mandibule dans les tissus sous-cutans ainsi que lextension
ganglionnaire.
Une panendoscopie sous anesthsie gnrale permet de
mieux apprcier les extensions tumorales et de rechercher une
2
e
localisation.
Un bilan de ltat gnral clinique, un bilan biologique simple,
une radiographie pulmonaire et des examens complmentaires
sont raliss en fonction de signes dappel, la recherche de
mtastases permettant de juger des possibilits thrapeutiques :
pas de contre-indication la chirurgie, la chimiothrapie.
Un bilan stomatologique avec panoramique dentaire permet
dvaluer les soins dentaires raliser avant lirradiation et
confectionner des gouttires porte-fluor que le patient doit appliquer
sur ses dents toute sa vie durant de faon viter la grave com-
plication quest la maladie carieuse.
Au terme de ce bilan la tumeur est classe :
T1 : 2 cm ;
T2 : entre 2 et 4 cm ;
T3 : > 4 cm ;
T4a : tumeur tendue la mandibule, aux muscles ptrygo-
diens mdiaux, aux muscles de la langue, au palais dur, au larynx ;
T4b : extension au muscle ptrygodien latral, au naso-
pharynx, la base du crne, la parotide.
Base de la langue
Ce sont des cancers de mauvais pronostic car dvolution sour-
noise, ayant une trs grande lymphophilie (80 % datteinte
ganglionnaire).
Les signes dappel sont flous, souvent tardifs : gne pha-
rynge spontane ou la dglutition, sensation de corps
tranger bloqu, sensation de mucosits colles sur la langue,
douleurs spontanes ou la dglutition, otalgie isole, adno-
pathie cervicale isole.
un stade plus tardif, on observe une gne la protraction
linguale, une gne la dglutition, une hypersialorrhe, une modi-
fication de la voix, une haleine ftide, un amaigrissement.
Lexamen comporte :
ltude de la protraction linguale : lorsquelle est diminue,
elle traduit une tumeur ulcre ou infiltrante, alors que conserve,
elle traduit une tumeur bourgeonnante ;
lexamen au miroir complt par la palpation est le temps
capital qui permet de faire un schma ;
lexamen des aires ganglionnaires des deux cts du cou,
retrouve dans 80 % des cas un ganglion suspect. Celui-ci peut
tre unique ou multiple, uni- ou bilatral.
IRM : Image de la base de langue fixant
le gadolinium. Tumfaction trs suspecte de
tumeur maligne.
Figure 1
R
Q

1
4
5
Voile du palais
Les cancers du voile du palais sont moins frquents et rela-
tivement peu lymphophiles. On peut y rencontrer, outre des
carcinomes pidermodes, des tumeurs glandulaires (carcinome
adnode kystique, adnocarcinome). Lvolution est marque
par la trs grande frquence des deuximes localisations syn-
chrones ou mtachrones.
La symptomatologie se rsume une gne llocution (rhino-
lalie), des picotements pharyngs et des troubles de la dglutition
(reflux de liquide par le nez). Cest parfois le dentiste qui dcouvre
la lsion ou le malade lui-mme.
41 8
(lsions sous-glottiques et grosses lsions des deux autres
tages) ; une adnopathie rvlatrice est surtout le fait des
lsions piglottiques.
Un examen du larynx au miroir et une nasofibroscopie sont
pratiqus lors de la consultation.
Cet examen permet de voir la tumeur, den prciser les exten-
sions, dapprcier la mobilit du larynx : lment fondamental
dans la dcision thrapeutique. Les rsultats sont consigns sur
un schma en faisant bien attention au ct de la tumeur. Il est
complt par un examen de lensemble des VADS sans oublier
la palpation de la langue, et par un examen des aires ganglion-
naires des 2 cts du cou en consignant les rsultats sur un
schma.
Bilan dextension
Le bilan dextension locale ncessite 2 examens :
un scanner laryng, indispensable pour mieux tudier les
extensions et pour rechercher une atteinte cartilagineuse, une
extension la loge hyodo-thyro-piglottique et lespace para-
glottique ;
une panendoscopie sous anesthsie gnrale qui permet
de bien analyser les extensions de la tumeur en saidant de lop-
tique et de la palpation laide dinstruments spciaux, de faire
la biopsie indispensable pour commencer le traitement (il sagit
de carcinome pidermode dans 99 % des cas) et de rechercher
une 2
e
localisation.
Un bilan apprcie ltat gnral du sujet et en particulier sa
fonction respiratoire, et recherche des mtastases.
Le bilan stomatologique est indispensable en vue de lirra-
diation. La classification est complexe (tableau 3).
CANCERS DE LHYPOPHARYNX
Ce sont des cancers frquents, graves car trs lymphophiles.
Ils atteignent quasiment toujours le sinus piriforme.
Diagnostic positif
Les symptmes associent gne la dglutition, douleurs pha-
rynges irradiant dans une oreille, dysphonie, dyspne.
Une adnopathie est souvent rvlatrice.
Lexamen repose sur lexamen au miroir complt par la naso-
fibroscopie qui apprcie la tumeur, et value les extensions et la
mobilit du larynx. Cet examen permet de faire un schma de la
lsion et est complt par un examen des aires ganglionnaires :
la prsence dun ganglion se retrouve dans 85 % des cas.
Bilan dextension
Lendoscopie sous anesthsie gnrale est indispensable pour
mieux analyser les extensions, en particulier la limite de la tumeur
par rapport la bouche sophagienne et la paroi postrieure
de lhypopharynx, et permet la biopsie ainsi que la recherche
dun deuxime cancer.
Le scanner est indispensable pour rechercher une extension
cartilagineuse ou extralarynge.
I-10-Q145
Tumeur bourgeonnante du voile du palais.
Figure 2
Lexamen comporte linspection et la palpation des structures
buccales et oropharynges (fig. 2). On saide dun miroir ou dun
nasofibroscope pour rechercher une extension la face postrieure
du voile et au niveau du cavum. Le rsultat de lexamen est consign
sur un schma.
Lexamen des aires ganglionnaires retrouve relativement peu
souvent (25 %) un ganglion palpable suspect.
Une biopsie est ralise pour porter le diagnostic.
2. Bilan dextension
Il est identique celui ralis pour lamygdale.
CANCERS DU LARYNX
Les cancers du larynx sont assez frquents en France ; ils se
divisent en 3 grands groupes selon le point de dpart :
glottique : le plan glottique est form par les cordes voca-
les et lespace entre les 2 cordes vocales. Ils sont frquents. Ce
sont des cancers de trs bon pronostic, car la symptomatologie
se fait de faon trs prcoce par une dysphonie et il ny a prati-
quement jamais de ganglion. Ils se dveloppent volontiers sur
des lsions prexistantes (leucoplasie). Ils peuvent stendre aux
tages voisins ;
sous-glottique : ils naissent sous le plan des cordes vocales.
Ils sont rares mais graves, car ils stendent de faon infiltrante
vers la trache. Ils se rvlent habituellement par une dyspne ;
sus-glottique : leur point de dpart peut tre une des trois
structures diffrentes du larynx : le ventricule laryng, peu lympho-
phile, la bande ventriculaire ou lpiglotte, trs lymphophile et
de faon bilatrale.
Les formes stendant sur plusieurs tages sont frquentes.
Diagnostic positif
Les symptmes sont habituellement une dysphonie (peut
se voir dans toutes les localisations), une dysphagie (lsions de
lpiglotte), une douleur (lsions sus-glottiques), une dyspne
41 9
CANCERS DU NASOPHARYNX OU CAVUM
Ce sont des cancers frappant volontiers les adultes jeunes,
peu frquents en France, mais particulirement intressants par
leurs caractristiques pidmiologiques et la richesse des signes
amenant consulter au dbut diffrents spcialistes.
Il existe plusieurs types de tumeurs :
les carcinomes indiffrencis de type nasopharyng ou
UCNT (undifferenciated carcinoma of nasopharyngeal type)
reprsentent 98 % des tumeurs en Chine et 65 % en France ;
les carcinomes pidermodes ;
les lymphomes non hodgkiniens.
Rpartition gographique et facteurs tiologiques
Les cancers du nasopharynx sont trs particuliers par leur
rpartition lchelle mondiale en 3 groupes de pays :
ceux o le cancer du nasopharynx est trs frquent :
Chine du sud, Nord-Vietnam, Groenland o le taux est trs lev
(50/100 000 habitants) ;
ceux o le cancer du nasopharynx est frquent : Maghreb,
Afrique de lest, autres pays asiatiques (5/100 000 habitants) ;
ceux o le cancer du nasopharynx est peu frquent : Europe
du nord, tats-Unis (< 2/1 000 000).
Les migrations de population expliquent que ce cancer nest
pas exceptionnel en France. Cette rpartition est due aux agents
responsables de ce cancer.
Parmi eux :
le virus dEpstein-Barr : ce virus responsable de la mono-
nuclose infectieuse et du lymphome de Burkitt a vu son rle
affirm par la dcouverte de particule dADN viral au sein mme
de la tumeur. De plus, lvolution srologique permet de suivre
lvolution de la maladie ;
la consommation daliments riches en nitrosamines que lon
rencontre dans les viandes et les poissons fums ;
un dficit gntique dans le systme HLA.
Les signes rvlateurs sont trs nombreux, expliquant que
diffrents spcialistes puissent tre consults au dbut de la
maladie :
rhinologiques : type dobstruction nasale unilatrale, voire
bilatrale, rhinorrhe purulente chronique, pistaxis rptition,
rhinolalie ;
otologiques : hypoacousie, acouphnes, otalgies, pisodes
dotite moyenne aigu ;
neurologiques : cphales rtro-orbitaires, nvralgies faciales ;
ophtalmologiques : paralysie du VI, atteinte des muscles
intra-orbitaires ;
adnopathies cervicales : ventualit trs frquente ame-
nant consulter.
Tous ces signes nont rien de pathognomonique, mais leur
association et leur survenue chez un adulte jeune, surtout sil est
dorigine maghrbine ou asiatique, doit conduire un examen
minutieux du nasopharynx. De mme, il est trs important de
R
Q

1
4
5
T CANCER GLOTTI QUE
CANCER SUPRAGLOTTI QUE
CANCER SOUS-GLOTTI QUE
Classication des tumeurs du larynx
Tableau 3
tumeur dune corde vocale mobile
tumeur des 2 cordes vocales mobiles
atteinte sus- ou sous-glottique avec diminution
de la mobilit
corde fixe ou atteinte paraglottique ou rosion
du cartilage thyrode
transfixion du cartilage thyrode, extension
trachale sophagienne, de la thyrode,
de la langue
atteinte espace paravertbral, mdiastin, carotide
atteinte dune sous-localisation avec mobilit
normale
atteinte de plus dune sous-localisation de la rgion
supraglottique ou de la glotte ou des structures
adjacentes la rgion sus-glottique sans fixit
fixit de la corde vocale ou envahissement
de la rgion post-cricode, ou de lespace
paraglottique ou de la loge hyodo-thyro-
piglottique (HTE) ou rosion du cartilage
atteinte espace prvertbral, mdiastin, carotide
cartilage thyrode transfixi, atteinte trache,
sophage, glande thyrode, langue
tumeur limite la sous-glotte
tumeur avec extension au plan glottique
avec mobilit normale ou diminue
tumeur avec fixit dune ou des 2 CV
tumeur avec transfixion du cricode ou du cartilage
thyrode, atteinte de la trache, de lsophage,
de la glande thyrode, de la langue
tumeur avec atteinte prvertbrale, mdiastinale,
de la carotide
T1 a
T1 b
T2
T3
T4a
T4b
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4a
T4b
T4a
T4b
Le reste du bilan comporte le bilan stomatologique et un bilan
gnral. Au terme du bilan, la tumeur est classe :
T1 tumeur < 2 cm et limite une sous-localisation ;
T2 tumeur de 2 4 cm ou plus dune sous-localisation ;
T3 tumeur > 4 cm ou avec larynx fix ;
T4a atteinte cartilagineuse, atteinte de la glande thyrode,
de lsophage ;
T4b atteinte fascia prvertbral, de la carotide, du mdiastin.
420
dire que toute otite sreuse de ladulte impose un examen du
nasopharynx avant denvisager la pose dun drain transtym-
panique.
Lexamen du nasopharynx est pratiqu aprs lexamen soi-
gneux des fosses nasales. On saide dune pulvrisation de Xylo-
cane naphazoline. On utilise des optiques ou un nasofibroscope.
La tumeur est habituellement facile reconnatre pour un pra-
ticien exerc. Il sagit dune tumeur bourgeonnante dont le point
de dpart est souvent la paroi latrale et qui stend dans tou-
tes les directions. Cet examen du nasopharynx est complt par
un prlvement biopsique qui permet de confirmer la tumeur et
den prciser le type.
Lexamen des tympans recherche un aspect dotite sreuse
entranant une surdit de transmission unilatrale voque par
lacoumtrie au diapason.
Lexamen des aires ganglionnaires de chaque ct du cou sera
trs minutieux (fig. 3). Dans 85 % des cas il y a des ganglions
assez particuliers par leur topographie haut situe : sous-mas-
todienne, spinale suprieure et sous-digastrique et souvent
bilatrale.
Lexamen neurologique des paires crniennes est un temps
important de lexamen. Certains dficits pouvant traduire une
extension locale la base du crne, dautres une extension gan-
glionnaire par un ganglion trs haut situ.
On recherche en particulier une atteinte du VI, du III, du V, du
II, du VIII ; ces atteintes, en sassociant, peuvent raliser diff-
rents syndromes. Latteinte du IX + X + XI tmoigne dune atteinte
du trou dchir postrieur, latteinte du XII traduit lextension au
canal condylien antrieur. Lassociation de IX + X + XI + XII + sym-
pathique cervical traduit une atteinte par un ganglion de lespace
sous-parotidien postrieur.
Un examen clinique complet est indispensable la recherche
de mtastase non exceptionnelle dans ce cancer (10 15 %).
2. Bilan dextension
Limagerie par IRM et TDM est indispensable pour apprcier
avec exactitude les extensions tumorales, en particulier au niveau
de la base du crne (30 % des cas) ainsi que lenvahissement
ganglionnaire.
I-10-Q145
Photo
de patiente
avec UCNT
du cavum.
Figure 3
Deux grandes modalits sont utilises
pour traiter ces cancers : la chirurgie et la
radiothrapie, soit titre unique, soit en asso-
ciation successive. Lindication est toujours
pose en consultation pluridisciplinaire.
La radiothrapie est :
soit une radiothrapie externe exclu-
sive dlivre aujourdhui par les acclra-
teurs la dose de 65 70 grays (Gy) en
7 semaines de traitement ;
soit une radiothrapie externe la
dose de 50-55 Gy en postopratoire.
La radiothrapie exclusive est volon-
tiers utilise pour traiter certaines
tumeurs de loropharynx, des cordes
vocales, du vestibule laryng, du cavum.
Les tumeurs bourgeonnantes et les
carcinomes pidermodes peu diffren-
cis sont classiquement radiosensibles.
Actuellement, la radiothrapie, est
volontiers associe une chimiothrapie
concomitante ;
soit une curiethrapie, cest--dire
lapplication dans la tumeur dIridium 192
sous la forme de ls ou de gouttires lais-
ss en place 7 jours : lindication la plus
classique est le cancer de la langue.
La chirurgie
Il existe 2 grands types de geste, quon
ralise en fonction de la taille de la tumeur :
la chirurgie limite, qui reste fonction-
nelle : glossectomie partielle, pelvectomie,
pelvi-mandibulectomie non interruptrice,
laryngectomie partielle, hypopharyngecto-
mie partielle ; elle sadresse aux tumeurs de
petite ou moyenne taille ;
la chirurgie largie qui doit sacrier
des organes : buccopharyngectomie trans-
maxillaire pour les volumineuses tumeurs
de loropharynx, laryngectomie totale, pha-
ryngo-laryngectomie totale, pelvi-mandi-
bulectomie interruptrice pour les tumeurs
du plancher buccal avec lyse mandibulaire.
Au geste sur la tumeur est toujours
associ un geste sur les ganglions.
La chirurgie est surtout indique dans
les tumeurs ulcres et inltrantes et dans
de nombreux cas, elle sera suivie de
radiothrapie postopratoire. G
PRINCIPALES MODALITS THRAPEUTIQUES DES CANCERS
DE LA CAVIT BUCCALE ET DES VOIES ARO-DIGESTIVES SUPRIEURES
Aspect caractristique des mtastases ganglionnaires
dUCNT du nasopharynx : adnopathies volumineuses,
bilatrales, haut situes.
Lexistence dune paralysie oculomotrice chez une
patiente originaire du Maghreb (ou du Sud-Est asiatique)
et porteuse dadnopathies cervicales impose un examen
minutieux du nasopharynx la recherche dun UCNT avec
lextension haute.
Les deux facteurs tiologiques principaux
sont le tabac et lalcool.
Les carcinomes pidermodes reprsentent
95 % des tumeurs.
La panendoscopie est toujours indispensable
(recherche dun 2
e
cancer).
Le scanner ou lIRM permet le bilan dextension.
POINTS FORTS
retenir
421
3. Srologie EBV
Dosage des anticorps anti-VCA (viral capsid-antigen), anti-EA
(early antigen) et anti-EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen). Ces
dosages sont surtout intressants pour la surveillance de lvo-
lution sous traitement.
Les examens complmentaires la recherche de mtastases
sont demands selon les indices cliniques hormis la radiographie
du thorax qui est de rgle.
Un examen audiomtrique avec impdancemtrie est demand
pour confirmer la surdit de transmission.
Un bilan stomatologique est indispensable.
CANCERS DE LETHMODE
Ils sont peu frquents, mais ils sont particulirement intressants
en raison des problmes tiologiques et thrapeutiques quils posent.
Les cellules ethmodales sont situes de chaque ct du nez entre
la fosse nasale et la cavit orbitaire. En haut, elles sont limites
par la lame crible qui les spare de la dure-mre.
Au niveau de lethmode, on peut rencontrer plusieurs types
histologiques de tumeur : ladnocarcinome est la tumeur la plus
frquente, le carcinome pidermode, le carcinome adnode
kystique, lestsio-neuro-pithliome qui est une tumeur de la
placode olfactive, le sarcome msenchymateux.
pidmiologie
Ces cancers se rencontrent chez lhomme dge mur ayant
souvent des antcdents de rhinite. Parmi les facteurs invoqus
dans leur gense il faut reconnatre le rle de 3 agents profes-
sionnels : le travail du bois que lon retrouve chez 80 % des
patients en France, du cuir et du zinc.
Ladnocarcinome de lethmode est reconnu comme maladie
professionnelle (maladie n 47) depuis 1981 lorsquil survient chez
un travailleur du bois : menuisier, bniste. Les bois travaills
sont les bois durs europens (chne, htre, fruitiers) et africains
(sipo, palissandre, bt). Les tanins contenus dans ces bois
seraient carcinognes. La prvention repose sur une protection
individuelle (port du masque) et lamlioration des dispositifs
daspiration des fines particules de bois.
noter que la difficult dinterprtation de certaines tumeurs
a conduit le lgislateur reconnatre comme maladies profession-
nelles toutes les tumeurs des cavits nasosinusiennes ds quelles
survenaient chez un travailleur ou un ancien travailleur du bois.
en ligne
*
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C
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(12
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7
-13
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2
)
(v. MINI TEST DE LECTURE, en p. suivante)
Diffrents signes peuvent amener consulter : rhinologiques
(obstruction nasale, pistaxis, coulements muqueux plus ou moins
surinfects unilatraux ou une hyposmie) ; oculaires (larmoiements,
exophtalmie, diplopie, troubles de lacuit visuelle) ; neurologiques
(douleur faciale ou frontale) ; une tumfaction langle interne
de lil.
Lexamen comporte dabord un examen des fosses nasales
aprs anesthsie soigneuse et aspiration des mucosits. On
saide dune optique ou dun nasofibroscope. Typiquement, il
existe une masse rougetre, saignotant au contact et prove-
nant du mat moyen. Parfois, seul un polype banal est visible.
Dans tous les cas, une biopsie de llment visible simpose
pour affirmer le diagnostic.
Lexamen clinique comporte galement un examen ORL complet,
un examen des aires ganglionnaires (latteinte ganglionnaire
est exceptionnelle), ltude dune anomalie au niveau de la face,
ltude de la mobilit oculaire.
2. Bilan dextension
Limagerie est le temps capital du bilan dextension. On demande
un scanner et une IRM. Typiquement, on retrouve une opacit
tumorale saccompagnant de lyse osseuse et dinflammation
surajoute. Il est capital dtudier les rapports de la tumeur par rapport
lensemble des parois de lethmode, en particulier avec la
lame crible et la mninge sous-jacente, los planumet le contenu
orbitaire, le sphnode et le chiasma optique. I
422
I-10-Q145
RFRENCE 100 Dossiers : 95
Offre spciale de lancement : 80
Louvrage indispensable
pour une vritable prparation aux ECN
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Nouveau
Les signes cliniques dappel des cancers des voies
arodigestives suprieures sont pathognomoniques
du cancer.
A / VRAI OU FAUX ?
Parmi les examens cliniques et paracliniques,
quels sont ceux qui sont indispensables dans le cadre
du bilan dun cancer de la base de langue ?
tude de protraction linguale.
Auscultation pulmonaire.
Palpation linguale.
Hmogramme et vitesse de sdimentation.
Panendoscopie des voies arodigestives suprieures.
Radiographie pulmonaire.
tude des marqueurs tumoraux. 7
6
5
4
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Parmi les propositions suivantes, lesquelles sont exactes ?
Les cancers des voies arodigestives suprieures
se manifestent souvent par des otalgies.
Lexamen clinique donne peu de renseignements
pour la dcision thrapeutique.
Tous les cancers des voies arodigestives suprieures
ont une lymphophilie importante.
Les mtastases distance sont peu frquentes
dans les cancers des voies arodigestives suprieures.
Les patients atteints de cancer des voies
arodigestives suprieures prsentent volontiers
2 localisations diffrentes.
Le tabac est lagent causal essentiel dans la survenue
dun cancer des voies arodigestives suprieures.
Devant un cancer des voies arodigestives
suprieures, il faut toujours faire une panendoscopie.
Lchographie est lexamen dimagerie
le plus important pour le bilan dun cancer des voies
arodigestives suprieures.
8
7
6
5
4
3
2
1
C / QCM
R p o n s e s : A : F / B : 1 , 3 , 4 , 5 / C : 1 , 4 , 5 , 6 , 7 .
Nphrologie Urologie
Q 156
Lhrdit : le risque relatif augmente de faon trs signi-
ficative avec le nombre et la proximit des collatraux
porteurs ou dcds dun cancer de la prostate. Lindication
de biopsie prostatique vise diagnostique sera plus
facilement pose chez un homme avec un antcdent
familial.
Physiopathologie
Cest un cancer hormono-dpendant. Le taux des andro-
gnes nest pas plus lev chez les patients atteints dun
cancer de la prostate que dans une population tmoin. La
source andrognique est double : testiculaire (90 %) et
surrnalienne (10%). Landrogne biologiquement actif sur
la prostate est la dihydrotestostrone (DHT). La dihydro-
testostrone provient de la conversion de la testostrone
en dihydrotestostrone sous leffet de la 5 -rductase.
Le dficit congnital en 5 -rductase (exceptionnel)
prvient du cancer de la prostate ; les eunuques navaient
pas ce type de cancer. La prescription dandrognes pour
troubles de lrection peut favoriser le dveloppement
dun cancer prostatique. Elle impose une surveillance.
Anatomopathologie
Ladnocarcinome est la forme de loin la plus frquente
(99 %) ; les sarcomes ou rhabdomyosarcomes sont
exceptionnels. Le score de Gleason est la classification
anatomopathologique la plus utilise. Elle repose sur
ltude du grade, cot de 1 5 (grade 1 : cancer
darchitecture trs diffrencie ; grade 5 : cancer dar-
chitecture trs indiffrencie). Le score est la somme des
grades des 2 composantes tumorales les plus importantes
lexamen microscopique. Le score va de 2 10: score
de 2 4 = cancer bien diffrenci; de 5 7 = moyennement
diffrenci ; de 8 10 = indiffrenci. La prsence de
grade 4 ou 5 a une valeur pronostique pjorative ; un
score suprieur 7 est de mauvais pronostic.
Cancer et hyperplasie bnigne de la prostate (HBP)
coexistent trs frquemment. Lhyperplasie bnigne de
la prostate ne favorise pas le cancer. Le cancer nest pas
une dgnrescence de lhyperplasie bnigne de la pros-
tate. Le diagnostic de cancer est souvent port locca-
sion dune consultation pour des symptmes lis la
prsence dune hyperplasie bnigne de la prostate. Le
cancer de petit volume, palpable ou non palpable, dia-
gnostiqu loccasion du bilan de lhyperplasie bnigne
de la prostate, nest pas responsable des symptmes qui
ont amen le patient consulter.
pidmiologie
Frquence
Cest le cancer le plus frquent chez lhomme de plus
de 60 ans, et la 2
e
cause de mortalit par cancer : 8 % des
hommes vont prsenter une forme clinique ; le cancer
infraclinique est encore plus frquent, puisque lautopsie,
50 % des hommes de plus de 60 ans ont un cancer infra-
clinique. La difficult consiste dtecter prcocement
les cancers dits significatifs , cest--dire responsables
de manifestations cliniques et dune diminution de
lesprance de vie, tout en vitant de diagnostiquer les
cancers dits non-significatifs en surtraitant les hommes
qui dcderont dune autre cause, et avec leur cancer.
Facteurs favorisants
Lactivit sexuelle et linfection urognitale ne favorisent
pas le cancer de la prostate.
Lalimentation joue un rle : lincidence au Japon est
parmi les plus faibles au monde ; elle augmente de faon
significative chez les immigrs japonais aux tats-Unis.
Tumeurs de la prostate
PR Marian DEVONEC
Service durologie, centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bnite.
Cest le cancer le plus frquent chez lhomme
de plus de 60 ans, et la 2
e
cause de mortalit
par cancer dans la population masculine.
La difficult consiste dtecter prcocement
les cancers qui diminueront lesprance de vie,
tout en vitant de diagnostiquer et de surtraiter
les patients qui dcderont dune autre cause,
et avec leur cancer.
Cest un cancer multifocal et hormono-dpendant.
Il est curable au stade local, o il reste longtemps
asymptomatique : le diagnostic nest port
que si on le recherche, par la pratique du toucher
rectal et le dosage du PSA (prostatic specific
antigen), partir de 50 ans.
La ponction biopsie, ralise en ambulatoire
sous contrle chographique, affirme le diagnostic.
Lchographie isole nest pas indique
pour le diagnostic du cancer de la prostate.
Au stade local, pour un PSA < 10 et un score
de Gleason 7, il ny a pas dindication
de tomodensitomtrie, ni dimagerie
par rsonance magntique.
Histoire naturelle
Origine
La prostate comporte une zone de transition dveloppe
autour de lurtre prostatique, et une zone priphrique
qui entoure la zone de transition. Le cancer se dveloppe
au niveau de :
la zone priphrique le plus souvent (70% des cas), la
tumeur est alors souvent palpable au toucher rectal ;
la zone de transition (30 % des cas). Cette zone est
avant tout la zone de dveloppement de lhyperplasie
bnigne de la prostate. Au sein de celle-ci, le cancer
est alors non palpable; il est diagnostiqu par des biopsies
systmatises pour PSA lev (antigne spcifique de
la prostate), ou par examen anatomopathologique des
copeaux de rsection endo-urtrale, pour ce que lon
pensait tre une hyperplasie bnigne. Le cancer prosta-
tique est multifocal. De ce fait, le traitement au stade
local doit porter sur lensemble de la glande.
Extension locale
Le franchissement capsulaire est prcoce dans les cancers
de la zone priphrique mme pour un petit volume. Il est
plus tardif pour des cancers de plus gros volume, dve-
lopps au centre de la glande au niveau de la zone de
transition. Les points faibles de la glande sont les points
de pntration des pdicules vasculaires, au niveau de la
base et de lapex prostatique, de mme que le long des
canaux jaculateurs en direction des vsicules sminales.
Extension rgionale
1. Base de la vessie
Lenvahissement du col vsical est responsable de dys-
urie ou de rtention. Lenvahissement du trigone peut
aboutir une compression des mats urtraux, avec
urtro-hydronphrose sus-jacente uni- ou bilatrale.
2. Ganglionnaire
Les premiers relais ganglionnaires envahis sont les gan-
glions obturateurs et sacrs (difficilement accessibles
lors de lexploration chirurgicale), puis iliaques, latro-
aortiques et latro-caves. Lenvahissement lymphatique
peut tre responsable dun dme asymtrique dun
membre infrieur. Une adnopathie mtastatique peut
comprimer laxe vasculaire veineux iliaque, et entraner
une thrombophlbite dun membre infrieur. Une adno-
pathie peut galement comprimer un uretre et entraner
une urtro-hydronphrose.
3. Extension distance
Le cancer de la prostate est un cancer ostophile. Les
mtastases osseuses les plus frquentes sigent au
niveau des vertbres, du bassin, des ctes, des os longs
et du crne. Les mtastases pulmonaires ou autres sont
trs rares.
Prsentation clinique
La plus frquente : un petit volume tumoral longtemps
localis puis apparition de mtastases distance.
Beaucoup plus rarement, un gros volume tumoral pelvien,
avec mtastases distance tardives. Le patient peut alors
tre trait pour des troubles mictionnels par compression
de lurtre, pour une urtro-hydronphrose par compres-
sion urtrale, voire des troubles du transit par compres-
sion rectale, avant davoir des mtastases distance.
Classification TNM
La classification TNM est clinique :
T1: cancer non palpable:
a)dcouvert aprs rsection endo-urtrale de la prostate,
prsence de cancer sur moins de 5 % des copeaux ;
b)dcouvert aprs rsection endo-urtrale de la prostate,
prsence de cancer sur plus de 5 % des copeaux ;
c)dcouvert sur biopsies systmatises, ralises pour
PSA lev isolment.
T2: nodule palpable :
a)limit moins de la moiti dun lobe ;
b)atteignant plus de la moiti dun lobe, mais natteignant
pas lautre lobe ;
c)atteignant les 2 lobes.
T3: tumeur palpable, extension au-del de la capsule:
a)franchissement de la capsule dun lobe ;
b)franchissement de la capsule des 2 lobes ;
c)envahissement dune ou des deux vsicules sminales.
T4: envahissement du col vsical, sphincter, rectum,
muscles releveurs ou parois du pelvis :
N+: atteinte ganglionnaire ;
M+: mtastase osseuse.
Lexamen microscopique de la pice opratoire (en cas
de prostatectomie radicale) permet dtablir :
le stade anatomopathologique not pT. Un stade cli-
nique T2 peut devenir un stade anatomopathologique
pT3 (franchissement capsulaire) ;
lexrse complte ou non de la tumeur (respectivement
marge ngative ou marge positive).
Diagnostic
Contexte clinique rvlateur
1. Stade local
Au stade local, le cancer prostatique nest responsable
daucun signe fonctionnel. Le diagnostic ne sera port
que si lon recherche le cancer par la pratique du toucher
rectal et le dosage biologique du PSA. Laugmentation
du PSA au-del de la normale, chez un patient asympto-
matique et avec un toucher rectal normal, est aujour-
dhui la circonstance de dcouverte la plus frquente.
Cest la consquence de la pratique de plus en plus
large du dosage de PSA partir de lge de 50 ans. La
palpation dun nodule dur lors dun toucher rectal, au
niveau dun lobe prostatique, est la 2
e
circonstance de
T UME UR S DE L A P ROS TAT E
du sperme. Il se mlange la scrtion des vsicules
sminales, et celle des ampoules dfrentielles au
moment de ljaculation. Le PSA est lenzyme de liqu-
faction du sperme. Une partie du PSA est excrte dans
les canaux prostatiques, lautre partie passe dans la
circulation sanguine. Ce passage sanguin est plus lev
dans le cancer que dans la prostate normale ou dans
lhypertrophie bnigne prostatique ; la demi-vie est de
48 heures.
Llvation du PSA nest pas spcifique au cancer. On
peut la constater aprs :
un traumatisme mcanique : lvation pendant au
moins 1 mois aprs une rsection endo-urtrale de la
prostate, pendant 15 jours aprs une cystoscopie, et
aprs la mise en place dune sonde demeure ; le
toucher rectal normalement ralis nest plus consi-
dr comme une cause dlvation du PSA;
un traumatisme infectieux : lvation, parfois consid-
rable, aprs une prostatite aigu ; le retour la normale
ne se fait pas avant 1 mois ; il ne faut donc pas faire
de dosage pendant la priode de cicatrisation;
lhypertrophie bnigne de la prostate : elle entrane
aussi une lvation du PSA. volume gal, le cancer
produit plus de PSA que lhyperplasie prostatique
bnigne.
Jusqu 20% des cancers au stade local sont diagnostiqus
par un toucher rectal anormal, avec un PSA normal. Un
PSA normal ne dispense pas dun toucher rectal.
La sensibilit et la spcificit du PSA sont insuffisantes
pour l'utiliser dans le dpistage de masse du cancer de la
prostate. Il doit donc tre utilis en association avec le
toucher rectal pour le diagnostic prcoce du cancer,
cest--dire chez les patients qui consultent pour une
pathologie urologique, partir de 50 ans.
2. Surveillance du PSA
Elle doit tre ralise avec la mme technique de dosage
et par le mme laboratoire. Il existe en effet de nombreux
kits. Le plus utilis est celui dHybritech, dont le taux
normal est infrieur 4 ng/mL. La frquence avec
laquelle la surveillance doit tre ralise nest pas
clairement dfinie ; elle se situe entre 1 et 2 ans et est
dpendante du contexte clinique (ge du patient, ant-
cdent personnel).
3. Amlioration de la sensibilit et de la spcificit
Le calcul de la densit du PSA (rapport entre le taux de
PSA et le volume prostatique total) peut amliorer la
sensibilit et la spcificit. Le risque de cancer est plus
important chez un patient dont le PSA est 4, avec un
volume prostatique total de 20 cm
3
, que chez un patient
avec le mme taux mais un volume prostatique total de
100 cm
3
. Ce calcul dpend de la prcision de la mesure
du volume prostatique faite par chographie.
Le rapport PSA libre/total augmente la spcificit du
PSA pour les taux compris entre 4 et 10 ng/mL. Si le
PSA libre est au-dessus de 25%, la probabilit dun cancer
est faible. Si le PSA libre est en dessous de 10%, la pro-
babilit est forte. Le cancer produit peu de PSA libre.
dcouverte. Toute asymtrie des contours ou de consis-
tance (fermet dun lobe par rapport lautre) doit tre
considre comme suspecte et faire demander un avis
urologique spcialis. Si le plus souvent, le cancer est
rvl par un PSA anormal avec un toucher rectal nor-
mal, il y a aussi des cancers PSA normal mais avec un
toucher rectal anormal. Un PSA normal ne dispense
donc pas dun toucher rectal. Entre 5 et 10% des patients
traits par rsection endo-urtrale, pour ce que lon
pensait tre une hypertrophie bnigne de la prostate, ont
un cancer rvl par lexamen anatomopathologique des
copeaux de la rsection. Le diagnostic de cancer au
stade local est souvent port chez un patient consultant
pour des troubles mictionnels (prostatisme rvlateur).
Le petit volume du cancer au stade local ne peut tre
responsable des troubles mictionnels. Cest lhyperplasie
bnigne de la prostate associe (trs frquente cet ge)
qui en est responsable. Le cancer est dcouvert dans le
cadre du bilan de lhyperplasie bnigne de la prostate,
soit du fait dun PSA lev, soit du fait de la perception
dune induration en plus de laugmentation du volume
de la glande, lie lhyperplasie bnigne de la prostate.
2. Stade local avanc
Le cancer est responsable de signes de compression : un
volume tumoral important peut comprimer le canal urtral
et tre responsable dune dysurie, au mme titre que
lhyperplasie bnigne de la prostate. Linduration tumorale
occupe tout un lobe, voire lensemble de la prostate. La
tumeur a franchi la capsule prostatique. Les culs-de-sac
latro-prostatiques ne sont plus individualisables. Une
urtro-hydronphrose unilatrale ou bilatrale avec
insuffisance rnale est trs rarement rvlatrice. Le toucher
rectal met souvent en vidence un pelvis gel : une
induration de lensemble de la face antrieure du pelvis.
Le relief prostatique nest plus perceptible. Laponvrose
de Denonvilliers protge naturellement le rectum de
lenvahissement tumoral. Toutefois, la masse tumorale
prostatique peut, dans certains cas, comprimer le rectum
et entraner des troubles du transit intestinal. ce stade
dvolution locale avance, des nodules de permation,
avec envahissement de la paroi rectale, peuvent tre nots.
3. Stade mtastatique
Lenvahissement mtastatique osseux est responsable de
douleurs osseuses, parfois rvlatrices. Plus rarement, le
tableau rvlateur est une paraparsie ou paraplgie par
tassement vertbral, ou encore la fracture dun os long.
ce stade, lamaigrissement et la baisse de ltat gnral
sont constants. Lanmie est directement en relation avec
lenvahissement de la moelle osseuse.
PSA
1. Biologie du PSA
Le PSA est, comme son nom lindique, lantigne sp-
cifique de la prostate et non du cancer. Il est scrt par
les acinus prostatiques, et excrt dans les canaux pros-
tatiques. Le liquide prostatique est lun des composants
Nphrologie Urologie
4. Relation entre taux de PSA et stade tumoral
PSA < 10 ng/mL = cancer intraprostatique, sans fran-
chissement capsulaire (pT2).
PSA > 30 ng/mL = forte probabilit dextension extra-
capsulaire (pT3).
PSA > 100 ng/mL = envahissement mtastatique osseux
systmatique.
Affirmation diagnostique: la biopsie
prostatique cho-guide
1. chographie endo-rectale (fig. 1)
Au stade local, le cancer de la zone priphrique apparat
souvent comme une zone hypo-chogne. Lchographie
ne peut pas tre propose comme un moyen diagnostique
isol, car elle manque de spcificit et de sensibilit.
Des trois tests diagnostiques (PSA, toucher rectal et
chographie), lchographie est le moins performant. La
combinaison la plus rentable est aujourdhui lassocia-
tion PSA et toucher rectal. Lchographie ne voit bien
que ce que le doigt lui a montr; elle sert surtout guider
laiguille pour raliser des ponctions biopsies prostatiques.
La distribution des stades au moment du diagnostic
sest inverse depuis 10 ans : il y a 10 ans, les stades
mtastatiques taient plus frquents que les stades locaux.
Actuellement, le diagnostic est port plus frquemment
au stade local quau stade mtastatique. Cette inversion
est la consquence de la pratique de plus en plus frquente
du PSA et du toucher rectal. Leur complmentarit offre
la meilleure rentabilit diagnostique.
Bilan dextension
1. Loco-rgionale
Le toucher rectal permet dapprcier lexistence ou non
dune extension extracapsulaire. Sa sensibilit est faible.
Par contre, la ponction-biopsie prostatique peut mettre
en vidence un franchissement de la capsule lexamen
anatomopathologique.
2. distance
Le PSA, au-del de 30 ng fait suspecter une extension
extraprostatique. Le score de Gleason, le nombre de
carottes positives et la longueur de cancer sont de bons
paramtres prdictifs de lextension extracapsulaire.
Sur la scintigraphie osseuse, les mtastases se traduisent
par la prsence de foyers dhyperfixation. Le bilan
radiologique des foyers hyperfixants montre des mtastases
osseuses osto-condensantes (fig. 2). Losto-condensation
est caractristique du cancer de la prostate. Tout foyer
hyperfixant et toute asymtrie au niveau de la scintigraphie
osseuse doivent tre considrs comme suspects, et
ventuellement amener un nouveau contrle 3 6 mois
plus tard, selon le contexte clinique, biologique et anatomo-
pathologique.
Lchographie rnale peut mettre en vidence une urtro-
hydronphrose uni- ou bilatrale traduisant un envahis-
sement de la base vsicale.
La tomodensitomtrie abdomino-pelvienne nest pas
systmatique car elle manque de sensibilit pour la sta-
dification locale. Elle peut prciser le niveau de com-
pression vasculaire ou urtrale dans le bilan dun dme
unilatral dun membre infrieur, ou dune urtro-
hydronphrose.
Limagerie par rsonance magntique avec sonde endo-
rectale nest pas systmatique. Elle manque galement
de sensibilit pour la stadification locale. Elle permet de
prciser lexistence ou non dun envahissement des vsi-
cules sminales en cas de cancer de la base prostatique.
chographie endorectale de la prostate: coupe frontale oblique
( gauche) et coupe sagittale ( droite). Nodule hypo-chogne
de la zone priphrique du lobe gauche palpable lexamen
clinique (stade T2 clinique) et visible sur les 2 plans de coupe.
1
2. Biopsies cho-guides
Prvention des risques : les biopsies sont ralises
travers la paroi rectale. Elles comportent donc :
un risque infectieux : pour viter une bactrimie, voire
une septicmie germes rectaux, il est impratif de ra-
liser une prparation (antibioprophylaxie par quinolones,
et un lavement au moins 1 h avant le geste) ;
un risque de rectorragie : arrt des anticoagulants ou
antiagrgeants plaquettaires, 1 semaine avant.
Technique : la biopsie est ralise en ambulatoire,
avec ventuellement une anesthsie locale priprostatique.
Le nombre de carottes varie de 6 12. Chacun des lobes
est systmatiquement biopsi au niveau de la base, de la partie
moyenne et de lapex. Toute anomalie vidente au toucher
rectal ou lchographie endorectale est galement biopsie.
Les informations fournies par les biopsies : le diagnostic
positif du cancer, et la stadification par rapport la
capsule (un prlvement cheval sur la capsule et la
paroi rectale, en regard dune lsion vidente, permet
une stadification anatomo-pathologique). Le score de
Gleason, le nombre de carottes positives et la longueur
de cancer sur les biopsies ont une valeur pronostique.
Coupe tomodensitom-
trique de la colonne vert-
brale au stade mtastasique
osseux : aspect de vertbre
ivoire (mtastase osseuse
ostocondensante).
2
Squelles de la prostatectomie radicale : linconti-
nence urinaire et limpuissance sont les 2 principales
squelles de la prostatectomie radicale. Lincontinence
urinaire grave, ncessitant la mise place dun sphincter
artificiel, est infrieure 1%. De 10 15 % des patients
portent une protection du fait de fuites uniquement
leffort. La prservation du col vsical amliore signi-
ficativement la continence. Malgr les efforts raliss
dans la prservation des nerfs recteurs latro-prosta-
tiques, limpuissance est observe dans 60 80 % des
cas. Lamlioration de la qualit de la dissection et le
jeune ge permettent dobtenir de meilleurs rsultats. Les
patients qui conservent une rection naturelle ou qui ont
recours aux injections intracaverneuses ont des rapports
avec orgasme, mais sans jaculation.
Surveillance aprs prostatectomie radicale : aprs le
3
e
mois, le PSA doit tre infrieur 0,1 ng/mL. Une
rascension ultrieure peut voquer une rcidive locale,
que lon pourra ventuellement contrler par une radio-
thrapie centre sur lanastomose. La dose est alors
faible (40 50 Gy seulement). La radiothrapie sur
lanastomose est galement indique en cas dexrse
non in sano (marge positive). Au-del de la 1
re
anne, la
surveillance est annuelle. Labsence de normalisation au
3
e
mois est un argument en faveur dune atteinte mta-
statique distance.
3. Radiothrapie externe
Elle est indique chez les patients qui ont une esprance
de vie importante, mais qui prsentent un risque chirur-
gical du fait dantcdents cardiovasculaires, ou qui
veulent se donner les meilleures chances de conserver
leur sexualit. Aprs une radiothrapie, lrection est
prserve dans environ 60 % des cas. Sa disparition
sinstalle progressivement, ce qui est psychologiquement
moins traumatisant pour le patient.
La dose est de 60 70 Gy, sur 6 8 semaines. La
radiothrapie conformationnelle permet dadministrer
des doses jusqu 78 Gy. Elle devrait permettre dam-
liorer les rsultats.
Les squelles : la cystite et la rectite sont quasiment
systmatiques, mais elles disparaissent en 3 6 mois.
Les complications graves ncessitant un geste chirurgical
sont rares. Lassociation radiothrapie-hormonothrapie
est en cours dvaluation. Cette synergie pourrait am-
liorer les rsultats.
La surveillance : le PSA diminue beaucoup plus len-
tement quaprs une prostatectomie radicale. Lvaluation
est ralise au bout de 24 36 mois. Aprs une baisse
transitoire, toute progression du PSA est un signe
dchec du traitement.
La curiethrapie consiste mettre en place lintrieur
de la prostate des implants radioactifs permanents. Cette
forme de traitement est peu pratique en France. Les
indications sont rserves aux patients ayant un bon
pronostic, avec un petit volume tumoral et une glande
prostatique de faible volume. Les rsultats sont voisins
de ceux de la radiothrapie externe.
volution et pronostic
lvolution dpend du stade.
Au stade local, en labsence de traitement : 20 40 %
des stades T2 deviennent mtastatiques en 5 ans.
Au stade mtastatique, malgr le traitement: 50% des
patients dcdent dans les 24 mois, et 90% dans les 5 ans.
Traitement
Le traitement doit tre adapt chaque patient en fonction :
du stade ;
du terrain ;
de lesprance de vie (lesprance de vie 70 ans est
de 15 ans chez un homme sans aucune comorbidit) ;
du potentiel volutif de la tumeur (selon le score de
Gleason, le nombre de carottes positives et la longueur
de cancer sur les biopsies) ;
des symptmes.
Traitement des stades locaux T1 et T2
1. Surveillance simple
Elle peut tre propose un homme dont lesprance de
vie est infrieure 10 ans et dont la tumeur est bien
diffrencie (score de Gleason infrieur 6). Le dosage
du PSA tous les 6 12 mois permet de juger de lvolu-
tivit de la tumeur et, si ncessaire, de mettre en route un
traitement mdicamenteux en cas de progression signi-
ficative. Chez un patient lesprance de vie infrieure
10 ans, avec un PSA infrieur 20, un toucher rectal
normal ou avec un petit nodule palpable sans franchis-
sement capsulaire (stade T1, T2), on peut mme proposer
de ne pas franchir ltape diagnostique, cest--dire de ne
pas raliser de biopsies. Chez ce patient, avec ou sans
preuve histologique de cancer, lattitude thrapeutique
est aussi la surveillance. Elle est parfois difficile faire
accepter lorsque les biopsies ont t ralises et que la
preuve histologique de cancer est l.
2. Prostatectomie radicale
Elle est indique lorsque lesprance de vie du patient
est au moins de 15 ans.
Technique : lexrse complte de la prostate et des
vsicules sminales est ralise le plus souvent par voie
rtropubienne, rarement par voie prinale. Sa ralisation
par clioscopie est en cours dvaluation. La ralisation
dune lymphadnectomie obturatrice permet de prciser
ltat des ganglions pelviens. Avec les critres de slection
actuels (PSA, nombre de carottes positives et score de
Gleason), la probabilit datteinte ganglionnaire est
infrieure 10 %. Une anastomose est ralise entre le
col de la vessie, que lon prserve au maximum, et
lurtre, juste au-dessus du sphincter stri. Lorsque le
patient est jeune et que la probabilit de franchissement
capsulaire est faible, les bandelettes vasculo-nerveuses
latro-prostatiques (o passent les nerfs recteurs) sont
prserves, dans lespoir de conserver lrection.
Nphrologie Urologie
Traitement des stades locaux T3
et mtastatiques
Lorsque le cancer a franchi la capsule prostatique, la
chirurgie a peu de chance de contrler la maladie.
1. Stade T3
La radiothrapie peut tre propose, en association une
hormonothrapie temporaire de 3 6 mois. ce stade,
la probabilit datteinte ganglionnaire pelvienne ou mta-
statique infraclinique est leve. Une lymphadnectomie
obsturatrice, de stadification, peut tre propose.
2. Stade mtastatique
La mise en vidence dune atteinte ganglionnaire ou
dune mtastase osseuse est une contre-indication
toute forme de traitement vise locale. Elle est par
contre lindication dun traitement palliatif : lhormono-
thrapie. Lobjectif est de supprimer laction des andro-
gnes, soit en supprimant la production, soit en bloquant
leur effet au niveau des rcepteurs androgniques pri-
phriques de lensemble de lorganisme.
Lorchidectomie bilatrale ou castration peut tre
obtenue de 2 faons, chirurgicale ou mdicale :
lorchidectomie chirurgicale consiste enlever le
testicule en totalit, en prservant lpididyme remis
en place dans la vaginale. Le geste peut ventuellement
tre ralis sous anesthsie locale, au cours dune
hospitalisation de 24 h ;
la castration mdicamenteuse peut tre ralise par la
prescription danalogues de LH-RH (Luteinizing hor-
mone-releasing hormone), en injections sous-cutanes
ou intramusculaires, mensuelles ou trimestrielles, et
ce vie. Une pousse volutive peut tre observe lors
de la mise en route des analogues, par laugmentation
temporaire au cours des premires semaines de la pro-
duction de FSH (Follicle stimulating hormone) et une
lvation transitoire de la testostronmie. Pour prvenir
lexacerbation des douleurs, voire lapparition dune
fracture au niveau dune mtastase osseuse, il est pr-
frable dadministrer des anti-andrognes 15 j avant et
15 j aprs la 1
re
injection de LH-RH. Les anti-andrognes
sont soit de type non strodien, soit strodien. Les bouffes
de chaleur observes aprs la castration disparaissent
avec la prescription danti-andrognes strodiens pendant
au moins 6 mois. La chute du PSA et son maintien
< 1 ng/mL traduisent une bonne hormono-sensibilit.
Le blocage andrognique complet est ralis par
lassociation d'analogues de LH-RH et danti-andrognes,
pour contrler non seulement la production des andro-
gnes testiculaires mais galement bloquer leffet des
andrognes surrnaux. Il ne doit pas tre prescrit
systmatiquement. De nombreuses tudes ont en effet
montr quil napportait pas de bnfice cliniquement
significatif sur la survie long terme.
Lchappement hormonal : le passage lhormono-
rsistance et la phase dchappement hormonal se traduit
par la rascension du PSA, au bout de plusieurs mois ou
de plusieurs annes de castration mdicale ou chirurgicale.
Lintroduction des anti-andrognes pour raliser un blocage
andrognique complet permet un contrle temporaire de
la maladie chez environ 10 % des patients. Le traitement
par anti-andrognes isols (flutamide en monothrapie)
peut tre propos certains patients mtastatiques qui sou-
haitent prserver leur sexualit. La chimiothrapie fait tou-
jours lobjet de protocoles de recherche clinique au stade
de lhormono-rsistance.
Syndrome de suppression des anti-andrognes et hormo-
nothrapie intermittente : la progression du PSA sous
traitement hormonal peut inciter arrter partiellement
ou totalement le traitement hormonal. La diminution
paradoxale du PSA observe aprs arrt de lhormono-
thrapie est dcrite sous le nom de syndrome de suppression
des anti-andrognes. Le traitement anti-andrognique ne
sera rintroduit quavec la rascension du PSA. Cest
lhormonothrapie intermittente. Elle peut galement
tre propose chez les patients stables, sous traitement
hormonal. En effet, lhormonothrapie au trs long cours
augmente lostoporose et lamyotrophie. La rduction
de la dure de lhormonothrapie peut prvenir ces com-
plications long terme, observables au bout de 5 10 ans
dandrogno-suppression.
3. Prise en charge des complications
Douleurs : au dbut, on utilise des antalgiques mineurs
(paractamol, codine, puis anti-inflammatoires et corti-
codes). Ultrieurement, on a recours aux antalgiques
majeurs, morphiniques, et une radiothrapie externe
focalise sur les foyers douloureux. Beaucoup plus rarement,
on utilise la radiothrapie isotopique par injection disotopes
radioactifs (strontium ou samarium), qui ont une affinit
lective avec les sites mtastatiques osseux. Leur effica-
cit est limite par leur invitable effet sur lhmatopose.
La rtention aigu durine est traite comme tout
obstacle cervico-prostatique par rsection endo-urtrale.
Une urtro-hydronphrose peut tre traite par mise
en place dune sonde double J, par voie endoscopique, ou
aprs une nphrostomie transitoire par voie percutane.
Les rares fractures observes sont traites par osto-
synthse, associe ou non une radiothrapie.
Une compression mdullaire peut ventuellement
tre traite en urgence par laminectomie. I
Le dpistage systmatique de masse
nest pas encore en vigueur car le dosage
du PSA manque de spcificit et de sensibilit.
La biopsie apporte le diagnostic mais aussi
des lments pronostiques (score de Gleason,
nombre de carottes positives, longueur de cancer).
Le traitement doit tre adapt lesprance
de vie de chaque patient et au stade de sa maladie.
Sont ncessaires :
au stade local, la surveillance si lesprance
de vie est infrieure 10 ans, et la prostatectomie
radicale ou la radiothrapie si lesprance
de vie est suprieure ou gale 15 ans ;
au stade mtastatique, la maladie tant gnralise,
le traitement est une hormonothrapie.
21 49
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Q 154
Tumeurs des os primitives
et secondaires
POINTS FORTS
> Les tumeurs osseuses malignes primitives
sont des pathologies rares (100 fois moins frquentes
que les mtastases osseuses.
> Ces tumeurs sont classes en fonction de la nature
du tissu tumoral produit et de leur bnignit
ou malignit (tableau). Les tumeurs bnignes primitives
osseuses sont plus frquentes, notamment les exostoses,
chondromes et fibromes non ossifiants.
> La dcouverte dune image osseuse dallure tumorale
impose une dmarche diagnostique prcise (fig. 1)
reposant sur lexamen clinique, lanalyse
des radiographies standard, une NFS, une CRP,
une lectrophorse des protines, et, sauf exception
solidement argumente, sur la biopsie qui procurera
un diagnostic histologique.
> Le traitement dpend du type de tumeur et est affaire
de spcialistes (v. Pour approfondir).
comprendre
P
r
Philippe Anract, P
r
Bernard Tomeno
Service de chirurgie orthopdique B, hpital Cochin, 75679 Paris Cedex 14
philippe.anract@cch.ap-hop-paris.fr
le chondrosarcome est une tumeur rencontre chez ladulte de
plus de 40 ans. Une tumeur voluant depuis plusieurs annes
est probablement bnigne sauf pour le chondrosarcome.
Lexamen physique : il est souvent banal. Il existe des exceptions :
des douleurs nocturnes calmes par laspirine font rechercher
un ostome ostode. Un fivre oriente vers une ostite ou un
sarcome dEwing
Recherche dune tumeur primitive : si une mtastase est suspecte,
lexamen clinique recherche des lments en faveur dun cancer
de la thyrode, du sein, du rein ou de la prostate.
IMAGERIE
Les radiographies standard sont indispensables et suffisent
presque toujours pour le diagnostic ; lintrt de lIRM se situe
plutt dans le cadre du bilan dextension locorgional.
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer une tumeur des os primitive
et secondaire.
DMARCHE DIAGNOSTIQUE
PIDMIOLOGIE
Les tumeurs osseuses sont des pathologies beaucoup moins
frquentes que les tumeurs des parties molles. Aux tats-Unis,
lincidence des tumeurs osseuses malignes primitives (TOMP)
est de 10 cas par an pour un million dhabitants. Parmi ces
tumeurs, cest lostosarcome qui est le plus frquent ; il repr-
sente 0,2 % de tous les cancers et son incidence est de 100
150 cas par an en France ; viennent ensuite les chondrosarcomes
et les sarcomes dEwing dont lincidence est de 50 80 cas par
an en France.
Les tumeurs osseuses secondaires sont, quant elles, plus
frquentes.
EXAMEN CLINIQUE
1. Circonstances de dcouverte
La dcouverte dune lsion daspect tumoral sur une partie
du squelette peut survenir lors dun bilan radiologique demand
pour des douleurs, une tumfaction, plus rarement une fracture
ou pour une autre pathologie.
2. Clinique
Linterrogatoire : la dcouverte dun antcdent de cancer pri-
mitif ou dune tumeur primitive de los oriente vers des mtastases.
Lge : infrieur 30 ans, il oriente vers une tumeur osseuse
primitive ; suprieur 50 ans, il oriente vers une mtastase
osseuse ou un mylome. Lostosarcome et le sarcome dEwing
sont des tumeurs de lenfant et de ladulte jeune ; en revanche,
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21 50
Lanalyse de la radiographie permet de prciser :
L le sige de limage anormale, qui a parfois une grande valeur
dorientation. La majorit des tumeurs sont mtaphysaires, plus
rarement diaphysaires. Les localisations piphysaires doivent
faire voquer en premier lieu trois diagnostics : tumeur cellules
gantes, chondroblastome ou chondrosarcome cellules claires.
Les tumeurs primitives du rachis sont exceptionnelles (il sagit
alors habituellement de chordomes) ; une image tumorale de
cette localisation chez ladulte doit faire voquer une mtastase ;
L laspect de la tumeur, qui peut tre ostolytique ou conden-
sant ; les tumeurs bnignes sont habituellement bien limites,
avec une sclrose priphrique ; au contraire, une rupture
corticale, une image irrgulire aux contours flous font sus-
pecter une lsion maligne (fig. 2).
La matrice tumorale peut tre ponctue de calcifications :
quand ces dernires sont floconneuses, en pop-corn , il faut
penser une tumeur cartilagineuse.
Les ractions priostes pritumorales sont, elles aussi, ana-
lyses : une raction en feux dherbe , un triangle de Codman
font suspecter une tumeur maligne.
Les images multiples orientent vers des mtastases ou un
mylome.
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Tumeurs des os primitives et secondaires
CONCLUSIONS DE LEXAMEN INITIAL
Lhistoire clinique et laspect radiologique permettent de faire un
diagnostic de certitude, et certaines de ces lsions tumorales bnignes
ou pseudotumorales ne vont ncessiter quune simple surveillance.
Il faut, bien sr, tre certain de ce diagnostic pour se passer de
biopsie. Un avis dans un service spcialis est indispensable avant de
prendre cette dcision. Cela peut tre le cas pour : les chondromes
des phalanges et des mtacarpiens ; les fibromes non ossifiants ;
les exostoses priphriques ; certaines dysplasies fibreuses ; les
kystes osseux essentiels.
Limage radiologique permet dvoquer de faon quasi certaine un
diagnostic, mais une biopsie ou un traitement chirurgical seront quand
mme ncessaires : cest le cas des chondrosarcomes ou osto-
sarcomes ; pour ces tumeurs malignes, les traitements sont lourds
(larges rsections, chimiothrapie) et il est impratif dobtenir une
certitude histologique avant de raliser le traitement dfinitif.
Pour dautres tumeurs, le diagnostic vident va permettre de
raliser le traitement en un temps (biopsie-exrse). Cela peut
tre le cas dostomes ostodes, de chondromes des extrmits,
de kystes anvrismaux, etc.
Le diagnostic nest pas certain sur les lments cliniques et radio-
logiques : il faut alors complter ce bilan par des examens biolo-
giques (NFS [numration formule sanguine], VS [vitesse de
sdimentation], CRP [protine C-ractive], calcmie et lectro-
phorse des protides). Une hyperleucocytose et une CRP augmen-
te sont en faveur dune infection, mais elles peuvent aussi tre
leves dans le sarcome dEwing, le mylome ou le lymphome.
Llectrophorse des protines sriques peut rvler un mylome
et la NFS une leucose. Le dosage de la calcmie a pour but, dune
part dliminer une hyperparathyrodie (qui peut simuler une lsion
tumorale, notamment une tumeur cellules gantes ou une
dysplasie fibreuse), dautre part de dpister une hypercalcmie
dorigine tumorale.
Aprs le bilan, le diagnostic nest toujours pas certain (ce qui est
frquemment le cas) ; le seul examen fiable et indispensable est
une biopsie qui va permettre dobtenir une tude anatomopatho-
logique et des cultures bactriologiques avant de raliser le trai-
tement dfinitif de la tumeur.
BILAN DEXTENSION
1. Extension locorgionale
Des radiographies standard de face et de profil sont indispen-
sables.
LIRM avec injection i.v. de gadolinium (indispensable pour les
tumeurs malignes), permet de visualiser lenvahissement dans
le segment osseux et dans les parties molles.
Pour les tumeurs bnignes, une TDM (tomodensitomtrie) est
souvent suffisante.
2. Extension gnrale
Le bilan nest utile que pour les tumeurs malignes et pour
certaines tumeurs bnignes qui peuvent tre plurifocales (ex. :
dysplasie fibreuse). La scintigraphie osseuse corps entier au tech-
ntium dtecte dautres localisations osseuses. Radiographie et
Classication anatomopathologique
des tumeurs osseuses primitives
Tableau
Os Ostome ostode Ostosarcomes
Ostoblastome
Cartilage Chondrome Chondrosarcomes
Ostochondrome
Chondroblastome
Fibrome
chondromyxode
Tissu conjonctif Fibrome Fibrosarcome
non ossifiant
Fibromyxome Histiocytofibrome
malin
Neuroectoderme Neurofibrome Sarcome dEwing
Schwannome
Moelle osseuse Mylome
Lymphome
Notochorde Chordome
Tissu dorigine Adamantinome
incertaine Tumeur cellules Tumeur cellules
gantes gantes
Lsions Kyste essentiel
pseudotumorales Kyste anvrismal
Dysplasie fibreuse
DI FFRENCI ATI ON
CELLULAI RE
TUMEURS
BNI GNES
TUMEURS
MALI GNES
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21 51
IMAGERIE TUMORALE
G
Chondrome priphrique
G
Exostose priphrique
G
Fibrome non ossifiant
etc
G
Ostite
G
Mylome
DIAGNOSTIC VIDENT
G
Chondrome proximal
G
Exostose proximale
G
Fibrome non ossifiant
G
Kyste osseux symptomatique
etc
DIAGNOSTIC VIDENT
PAS DE DIAGNOSTIC
PAS DE DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC DE CERTITUDE
DIAGNOSTIC DE CERTITUDE
G
Ostosarcome
G
Chondrosarcome
G
Tumeur cellules gantes
etc
DIAGNOSTIC VIDENT
Examen clinique Radiographies
Simple surveillance Biopsie-exrse
en 1 temps
NFS CRP
lectrophorse
Biopsie
Biopsie
IRM
Traitement dfinitif
Dmarche diagnostique devant une image osseuse daspect tumoral.
Figure 1
Schma des anomalies radiologiques des tumeurs osseuses.
(Daprs Tomeno B. In : Polycopi denseignement de la facult Cochin-Port Royal. Ple osto-articulaire, 2002)
Figure 2
Ossifications dans les parties molles
(parfois en feux dherbe
car perpendiculaires los
Corticale amincie
et surtout rompue
Malin Bnin
Corticale
intacte
Triangle
de Codman
par dcollement
priost
Envahissement
des parties molles
Ostolyse
mal limite
Ostolyse
contours nets
Liser
de sclrose
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21 52
TDM pulmonaires avec injection recherchent des localisations
pulmonaires ; une biopsie mdullaire pour le sarcome dEwing.
Les autres examens (TDM crbrale, abdomino-pelvienne) sont
demands en fonction des signes dappel cliniques.
TUMEURS OSSEUSES BNIGNES
Les tumeurs osseuses bnignes (TOB) les plus frquentes sont
les exostoses ostogniques, les chondromes et les fibromes non
ossifiants. Elles sont classes en fonction de la nature du tissu
tumoral identifi. Leur diagnostic repose sur la clinique, limagerie,
qui est parfois suffisante (exostose ostognique, chondrome
des doigts, fibrome non ossifiant) et sur lhistologie. Leur traite-
ment fait appel un curetage dans la majorit des cas ; certaines
lsions sont simplement surveilles du fait de leur volution spon-
tanment favorable (fibrome non ossifiant, dysplasie fibreuse
monostotique).
OSTOME OSTODE ET OSTOBLASTOME
Il sagit dune lsion ostognique souvent entoure dune
ostocondensation ractionnelle. Quand la taille de la lsion
dpasse 2 cm, il sagit dun ostoblastome. Lge moyen est de
19 ans lors de sa dcouverte. Elle se manifeste typiquement par
des douleurs nocturnes calmes par laspirine. Une scoliose de
lenfant, un trouble de croissance sont aussi des modes de rv-
lation. La moiti de ces lsions sont localises sur le tibia et le
fmur, et 10 % sur le rachis (fig. 3). Laspect typique est celui de
la condensation dune corticale diaphysaire dun os long conte-
nant une petite gode avec une image de grelot (nidus). Cette
image est au mieux visualise sur des coupes TDM jointives. LIRM
est souvent trompeuse, montrant une importante raction d-
mateuse et ne permet pas de localiser le nidus. La scintigraphie
met en vidence une hyperfixation localise au niveau du nidus.
Il ny a jamais de transformation maligne. Les rcidives sont en
fait souvent dues une insuffisance du traitement par chec de
lablation du nidus. Les ostoblastomes ont, en revanche, un
important potentiel de rcidive locale.
CHONDROME
Cest une lsion cartilagineuse qui peut tre centrale ou pri-
phrique, isole ou multiple (maladie dOllier). Lge moyen lors
de la dcouverte est de 20 ans. Les formes multiples (maladie
dOllier) sont dcouvertes dans la petite enfance. Une douleur
ou une fracture pathologique (doigts) sont les signes rvlateurs
pour les formes isoles. La maladie dOllier se manifeste par des
dformations dun membre ou dun hmicorps et des ingalits
de longueur. Laspect typique est celui dune ou plusieurs image(s)
lytique(s) bien limite(s) soufflant les corticales et contenant de
petites calcifications (fig. 4). La transformation maligne survient
dans 1 % des formes isoles (surtout pour les chondromes des
ceintures, jamais pour ceux de la main) et chez 30 40 % des
patients atteints de maladie dOllier.
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Ostome
ostode
de la diaphyse
tibiale.
Figure 3
Nidus
Chondrome de la 2
e
phalange de lindex.
Figure 4
EXOSTOSE OSTOGNIQUE (OSTOCHONDROME)
Il sagit dune lsion qui correspond une anomalie du carti-
lage de croissance qui fabrique de los dans une direction per-
pendiculaire la direction normale. Il existe aussi la maladie des
exostoses multiples (maladie de Bessel Hagen), autosomique
dominante (une anomalie des chromosomes 8 et 19 est retrouve
dans cette maladie). Lge moyen lors de la dcouverte est de
12 ans ; la maladie des exostoses multiples se rvle ds la petite
enfance. Le mode de dcouverte pour les formes isoles est une
saillie osseuse, une tendinite, une compression nerveuse. La maladie
des oxostoses multiples est responsable de dformations et
dingalits de longueur des membres. La radiographie montre
typiquement une saillie osseuse implante sur la mtaphyse et
dont le spongieux est en continuit avec le spongieux de los
atteint ; sa direction fuit larticulation (articulofuge) [fig. 5]. La
coiffe cartilagineuse est visible sur la TDM et surtout sur lIRM
(imagerie par rsonance magntique). Une transformation
maligne est observe dans moins de 1 % des formes isoles ; ce
risque existe surtout pour les exostoses des os proches du sque-
lette axial. Le risque de transformation maligne est de 20 % dans
la maladie des exostoses multiples.
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21 53
FIBROME NON OSSIFIANT (LACUNE CORTICALE
MTAPHYSAIRE OU CORTICAL DEFECT)
Lsion de mtaplasie fibreuse dveloppe au niveau dune
corticale mtaphysaire, le fibrome non ossifiant est trs frquent,
et touche 35 % des enfants entre 2 et 18 ans. Lge moyen au
moment de la dcouverte est de 14 ans. Il est souvent asympto-
matique ; les exceptionnelles formes gantes peuvent tre
responsables de douleur ou de fracture pathologique ; 90 % de
ces lsions sont localises sur les os longs des membres inf-
rieurs. Cest une image lytique aux contours rguliers avec un
liser dense en priphrie, dveloppe dans une corticale mta-
physaire (fig. 6).
La gurison spontane est habituelle, ladolescence. Il ny a
jamais de transformation maligne.
DYSPLASIE FIBREUSE
Cest une lsion congnitale o los normal est remplac par
un tissu mtaplasique fibreux. Il existe des formes monostotiques
(80 %) et polyostotiques (20 %) ; 5 % des formes polyostotiques
sont associes des troubles endocriniens et des taches cuta-
nes ralisant le syndrome de Mac Cune Albright. La lsion est
dcouverte avant lge de 30 ans dans la majorit des cas. Les
formes polyostotiques et le syndrome de Mac Cune Albright sont
dcouverts dans lenfance. Les formes monostotiques sont sou-
vent non symptomatiques ou rvles par une douleur. Les for-
mes polyostotiques se manifestent par des douleurs, des dfor-
mations ou des fractures.
Limage est localise plus frquemment sur le fmur, les ctes,
les os de la face. Il sagit dune image dostolyse bien limite,
pouvant souffler la corticale, avec un aspect en verre dpoli
de la matrice (fig. 7). Les formes polyostotiques sont responsa-
bles de dformations, notamment au niveau du fmur proximal.
Une transformation maligne survient dans moins de 0,5 % des
cas pour les formes monostotiques et dans 3 % des syndromes
dAlbright. Il ny a jamais de passage de la forme monostotique
la forme polyostotique.
Dysplasie
fibreuse du fmur.
Aspect en verre dpoli typique
sur la radiographie standard
(A) et sur la TDM (B).
Figure 7
Exostose
de la diaphyse
humrale.
Figure 5
Fibrome non ossifiant visible sur la radio-
graphie standard.
Figure 6
TUMEUR CELLULES GANTES
Cette lsion ostolytique est compose de cellules stromales
et de cellules gantes multinucles. Lge moyen au moment
de la dcouverte est de 30 ans ; cette tumeur est trs rare chez
lenfant. Les signes rvlateurs sont une douleur, une tumfac-
tion ou une fracture pathologique. En radiographie, cest une des
rares tumeurs de localisation piphysaire. Les sites de prdilec-
tion sont le fmur distal et le tibia proximal, le radius distal. La
lsion est ostolytique avec un aspect cloisonn ; il ny a pas de
condensation en priphrie ; la corticale peut tre souffle, par-
fois rompue (fig. 8). Le risque de rcidive aprs traitement (cure-
tage) est de 20 % 30 %. Des mtastases pulmonaires bni-
gnes dont lvolution spontane est favorable sont dcrites. Une
transformation maligne peut survenir dans 5 % des cas, surtout
aprs irradiation.
A
B
ref_anract 3/12/04 16:34 Page 2153
21 54
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
KYSTE ESSENTIEL OU KYSTE SOLITAIRE
Pseudotumeur constitue dune cavit remplie dun liquide
citrin, le kyste essentiel ou solitaire est dcouvert chez lenfant
et ladolescent. Le mode de rvlation est une douleur ou une
fracture pathologique. Il touche prfrentiellement lhumrus et
le fmur proximal ; il est plus souvent mtaphysaire et au centre
de los, prs du cartilage de croissance duquel il sloigne au cours
de la croissance. Cest une image ostolytique sans calcification
intramatricielle avec un liser dense en priphrie (fig. 9). Il peut
gurir spontanment, surtout aprs une fracture (mme traite
par immobilisation seule). La gurison est quasi constante aprs
traitement (infiltration de corticodes).
KYSTE ANVRISMAL
Cest une pseudotumeur qui est en fait une dilatation vascu-
laire responsable dune lsion ostolytique. Elle peut tre asso-
cie une autre tumeur dans 20 % des cas (tumeur cellules
gantes par exemple) et touche essentiellement les enfants, les
adolescents et les adultes jeunes.
Le mode de dcouverte peut tre une douleur, une tumfac-
tion ou une fracture pathologique.
La lsion est souvent mtaphyso-diaphysaire, caractrise
par une ostolyse soufflant la corticale, souvent excentre par
rapport laxe diaphysaire. Il ny a pas de calcification intrama-
tricielle ; un aspect cloisonn est possible. La prsence de niveaux
liquides sur lIRM est trs vocatrice de ce diagnostic (fig. 10).
Le risque de rcidive aprs curetage est de lordre de 20 %
30 %. La transformation maligne est exceptionnelle, sauf aprs
irradiation.
Tumeur cellules gantes du condyle fmoral
mdial sur la radiographie gauche et la TDM au centre.
Radiographie du curetage-comblement droite.
Figure 8
Kyste essentiel de lhumrus proximal.
Figure 9
Kyste anvrismal de la branche ilio-pubienne
droite. Ostolyse sur la radiographie standard (en haut) et
niveaux liquidiens trs vocateurs du diagnostic sur lIRM
(en bas).
Figure 10
ref_anract 3/12/04 16:34 Page 2154
21 55
TUMEURS OSSEUSES
MALIGNES PRIMITIVES
Lostosarcome, le chondrosarcome et le sarcome dEwing sont
les tumeurs osseuses malignes primitives (TOMP) les plus frquentes ;
elles reprsentent cependant moins de 500 nouveaux cas par an
en France. Lostosarcome et le sarcome dEwing touchent les
enfants et les adultes jeunes, et le chondrosarcome les adultes de
plus de 40 ans. Le traitement de ces tumeurs repose sur une rsection
chirurgicale large, encadre de chimiothrapiepour lostosarcome
et le sarcome dEwing. Le pronostic de ces tumeurs dpend : de
la prsence de mtastases, du volume de la tumeur, du grade histo-
logique pour le chondrosarcome et lostosarcome, de la rponse
la chimiothrapie pour lostosarcome et le sarcome dEwing.
OSTOSARCOME (SARCOME OSTOGNE)
1. Diagnostic
Cest un sarcome qui produit de los tumoral (ostode).
Il sagit de la plus frquente des TOMP (30 35 % des TOMP).
Son incidence est de 100 154 cas par an en France ; elle touche
ladolescent et ladulte jeune dans 80 % des cas.
Le mode de rvlation est habituellement une douleur et (ou)
une tumfaction. Une fracture pathologique est plus rare. Ltat
gnral est conserv ; il ny a pas dadnopathie satellite.
Les examens biologiques usuels sont normaux, hormis une
augmentation des phosphatases alcalines.
Cette tumeur est situe principalement sur les mtaphyses
des os longs. Les localisations les plus frquentes sont le genou
(extrmit infrieure du fmur : 50 %, suprieure du tibia : 20 %),
puis la mtaphyse suprieure de lhumrus et infrieure du tibia.
Le diagnostic est vident quand il associe une ostolyse du spon-
gieux mtaphysaire avec des contours flous, une rupture corticale,
une raction prioste en feux dherbe et des calcifications
dans la matrice tumorale (fig. 11).
Ostosarcome du fmur distal. Radiographie
standard gauche. IRM (au centre) montrant une skip
mtastase. Radiographie de la reconstruction par allo-
greffe et pron vascularis.
Figure 11
Il est important de diagnostiquer les formes dbutantes qui
se manifestent par une zone gomme de la rgion mta-
physaire et (ou) une petite raction prioste.
Le diagnostic de certitude se fait grce lexamen anatomo-
pathologique sur la biopsie. Celle-ci va prciser le diagnostic de
tumeur maligne, mettre en vidence de los tumoral (qui permet
daffirmer quil sagit dun ostosarcome), prciser le grade histo-
logique et caractriser la forme histologique.
2. Bilan dextension
Il est gnral : TDM thoracique avec injection de produit de
contraste ; scintigraphie osseuse corps entier au techntium.
Au niveau locorgional, les radiographies standard et la TDM
visualisent au mieux lextension dans los ; lIRM avec injection
de gadolinium permet danalyser un envahissement des parties
molles adjacentes et de rechercher une skip-mtastase (loca-
lisation secondaire dans le mme segment osseux).
3. Formes cliniques
Les ostosarcomes habituels sont gnralement de haut grade.
Les ostosarcomes tlangiectasiques sont trs vasculariss,
se traduisant par un aspect trs ostolytique ; leur diagnostic
diffrentiel essentiel est le kyste anvrismal.
Les sarcomes juxtacorticaux sont des ostosarcomes de bas
grade qui se dveloppent la surface de los.
La plupart des ostosarcomes sont primitifs ; ils peuvent
cependant survenir aprs radiothrapie ou sur maladie de Paget,
sur une dysplasie fibreuse, etc.
Lostsarcomatose correspond la survenue de plusieurs
ostosarcomes de sige diffrent.
4. Pronostic
Les facteurs pronostiques reconnus sont :
L le grade histologique ; pour les ostosarcomes de haut grade,
le taux de survie 5 ans est de 70 80 % ; pour les osto-
sarcomes de bas grade, notamment juxtacorticaux, le taux de
survie 5 ans est suprieur 80 % ;
L la prsence de mtastases (la survie est de 30 % 5 ans en cas
de mtastases pulmonaires) ; les localisations secondaires
sont surtout pulmonaires. Leur existence est pjorative, mais
il est parfois possible de gurir le patient en reprenant la chimio-
thrapie et en faisant lexrse de ces lsions pulmonaires.
Les skip-mtastases ont une valeur aussi pjorative que
les mtastases habituelles ;
L la rponse histologique la chimiothrapie ; la survie 5 ans
est de 90 % pour les bons rpondeurs (plus de 95 % de
ncrose tumorale lors de lanalyse de la pice de rsection)
et de 40 % pour les mauvais rpondeurs.
Dautres facteurs pronostiques sont reconnus, mais leur
importance est moins vidente : la taille de la tumeur (les tumeurs
de plus de 100 mL sont de moins bon pronostic) ; la localisation
(les ostosarcomes du tronc (bassin, rachis) sont de trs mauvais
pronostic. De nouveaux paramtres biologiques, comme la p53,
le MDR (multi drug resistance) ont une valeur pronostique qui
est en cours dvaluation.
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21 56
CHONDROSARCOMES
1. Dfinition
Cest une tumeur dont les cellules tumorales sont associes
une matrice cartilagineuse.
Elle reprsente 25 % des TOMP et lge de dcouverte se situe
entre 30 et 70 ans. Dix pour cent surviennent sur une lsion pr-
existante (exostose, chondrome).
La symptomatologie est souvent discrte, avec une installation
insidieuse traduisant la croissance trs lente de ces tumeurs. Les
symptmes rvlateurs sont, le plus souvent, une douleur ou la
dcouverte dune tumfaction par le patient. Les fractures patho-
logiques sont rares. Ltat gnral est conserv. Il ny a pas de
syndrome inflammatoire ; en revanche, une intolrance aux hydrates
de carbone lors dhyperglycmies provoques est trouvechez 80 %
des patients.
Les sites les plus frquemment concerns sont le pelvis (30 %)
et le fmur proximal (20 %).
Le diagnostic est souvent fortement suspect sur les clichs de
standards (fig. 12). Il est possible de distinguer les formes centrales
et les formes priphriques. Pour les formes centrales, la lsion
est habituellement mtaphysaire et stend vers la diaphyse plus
que vers lpiphyse. Il sagit de zones ostolytiques, tendues et
bien dlimites. La corticale est habituellement rode sur le ver-
sant endost ; elle peut tre rompue, et une raction prioste
nest pas exceptionnelle. Un aspect souffl de la corticale peut
galement tre visualis. Pour les formes priphriques, la
tumeur se dveloppe initialement la surface de los et envahit
les parties molles avoisinantes. La corticale en regard est frquem-
ment rode sans raction prioste. Dans les deux formes, il
existe des calcifications dans la matrice tumorale.
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Radiographie
typique dun
chondrosarcome
de lhumrus.
Figure 12
Le diagnostic de certitude se fait grce la biopsie qui doit
tre faite dans les 8 jours. Elle doit tre chirurgicale afin de pr-
lever une grande quantit de tissu tumoral. Elle va affirmer le
diagnostic de chondrosarcome en retrouvant du cartilage tumoral
malin, prciser le grade et le type histologiques. Il est identique
celui de lostosarcome.
2. Formes cliniques
Les chondrosarcomes sont primaires (survenant sur un os
normal) dans 90 % des cas et secondaires une lsion bnigne
prexistante, essentiellement les exostoses ostogniques et les
chondromes dans (10 % des cas).
Il faut distinguer deux groupes de chondrosarcomes : les chon-
drosarcomes habituels et les formes particulires ; au sein
de celles-ci on individualise : les chondrosarcomes cellules claires
(localisation piphysaire, le plus souvent dans la tte fmorale,
de bon pronostic), les chondrosarcomes myxodes, les chondro-
sarcomes msenchymateux, et les chondrosarcomes ddiff-
rencis (trs particuliers car, au sein de la maladie, 2 populations
cellulaires trs diffrentes sont mises en vidence : un contingent
cartilagineux de basse malignit coexistant avec un contingent
de haute malignit de nature non cartilagineuse : leur pronostic
est trs pjoratif).
3. Pronostic
La survie globale est de lordre de 70 % 5 ans et de 60 %
10 ans.
Le pronostic dpend :
L du grade histologique ;
L de la survenue dune rcidive locale ;
L de la localisation (la localisation pelvienne est un facteur
pjoratif) ;
L du volume tumoral qui, lorsquil est suprieur 100 mL,
constitue un facteur pjoratif.
Les mtastases surviennent chez 10 % 22 % des patients
et elles sont essentiellement pulmonaires.
SARCOME DEWING
1. Diagnostic
Le sarcome dEwing est une tumeur maligne primitive osseuse
compose de petites cellules rondes et qui correspond une
forme peu diffrencie des Primitive Neuroectodermal Tumor
(PNET). Ces tumeurs dorigine neuroectodermique sont carac-
trises par la prsence dune translocation chromosomique
(11, 22) et lexpression du gne MIC2. Les sarcomes dEwing sont
toujours primitifs ; ils ne surviennent jamais sur une lsion pr-
existante.
Il reprsente de 5 15 % des TOMP. Cest une maladie de len-
fant, de ladolescent et de ladulte jeune. Environ 80 % des cas
surviennent dans la seconde dcennie.
Une douleur de type inflammatoire et (ou) une tumfaction,
plus rarement une fracture pathologique, rvlent la maladie.
Ltat gnral est volontiers un peu perturb avec une fbricule
et des signes inflammatoires locaux. La VS est acclre, la CRP
et les phosphatases alcalines sont augmentes.
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21 57
Cette tumeur peut tre localise un peu partout sur le sque-
lette : bassin, grands os des membres, ctes, petits os de la main
ou du pied. Sur les grands os, la maladie peut tre diaphysaire,
mtaphysaire ou, plus rarement, piphysaire.
Les radiographies (fig. 13) montrent typiquement : une zone
lytique mal limite, une raction prioste multicouche dite
en bulbe doignon , une ostolyse discrte dune corticale au
contact dune grosse masse des parties molles peine radio-
opaque. Typiquement, il existe un contraste entre la relative dis-
crtion des signes radiologiques et limportance de la compo-
sante tumorale dans les parties molles, qui sera au mieux
visualise sur une IRM.
Le diagnostic de certitude se fait grce la biopsie qui doit
tre pratique dans les 8 jours. Elle peut tre chirurgicale, mais
la biopsie laiguille est une bonne solution parce que la tumeur
est liquidienne et se laisse facilement aspirer, et parce que les
aspects histologiques sont monomorphes dun endroit lautre
de la tumeur. Une tude cytogntique est systmatiquement
demande la recherche de la translocation (11;22). Il sagit dun
sarcome petites cellules rondes ; cest une tumeur de haut grade
dans tous les cas. Lexpression du gne MIC2 est diagnostique
en immunohistochimie et la translocation (11;22) en cytogntique
ou par RT-PCR. Cette tumeur est toujours de haut grade.
2. Pronostic
Le sarcome dEwing est de nos jours la TOMP qui a le plus
mauvais pronostic. La survie 5 ans est denviron 60 70 %.
Les facteurs pronostiques principaux sont :
L la prsence de mtastases ; la survie 5 ans est alors infrieure
35 % ;
L la rponse histologique la chimiothrapie ; les bons rpondeurs
ont une survie 5 ans de plus de 70 % et les mauvais rpondeurs
de moins de 30 %.
Sarcome dEwing de la diaphyse tibiale.
Radiographie gauche, IRM au centre et la pice de rsection
droite.
Figure 13
Dautres facteurs pronostiques sont rapports, mais contro-
verss. La localisation : au niveau du bassin, survie 5 ans de
15 35 % ; au niveau des membres, de 30 77 % ; le volume de
la tumeur suprieur 100 mL est pjoratif.
Le sarcome dEwing peut donner des mtastases pulmonai-
res (les plus frquentes), osseuses, crbrales, hpatiques. Leur
existence est trs pjorative, et il est exceptionnel de pouvoir
gurir le patient malgr la reprise des chimiothrapies, en
traitant les diverses localisations par radiothrapie ou exrse
chirurgicale.
TUMEURS SECONDAIRES DES OS
Les mtatastases osseuses sont beaucoup plus frquentes
que les tumeurs osseuses malignes primitives ; elles peuvent
rvler les cancers primitifs dans 30 % des cas. Les cancers les
plus ostophiles sont le sein, le rein, la prostate, le poumon
et la thyrode. Limagerie, quand ellemontre des localisations mul-
tiples, est vocatrice du diagnostic. Le diagnostic de certitude est
histologique. Devant une localisation unique, sans noplasie
connue, la dmarche diagnostique est la mme que pour une
tumeur primitive. La survenue de mtatsases osseuses est un
vnement pjoratif et relve habituellement dun traitement
palliatif qui a pour but de lutter contre la douleur et de prvenir
la survenue de complications.
DIAGNOSTIC
Il sagit de localisations osseuses de cellules tumorales,
distance dune tumeur maligne primitive, qui reproduit de faon
plus ou moins proche les caractristiques histologiques de la
tumeur initiale.
1. pidmiologie
Les tumeurs osseuses secondaires sont plus frquentes que
les tumeurs osseuses primitives. En France, le nombre de nou-
veaux cas de cancers par an est de 250 000 ; 50 80 % des
patients atteints dun cancer du sein, 20 40 % des patients
atteints dun cancer du poumon et 5 % de ceux atteints dun
cancer colorectal vont dvelopper des mtastases osseuses.
Les cancers les plus ostophiles sont, par ordre de frquence
dcroissante : le sein, le rein, la prostate, le poumon et la
thyrode.
2. Formes cliniques
Le diagnostic peut tre fait dans diverses circonstances.
Lors de la surveillance dun cancer connu : une lvation des
marqueurs biologiques, une douleur osseuse, une image radio-
logique anormale ou une fixation scintigraphique anormale
peuvent amener voquer ce diagnostic. Si les localisations
osseuses sont multiples, le contexte de cancer connu suffit
affirmer le diagnostic. En revanche, lorsquil existe une image
osseuse unique et (ou) que les autres marqueurs de rcidive
tumorale sont normaux, il convient deffectuer une enqute afin
de confirmer ou dinfirmer ce diagnostic.
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21 58
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
POINTS FORTS
> Les tumeurs osseuses primitives sont 100 fois moins
frquentes que les tumeurs secondaires (mtastases
osseuses).
> Le diagnostic des tumeurs osseuses primitives
repose dans la majorit des cas sur la biopsie
pour analyse histologique.
> Les tumeurs osseuses bnignes les plus frquentes
sont : les exostoses ostogniques, les chondromes,
les fibromes non ossifiants.
> Les tumeurs osseuses malignes principales sont :
lostosarcome, le chondrosarcome, et le sarcome dEwing.
> Les principaux facteurs pronostiques de tumeurs malignes
primitives sont : le grade histologique, la prsence
de mtastases et la rponse histologique la chimiothrapie.
> Les cancers les plus ostophiles sont : les cancers du sein,
du rein, de la prostate, du poumon et de la thyrode.
retenir
Les mtastases sont rvlatrices dun cancer dans 30 % des cas.
Si les localisations sont multiples, ce diagnostic est voqu en
premier avec celui de mylome. Si la localisation est unique, il
convient deffectuer, l aussi, une dmarche diagnostique prcise.
3. Dmarche diagnostique
Examen clinique : linterrogatoire et lexamen physique recherchent
un cancer primitif. Une altration de ltat gnral est vocatrice
dune noplasie.
Bilan dimagerie : il permet de suspecter la nature tumorale de
la lsion, notamment au niveau du rachis ; lIRM procure des argu-
ments pour diffrencier un tassement ostoporotique dun
tassement vertbral dorigine tumorale (pidurite, masse tissu-
laire). Une scintigraphie qui montre de multiples localisations
osseuses est trs en faveur de ce diagnostic.
Biopsie : trs frquemment, le recours une biopsie est
indispensable, et il ne doit pas tre retard par des examens dif-
ficiles obtenir. Lanatomopathologiste arrive, dans la majorit
des cas, affirmer le caractre secondaire de la lsion et donne
souvent des lments dorientation sur le cancer primitif (adno-
carcinome, pidermode, etc.). I
POUR EN SAVOIR PLUS
Traitements non chirurgicaux
des tumeurs des os
(chimiothrapie, radiothrapie)
Alapetite C, Blaye JY
EMC (Elsevier, Paris)
Appareil locomoteur, vol. 14, 2001
Chondrosarcomes intra-osseux
Anract P, Pinieux de, Tomeno B
Appareil locomoteur, 14-716, 2001, 12p
Ostome ostode
Ostoblastome
Bonnevialle P, Railhac JJ
Tumeurs des os :
gnralits diagnostiques
(biopsie et anatomie pathologique)
Dubousset JF, Forest M, Tomeno B
Lacune corticale mtaphysaire
Ghanem I, Checrallah A, Kharrat K,
Dagher F
Exostoses solitaires,
maladie exostosante
et autres exostoses
Gouin F, Venet G, Moreau A
Les chondromes
Gouin F, Venet G, Moreau A
Ostosarcome
de forme commune
Guinebretire JM, Le Cesne A,
Le Pchoux C, Missenard G,
Bonvalot S, Vanel D
La dysplasie fibreuse
Isler M, Turcotte R, Doyon J
Kyste osseux essentiel
Mary P, Larrouy M, Filipe G
Sarcome dEwing
Mascard E, Guinebretire JM
Tumeur cellules gantes
Turcotte R , Isler M, Doyon J
Traitement chirurgical
des tumeurs des os
Vichard Ph, Gagneux E
DJ PARU DANS LA REVUE
Mtastases osseuses inaugurales :
quelle dmarche tiologique ?
Alcalay M
(Rev Prat Med Gen 2000 ; 14 [485] : 125-31)
La radiologie interventionnelle,
nouveau traitement des lsions
tumorales osseuse inoprables
Cotten A
(Rev Prat Med Gen 1999 ; 13 [463] : 1035-5)
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21 59
Pour approfondir
GNRALITS SUR LES TRAITEMENTS DES TUMEURS OSSEUSES
Le traitement de ces tumeurs ne fait pas partie du programme du CNCI. Il nest donc pas trait dans ces questions ;
il est cependant indispensable dacqurir quelques notions sur ces traitements.
Traitements chirurgicaux
La biopsie permet de prlever du tissu
pathologique pour analyse anatomopatho-
logique et bactriologique. Elle doit tre
faite dans un centre chirurgical habitu
aux tumeurs des os (le risque derreur dia-
gnostique est multipli par 3 si les lames
sont lues par un pathologiste peu entran
la pathologie osseuse). Elle doit tre faite
par le chirurgien qui ultrieurement prendra
en charge la rsection chirurgicale. Le rsul-
tat demande de 8 15 j afin de dcalcifier
la tumeur. Elle est ralise par une courte
voie dabord situe, si possible, sur le mme
trajet que pour la rsection chirurgicale
de la tumeur afin que la cicatrice de biopsie
soit excise en monobloc avec celle-ci. Lors
de cette biopsie, les vaisseaux et les nerfs
ne doivent pas tre exposs afin de ne pas
les contaminer par les cellules tumorales.
Cette biopsie peut aussi tre ralise par
voie percutane sous contrle radiolo-
gique laide dune aiguille de true-cut afin
de prlever plusieurs carottes tissulaires
qui seront analyses histologiquement.
Les rsections : il convient de distin-
guer les rsections contamines, margi-
nales et larges.
Rsection contamine : elle a pour but de
raliser une rduction du volume tumoral
la plus complte possible. Il sagit habi-
tuellement dun curetage effectu aprs
ouverture de la capsule tumorale. La cavit
est souvent comble par de la greffe
osseuse ou du ciment chirurgical. Ce traite-
ment est indiqu pour les tumeurs bnignes
(chondrome, tumeur cellules gantes,
dysplasie fibreuse, etc.) ou les tumeurs
dont le traitement na pas pour but dtre
carcinologique (ex. : mtastase).
Rsection marginale : elle a pour objet la
rsection complte de la tumeur en passant
au contact de la capsule tumorale sans
Divers types de rsection chirurgicale.
Rsection large
Rsection marginale
Rsection contamine
Skip mtastase
Tumeur osseuse maligne
Lsions satellites
Mode denvahissement locorgional des tumeurs osseuses malignes.
L
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21 60
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
A / VRAI OU FAUX ?
Les radiographies standard
sont le plus souvent normales
dans les ostosarcomes
et les sarcomes dEwing.
LIRM est le meilleur examen pour
valuer lextension locorgionale.
La biopsie de la tumeur
est quasiment toujours ncessaire
au diagnostic.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Lvolution longue des lsions
radiologiques est en faveur
de la bnignit.
Lostosarcome touche
prfrentiellement le rachis
et le crne.
Il nexiste pas de forme bnigne
de sarcome dEwing.
3
2
1
C / QCM
propos des mtastases osseuses :
Elles peuvent tre inaugurales.
Elles ne comportent pas de risque
fracturaire.
Elles saccompagnent toujours dune
lvation des phosphatases alcalines.
Elles sont frquentes dans les cancers
de lovaire.
Elles sont toujours multiples.
5
4
3
2
1
R p o n s e s : A : F , V , V / B : V , F , V / C : 1 .
louvrir. Elle est indique pour les tumeurs
bnignes (ex. : exostose) ou malignes de
bas grade histologique.
Rsection large : il sagit dune exrse
en monobloc de la tumeur en passant
distance (1 2 cm) de sa capsule, dans le
tissu sain. En effet, les tumeurs malignes
sont entoures dune nocapsule plus ou
moins bien limite ; en priphrie de cette
capsule, il existe des microfoyers tumo-
raux qui sont responsables de rcidives
locales en cas de rsection marginale.
Les rsections larges sont indiques pour
les tumeurs malignes de haut grade (ex. :
ostosarcome, chondrosarcome, sarcome
dEwing, etc.).
La rsection peut tre conservatrice. Elle
consiste faire lexrse dune partie du
squelette osseux. Dans ce cas, aprs la
rsection, une reconstruction est souvent
ncessaire ; elle fait appel aux moyens
dostosynthses et greffes osseuses ou
des prothses.
Dans 10 % des cas, il nest pas possible de
conserver le membre (trop grosse tumeur
envahissant les vaisseaux et les nerfs,
tumeurs infectes, rcidive tumorale,
etc.), il convient alors de raliser une
amputation ou une dsarticulation qui
doit passer distance de la tumeur.
Traitements adjuvants
La radiothrapie : elle na aucune utilit
en matire de tumeur bnigne. Elle est
parfois indique pour les ostosarcomes
inoprables (volumineuses tumeurs du
rachis, du bassin, du crne) ou nayant pas
pu faire lobjet dune rsection complte.
Pour le sarcome dEwing, la radiothrapie
est souvent indique : en cas de mauvaise
rponse la chimiothrapie, soit seule
quand la tumeur est inextirpable, soit
aprs la rsection chirurgicale ; en pr-
sence de tumeurs mtastatiques radio-
sensibles (sein poumon, thyrode, pros-
tate) soit seule, soit aprs traitement
chirurgical.
La chimiothrapie : il sagit de polychi-
miothrapies associant souvent du platine,
de ladriamycine, de lEndoxan et du
mthotrexate haute dose. Ces chimio-
thrapies sont indiques pour les osto-
sarcomes de haut grade, les sarcomes
dEwing ; en revanche, elles nont aucune
efficacit sur le chondrosarcome habi-
tuel. Elles sont dlivres une fois que le
diagnostic a t tabli par une biopsie et
avant la rsection ; il sagit de chimioth-
rapies no-adjuvantes. La rsection a lieu
aprs 2 5 cycles de chimiothrapie. Sur
la pice de rsection, le pourcentage de
ncrose est apprci afin dvaluer la
rponse tumorale la chimiothrapie. Le
patient est jug bon rpondeur lorsque la
ncrose des cellules tumorales dpasse
95 %. Une mauvaise rponse la chimio-
thrapie va faire changer le protocole de
chimiothrapie aprs la rsection ; il sagit
de chimiothrapie de rattrapage. Si le
patient est bon rpondeur, il reoit le
mme type de traitement pendant encore
plusieurs cycles. Cette rponse la chimio-
thrapie est un des critres pronostiques
majeurs pour lostosarcome et le sarcome
dEwing.
Pour les lsions mtastatiques, la chimio-
thrapie dpend du type de cancer primitif ;
elle est indique pour les cancers du sein,
du poumon et les cancers digestifs.
Lhormonothrapie : pour les mtastases
de cancer du sein et de la prostate.
Les perfusions de biphosphonates :
elles sont trs efficaces sur les douleurs
de la dysplasie fibreuse des mtastases
lytiques.
Dautres traitements peuvent parfois tre
utiliss vise adjuvante ou palliative :
lembolisation, la chimio-embolisation,
linjection percutane de ciment, etc.
L
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Cest au niveau de la jonction entre ces 2 pithliums,
qui est appele jonction squamo-cylindrique (JSC), que
dbute le cancer.
Aprs avoir incrimin lherps virus et le Chlamydia, on
estime actuellement que ce sont certains types dHPV
oncognes dits haut risque qui initient la cancrisation.
Elle se fait progressivement, par tapes successives. Il
sagit dabord de lsions prcancreuses qui intressent
lpaisseur de lpithlium, partiellement, puis en totalit.
Lpithlium est spar du tissu conjonctif sous-jacent
par une membrane frontire appele membrane basale.
Tant que cette membrane basale est intacte, on parle de
lsions prcancreuses, au maximum de cancer in situ
dont la mortalit est nulle.
Puis la prolifration cellulaire va finir par roder la
membrane basale et envahir le chorion sous-jacent.
Tant que la pntration sous la basale est infrieure
5 mm, il sagit de cancer micro-invasif (stade o la
mortalit commence apparatre) au-del de cancer
invasif. La fig. 1 reprsente schmatiquement cette
cancrisation.
Tumeurs du col utrin
HISTOIRE NATURELLE DU CANCER DU COL
Le cancer du col utrin ne nat pas sur un col sain.
Le col utrin est tapiss de 2 types dpithlium: un
pithlium malpighien (ou squameux) au niveau de
lexocol ; un pithlium glandulaire (ou cylindrique) au
niveau de lendocol.
Tumeurs du col utrin,
tumeur du corps utrin
Col utrin
Le cancer du col utrin est un cancer part.
Depuis plus dun sicle, on sait quil sagit
dune maladie sexuellement transmise.
Lagent pathogne a t identifi :
le papillomavirus humain (HPV).
Son histoire naturelle est bien connue,
et lintervalle entre la 1
re
transformation cellulaire
et le cancer invasif est en moyenne de 13 ans.
Le risque de cancer du col utrin au cours
de la vie est de 1,2%.
Son dpistage est idal, puisquil est ralis
par une technique simple et prouve: le frottis.
Corps utrin
Cest le plus frquent des cancers gnitaux
fminins pelviens mais de pronostic
plutt favorable quand le diagnostic est prcoce.
Son incidence est de : 14/100 000 ;
4 650 nouveaux cas/an en France ;
1 200 morts/an par cancer utrin en France.
Le risque de cancer du corps utrin au cours
de la vie est de 1,7%.
Ce cancer de la femme mnopause se rvle
par des mtrorragies postmnopausiques.
Adnocarcinome majoritairement
(cancer de lendomtre).
Les sarcomes du corps sont des tumeurs
trs rares (< 5 %) qui ne seront pas abordes.
Le traitement repose sur lhystrectomie
ventuellement associe la radiothrapie.
Pr Jean-Charles BOULANGER, Pr Jean GONDRY
L A R E V U E D U P R AT I C I E N 2 0 0 3 , 5 3
309
Lsions prcancreuses du col utrin.
1
Lorsque le cancer est devenu invasif, il va avoir une
extension triple.
Extension locale : lextension se fait vers le haut,
lendocol et listhme ; vers le bas, la priphrie du col
et au vagin ; latralement, vers le paramtre et la paroi
pelvienne ; sagittalement vers la vessie en avant et le
rectum en arrire.
Centre gyncologique obsttrique, CHU, 80054 Amiens Cedex
boulanger.jeancharles@chu-amiens.fr
gondry.jean@chu-amiens.fr
ref_boulanger 24/01/03 12:19 Page 309
Extension lymphatique : la propagation lymphatique est
proportionnelle au volume tumoral et la diffrenciation
cellulaire. Elle atteint successivement les ganglions du
paramtre, des chanes iliaques, externe puis interne,
enfin iliaque primitive et lombo-aortique. Parfois, lex-
tension ganglionnaire est discontinue.
Le tableau I prcise la frquence de lextension gan-
glionnaire en fonction du stade clinique.
Mtastases distance: les plus frquentes sont hpatiques
et pulmonaires. Les autres localisations sont rares.
ONCOGENSE
On estime actuellement que lHPV est la condition
ncessaire mais non suffisante de la transformation
cellulaire. En effet, on le retrouve dans 99,8 % des cancers.
Plus de 120 gnotypes dHPV ont t identifis : une
trentaine infecte les muqueuses ano-gnitales.
Certains dits bas risque ou faible potentiel oncogne
(6, 11, 42, 43, 44) sont retrouvs dans les condylomes
gnitaux.
Dautres sont fort potentiel oncogne : retrouvs dans
les lsions prcancreuses et les cancers : HPV haut
risque (16, 18, 45, 46) et risque intermdiaire (31, 33,
35, 39, 51, 52, 58, 66).
Lintgration du gnome viral est llment essentiel
pour la cancrisation : cest elle qui confre la cellule
un pouvoir transformant.
Mais si lHPV est llment ncessaire de la cancrogense,
il nest pas suffisant et il faut lintervention dautres co-onco-
gnes qui peuvent tre infectieux, toxiques, hormonaux
et seront tudis avec les facteurs de risque.
ANATOMOPATHOLOGIE
Le cancer nat la jonction squamocylindrique. Il sagit :
dun cancer squameux plus volontiers appel pider-
mode dans 85% des cas ;
dun cancer cylindrique : adnocarcinome dans 10 %
des cas ;
dans 5 % des cas, il sagit de formes plus rares : cancers
mixtes : adnosquameux ou formes exceptionnelles
telles que cancers neuro-endocrine, mullrien, mla-
nome, sarcome, tumeurs mixtes.
La terminologie des lsions prcurseurs du cancer
pidermode a chang frquemment depuis 30 ans. On
utilisait dabord la classification de Reagan : dysplasie
lgre, moyenne, svre, cancer in situ. En 1970, est
apparue la classification de Richart qui, en fonction de
lpaisseur de lpithlium intress, diffrenciait les
noplasies intra-pithliales cervicales (CIN) en 3 degrs :
CIN1, CIN2, CIN3 .
Depuis 1990, on devrait utiliser la classification de
Bethesda qui a simplifi les lsions prcancreuses en
lsions de bas grade (CIN1 et condylome) et de haut
grade (CIN2 et 3).
Le tableau II rappelle les quivalences quil faut
connatre, car les laboratoires danatomocytopathologie
nutilisent pas tous la dernire nomenclature.
T UME UR S DU COL UT R I N, T UME UR DU COR P S UT R I N
310
Pelviens
Lombo-
aortiques
0,5 %
7 %
15 %
5 %
20 %
10 %
30 %
16 %
45 %
30 %
60 %
66 %
Envahissement glanglionnaire en fonction du stade clinique
TABLEAU I
Ganglions IA1 IA2 IB IIA IIB III IV
Reagan
1958
Richart
1973
Meisels
1976
Bethesda
1988
Dysplasie
lgre
Dysplasie
moyenne
Dysplasie
svre
Carcinome
in situ
CIN1
CIN2
CIN3
HPV
Lsions
pithliales
de bas grade
(SIL1)
Lsions
pithliales
de haut grade
(SIL2)
Schma des diffrentes classifications
TABLEAU II
Les lsions prcurseurs des adnocarcinomes sont beau-
coup moins bien connues car rarement rencontres. On
parle de noplasies intra-pithliales glandulaires cervicales
(CGIN). Le CGIN 3 correspond ladnocarcinome
in situ. Il est infiniment plus rare que le cancer in situ
malpighien CIN3 ou lsion de haut grade. Quant
ladnocarcinome micro-invasif, son entit ne fait pas
lunanimit, comme sil devenait brusquement invasif.
Pour les formes rares, on ne connat pas les prcurseurs.
Mtrorragies spontanes : en labsence de rapport
sexuel, la symptomatologie est plus tardive et laccrois-
sement de la lsion finit par provoquer des mtrorragies
spontanes.
Leucorrhes banales, plus volontiers roses : signe
classique, en fait rarement lorigine du diagnostic.
3. Formes volues
Heureusement devenues exceptionnelles, elles peuvent
se rvler par des douleurs type de nvralgie crurale ou
obturatrice, un syndrome infectieux, des dmes des
membres infrieurs, des symptmes vsicaux ou rectaux.
Examen clinique
Il dbute par lexamen au spculum, se poursuit par les
touchers pelviens.
1. Formes asymptomatiques
Le col apparat normal ou ne prsente quune zone
rouge dapparence banale. Il faut alors raliser une colpo-
scopie qui montre en gnral, un aspect trs inquitant
par lexistence de vaisseaux trs atypiques, des aspects
caractristiques aprs acide actique.
Le toucher vaginal nest dans ce cas pas informatif.
2. Forme accompagne de symptmes
Lexamen lil nu met en vidence lun des aspects
macroscopiques classiques.
Les formes bourgeonnantes sont de volume variable.
Elles sont fragiles et saignent volontiers au contact.
Les formes ulcres, irrgulires, sont souvent ncro-
tiques avec un aspect de cratre.
Le toucher vaginal note 3 signes : la lsion est indolore,
repose sur une base indure et saigne au contact.
FACTEURS DE RISQUE
Lactivit sexuelle : le jeune ge au premier rapport
(< 17 ans) et la multiplicit des partenaires sexuels sont
les lments essentiels.
Le tabagisme semble actuellement le 2
e
facteur.
La contraception orale : les stroprogestatifs prtent
discussion. Ils augmentent le risque de cancers glandulaires.
Les dficits immunitaires reprsentent une facette
nouvelle, quil sagisse de transplantes rnales ou de
sropositivit pour le VIH (virus de limmunodficience
humaine).
DIAGNOSTIC
Exceptionnel avant 25 ans, on le rencontre surtout entre
45 et 55 ans, mais en fait aussi beaucoup plus tard.
1. Par dpistage systmatique
Avec la pratique du dpistage, on ne devrait plus dcouvrir
le cancer quau stade asymptomatique, micro-invasif ou
invasif occulte sur frottis anormal : soit vocateur de
cancer invasif, soit en faveur dune lsion moins volue
car le frottis peut sous-estimer les lsions (nous revien-
drons sur le dpistage dans le chapitre prvention).
2. Signes cliniques
Lors dun examen systmatique, on va dcouvrir un col
anormal chez une femme qui navait pas le moindre
symptme : rouge, irrgulier saignant au contact, ce qui
est exceptionnel (fig. 2).
311
A Zone rouge ulcre. B Zone rouge de surface irrgulire. C Zone rouge rrosive.
2
Les formes avec symptmes demeurent les plus frquentes
en raison des checs du dpistage mais surtout de son absence.
Mtrorragies provoques par un rapport sexuel : peu
abondantes, indolores, mme capricieuses ou intermit-
tentes, elles doivent voquer le cancer invasif jusqu
preuve du contraire. Un traitement symptomatique est
illicite tant que lon na pas fait un examen attentif voire
une colposcopie. Certes beaucoup danomalies bnignes
peuvent en tre la cause mais cela reste le matre symptme.
A B C
3. Formes volues
Lexamen clinique se borne un constat vident :
tumeur bourgeonnante, hmorragique, friable ou ulc-
ration ncrotique (fig. 3).
Dans tous les cas, la biopsie est indispensable pour
affirmer le diagnostic et prciser le type histologique.
Le frottis na plus dintrt car les frottis faux ngatifs
sont frquents dans ces formes, surtout lorsquelles sont
volues.
Formes cliniques
Le cancer de lendocol est de diagnostic difficile. Le
col peut apparatre normal mais volontiers gros, renfl
en barillet ; il saigne lors de lexpression du col entre les
valves du spculum.
Le cancer du col restant est de plus en plus rare puisque
lhystrectomie subtotale nest plus gure pratique.
Le cancer chez la femme enceinte : les mtrorragies
sont prcoces, abondantes, risquent dtre banalises en
raison de la frquence des mtrorragies pendant la grossesse.
Il faut y penser et rappeler que la grossesse pour beaucoup
de femmes est la seule circonstance o elles rencontrent
un gyncologue.
Bilan pr-thrapeutique
Il prcise lextension. Il est clinique et paraclinique.
1. Clinique
Linterrogatoire recherche des signes fonctionnels datteinte
vsicale ou rectale. Lexamen clinique est fondamental.
Il est ralis de faon optimale sous anesthsie gnrale.
Il faut ouvrir les branches du spculum pour dplisser
les parois vaginales et mettre en vidence une extension
ce niveau.
Le toucher vaginal apprcie le volume et la mobilit du
col, la souplesse des culs-de-sac vaginaux.
Le toucher rectal apprcie la prsence dune infiltration
des paramtres.
2. Paraclinique
Lapprciation du volume tumoral est primordiale
pour la dcision thrapeutique. LIRM (imagerie par
rsonance magntique) est lexamen de rfrence grce
sa rsolution performante en contraste entre tissu
tumoral et tissu sain.
Lextension au-del du col : plusieurs examens ont
t proposs. Lchographie par voie vaginale ou endo-
rectale, la tomodensitomtrie, lIRM donnent les mmes
rsultats et, pour son avantage sur le volume tumoral,
cest donc cette dernire qui est le plus souvent utilise.
Les examens endoscopiques (cystoscopie et rectoscopie)
sont utiliss dans les tumeurs de grande taille ou en cas
de suspicion dinvasion vsicale ou rectale.
312
A Tumeur bourgeonnante et ulcre. B Cancer vident.
3
A B
Latteinte ganglionnaire: la lymphographie a t long-
temps utilise ; on lui reproche son taux important de
faux ngatifs et de faux positifs.De plus, elle nopacifie
pas la chane iliaque interne.
Le scanner et lIRM peuvent mettre en vidence des
adnomgalies iliaques ou lombo-aortiques. La preuve
formelle de latteinte ganglionnaire est apporte par la
ponction transcutane sous contrle radiologique. Cette
cytologie na de valeur que positive.
La lymphadnectomie perclioscopique dtrne peu
peu toutes ces mthodes. La lymphadnectomie lombo-
aortique nest ralise que par quelques quipes mais la
lymphadnectomie inter-iliaque est simple et reproductible.
Elle permet une valuation certaine du statut ganglionnaire.
La dernire volution est linjection pralable de Patent
Blue qui permet de se limiter au prlvement et lanalyse
du ganglion sentinelle, mais elle nest pas encore valide.
Latteinte distance est prcise par :
une urographie intraveineuse : systmatique dans les
tumeurs de gros volume ou en cas datteinte clinique
des paramtres. Elle permet de mettre en vidence un
retentissement rno-urtral ;
un clich de thorax, encore que les mtastases pulmo-
naires sont tardives.
Examens biologiques : lexamen sanguin gnral est
fait dans le cadre du bilan doprabilit ; il comporte un
bilan hmatologique, des tests hpatiques et rnaux.
Le marqueur Squamous Cell Carcinoma antigen (SCC)
est positif dans 30 100 % des cas de carcinomes
pidermodes invasifs du col utrin. Il peut jouer un rle
dans la dtection dune rcidive.
Le dosage de lantigne carcino-embryonnaire (ACE)
est positif chez 26 39 % des malades.
Le dosage du CA 125 est positif chez 80 % des patientes
atteintes dun adnocarcinome.
CLASSIFICATION
La prise en charge thrapeutique dpend de la classifica-
tion de la tumeur. On utilise la classification de la
Fdration internationale des gyncologues obsttriciens
(FIGO). Elle repose sur les caractristiques du cancer
lui-mme et sur la prsence ou non dun envahissement
local, rgional ou distance (tableau III).
La cervicectomie largie permet de conserver la
fcondit : cette intervention a t propose rcemment
par Dargent.
Enfin, il peut tre ralis des pelvectomies : antrieures,
emportant la vessie avec lutrus ; postrieures, tendues
au rectum, voire totales.
2. Radiothrapie
La curiethrapie utilise en gnral le csium appliqu
par appareil moul, parfois liridium permettant lim-
plantation interstitielle. Dans les 2 cas, lapplication se
fait sous anesthsie gnrale en hospitalisation de
quelques jours. Elle traite le col et les paramtres.
La radiothrapie pelvienne fait appel des radiations
de haute nergie dlivres par des acclrateurs
linaires. Elle traite le pelvis dans son ensemble : utrus,
paramtres mais aussi ganglions iliaques voire lombo-
aortiques. Elle est ralise en ambulatoire raison de
5 sances par semaine pendant 5 6 semaines.
3. Chimiothrapie
Elle sest impose ces dernires annes et fait appel
essentiellement aux sels de platine et au 5-FU.
1. Cancer micro-invasif
Le diagnostic est le plus souvent port sur lexamen en
coupes sries dune pice de conisation, alors que la
biopsie avait fait le diagnostic de CIN III. Nous y
reviendrons. Parfois le diagnostic est port sur une
biopsie : celle-ci nest pas suffisante pour mesurer la
profondeur dinvasion et il faut toujours faire une
conisation.
Ia1 < 1 mm: la conisation suffit si les limites de
section sont passes en zone saine.
Ia1 > 1 < 3 mm: on peut sarrter la conisation si
les marges sont saines et que la patiente souhaite une
grossesse. Dans les autres cas, il est prfrable de faire
une hystrectomie totale.
Ia2: trait comme un stade Ib < 2 cm.
2. Cancer invasif
IB : les indications varient selon les coles, certaines
traitant par radiothrapie exclusive, dautres par chirurgie.
Le choix est dautant plus difficile que les rsultats sont
similaires.Les patientes ges ou mauvais risque chi-
rurgical bnficient dun traitement radiothrapique
exclusif.
Le plus souvent, la prise en charge dpend de la taille de
la tumeur et de linvasion ganglionnaire value selon
les quipes par IRM et (ou) lymphographie ou lympha-
dnectomie perclioscopique.
T < 2 cm N : cellulolymphadnectomie pelvienne
demble, voire cervicectomie largie chez la femme
jeune dsirant des enfants.
T 2 4 cm N : csiumthrapie propratoire, cellulo-
lymphadnectomie pelvienne 6 semaines aprs ou CHE
TRAITEMENT
Mthodes
1. Chirurgie
Les techniques chirurgicales vont de la plus simple la
plus complique.
La conisation : cest lablation dune partie du col.
Elle peut tre effectue au bistouri froid, au laser, et le
plus souvent lanse diathermique.
Lhystrectomie totale avec ablation dune collerette
vaginale est trs peu utilise.
Lintervention de rfrence pour le carcinome invasif
est la colpohystrectomie largie avec cellulolympha-
dnectomie pelvienne (CHEL). Elle peut tre ralise
par voie abdominale : cest lintervention de Wertheim;
par voie vaginale : cest lintervention de Schauta. Dans
ce cas, la lymphadnectomie est ralise par voie
clioscopique.
313
Stade 0 In situ
Stade I Carcinome limit au col (T1)
Stade IA Carcinomes micro-invasifs (diagnostic
seulement histologique)
IA1 Invasion du stroma 3 mm en profondeur
et 7 mm horizontalement
IA2 Invasion du stroma > 3 mm
et 5 mm en profondeur et 7 mm
Stade IB Tumeur limite au col > IA2
IB1 Tumeur de taille < 4 cm
IB2 Tumeur de taille 4 cm
Stade II Carcinome stendant au-del de lutrus
mais sans atteinte des parois pelviennes
et (ou) du tiers infrieur du vagin
IIA Extension vaginale sans atteinte des paramtres
IIB Envahissement dau moins un des paramtres
Stade III Extension la paroi pelvienne
et (ou) au tiers infrieur du vagin
et (ou) hydronphrose ou rein muet
IIIA Extension au tiers infrieur du vagin
sans atteinte de la paroi
IIIB Extension jusqu la paroi pelvienne
et (ou) hydronphrose ou rein muet
Stade IV Atteinte de la vessie, du rectum ou distance
IVA Atteinte de la vessie ou du rectum
IVB Mtastases distance
Classification FIGO (1995)
TABLEAU III
si la lymphadnectomie a t ralise par clioscopie
dans le cadre du bilan).
T > 4 cm ou N+ : radiochimiothrapie exclusive.
Au stade II, la prise en charge est identique.
Aux stades III et IV, pour la majorit des quipes,
le traitement est radiochimiothrapique exclusif. Les
pelvectomies sont dindications exceptionnelles pour les
stades III et IV, condition quil ny ait pas dextension
latrale.
Complications
1. Chirurgie
La mortalit des hystrectomies largies nest pas nulle
mais dans les sries actuelles, elle est infrieure 1%.
Celle des exentrations est plus importante.
La morbidit est importante :
peropratoire : hmorragies ncessitant une transfusion
dans 15 % des cas, plaies vsicales, urtrales ou digestives
dans 2 3% des cas, complications thrombo-emboliques ;
postopratoire : ce sont essentiellement les troubles
fonctionnels urinaires type de dysurie, parfois des
stnoses urtrales ou des fistules urtrales ou vsicales
secondaires, surtout quand le traitement a t radio-
chirurgical.
2. Radiothrapie
Les complications prcoces sont peu importantes :
asthnie, troubles digestifs type de nauses, de vomis-
sements et de diarrhes ; cystites et rectites radiques ;
ractions cutanes. Les complications tardives sont
beaucoup plus ennuyeuses : fibrose ou sclrose sous-
cutane, fibrose pelvienne, stnose vaginale responsable
de dyspareunie quelquefois majeure, stnose urtrale,
cystite, rectite, sigmodite, ilite avec possibilit de st-
nose et de fistule.
La morbidit chirurgicale est plus prcoce et plus facile
traiter que les squelles, souvent tardives, de la radio-
thrapie.
PRONOSTIC ET SURVEILLANCE
Le pronostic dpend essentiellement du stade, de la
taille tumorale, et du status ganglionnaire. Les taux de
survie 5 ans sont de lordre de 99 % au stade IA, de
85 90 % au stade IB1, de 60 70 % au stade IIB et de
30 45 % au stade III. Ils diminuent ensuite 10 20 %
au stade IV. Le taux de survie chute de 30 % en cas
datteinte ganglionnaire pelvienne, et de 10 25 % en
cas de ganglion lombo-aortique.
La surveillance aprs le traitement doit tre effectue
tous les 3 mois la premire anne, puis tous les 6 mois
pendant 3 ans et enfin annuellement.
Elle repose sur un examen clinique attentif gnral et
local avec examen de la vulve, du vagin au spculum,
test de Schiller ou frottis du fond vaginal, ralisation de
touchers pelviens.
Enfin, il faut tre attentif aux signes urinaires et pratiquer
au moindre doute, une urographie intraveineuse (UIV)
et des chographies rnales.
PRVENTION
La prvention primaire semble possible : puisque le cancer
du col est un cancer viro-induit, un vaccin anti-HPV
pourrait le prvenir. Des essais de phase II sont en cours.
La prvention secondaire repose sur le dpistage et le
traitement des lsions prcancreuses.
Mise en uvre du dpistage
Le premier facteur de risque du cancer du col est
labsence de dpistage. Il y a 2 faons de le raliser : le
dpistage de masse et le dpistage par prescription
individuelle.
1. Dpistage de masse
Cest celui qui donne les meilleurs rsultats, car la
rduction de lincidence du cancer invasif dpend du
degr de couverture de la population et non de la
frquence laquelle on ralise les frottis. Les rsultats
des pays nordiques sont loquents : lincidence annuelle
du cancer du col en Finlande o 90 % de la population
en bnficie est de 2,7 pour 100 000. Lorganisation du
dpistage de masse est en cours en France, mais ne
parat pas encore prs daboutir.
2. Le dpistage par prescription individuelle
Le dpistage par prescription individuelle seul ralis est
trs intressant. Cest grce lui que lincidence annuel-
le du cancer est passe de 22,37 pour 100 000 10,3
entre 1975 et 1995. Mais on estime que 40% de la popu-
lation nest pas ou trs mal dpiste. Pour tendre la
couverture du dpistage, il faut mobiliser les mdecins
gnralistes. En effet, en France, 85 % des frottis sont
faits par les gyncologues mais nombre de femmes ne
les consultent jamais.
3. Modalits pratiques
Les conclusions du consensus de Lille restent valides :
un frottis ralis tous les 3 ans correspond au rythme
optimal du dpistage ; les 2 premiers frottis doivent tre
raliss un an dintervalle (en raison de lexistence
de faux ngatifs). Le dpistage devrait commencer
20 ans (et non au dbut de lactivit sexuelle car on ne
voit jamais de cancer invasif avant 20 ans) et se terminer
65 ans (uniquement chez les femmes surveilles
jusque-l).
Quelles femmes surveiller ? Le frottis sadresse
toutes les femmes ayant ou ayant eu une activit sexuelle,
mais il nest pas ncessaire den poursuivre la pratique
aprs une hystrectomie totale ralise pour un autre
motif quune pathologie du col utrin.
314
Rsultats
Les rsultats peuvent tre de 4 types.
Frottis normal : cest--dire parfaitement lisible, suf-
fisamment cellulaire avec lments reprsentatifs de la
jonction squamo-cylindrique (cellules endocervicales
ou mucus).
Frottis dinterprtation limite car hmorragique, peu
cellulaire ou sans cellules endocervicales. Les frottis
dinterprtation limite ne sont pas obligatoirement
recontrler rapidement. Si lon a adopt le rythme
triennal, mieux vaut les recontrler un an.
Frottis ininterprtable ou illisible : car insuffisamment
cellulaire, inflammatoire, hmorragique, mal tal ou
mal fix. Les frottis ininterprtables doivent tre refaits
avec un dlai dau moins un mois. En effet, beaucoup
dauteurs ont insist sur la frquence des frottis faux
ngatifs lorsquils sont recontrls trop rapidement
aprs un prlvement.
Frottis anormal : actuellement, la majorit des cyto-
pathologistes utilisent la terminologie de Bethesda : il
existe des modifications cellulaires en faveur dun
cancer ou dune lsion de haut ou de bas grade ou un
ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined
Significance) ou un AGUS (Atypical Glandular Cells of
Undetermined Significance).
Le dpistage est donc positif en cas de frottis anormal.
Il faut noter que le terme dystrophie ne signifie pas
anomalie et que les frottis concluant un ectropion ou
une mtaplasie ne sont pas des frottis anormaux.
Le taux de frottis anormaux, dans une population non
slectionne soumise au dpistage, est assez faible: 0,04 %
de cancers ; 0,4% de hauts grades ; 1 2% de bas grades ;
et 2 4% dASCUS. Il faut savoir quil existe des faux
positifs et des faux ngatifs.
Le taux de faux positifs des frottis est faible, entre 0,1 et 0,7%
dune population soumise au dpistage, ce qui reprsente
tout de mme 5 10 % par rapport aux cancers dpists.
linverse, les faux ngatifs sont plus frquents (10
15 %) et correspondent le plus souvent des erreurs
dans la technique de prlvement ou de lecture. Cest
pourquoi on parle beaucoup actuellement du typage
viral, puisque lHPV est retrouv dans 99,8 % des cancers.
Mais son portage est trs lev chez les femmes trs
jeunes (5 30%), de faon moins importante aprs 30 ans
Quand prlever ? Il faut prlever distance de 3
5 jours des rgles, des priodes hmorragiques, dune
infection cervico-vaginale, dun traitement local,
48 h dun rapport sexuel.
Comment prlever ? Le cancer nat la jonction
squamo-cylindrique dont la topographie varie en fonction
de lge : lorifice anatomique, chez la femme jeune
nulligeste, elle a tendance sextrioriser avec les
grossesses (fig. 4). et remonter dans lendocol aprs la
mnopause Le prlvement doit intresser la jonction.
La technique dpend de la mthode utilise par le cyto-
logiste.
Mthode conventionnelle : on procde un raclage
circonfrenciel la spatule dAyre (fig. 5 C) qui est suf-
fisant pour atteindre la jonction chez la femme jeune.
On y associe un prlvement endocervical la brosse
(fig. 5 B) quand la jonction est ascensionne. Il est plus
simple de faire les 2 prlvements systmatiquement ;
ceux-ci doivent tre immdiatement tals sur une lame
propre et tiquete, fixs la bombe arosol et envoys
au cytopathologiste avec les renseignements cliniques
adquats.
Mthode en couche mince : on ralise un seul prlve-
ment avec une brossette spciale type Cervexbrush
(fig. 5 A) laquelle on fait raliser plusieurs rotations
sur le col. Elle est ensuite agite dans un flacon contenant
un liquide de transport. Cette technique supprime les
imperfections lies au prleveur (dtalement ou de
fixation).
315
Position de la JSC/ge
4
A Brossette Cervexbrush. B Cytobrush. C Spatule dAyre.
5
Petite fille Nullipare Multipare Femme enceinte Mnopause Post-mnopause
A
B
C
(1 5 % aprs 35 ans). Certains ont donc propos le
typage viral en association avec le frottis chez les
femmes partir de 35 ans. Cela devrait permettre de
diminuer le nombre de faux ngatifs du dpistage et
daugmenter lintervalle entre 2 vagues. Pour linstant,
le typage nest pas utilis en dehors de travaux de
recherche.
Il est classique de dire : le frottis donne lalerte, la colpo-
scopie localise une ventuelle lsion et cest la biopsie
quappartient le diagnostic.
Les frottis anormaux en cas de lsions significatives
lil nu imposent une biopsie demble, sinon il faut
recourir la colposcopie (examen du col la loupe bino-
culaire) dabord sans prparation puis aprs application
dacide actique 3 %, enfin aprs application de Lugol.
Elle prcise la localisation de la lsion et choisit
le site de la biopsie. Le diagnostic est fait par la biopsie :
CIN1, 2 ou 3, parfois lsion dj invasive que lon a
envisage.
Lsions prcancreuses
1. Lsions de bas grade
Devant un frottis de bas grade, la colposcopie simpose
demble et pas uniquement en cas de persistance pour
vrifier que le frottis na pas sous-valu une lsion plus
importante.
Quand la lsion de bas grade est confirme par la biopsie,
le traitement systmatique immdiat conduirait un
traitement excessif dans plus de la moiti des cas puis-
quil semble que cest leur taux moyen de rgression
spontane.
Il faut donc attendre au moins un an sous surveillance
trimestrielle ou semestrielle pour ne traiter quen cas de
persistance.
Lorsquelle persiste, on la traite : si la jonction est visible,
par simple vaporisation laser ; lorsque la jonction nest
pas visible, par conisation.
2. Lsions de haut grade
Leur traitement nest jamais une urgence, mais il doit
tre envisag dans les semaines suivant le diagnostic.
Que la jonction soit visible ou non visible, on les traite
en gnral par conisation. Cette rsection doit passer
entre 3 et 5 mm au del de la lsion : il est toujours faci-
le didentifier la limite externe aprs lapplication de
Lugol. Cest facile pour la limite interne, lorsque la
jonction est exocervicale ou endocervicale mais visible.
Cest impossible lorsquelle est endocervicale et ne
peut tre visualise. Dans ce cas, on fait une conisation
de 25 mm de haut.
Bien entendu, la surveillance simpose aprs traitement
des lsions prcancreuses, car les rcidives ne sont pas
rares, sur le mme mode et mme sous forme de lsions
invasives.
Elle est colposcopique et cytologique tous les 6 mois la
premire anne, puis annuelle, au moins cytologique
pendant 10 ans avant de revenir au rythme triennal.
Tumeur du corps utrin
HISTOIRE NATURELLE ET FACTEURS
FAVORISANTS
Le cancer de lendomtre survient dans 90 % des cas
chez la femme mnopause entre 60 et 70 ans. Il peut
faire suite une volution de lsions prexistantes pas-
sant du stade dhyperplasie simple au stade dhyperpla-
sie atypique puis voluer vers le cancer.
Situations dhyperstrognie
La pubert prcoce et la mnopause tardive ; le syndrome des
ovaires polykystiques ; lhyperstrognie iatrognique ;
le traitement hormonal substitutif sans progestatif associ
et le Tamoxifne (qui peut provoquer une hyperplasie
glandulokystique devenant ensuite atypique) sont les
situations dhyperstrognie les plus frquemment
rencontres.
Nulliparit
Elle multiplie par 2 le risque de cancer de lendomtre.
Hrdit
Il existe en effet des familles o les cancers du sein, de
lovaire et de lendomtre sont frquemment rencontrs.
Obsit
Elle reprsente un terrain favorisant important
puisquon le retrouve dans plus de 50 % des cas.
Lexplication en est double :
diminution relative de la SHBG (Sex Hormone
Binding Globulin) entranant une augmentation du
taux dstrogne libre circulant ;
transformation des andrognes surrnaliens en estrone
au niveau du tissu adipeux.
Le diabte et lhypertension artrielle, classiquement
voqus, sont en ralit souvent associs lge et
lobsit.
Enfin, on retiendra les antcdents dirradiation pelvienne.
VOLUTION SPONTANE EXTENSION
SPONTANE
Lvolution spontane est lente, avec extension de
proche en proche. Initialement limite lendomtre,
lextension se fait progressivement dans la profondeur
du myomtre mais aussi vers le col avec atteinte de la
muqueuse endocervicale, du stroma cervical, de lexocol,
voire du vagin.
Linvasion de proche en proche peut atteindre la sreuse
utrine, et au-del de lutrus les annexes, la vessie ou
lintestin.
316
Le cancer asymptomatique peut enfin tre rvl par
un frottis de dpistage (ralis tous les 3 ans jusqu
65 ans) avec prsence de cellules appartenant un
adnocarcinome.
Examen clinique
Lexamen de la patiente doit valuer son tat gnral et
le risque opratoire, sachant que lon est souvent face
une femme obse, hypertendue, diabtique.
Linspection et la palpation abdominale ne rvlent
aucune particularit. Lexamen gyncologique doit tre
ralis vessie et rectum vides.
Lexamen au spculum : le sang provient de la cavit
utrine, le col est sans particularit. Le test de Schiller
peut mettre en vidence une atrophie (raction au Lugol,
faible ou nulle) ou au contraire lexistence dune hyper-
strognie (iode positive).
Le toucher vaginal ne permet pas dobjectiver dano-
malie. Lutrus est mobile, de taille subnormale, souvent
un peu plus gros que ne le voudrait lge de la patiente;
quelquefois franchement augment de volume, dur, fibreux
voire myomateux, mais ces lments sont alors sans
relation avec la pathologie endomtriale sous-jacente.
Le toucher rectal apprcie lventuelle atteinte des
paramtres sous forme dune induration pouvant
atteindre la paroi pelvienne.
Examens paracliniques
1. Examen histologique
Le diagnostic dfinitif repose sur lexamen histologique
de la muqueuse utrine. Le prlvement peut tre obtenu
de 2 faons :
laveugle laide dune pipelle de Cornier, ou,
plus rarement aujourdhui, dune canule de Novak.
Ce prlvement, fait au cours de la consultation,
prsente 2 cueils : impossibilit de franchir lorifice
interne du col due une stnose (ventualit assez rare
dans cette pathologie) ; existence de faux ngatifs : en
effet, le prlvement peut ne pas intresser la zone
pathologique. La biopsie naura donc de valeur que
positive ;
par prlvement aprs reprage hystroscopique.
Lhystroscopie (fig. 6) est ralisable, aujourdhui,
avec les amliorations matrielles, en consultation
externe ou, pour dautres, sous anesthsie locale,
locorgionale, voire gnrale. La lsion est alors
directement visualise sous forme dune plage mar-
cageuse, anfractueuse ou dun aspect polypode irr-
gulier. Cette zone est souvent hmorragique au
contact. Par cette technique, mme une lsion de
petite taille peut tre repre et biopsie.
2. Hystrographie
Cet examen (fig. 7) a progressivement t supplant par
lhystroscopie. En effet lhystrographie ne permet pas
de raliser un diagnostic histologique; pourtant, les
aspects sont assez vocateurs :
Les mtastases apparaissent gnralement dans les
3 premires annes, par dissmination sanguine (os,rein,
foie, poumon voire cerveau) ou lymphatique aux gan-
glions iliaques puis lombo-aortiques.
ANATOMOPATHOLOGIE
Il sagit le plus souvent dun adnocarcinome qui est
plus ou moins diffrenci. Le degr de diffrenciation
(grad de 1 3) constitue un lment pronostique
important, le grade 3, qui correspond aux adnocarci-
nomes peu diffrencis, ayant une valeur trs pjorative.
Le terme dadno-acanthome doit tre rserv au cas o
ladnocarcinome est compos de glandes mles des
cellules malpighiennes.
Dautres formes sont possibles :
carcinome papillaire sreux : ils reprsentent 2 15 %
des carcinomes endomtriaux et sont de mauvais
pronostic, avec des rcidives frquentes ;
carcinome cellules claires : ils constituent 1,5% des
cancers endomtriaux et se rencontrent plus souvent chez
des femmes plus ges ; leur pronostic est galement plus
mauvais ;
carcinome pidermode localis lendomtre : il
sagit dune situation tout fait rare, naissant peut-tre
dune mtaplasie malpighienne de lensemble de
lpithlium glandulaire ;
carcinome adnosquameux : il sagit dune tumeur
rare de haute malignit.
DIAGNOSTIC
Le diagnostic se fait rarement avant la priode pri-
mnopausique. Il est le plus souvent voqu en post-
mnopause entre 60 et 70 ans (75 %) et enfin dans 15 %
des cas, en priode primnopausique.
Comme nous lavons dj dit, le diagnostic repose le
plus souvent sur lexistence de mtrorragies.
Les mtrorragies sont prsentes dans plus de 95 % des
cas (sang rouge, spontanes, indolores, peu abondantes,
rptitives). Quelquefois, moins typiques : pertes fon-
ces, de vieux sang, voire mme dun simple spotting.
Ailleurs, dautres signes sont isols ou associs aux
mtrorragies :
sensation de pesanteur pelvienne ;
vagues troubles urinaires ou digestifs ;
infection : leucorrhes, annexite ou pyomtrie quand
le cancer situ prs de listhme cre un obstacle et une
rtention lorigine de cette pyurie.
Au total, toute mtrorragie chez une femme mnopause
doit faire rechercher un cancer de lendomtre ; il faut
savoir aussi y penser devant un tableau dinfection
utro-annexielle aprs 50 ans.
317
augmentation relative de la taille de la cavit utrine ;
lacune irrgulire dun bord ou dans les aspects plus
volus, tumeur intracavitaire irrgulire avec bords
utrins marcageux, grignots.
3. chographie pelvienne
Ralise par la voie abdominale, elle doit tre complte par
la voie vaginale. Lpaisseur de la muqueuse (totalisant
les 2 couches endomtriales antrieure et postrieure)
est augmente et suprieure 5 mm.
Ailleurs, une formation intracavitaire ayant un aspect de
polype irrgulier peut tre objective. Ces images intra-
cavitaires peuvent tre mieux analyses lorsquun
contraste artificiel est ralis par linjection de liquide
dans la cavit utrine (hystrosonographie).
Lchographie pelvienne permet paralllement ltude
globale de lutrus (taille, fibromes ventuels) et surtout
visualise les ovaires la recherche dune pathologie
associe (le cancer de lendomtre pouvant tre rvlateur
dun cancer ovarien sous-jacent).
4. Bilan doprabilit
Clinique : la consultation pranesthsique est un
temps essentiel qui permet dvaluer les risques dune
intervention chirurgicale sur un terrain souvent altr
par lobsit, le diabte et lhypertension.
Paraclinique : le bilan dextension comprend:
la radio de thorax qui est systmatique ;
lhystroscopie ou lhystrographie qui permet dvaluer
la taille de la cavit, lextension en surface et notam-
ment lextension vers listhme utrin ou lendocol.
Dautres techniques dimagerie valuent lextension
locorgionale :
lIRM, plus performante que le scanner, est ralise en
pondration T2 et T1 aprs injection de gadolinium.
La lsion se manifeste par un paississement endo-
mtrial plus ou moins htrogne, mais surtout cet
examen permet de donner avec prcision lextension
en profondeur dans le myomtre. Paralllement, les
ovaires et les chanes ganglionnaires iliaques et
lombo-aortiques peuvent tre tudies ;
la cystoscopie et la rectoscopie ne seront indiques
que dans les stades volus ou orients par la sympto-
matologie, lexamen clinique ou encore le rsultat de
lIRM;
lurographie confirme labsence de malformation de
larbre urinaire et notamment des uretres, renseigne-
ments indispensables pour loprateur.
CLASSIFICATION
Elle nest en ralit faite quaprs les rsultats de la
laparotomie et de lexamen anatomopathologique de la
pice opratoire.
Cest la classification TNM de la FIGO modifie en
1988 qui est utilise (tableau IV).
318
Hystroscopie (tumeur prolifrante diffuse).
6
Hystrographie (lacune contours marcageux).
7
Stade IA Tumeur limite lendomtre (superficielle)
IB Invasion du myomtre 50 %
IC Invasion du myomtre 50 %
Stade IIA Atteinte endocervicale exclusivement
glandulaire
IIB Atteinte du stroma endocervical
Stade IIIA Tumeur envahissant la sreuse
et (ou) lannexe et (ou) cytologie
pritonale positive
IIIB Mtastases vaginales
IIIC Mtastases ganglionnaires pelviennes
et (ou) ganglions para-aortiques
Stade IVA Invasion de la vessie et (ou) de lintestin
IVB Mtastases distance, y compris les adnopathies
intra-abdominales et (ou) inguinales
Classification des cancers de lendomtre
TABLEAU IV
Stades III et IV: chirurgie de rduction tumorale ;
radiothrapie ; hormonothrapie. Les rcidives vaginales
sont traites par irradiation locale.
PRONOSTIC ET SURVEILLANCE
Le taux de survie 5 ans peut tre estim aux valeurs
suivantes : stade I : 75 %; stade II : 50 %; stade III : 30 %;
stade IV : < 10 % ; taux moduls en fonction du grade
histologique et de la profondeur dinvasion de la tumeur.
La surveillance aprs le traitement doit tre effectue
tous les 3 mois la 1
re
anne, puis tous les 6 mois pendant
3 ans et enfin annuellement. Afin de mettre en vidence
une ventuelle rcidive, on recherche, lors de la palpa-
tion des aires ganglionnaires, une hpatosplnomgalie.
Au niveau gyncologique, la recherche dune lsion
vaginale se fait surtout dans la rgion sous-urtrale et
sur la tranche vaginale, notamment par la ralisation
dun frottis tous les ans.
La prvention du cancer de lendomtre impose :
pas de traitement hormonal strognique exclusif
pour traiter la mnopause, mais toujours association
14 jours par mois un progestatif ;
prise en charge des hyperplasies de lendomtre par
destruction ou traitement progestatif, puis surveillance.
TRAITEMENT
Mthodes
1. Traitement chirurgical
Le principe du traitement chirurgical est admis par tous les
auteurs ; si les difrents temps de lintervention sont bien
codifis, llargissement de lhystrectomie, de mme que
le curage ganglionnaire restent discuts. On ralise donc :
une cytologie pritonale avec inspection et palpation
du pritoine ;
une hystrectomie totale avec annexectomie bilatrale ;
une colpectomie, ventuellement, si une lsion est repre;
un largissement aux paramtres ; il nest pas syst-
matique en raison de la morbidit de ce geste et de
labsence de preuve formelle de son utilit ;
une lymphadnectomie pelvienne ; ce geste est galement
sujet controverse. Il naurait dintrt que pronos-
tique et ventuellement pour le choix thrapeutique
adjuvant. La frquence des ganglions positifs est de
10 35 % respectivement dans les stades I et II, les
chiffres de morbidit du geste tant quasiment quivalents.
Le curage est souvent limit aux premiers relais gan-
glionnaires (groupe interne de la chane iliaque externe :
groupe sous-veineux).
2. Radiothrapie
Elle peut tre soit complmentaire de la chirurgie initiale
soit exclusive pour les malades inoprables.
La curiethrapie vaginale permet de rduire le taux de
rcidive locale dlivrant une dose de 20 30 grays (G).
La radiothrapie externe complte la curiethrapie en
irradiant les aires ganglionnaires avec une dose de 40 50 G.
3. Autres mthodes thrapeutiques
Lhormonothrapie (actate de mdroxyprogestrone),
le Tamoxifne (anti-strogne) seul ou en association
avec un progestatif forte dose ont t proposs. Le
Tamoxifne agirait par augmentation des rcepteurs la
progestrone et augmentation de lhormonodpendance.
Indications
Dans tous les cas, la chirurgie est la base du traitement ;
lexception est reprsente par la patiente inoprable (10 %
des cas) o la radiothrapie exclusive est indique.
Stade I :
hystrectomie totale avec annexectomie bilatrale ;
prlvement ganglionnaire si la profondeur dinfiltration
du myomtre sur IRM est suprieure 50 % et sil est
de grade 3 la biopsie propratoire ;
radiothrapie complmentaire si le prlvement ganglion-
naire est positif et si lexamen histologique dfinitif
met en vidence un grade 3 ou une profondeur dinvasion
suprieure 50 %.
Stade II :
hystrectomie totale avec annexectomie bilatrale ;
lymphadnectomie systmatique ;
curiethrapie et radiothrapie externe systmatique.
319
Col utrin
En le dpistant, on va mettre en vidence
non seulement des cancers infracliniques
mais aussi nombre de lsions prcancreuses :
en les traitant, on fait la prvention secondaire
du cancer invasif, au point quon a pu dire
quil allait disparatre.
En France, 40% des femmes ne sont pas dpistes,
et les formes graves du cancer invasif demeurent.
Corps utrin
Le cancer de lendomtre nest pas rare ;
il est souvent rvl par des mtrorragies post-
mnopausiques qui doivent systmatiquement
tre explores. Majoritairement, les diagnostics
sont faits un stade prcoce I ou II, permettant
une thrapeutique chirurgicale base
sur lhystrectomie totale, ventuellement suivie
dune irradiation.
Le suivi est impratif, car les rcidives ne sont
pas exceptionnelles.
Boulanger JC, Gondry J. Lsions prcancreuses du col utrin.
Mises jour en gyncologie-obsttrique. Paris : Vigot, 1993 : 153-202.
Conduite tenir devant un frottis anormal du col de lutrus.
Recommandations et rfrences professionnelles. ANAES, 1999.
Standards, options et recommandations. Cancers invasifs du col
utrin. Stades non mtastatiques. Paris : John Libbey, 1999.
POUR EN SAVOIR PLUS
FACTEURS FAVORISANTS
Ils sont de deux ordres : acquis (essentiellement les rgimes ali-
mentaires riches en graisses et en viande) et inns (v. sujets
risque paragraphe suivant). Les facteurs protecteurs sont une
alimentation riche en fibres, le calcium, laspirine.
SUJETS RISQUE
Risque moyen
Le risque de cancer colo-rectal est important dans la population
gnrale compte tenu de la frquence de la maladie (une personne
sur 18 rencontrera cette maladie dans son existence). Nanmoins
le niveau de risque est variable selon les antcdents personnels
et familiaux des individus. La population de plus de 50 ans sans ant-
cdent, familial ou personnel, de cancer ou de polype colo-rectal peut
tre considre comme tant risque moyen.
Risque lev
La population dite risque lev correspond des personnes
ayant un antcdent familial proche (frre ou ascendant direct)
de cancer colo-rectal. Ils ont un risque multipli par 3 par rapport
la population gnrale. Les personnes dj traites pour cancer
colo-rectal ont un risque multipli par 5. Les patients ayant bn-
fici dune ablation endoscopique de polype colo-rectal ont un
risque multipli par 1,5 5 davoir un cancer colo-rectal (selon le
type du polype enlev). Les antcdents personnels dentro-
colites cryptogntiques augmentent galement le risque : il est
suprieur 15 en cas datteinte de tout le clon (pancolite) que
la maladie soit une rectocolite hmorragique ou une maladie de
Crohn. Il est dautant plus augment que la maladie inflammatoire
colo-rectale a commenc un plus jeune ge.
L
es nouveaux cas de cancer colo-rectal sont
estims plus de 38 000 par an en France
(statistiques 2001). Parmi ces cancers, 25 %
environ sigent au niveau du rectum, soit environ
10 000 cas. Les cancers colorectaux restent des maladies graves
avec plus de 40 % de dcs 5 ans tous stades confondus. Le
sex-ratio est proche de 1 pour les cancers colorectaux dans leur
ensemble. Il existe une lgre prdominance masculine pour le
cancer du rectum avec un sex-ratio 1,6.
PHYSIOPATHOLOGIE
Les cancers colo-rectaux sont des tumeurs malignes qui rsultent,
dans plus de 80 % des cas, de la transformation maligne dune
tumeur prcancreuse : le polype. Cette tumeur bnigne est variable
sur le plan anatomo-pathologique (polype adnomateux, polype
villeux, polype adno-villeux). Le risque de cancrisation augmente
avec la taille du polype et devient important au-del de 2 cm de
diamtre. Avant de devenir un cancer vridique, la surface du
polype se ddiffrencie donnant lieu lapparition de lsions
dysplasiques dont le grade varie de lger svre. Au stade de
dysplasie svre, le polype prsente dj une cancrisation (dite
cancer in situ) qui prcde le stade invasif des cancers plus volus.
Il existe deux voies de cancrogense principales : la premire,
surtout lorigine des tumeurs du clon gauche, se caractrise par
une perte dhtrozygotie au niveau des tumeurs (phnotype
LOH+ [loss of heterozygoty]). De nombreux accidents de rpli-
cation aboutissent la perte de fragments ou de chromosomes
entiers (instabilit chromosomique). Quand les pertes en matriel
chromosomique sont trop importantes, la cellule double son
matriel (endorplication) augmentant encore les aberrations
chromosomiques. La seconde voie, majoritairement reprsente
au niveau des cancers du clon droit, se caractrise par des ano-
malies des enzymes de la rparation de lADN. Ces anomalies de
rparation prdominent au niveau de zones appeles micro-
satellites, aboutissant un phnotype MSI+ (micro-satellite
instability) [instabilit gntique].
I-00-Q000
Tumeurs du clon et du rectum
D
r
Michel Ducreux
1
, D
r
Dominique Elias
2
1. Service doncologie digestive
2. Dpartement de chirurgie, Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif
ducreux@igr.fr
I-10-Q148
1 241
Diagnostiquer une tumeur du colon et une tumeur du rectum
Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient.
Objectifs
ref_ducreux 14/06/05 11:27 Page 1241
1 242
Risque trs lev
Le risque trs lev correspond deux maladies gntique-
ment dtermines.
La polypose adnomateuse familiale (clon tapiss de multiples
polypes = image du tapis de haute laine), est une maladie due
une mutation sur le gne APC (situ sur le chromosome 5) qui
se complique toujours de dgnrescence maligne. Cette dg-
nrescence survient presque toujours avant 35 ans.
Le syndrome du cancer colo-rectal hrditaire sans polypose
(HNPCC pour hereditary non polyposis colo-rectal cancer) est
d une mutation dautres gnes que lAPC. Il doit tre voqu
lorsque plusieurs patients jeunes dune mme famille ont un can-
cer colo-rectal.
ANATOMIE PATHOLOGIQUE
Les cancers colo-rectaux sont des adnocarcinomes dans plus de
98 % des cas. Les formes ulcro-vgtantes et ulcro-infiltrantes
sont les plus frquentes. Lanalyse anatomo-pathologique permet
de dfinir : lextension de la tumeur en profondeur, lenvahissement
ou non des ganglions prlevs, la prsence de cellules tumorales
lintrieur des vaisseaux (embols veineux) ou le long des nerfs
(engainements prinerveux), la prsence dun contingent collode,
cest--dire de nappes de substance mucineuse associe qui est
un lment de mauvais pronostic.
Les cancers colorectaux se rpartissent de la manire suivante
sur le tube digestif : clon droit, 30 % des cas ; clon transverse,
20 % ; clon gauche descendant, 5 % ; clon sigmode, 20 % ;
rectum, 25 %.
Lextension locorgionale du cancer du clon est rarement
problmatique en dehors de lextension endoluminale qui peut st-
noser le clon et entraner une occlusion. En revanche, lextension
I-10-Q148
QUEST-CE QUI PEUT TOMBER LEXAMEN ?
Les questions poses propos dun cas cli-
nique pourront comporter des questions
de diagnostic dans un contexte transver-
sal (exploration danmie, diagnostic doc-
clusion, adnopathie mtastatique clinique,
hpatomgalie tumorale), et ensuite
ncessiter une discussion thrapeutique.
Le cancer du clon tant une pathologie
frquente, il peut survenir chez des
patients ayant des polypathologies et
dcompenser par exemple une insuf-
sance cardiaque, l encore en raison de
pertes sanguines bas bruit.
Le diagnostic peut galement sintgrer
dans une prsentation chirurgicale aigu.
Exemple de cas clinique
Une femme de 65 ans consulte en urgence
pour une asthnie marque et des dou-
leurs abdominales. Elle na pas dant-
cdent personnel particulier. Lexamen
clinique trouve une adnopathie sus-
claviculaire gauche. Lhmoglobine san-
guine est mesure 7,5 g/L.
partir de cette situation clinique, les
questions pourront porter sur :
le diagnostic de lanmie et son explo-
ration ;
le lien entre lanmie et ladnopathie ;
le traitement dun cancer du clon avec
adnopathie mtastatique.
Exemples de questions :
Quels examens diagnostiques proposez-
vous ?
Quel traitement initial proposez-vous si
le diagnostic de tumeur du clon est port ?
Quel est le rle de la chirurgie dans la
prise en charge de ce patient ? Dcrivez le
type dintervention, le rsultat anatomo-
pathologique potentiel.
Quelle chimiothrapie proposez-vous ?
Voici une srie de questions qui, partir dun exemple de cas clinique,
pourrait concerner litem Tumeurs du clon et du rectum .
locorgionale du cancer du rectum entrane des symptmes plus
vidents, car elle peut se faire vers le bas avec envahissement du
sphincter anal, vers lavant, avec envahissement de la cloison
rectovaginale chez la femme, de la prostate chez lhomme.
CLASSIFICATIONS DU CANCER COLORECTAL
La classification qui doit tre utilise est la classification UICC
(Union internationale contre le cancer) [tableau].
DIAGNOSTIC
1. Cancer du clon
Les signes sont un peu diffrents selon que le cancer est situ
au niveau du clon gauche ou du clon droit.
Dans le cancer du clon gauche, trois signes observs les plus
frquemment peuvent sassocier : douleurs abdominales (environ
45 % des cas), rectorragies (45 % des cas), troubles du transit
(40 % des cas). Plus rarement, on note une altration de ltat
gnral (un quart des cas), une anmie (15 % des cas), une occlusion
(15 % des cas). La palpation dune masse abdominale est rare.
Dans le cancer du clon droit, sont plus frquentes les douleurs
abdominales (50 % des cas), lanmie (45 % des cas), laltration
de ltat gnral (45 % des cas). Locclusion est rare : moins de
10 % des cas. La survenue initiale dune complication est rare,
des mtastases hpatiques peuvent par contre rvler ce cancer.
De nombreux autres modes de rvlation moins vocateurs sont
possibles : une perturbation rcente du transit type dalter-
nance diarrhe-constipation voquant un trouble fonctionnel
intestinal, en particulier.
ref_ducreux 14/06/05 11:27 Page 1242
1 243
2. Cancer du rectum
Dans la forme typique, le cancer du rectum associe des rector-
ragies souvent associes lmission de glaires, des preintes
ou sensations de faux besoins, un tnesme (sensation de tension
douloureuse intrarectale).
De nombreux autres modes de rvlation, moins vocateurs,
sont possibles : alternance diarrhe-constipation. La survenue
initiale dune complication est rare, des mtastases hpatiques
peuvent par contre rvler ce cancer.
Diagnostic positif
1. Examen clinique
Dans le cancer du clon, lexamen clinique est souvent pauvre.
Il trouve une masse palpable (surtout pour les cancers du clon droit)
dans environ 10 % des cas. Il permet de rechercher des signes cli-
niques dextension distance : nodule du cul-de-sac de Douglas au
toucher rectal signant une carcinose pritonale, hpatomgalie
avec foie marronn voquant des mtastases hpatiques, adno-
pathies priphriques et en particulier sus-claviculaire gauche.
Dans le cancer du rectum, le toucher rectal est lexamen majeur.
La tumeur est accessible au doigt dans environ 80 % des cas
(les tumeurs situes entre 0 et 8 9 cm de la ligne pectine).
Le cancer du rectum est quasiment affirm par la perception
dune lsion dure, irrgulire qui peut tre vgtante et(ou)
infiltrante et(ou) ulcre (souvent en lobe doreille associant bord
vgtant et ulcration). La tumeur est frquemment fragile au
contact (doigtier souill de sang).
2. Endoscopie
Cest lunique examen demander devant toute suspicion
de cancer colo-rectal, toujours ralise sous anesthsie, aprs
prparation colique.
Le cancer colo-rectal est le cancer le plus frquent pour les
2 sexes confondus. Il existe 3 niveaux de risque dans la
population : moyen (la population de plus de 45 ans), lev
(antcdents familiaux), trs lev (risque gntiquement
dtermin). Le cancer colo-rectal est, de rares exceptions
prs, toujours un adnocarcinome, la classification principale
qui sert de rfrence internationale est celle de lUICC (= TNM).
Les signes cliniques ne pas ngliger sont des douleurs
abdominales, une perturbation rcente du transit (en
particulier une alternance diarrhe-constipation) et des
rectorragies. Le toucher rectal est un examen dune grande
importance, permettant parfois de dtecter une carcinose
pritonale en cas de cancer du clon, participant au bilan
local en cas de cancer du bas et moyen rectum. Le seul
examen diagnostique est la coloscopie.
Le bilan dextension distance est simple reposant
sur lchographie hpatique (ou, mieux, le scanner abdominal),
la radio de thorax et le dosage dACE en cas de cancer
du clon. En cas de cancer du rectum, le bilan est complt
dun scanner pelvien, dun lavement baryt de profil qui guide
les radiothrapeutes et dune chographie endorectale.
Le pronostic de ce cancer reste mauvais avec moins de 50 %
de survie 5 ans tous stades confondus. La base du
traitement est lexrse chirurgicale en labsence de
mtastase, complte par une chimiothrapie postopratoire
(dite adjuvante ) en cas denvahissement ganglionnaire.
En labsence denvahissement ganglionnaire, la question
reste dbattue, mais une majorit dauteurs recommandent
une chimiothrapie complmentaire. La chimiothrapie des
formes mtastases a un intrt prouv.
POINTS FORTS
retenir
A A T1 N0 Stade I Tumeur limite la muqueuse
A B1 T2 N0 Stade I Tumeur infiltrant la musculeuse
B B2 T3 N0 Stade II Tumeur traversant la musculeuse
C C1 T2 N1 Stade III B1 avec mtastases ganglionnaires
C C2 T3 N1 Stade III B2 avec mtastases ganglionnaires
D D M1 Stade IV Mtastases distance
STADES
Dukes modi f i
(Astl er Col l er)
UI CC DEGR D I NFI LTRATI ON
Dukes
Classications des tumeurs colo-rectales
Tableau
R
Q

1
4
8
UICC : Union internationale contre le cancer.
(v. MINI TEST DE LECTURE, p. 1267
ref_ducreux 14/06/05 11:27 Page 1243
1 244
Laspect endoscopique est le plus souvent caractristique :
formation plus ou moins bourgeonnante et ulcre, hmorragique
par place rtrcissant la lumire colique (fig. 1). Il faut prciser
ltendue en hauteur, la circonfrence, limportance de la stnose,
et rechercher des lsions associes : 2
e
localisation, polype.
Lanalyse histologique confirme le diagnostic.
Le lavement baryt na dintrt que chez les patients dont le
clon ne peut pas tre explor dans sa totalit par coloscopie.
Pour diagnostiquer un cancer du rectum, une rectoscopie au
tube rigide ou une rectosigmodoscopie faite au tube souple, sans
anesthsie, suffisent au diagnostic, mais la coloscopie est indi-
que pour le bilan de lensemble du cadre colique, un cancer du
rectum pouvant tre associ un cancer du clon.
Bilan prthrapeutique
1. Extension locorgionale
Lextension locorgionale du cancer du clonest rarement lorigine
dune contre-indication de la chirurgie. Il ny a donc pas dindication
systmatique dexploration locale telle que lcho-endoscopie
(techniquement difficile). Dans des cas exceptionnels de tumeurs
trs volumineuses et places dans un site anatomique particulier,
le scanner abdominal peut montrer une extension vers les vaisseaux
contre-indiquant la rsection (par exemple tumeur du transverse
avec atteinte vasculaire msentrique).
Dans le cancer du rectum, le toucher rectal permet de dterminer
le caractre circonfrentiel ou non de la tumeur, sa distance par
rapport au ple suprieur du canal anal et son caractre mobile
ou fix par rapport aux structures de voisinage. Le toucher vaginal
doit tre associ chez la femme la recherche dune extension
la cloison recto-vaginale, si la tumeur est antrieure. Rarement
des adnopathies sont palpables au travers de la paroi rectale.
Lchographie endorectale, faite laide dune sonde dchographie
spciale ou laide dun cho-endoscope (endoscope ayant
son extrmit une sonde dchographie) permet dapprcier
lextension de la tumeur en profondeur (et aux organes de voisinage
ventuellement) avec une grande sensibilit (75 % de tumeurs
bien classes) [fig. 2]. Elle dtecte galement les adnopathies
pritumorales (en tant dans ce cas moins performant). La
scanographie pelvienne a moins dintrt que lchographie
endorectale, car elle est moins sensible et moins spcifique dans
le bilan de lextension paritale et de lenvahissement ganglion-
naire. Utile surtout pour guider la radiothrapie, la scanographie
pelvienne nest plus un examen de routine. Limagerie par rso-
nance magntique avec antenne rectale permet davoir une
bonne visualisation de lenvahissement de la graisse prirectale
et du msorectum. Elle nest pas encore de pratique courante en
France.
2. Bilan dextension distance
La radiographie de poumons, une chographie hpatique ou,
mieux, un scanner abdomino-pelvien (fig. 3) permettent dliminer
ou dvoquer la prsence de mtastases distance. Les mtastases
pulmonaires sont un peu plus frquentes en cas de cancer du
rectum que de cancer du clon, mais elles ne justifient pas le
scanner thoracique systmatique.
I-10-Q148
Image endoscopique de cancer colique.
Figure 1
Image dchographie endorectale
montrant la tumeur rectale.
Figure 2
Mtastases hpatiques au scanner.
Figure 3
Tumeur rectale
ref_ducreux 14/06/05 11:27 Page 1244
1 245
3. Antigne carcino-embryonnaire
Le dosage dantigne carcino-embryonnaire (ACE) souvent
ralis a un intrt pronostique mais ninfluence pas lindication
thrapeutique. En cas de ngativit de lACE un dosage du CA 19-9
doit tre ralis. Il aurait lui aussi une valeur pronostique, mais
il sagit dun marqueur plus difficile interprter, variant en
fonction de la cholestase.
4. Bilan du terrain
Il sagit essentiellement dune consultation danesthsie en
cas de dcision chirurgicale, aprs bilan propratoire, compre-
nant un lectrocardiogramme et les prlvements biologiques
habituels.
volution
Le taux de survie en registre de population (cest--dire tous
stades confondus) est de 50 % 5 ans.
Le principal facteur pronostique est lextension de la tumeur
dfinie par le stade UICC. Ainsi la survie 5 ans est, pour les
stades A : 90 % ; pour les stades B : 75 % ; pour les stades C : 45 %.
Les rcidives locales sont rares en cas de cancers du clon,
observes dans plus de 10 % des cas de cancers du rectum malgr
les progrs de la chirurgie et lindication de radiothrapie pr-
opratoire. Les sites principaux des mtastases ultrieures sont
le foie en premier, le pritoine, puis le poumon, los, le cerveau.
Les malades ayant des mtastases non oprables ont excep-
tionnellement une survie suprieure 24 mois.
PRINCIPES DU TRAITEMENT
Cancer du clon
1. Chirurgie
Lexrse chirurgicale est le seul traitement curatif.
Si la tumeur est situe droite, il sagit dune hmicolectomie
droite enlevant le clon droit dans son ensemble et une partie
du clon transverse (intervention large ncessite par la vascula-
risation colique qui ne permet pas de rsection segmentaire
ce niveau).
En cas de cancer du clon gauche, il sagit dune hmicolectomie
gauche vraie emportant le clon gauche dans son ensemble et
une partie du transverse ou, le plus souvent, une colectomie
segmentaire.
Lexrse doit comprendre le clon et ses sites de drainages
avec ligature premire des vaisseaux nourriciers leur racine. Il
est indispensable quun nombre minimal de ganglions (de lordre
de 10 20) soient prsents sur la pice opratoire et examins
en anatomopathologie avant daffirmer quil sagit dune tumeur
sans envahissement ganglionnaire.
Le compte rendu anatomo-pathologique doit prciser lex-
tension paritale de la tumeur, le rapport ganglions atteints/ gan-
glions examins, la diffrenciacion et limportance de la compo-
sante collode, la prsence demboles veineux et dengainements
prinerveux.
En cas docclusion, une rsection de propret ou une drivation
interne, voire une colostomie peuvent tre proposes.
La chirurgie des mtastases est de plus en plus souvent
possible (dans plus de 20 % des cas) grce aux progrs de la
chirurgie, permettant un espoir de gurison : rsection hpa-
tique en particulier avec techniques associes permettant des
rsections multiples (hypertrophie du foie restant et destruction
par radiofrquence de lsions hpatiques dans le foie restant,
par exemple). La chirurgie des mtastases pulmonaires est
galement possible ainsi que le traitement de la carcinose
pritonale par rsection chirurgicale suivie de chimiothrapie
intra-abdominale peropratoire. Cette chirurgie des mtastases
but curatif permet desprer environ 40 % de survie long
terme, quel que soit le site mtastatique condition que le patient
soit prcisment slectionn.
2. Chimiothrapie
Une tumeur du clon de stade III doit tre traite par chimio-
thrapie postopratoire dite adjuvante associant le 5-fluorouracile
( 5-FU), lacide folinique et loxaliplatine. Ce traitement est admi-
nistr raison de 2 jours de chimiothrapie toutes les 2 semaines
pendant 6 mois (schma FOLFOX 4). Pour les tumeurs de stade II,
lindication de chimiothrapie reste incertaine, mais la majorit
des auteurs saccordent maintenant pour proposer une chimio-
thrapie base de 5-FU et acide folinique (2 jours tous les 15 jours
= schma LV5FU2 ou dune promdicament oral du 5-FU : la cap-
citabine).
En cas de mtastases non accessibles un traitement chirur-
gical, les chimiothrapies de rfrence des cancers colo-rectaux
sont lassociation de 5-fluorouracile, dacide folinique et dirino-
tcan ou doxaliplatine raison de 2 jours de traitement tous
les 15 jours (schma FOLFIRI ou FOLFOX). La capcitabine peut
avoir une place en monothrapie aprs chec des traitements
combins ; elle pourrait dans lavenir remplacer le 5-fluoroura-
cile intraveineux. Aprs chec des chimiothrapies classiques,
un anticorps dirig contre le rcepteur de lEpidermal Growth
Factor (EGFR), le ctuximab, vient de faire la preuve de son effi-
cacit en combinaison avec lirinotcan.
En labsence de mtastases :
petit cancer du clon (stade I) : chirurgie seule ou rsection par
voie endoscopique (mucosectomie) ;
partir du stade II : chirurgie suivie de chimiothrapie par 5-FU
+ acide folinique IV ou capcitabine ;
stade III : chirurgie suivie de FOLFOX.
En prsence de mtastases :
rscables (quelques mtastases hpatiques, p. ex.) : hpa-
tectomie suivie de chimiothrapie (plutt de type FOLFOX) ;
non rscables : soit jamais rscables (ex. : 75 ans + carcinose
pritonale + mtastases hpatiques) : chimiothrapie avec
multiples lignes et chirurgie la demande si tumeur primitive en
place ; soit potentiellement rscables (ex. : 3-4 mtastases
hpatiques et une mtastase pulmonaire) : chimiothrapie
R
Q

1
4
8
ref_ducreux 14/06/05 11:27 Page 1245
1 246
combine type FOLFOX et FOLFIRI, valuation multidisciplinaire
tous les 2 mois et chirurgie ds que les mtastases sont devenues
rscables.
Cancer du rectum
1. Chirurgie
Deux interventions principales sont possibles.
Lamputation abdomino-prinale est une intervention mutilante
qui consiste enlever lensemble du rectum, du tissu prirectal,
du territoire de drainage lymphatique et surtout lappareil
sphinctrien anal. Sont associs un temps abdominal et un temps
prinal. Lanus iliaque (colostomie terminale) est obligatoire. Elle
est rserve aux tumeurs bas situes (2 cm de tissu sain entre
la tumeur et le ple suprieur du canal anal suffisent pour conser-
ver lanus). Des tentatives de conservation sphinctrienne avec
des tumeurs encore plus bas situes sont en cours dvaluation
(anastomose trans-sphinctrienne).
La rsection rectaleavec conservation sphinctrienne rsection
antrieure , consiste enlever par voie abdominale le rectum,
le tissu prirectal et le territoire de drainage lymphatique. La
continuit est rtablie soit par anastomose colo-anale si la tumeur
est bas situe, soit par anastomose colo-rectale. Dans tous les cas,
cette chirurgie doit comporter une rsection du msorectum qui
est la gaine cellulo-graisseuse qui entoure le rectum (fig. 4).
Des troubles urinaires sont possibles aprs ce type dinterven-
tion(rtention ou discrte incontinence). Ils rgressent souvent
avec le temps. La rsection carcinologique du rectum expose en
outre une impuissance sexuelle postopratoire chez lhomme.
La chirurgie des mtastases est parfois possible.
2. Radiothrapie
Elle est ralise en propratoire. Elle est faite par des champs
dirradiation multiples (antro-postrieur et latraux) une dose
de 45 Gy environ.
Elle divise par deux le risque de rcidive locale en cas de
tumeur tendue toute la paroi ou prsentant des adnopathies
pathologiques lchographie endorectale.
La radiothrapie est toujours dactualit malgr les progrs
de la chirurgie car, combine une rsection optimale de la
tumeur, elle permet de rduire moins de 5 % le risque de
rcidive locale.
3. Chimiothrapie
Il na pas t fait la preuve de lintrt de la chimiothrapie
aprs rsection chirurgicale vise curative dun cancer du
rectum. Nanmoins, compte tenu de lefficacit observe en cas
de cancers du clon, une majorit dexperts proposent la
mme chimiothrapie (cest--dire FOLFOX pour stade III, 5-FU
et acide folinique ou capcitabine pour les stades II).
I-10-Q148
Schma montrant le msorectum et lextension dune tumeur rectale son niveau.
Figure 4

V
.

D
E
L
V
A
L
Tumeur rectale
ref_ducreux 14/06/05 11:27 Page 1246
1 247
En labsence de mtastases :
petit cancer du rectum (stade I) : chirurgie seule ;
stade II N+ et stade III : radiothrapie propratoire suivie de
chirurgie (amputation abdomino-prinale si tumeur situe
moins de 2 cm du ple suprieur du canal anal, intervention
conservatrice sinon).
En prsence de mtastases :
rscables (quelques mtastases hpatiques p. ex.) : chimio-
thrapie type FOLFOX ou FOLFIRI, puis radiochimiothrapie
suivie de chirurgie, suivie de chimiothrapie ;
non rscables : chimiothrapie ou radiochimiothrapie. La
chirurgie se discute si la tumeur est trs symptomatique et la
maladie mtastatique pas trop importante.
PRVENTION
La rectoscopie systmatique pourrait diminuer la mortalit par
cancer colo-rectal, mais son acceptabilit est faible en France et
son emploi na donc jamais t recommand.
Trois tudes rcentes montrent que la recherche de sang
occulte dans les selles (test Hmoccult) a fait diminuer la mortalit
par cancer colo-rectal (dont 2 en Europe : une au Danemark et
une en Grande-Bretagne). Ce test est accept par la population
en France si lensemble des acteurs de soins sont impliqus. Prs
de la moiti des dpartements franais ont mis (ou mettent) en
place ce type de dpistage.
La recherche de sang occulte dans les selles est moins efficace
pour diagnostiquer le cancer du rectum.
Des touchers rectaux rguliers faits au moindre doute devraient
permettre de diagnostiquer des tumeurs un stade moins avanc,
mais ce geste diagnostique garde une mauvaise rputation, en
particulier auprs des mdecins gnralistes.
SUIVI DES PATIENTS
Aprs traitement but curatif dun cancer colo-rectal, il ny a pas
de protocole de suivi standard. Un schma simple de surveillance
avec examen clinique (y compris le toucher rectal), chographie
du foie ou, mieux, scanner abdominal (et pelvien en cas de cancer
du rectum), dosage de lACE tous les 3 mois pendant 2 ans, puis
tous les 6 mois pendant trois ans a t propos. Une radiogra-
phie de thorax annuelle est suffisante. Une coloscopie 3 ans
puis tous les 5 ans, sauf en cas de polypes multiples et rcidivants,
est suffisante en labsence de syndrome de prdisposition.
En cas de syndrome de prdisposition type HNPCC, une
coloscopie tous les 2 ans est indispensable ainsi quun suivi
spcifique pour les femmes la recherche dune autre loca-
lisation cancreuse (frottis endomtrial aspiratif, chographie
endovaginale).
La tomographie par mission de positons (TEP ou PET-scan)
na pas dintrt dans le bilan dextension initial. Elle est recom-
mande dans 3 situations : recherche dune cause une lva-
tion de lACE mise en vidence lors du suivi ; diagnostic dune
rcidive locale du cancer du rectum devant une image atypique
en imagerie conventionnelle ; bilan dextension de la maladie
mtastatique avant ventuelle chirurgie (p. ex. avant hpatectomie
complexe pour mtastases hpatiques). I
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Les tumeurs secondaires rsultent le plus souvent dune
dissmination portale des cancers digestifs (estomac,
duodnum, pancras et surtout colon et rectum) et dune
dissmination gnrale pour les cancers non digestifs.
La rsection des tumeurs malignes est le seul espoir de
gurison des malades. Certaines tumeurs bnignes com-
pliques ncessitent galement une exrse chirurgicale.
La difficult de la chirurgie dexrse hpatique est due
au risque hmorragique car le foie est un organe plein,
trs vascularis, sans plan strictement avasculaire. Cette
chirurgie peut tre ralise avec un risque opratoire trs
faible dans les centres spcialiss en chirurgie hpatique.
TUMEURS MALIGNES
Tumeurs malignes primitives
1. Carcinome hpatocellulaire
Le carcinome hpatocellulaire est la plus frquente des
tumeurs malignes primitives du foie ; il se dveloppe
prfrentiellement chez des malades ayant une cirrhose
post-hpatitique B ou C, alcoolique ou une hmochromatose.
Dans le monde, son incidence augmente paralllement
celle de linfection par le virus de lhpatite C.
Anatomie pathologique : lexamen macroscopique
montre une tumeur polychrome, parfois encapsule,
unique ou multiple. Le carcinome hpatocellulaire est une
tumeur hypervascularise par les branches de lartre
L
e foie est constitu dhpatocytes, de cellules
bordant les voies biliaires et de cellules endoth-
liales qui dlimitent le sinusode. Chaque groupe
cellulaire peut voluer vers une lsion primitive bnigne
ou maligne. Les tumeurs qui se dveloppent partir des
hpatocytes sont le carcinome hpatocellulaire (CHC),
lhpatoblastome, ladnome et lhyperplasie nodulaire
focale (HNF). Les tumeurs qui se dveloppent partir
des cellules biliaires sont le cholangiocarcinome et le
cystadnome. Enfin, angiome, angiosarcome et hmangio-
endothliome pithliode se dveloppent partir des
cellules endothliales. Langiome est la tumeur bnigne
la plus frquente, le carcinome hpatocellulaire est de
loin la tumeur maligne la plus frquente.
Tumeurs du foie, primitives
et secondaires
Les tumeurs hpatiques sont souvent
asymptomatiques.
Le carcinome hpatocellulaire (CHC) est la
tumeur maligne primitive la plus frquente.
Elle se dveloppe en gnral dans un foie sige
dune maladie chronique. La diffusion
de linfection virale C explique laugmentation
du taux de CHC diagnostiqu.
Les mtastases des cancers colorectaux sont
les tumeurs malignes secondaires les plus frquentes.
Ces tumeurs sont diagnostiques lors du bilan
ou la surveillance de la tumeur primitive.
La rsection chirurgicale reprsente le meilleur
traitement des tumeurs malignes.
Les progrs de la chirurgie hpatique permettent
de raliser des exrses trs tendues avec un
risque opratoire < 2% dans les centres spcialiss.
Langiome et le kyste biliaire sont des tumeurs
hpatiques bnignes trs frquentes. lexception
de ladnome, les tumeurs du foie ne justifient
en gnral aucun traitement ni surveillance
particulire.
Ce nest que lorsque les examens morphologiques
ne peuvent pas prciser la nature dune tumeur
du foie quil est ncessaire de raliser une biopsie.
Fdration dhpato-gastro-entrologie mdicale et chirurgicale
Hpital Beaujon, 92110 Clichy
Ml : j.bel@bjn.ap-hop-paris.fr
Dr Jean-Marc REGIMBEAU, Pr Jacques BELGHITI
Carcinome hpatocellulaire. Lsion hypervascularise
la phase artrielle, priphrique et sous capsulaire. Prsence
dune atrophie hpatique et dascite.
1
hpatique. Dans plus de la moiti des cas, il y a une
invasion vasculaire le plus souvent portale. Le carcinome
hpatocellulaire se dveloppe dans plus de 90 % des cas
sur un foie non tumoral cirrhotique. lexamen micro-
scopique, la tumeur peut avoir un degr de diffrentia-
tion trs variable.
pidmiologie : le carcinome hpatocellulaire est pro-
bablement la consquence de la transformation maligne
des volumineux nodules de rgnration, surtout sils
sont le sige dune dysplasie. Lincidence annuelle du
carcinome hpatocellulaire en cas de cirrhose est de 1 4 %.
Les causes et lpidmiologie du carcinome hpato-
cellulaire sont relies lpidmiologie des cirrhoses.
Les principales causes de cirrhose sont en France lin-
fection virale B et C, lalcoolisme et lhmochromatose.
Linfection chronique virale C est la premire cause du
carcinome hpatocellulaire qui se dveloppe 20 40 ans
aprs la contamination. Chez les patients ayant une cir-
rhose virale C, le risque de survenue dun carcinome
hpatocellulaire est de 15 % 10 ans. Il existe un risque
de dveloppement au cours des causes plus rares de
cirrhose (cirrhose biliaire primitive et secondaire, cirrho-
se auto-immune, dficit homozygote en 1-antitrypsine,
maladie de Wilson). Les adnomes hpatiques comportent
un risque de transformation en carcinome hpatocellulaire.
On a attribu un rle laflatoxine dans ltiologie du
carcinome hpatocellulaire en Afrique.
Manifestations cliniques : la surveillance des malades
ayant une cirrhose permet de plus en plus souvent de
dcouvrir des carcinomes hpatocellulaires de petite
taille asymptomatiques. Le carcinome hpatocellulaire
est souvent dcouvert loccasion dune aggravation de
la cirrhose [ascite et (ou) ictre]. Plus rarement ces
tumeurs sont rvles par un hmopritoine par rupture
dun nodule noplasique ou par un ictre en cas denva-
hissement des voies biliaires. Dans de trs rares cas, la
tumeur saccompagne de manifestations paranoplasiques
(polyglobulie, hypoglycmie et hypercalcmie).
Examens biologiques : les tests hpatiques peuvent
montrer les anomalies observes en cas de cirrhose. Si le
parenchyme hpatique extratumoral est normal, on
observe souvent une lvation isole des phosphatases
alcalines et de la gammaglutamyl-transpeptidase (-GT).
Dans environ 75 % des carcinomes hpatocellulaires
l-ftoprotine est leve (taux > 100 ng/mL, normale
< 20 ng/mL) ou surtout une lvation progressive de
l-ftoprotine lors de plusieurs dosages rpts.
Imagerie et ponction-biopsie hpatique cho-guide :
lchographie est un examen essentiel pour le dia-
gnostic. Quand la tumeur est de petite taille, elle se tra-
duit par une zone hypochogne au sein dun foie dont
lchognicit est augmente (du fait de la cirrhose).
Quand la tumeur est de grande taille, elle devient htro-
gne, avec des zones hypochognes et des zones
hyperchognes. Trs souvent, la tumeur envahit la
lumire des veines portes intrahpatiques puis le tronc
de la veine porte (caractristique du CHC). Lors du
scanner ce dernier se prsente habituellement sous
laspect dune zone hypodense. Aprs injection intra-
veineuse de produit de contraste, si la tumeur est de
petite taille, elle apparat comme prcocement hyper-
vascularise de faon homogne ; si la tumeur est de
grande taille, lopacification est htrogne, du fait de
foyers de ncrose ;
lartriographie met en vidence une tumeur hyper-
vascularise prenant prcocement le produit de
contraste (blush). Le temps veineux de lartriographie
permet de dtecter une ventuelle invasion de la veine
porte ;
le scanner et limagerie par rsonance magntique
(IRM) donnent lartriographie un intrt plus limit;
elle est effectue essentiellement pour permettre lin-
jection intra-artrielle du Lipiodol Ultra-Fluide (LUF)
qui entrane une fixation prfrentielle de ce produit
dans la tumeur. Le LUF persiste plusieurs semaines
ou mois et il est dtectable par le scanner. Si au cours
de lartriographie la tumeur napparat pas rscable,
on peut dcider dune chimio-embolisation et la per-
sistance de lopacification par le Lipiodol va permettre
une apprciation de sa taille sur des scanners rpts ;
T UME UR S DU F OI E , P R I MI T I V E S E T S E CONDAI R E S
Carcinome hpatocellulaire rompu. Tumeur hypervas-
culaire sous-capsulaire associe un hmopritoine.
Lartriographie montre la lsion et objective lhmorragie.
Elle permet, de plus, de faire un premier traitement (emboli-
sation artrielle au mieux slective).
2
cytes ftaux. La tumeur envahit les vaisseaux portes ou
sus-hpatiques dans la moiti des cas. Le foie extratu-
moral nest pas cirrhotique.
Lhpatoblastome est en gnral reconnu devant une
hpatomgalie parfois considrable. Le taux srique de
la-ftoprotine est lev. Lchotomographie et la scano-
graphie montrent une tumeur solide avec parfois la pr-
sence de calcifications. Lvolution de cette tumeur est par-
fois lente. La tumeur peut se rompre, entranant un
hmopritoine. Des mtastases pulmonaires peuvent se
dvelopper.
Le meilleur traitement de lhpatoblastome est la rsection
chirurgicale de la tumeur avec une gurison dans 50 %
des cas. Une chimiothrapie peut tre propose dans les
formes non oprables permettant dans certains cas une
exrse secondaire. La chimiothrapie peut galement
tre propose titre systmatique dans la priode post-
opratoire pour amliorer le pronostic lointain de lexrse
chirurgicale.
4. Cholangiocarcinome
Le cholangiocarcinome reprsente 10 % des cancers
primitifs du foie (90% tant des CHC) et environ 10 %
des cancers des voies biliaires (90 % tant des cancers
affectant la voie biliaire principale). Son pidmiologie
est diffrente de celle du carcinome hpatocellulaire.
pidmiologie : le cholangiocarcinome se dveloppe
entre 50 et 70 ans, il atteint lhomme plus souvent que la
femme. Il nexiste pas de relation entre la survenue de
cette tumeur et une infection virale. Il peut compliquer
un syndrome de Caroli, une cholangite sclrosante ou
une lithiase intrahpatique.
Anatomopathologie : la tumeur se prsente sous la
forme dune masse dont lextension se fait le long des
canaux biliaires avec des nodules tumoraux priph-
riques. Sur le plan histologique, les cellules tumorales
prennent une disposition acineuse avec un stroma
fibreux trs abondant caractristique. Il existe des adno-
pathies mtastatiques dans 70 % des cas. Cette tumeur
est souvent difficile distinguer dune mtastase hpa-
tique dun carcinome en particulier colorectal. Le foie
non tumoral ne prsente pas de cirrhose.
Manifestations cliniques : la symptomatologie est
celle dune masse tumorale avec des douleurs de lhypo-
condre droit, et lorsque la tumeur envahit la convergen-
ce biliaire suprieure il se dveloppe un ictre.
Examens biologiques : en labsence dictre, les tests
hpatiques montrent des signes de cholestase. L-fto-
protine est normale dans 95 % des cas. Le CA19/9, en
dehors dune cholangite sclrosante, est souvent lev.
Imagerie : les examens morphologiques mettent en
vidence une tumeur solide intrahpatique avec parfois
une dilatation localise des voies biliaires. La lsion
nest habituellement pas hypervascularise. La rtraction
de la capsule hpatique en regard de la lsion et lengai-
nement des vaisseaux portes sont vocateurs du diagnostic.
Traitement : le traitement le plus satisfaisant est
lexrse chirurgicale. Cependant cette exrse est rare-
ment possible du fait de lextension locale et dans les cas
la biopsie, dans la trs grande majorit des cas, nest
pas ncessaire pour le diagnostic, en particulier sil
existe une tumeur de plus de 2 cm de diamtre hyper-
vascularise et une augmentation de l-ftoprotine
suprieure 200 ng/mL. Lorsquun traitement est
envisag chez des malades ayant une tumeur de petite
taille sans caractristique morphologique et sans l-
vation de l-ftoprotine, une biopsie peut tre ralise
en sachant quil existe un risque de dissmination
noplasique paritale dans 2% des cas.
volution complications: au cours de lvolution,
les complications qui peuvent apparatre sont : un ictre
par obstruction des voies biliaires, une ascite en rapport
avec lobstruction de la veine porte par la tumeur, un
hmopritoine par rupture tumorale, une obstruction de
la veine cave infrieure par des bourgeons tumoraux
venant des veines sus-hpatiques et des mtastases
affectant le pritoine, le poumon et (ou) le squelette et
(ou) les surrnales.
Traitement : on dispose actuellement de 4 procds
pour le traitement du carcinome hpatocellulaire : la
rsection chirurgicale, la transplantation hpatique, la
destruction percutane par alcoolisation ou par radio-
frquence, la chimio-embolisation (injection dans le
territoire artriel de la tumeur de LUF contenant de
ladriamycine ou du cisplatine). La radiothrapie et la
chimiothrapie par voie gnrale sont habituellement
inefficaces.
Lindication dpend du volume de la tumeur, du nombre
des tumeurs et de la svrit de la cirrhose. En pratique
une rsection de la tumeur est envisageable chez un
cirrhotique class A dans la classification de Child. La
transplantation reprsente le meilleur traitement des
malades ayant un faible nombre de tumeurs de petite
taille sans envahissement vasculaire.
La survie globale aprs rsection est de 50 % 5 ans. Et
quel que soit le procd thrapeutique, il existe un
risque de rcidive. Aprs rsection chirurgicale, le taux
de rcidive 5 ans est denviron 70 %. Aprs transplan-
tation, il est infrieur 20 % aprs 3 ans lorsque les
indications de ce traitement ont t respectes.
2. Carcinome fibrolamellaire
Le carcinome fibrolamellaire est une variante du
carcinome hpatocellulaire. Il est caractris par une
prolifration dhpatocytes dont le cytoplasme est
osinophile, accompagne dun abondant tissu fibreux.
Il sagit dune tumeur rare survenant chez ladulte jeune
ayant un foie extratumoral normal. L-ftoprotine
est habituellement normale. Des calcifications sont
prsentes dans 30 % des cas. Le pronostic est plus favo-
rable aprs rsection avec une survie suprieure 60%
5 ans.
3. Hpatoblastome
Lhpatoblastome atteint deux fois plus les garons que
les filles, cest la tumeur hpatique primitive la plus
frquente chez lenfant avant 3 ans. Sur le plan histo-
logique, la prolifration tumorale est forme dhpato-
o cette exrse a t ralise, la survie dpasse rarement
3 ans.
5. Hmangio-endothliome pithliode
Cette tumeur rare atteint galement les 2 sexes, le plus
souvent avant 40 ans. Il nexiste aucun facteur tiolo-
gique connu et le foie tumoral est normal.
Il sagit dune tumeur dveloppe partir des cellules
endothliales bordant les sinusodes hpatiques mais
elle se distingue de langiosarcome par laspect particu-
lier histologique des cellules tumorales (reconnaissables
en immunohistologie parce quelles contiennent du
facteur VIII) et le trs abondant tissu fibreux. La
symptomatologie de cette tumeur est celle dune masse
tumorale avec des douleurs de lhypocondre droit. Les
tests hpatiques retrouvent une cholestase. Le taux
srique de l-foetoprotine est normal. Lcho-
tomographie et le scanner montrent souvent des lsions
multiples avec la prsence de calcifications dans
1/3 des cas. Il existe souvent dautres localisations, en
particulier pritonales, cutanes et pulmonaires.
Lvolution peut tre trs lente. Lorsque les lsions ne
sont pas rscables, la transplantation hpatique peut
tre propose, mme sil existe des localisations extra-
hpatiques.
6. Angiosarcome
Langiosarcome primitif du foie est trs rare et cest
habituellement une mtastase dun angiosarcome extra-
hpatique. Lvolution est en gnral rapide.
tiologie : cette tumeur atteint principalement les
sujets entre 50 et 70 ans. Les facteurs incrimins dans le
dveloppement de langiosarcome sont une exposition
trs prolonge au thorotrast, larsenic, au monomre
de chlorure de vinyle et aux strodes androgniques. Le
foie extratumoral nest gnralement pas cirrhotique
mais langiosarcome peut compliquer une hmochro-
matose.
Anatomopathologie : la tumeur est mal limite
contenant de multiples cavits remplies de sang.
lexamen microscopique les cellules endothliales
malignes bordent des cavits remplies de sang avec un
abondant tissu conjonctif.
Diagnostic : la symptomatologie est celle dune masse
tumorale avec des douleurs de lhypocondre droit. Les
tests hpatiques retrouvent des signes de cholestase. Les
taux sriques de l-ftoprotine et de lantigne carcino-
embryonnaire (ACE) sont normaux. Il existe par contre
souvent des anomalies hmatologiques avec une thrombo-
pnie, une anmie hmolytique ou des anomalies de
lhmostase avec une coagulopathie intravasculaire dis-
smine. Lchotomographie et le scanner montrent une
tumeur solide, lartriographie montre que la tumeur
prend le contraste par flaques priphriques avec une
zone centrale hypovascularise.
Traitement : en labsence de traitement, lvolution
est mortelle en quelques mois, due une extension locale,
la survenue de mtastases osseuses et pulmonaires ou
une rupture tumorale avec un hmopritoine. La rsection
chirurgicale est le seul traitement susceptible damliorer
la survie mais elle est rarement possible.
7. Cystadnocarcinome
Il sagit dune lsion trs rare, due la transformation
maligne dun cystadnome. Dun point de vue histolo-
gique, lpithlium malin peut affecter une partie du
cystadnome. La prsence de protrusions papillaires de
grande taille dans la lumire et des calcifications au
niveau des cloisons est en faveur dune dgnrescence.
La tumeur tend stendre au niveau du foie avec des
mtastases distance. Si la tumeur est rscable le
pronostic peut tre favorable.
Tumeurs malignes secondaires
1. Mtastases de cancer colorectal
pidmiologie : lors de la dcouverte dun cancer du
colon ou du rectum, qui est le cancer le plus frquent en
France pour les deux sexes, 10 20% des malades ont
des mtastases hpatiques (mtastases synchrones).
Chez les autres malades, aprs le traitement de leur
tumeur primitive, des mtastases surviennent au cours
de lvolution dans prs de 50 % des cas (mtastases
mtachrones).
Manifestations cliniques : les mtastases hpatiques
peuvent tre reconnues un stade asymptomatique, lors
de lexamen chographique systmatique du foie chez
un malade atteint dun cancer colorectal ou lors de la
surveillance aprs la rsection colique ou rectale. Au
stade symptomatique, elles entranent des douleurs de
lhypocondre droit, un amaigrissement ou une hpato-
mgalie irrgulire.
Examens biologiques : les tests hpatiques peuvent
tre normaux ou montrer une lvation des phospha-
tases alcalines et de la -GT. Dans environ 90 % des cas,
lACE est lev au dessus de 100 ng/mL (normale
< 10 ng/mL). Cest une surveillance tous les 6 mois du
bilan biologique hpatique, de lACE et la ralisation
dune chographie hpatique qui permettent le diagnostic
de localisations secondaires hpatiques aprs traitement
de la tumeur primitive. Cependant des mtastases peu-
vent se dvelopper en labsence dlvation de lACE.
Imagerie : lchographie hpatique retrouve une
lsion au centre hypochogne avec une priphrie
hyperchogne (aspect en cocarde). Le scanner visualise
les mmes lsions (fig. 3). La partie centrale de la tumeur
peut tre ncrose (aspect de pseudokystique). Dans
quelques rares cas, il existe des calcifications tumorales.
Lexamen le plus sensible pour prciser lextension
hpatique est le scanner qui participe au bilan doprabi-
lit. Il tend tre supplant par lIRM. La tomographie
par mission de positons (PET-scan) utilise un radio-
isotope metteur de positons (le [18F] fluorodoxy-
glucose). Ce traceur est un analogue du glucose. Il est
utilis afin dtudier in vivo le mtabolisme du glucose
dans les diffrents tissus, mtabolisme qui est diffrent
mtastases localises de cancer du sein (parfois kystique)
reprsentent actuellement une indication valide la
rsection hpatique.
TUMEURS BNIGNES
dans un tissu normal ou tumoral. Cet examen permet de
rechercher dautres localisation extrahpatiques. La ponction
biopsie hpatique choguide est rarement indique.
Traitement : lvolution sans traitement se fait vers
laggravation progressive avec apparition dun ictre et
(ou) dune ascite et la survie dpasse rarement 6 mois.
Lorsque la ou les lsions sont rscables, la chirurgie
dexrse a fait la preuve de son efficacit: elle doit
donc toujours tre discute mme chez des malades
ayant des mtastases multiples. La destruction locale par
cryothrapie ou plus rcemment la radiofrquence sont
en cours dvaluation. Aprs rsection, la mortalit op-
ratoire est infrieure 3 % la survie 5 ans de 35 %.
Mais la
rcidive est frquente, observe dans 50 % des cas au cours
des 2 annes qui suivent la rsection, et elle dpend du
stade de la lsion du clon; du dlai dapparition
des mtastases (< 12 mois), de lACE propratoire
suprieure 200 ng/mL, du nombre (> 3) et de la taille
des mtastases (> 5 cm) ainsi que des marges de rsection.
Les rcidives doivent tre traites suivant les mmes
principes que les lsions initiales. Lintrt dune chi-
miothrapie adjuvante aprs rsection na pas t claire-
ment dmontr et fait lobjet dtudes prospectives
actuellement en cours. Dans les cas o existent plusieurs
mtastases ne permettant pas une hpatectomie partielle,
il convient de mettre en uvre une chimiothrapie par
voie gnrale ou rgionale (par perfusion dans lartre
hpatique). Lhpatectomie totale avec transplantation
hpatique est contre-indique. La chimiothrapie syst-
mique ou intra-artrielle palliative a montr son effica-
cit principalement sur la qualit de vie des patients.
Elle peut entraner une rduction de volume des mta-
stases, permettant secondairement une hpatectomie.
2. Autres mtastases
Les mtastases des cancers colorectaux sont individualises
car elles sont frquentes et surtout parce quelles ont une
volution lente permettant une amlioration de la survie
lorsquon peut les rsquer. Les autres mtastases hpa-
tiques, en dehors de cas trs slectionns (cancer neuro-
endocrine, cancer du sein), traduisent une maladie gn-
ralise pour laquelle il nest pas dmontr que la
rsection hpatique amliore la survie.
Les mtastases des cancers endocriniens sont dobservation
beaucoup plus rare. Elles ont plusieurs particularits :
ces tumeurs peuvent saccompagner de diverses mani-
festations en rapport avec une scrtion endocrine
excessive ; elles sont souvent hypervascularises,
parfois kystiques ; elles ont souvent une volution lente ;
laspect histologique de la biopsie permet habituelle-
ment de suspecter fortement le cancer endocrinien. Leur
exrse chirurgicale, si elle est possible en un ou plu-
sieurs temps (aprs embolisation portale pour faire aug-
menter le volume du parenchyme hpatique rsiduel),
permet dobtenir des survies importantes. Lembolisation
intra-artrielle avec chimiothrapie, la chimiothrapie
systmique et loctrotide sont galement utiliss.
Si la maladie initiale est contrle, une ou plusieurs
Mtastase hpatique cancer colorectal. Image unique
hypodense avec un halo hypervasculaire priphrique. Sur
le porto-scanner, visualisation de 3 autres lsions.
3
Angiome hpatique. Prise de contraste persistant la
phase tardive (motte priphrique).
4
Tumeurs bnignes non kystiques
1. Angiome
Langiome est la tumeur bnigne du foie la plus frquente,
retrouve chez 1 7% des adultes. Il semble plus frquent
chez la femme. Il est multiple dans 10 % des cas (fig. 4).
Anatomie pathologique : il est form de cavits bordes
de cellules endothliales, dans lesquelles le sang circule
lentement. Il peut tre unique ou multiple.
Manifestations cliniques Complications : langiome
est, dans la grande majorit des cas, asymptomatique et
dcouvert fortuitement. Mme volumineux, ses complications
sont exceptionnelles. Les angiomes gants du foie (ou
angiomes caverneux), dfinis comme des lsions de plus de
4 cm de diamtre reprsentent environ 20% des angiomes.
Les complications sont exceptionnelles incluant dans de
trs rares cas des phnomnes de coagulation dans lan-
giome (syndrome de Kasabach-Merrit) ; un syndrome
inflammatoire et (ou) une hmorragie intrapritonale.
Examens biologiques et imagerie : lexamen clinique
est normal ainsi que les tests hpatiques. Cette tumeur
est dcouverte par lchographie qui montre une zone
hyperchogne bien circonscrite lorsquil est de petite
taille, contours bossels, sans aucun halo hypochogne.
Les angiomes volumineux sont plus htrognes. Le
scanner et surtout lIRM permettent alors de poser le
diagnostic car la cintique vasculaire de ces lsions est
caractristique. Les angiomes, quelle que soit leur taille,
sont irrigus par voie artrielle et la circulation intra-
lsionnelle (pelotons microvasculaires) est trs lente,
expliquant la prise de contraste artrielle prcoce pri-
phrique et llimination lente du produit de contraste
la phase tardive. LIRM donne des informations ind-
pendantes de la taille.
Traitement : les complications de langiome sont
exceptionnelles et elles ne justifient pas un traitement ou
des prcautions particulires chez les malades ayant un
ou plusieurs angiomes gants.
2. Hyperplasie nodulaire focale (HNF)
Il ne sagit pas vritablement dune tumeur mais plutt
dune transformation nodulaire localise, unique ou
multiple du foie. Cette lsion est forme de nodules
dhpatocytes autour dune rgion fibreuse qui renferme
une structure artrielle. Elle survient dans 90% des cas
chez la femme jeune. La prise de contraceptifs oraux
pourrait tre un facteur favorisant le dclenchement de
cette lsion mais ceux-ci ne semblent pas influencer son
dveloppement.
Lhyperplasie nodulaire focale est le plus souvent asympto-
matique et il sagit en rgle dune dcouverte chographique.
Les complications sont exceptionnelles. Elle ne dgnre
jamais. Certaines hyperplasies nodulaires focales volumi-
neuses peuvent tre associes des douleurs abdominales.
Le bilan hpatique est en rgle normal ou comporte une
lvation modre des GGT. Lchographie retrouve
une lsion isochogne au reste du foie mise en vidence
par le refoulement rgulier des structures vasculaires. Le
doppler met en vidence les structures vasculaires centrales.
Le scanner montre une lsion globalement trs hyper-
vasculaire au temps prcoce, avec apparition plus tardive
de la zone centrale. LIRM met souvent en vidence la
zone cicatricielle centrale (fig. 5). Le diagnostic dhyper-
plasie nodulaire focale sur une ponction biopsie hpa-
tique est difficile.
La stabilit de ces lsions, quelle que soit la prise hor-
monale et labsence de complications, ne justifie pas
leur exrse chirurgicale lorsque le diagnostic est tabli
sur les critres morphologiques. Il nexiste aucun argu-
ment pour cesser la prise de contraceptifs oraux ou
interdire une grossesse en prsence dune ou plusieurs
hyperplasie(s) nodulaire(s) focale(s).
3. Adnome
Il sagit dune tumeur rare, favorise par la prise de
contraceptifs oraux. Le risque de dveloppement dun
adnome est augment lorsquil existe une prise
prolonge de contraceptifs oraux fortement doss. Cest
donc le plus souvent chez des femmes de moins de 45 ans
quelle est dcouverte. Ladnome comporte un risque
trs important de complication hmorragique intratumo-
rale ou intrapritonale, et de dgnrescence avec
dveloppement dun carcinome hpatocellulaire. Il
sagit le plus souvent dune tumeur unique mais dans
des cas exceptionnels les adnomes peuvent tre
multiples constituant une polyadnomatose. Elle se
caractrise par sa survenue aussi frquente chez lhomme
et la femme. Le dveloppement de la polyadnomatose
ne semble pas li la prise hormonale mais les hormones
augmentent le risque de complications, en particulier
hmorragique.
Ladnome saccompagne en rgle danomalies des
tests hpatiques en particulier GGT et phosphatases
alcalines. Lchographie montre une tumeur souvent
encapsule et htrogne. Au scanner ou lIRM la
prsence dune capsule et labsence de cicatrice centrale
Hyperplasie nodulaire focale. Lsion globalement trs
hypervasculaire au temps prcoce, avec apparition plus
tardive de la zone centrale.
5
une multitude de kystes qui constituent une polykystose
(fig. 7). Lorsquil existe plusieurs kystes associs une
maladie polykystique rnale on parle de polykystose
hpato rnale. Alors que les kystes rnaux peuvent voluer
vers une insuffisance rnale, les kystes intrahpatiques
nentranent jamais dinsuffisance hpatocellulaire.
Laugmentation de volume des kystes dans la polykystose
peut entraner une gne fonctionnelle importante et des
douleurs qui justifient un traitement. Le traitement de la
polykystose symptomatique peut aller de la simple
ponction-alcoolisation des kystes les plus volumineux
jusqu la transplantation hpatique associe une
transplantation rnale. Les traitements intermdiaires
sont reprsents par la fenestration des kystes et la rsec-
tion chirurgicale des territoires les plus atteints.
2. Cystadnome
Le cystadnome est une tumeur kystique bnigne trs
rare qui atteint plus souvent la femme de plus de 40 ans.
Il sagit dune tumeur kystique multiloculaire contenant
un liquide mucineux. La tumeur est rarement sympto-
matique et elle est le plus souvent dcouverte par une
chographie. Lchographie, le scanner et lIRM montrent
une tumeur liquidienne multiloculaire. Le bilan biolo-
sont en faveur du diagnostic (fig. 6). La ncrose et (ou)
lhmorragie intratumorale modifient les caractristiques
radiologiques de cette tumeur. Cette tumeur est difficile
distinguer du carcinome fibrolamellaire.
Le risque de complications justifie leur exrse chirur-
gicale. La rgression aprs arrt des contraceptifs est
trs rare.
Tumeurs bnignes kystiques
non parasitaires
1. Kyste simple du foie
Il sagit dune malformation trs frquente, rarement
unique, qui peut tre dcouverte chez plus de 1 % des
adultes avec une nette prdominance fminine. Elle est
constitue dune cavit contenant un liquide sreux qui
est la consquence dune malformation des voies
biliaires intrahpatiques mais qui ne communique pas
avec les voies biliaires. lchographie (examen le plus
sensible et spcifique), le kyste se prsente sous forme
dune zone arrondie, anchogne avec des limites
nettes, des parois fines et un renforcement acoustique
postrieur.
Le bilan biologique hpatique est normal. Les kystes
volumineux peuvent saccompagner dune lvation
modre de la -GT. Le kyste biliaire est dans la quasi-
totalit des cas asymptomatique. Les kystes volumineux
peuvent entraner des douleurs ou une gne abdominale.
Les complications sont rares, reprsentes essentielle-
ment par lhmorragie intrakystique qui survient surtout
en cas de kyste volumineux. Les formes symptomatiques
peuvent tre traites soit par ponction-alcoolisation (la
ponction seule saccompagne dune rcidive constante)
soit par ouverture et vidange du kyste (fenestration)
chirurgicale, le plus souvent laparoscopique.
Dans certains cas, exclusivement de femmes, il existe
Adnome hpatique. Lsion hypervasculaire encapsule,
sans cicatrice centrale. Lhypodensit centrale est la cons-
quence dun remaniement ncrotique. Cette tumeur est difficile
distinguer du carcinome fibrolamellaire.
6
Kyste hpatique simple (ou biliaire) et polykystose hpato-
rnale.
7
Parenchyme hpatique non tumoral
Le parenchyme hpatique non tumoral, lorsquil existe une hpatopathie
alcoolique ou virale, participe au pronostic court et long termes.
Les deux atteintes possibles sont :
linflammation (hpatite alcoolique aigu, maladie virale active) qui
peut tre apprcie par la biopsie percutane en foie non tumoral.
Le dosage des transaminases permet une valuation un peu moins
prcise de la cytolyse mais moins invasive. La prsence dune cytolyse
lors du bilan propratoire majore la mortalit opratoire et participe
au pronostic long terme. Cette cytolyse diffre le geste chirurgical
et si possible doit tre corrige avant lintervention (arrt de lalcool,
traitement antiviral) ;
la fibrose (concerne essentiellement le traitement du carcinome
hpatocellulaire) qui peut tre apprcie par la biopsie percutane
en foie non tumoral (mais aussi par le contexte clinique, les examens
biologiques et morphologiques). Sa prsence et son degr (fibrose
priportale, extensive, ou vraie cirrhose) majore la mortalit opratoire
et participe au pronostic long terme. Lorsque le foie non tumoral
est le sige dune fibrose svre et si le geste opratoire est important
(exrse emportant plus de 3 segments du foie comme une hpa-
tectomie droite) la ralisation dune embolisation portale prop-
ratoire du foie contenant la tumeur permet un geste chirurgical
avec morbi-mortalit diminue. Cette embolisation portale (le plus
souvent droite pour une tumeur ncessitant une rsection du foie
droit) se fait par voie percutane sous anesthsie gnrale. Elle permet
une atrophie du foie qui contient la tumeur, une hypertrophie com-
pensatoire du futur foie rsiduel (cest ce foie rduit qui remplira la
totalit des fonctions hpatiques dans la phase postopratoire), mais
le volume du foie total ne change pas. Lefficacit de lembolisation
est value entre 4 et 6 semaines par un scanner volumtrique : 90 %
des foies avec fibrose svre shypertrophient aprs embolisation
portale, mme les foies cirrhotiques.
POUR APPROFONDIR
gique hpatique peut montrer une lvation modre de
la gamma GT. La principale complication du cystadnome
est le cystadnocarcinome. En labsence de traitement,
la tumeur augmente de volume et entrane un syndrome
tumoral avec une cholestase qui peut tre soit la cons-
quence dune compression des voies biliaires soit la
consquence dune communication biliaire avec passage
de mucus dans les voies biliaires. Lexrse chirurgicale
complte des cystadnomes reprsente un vritable
traitement prventif du cystadnocarcinome.
3. Maladie de Caroli/fibrose hpatique
congnitale
Le syndrome de Caroli est une anomalie peu frquente.
Il est caractris par des kystes hpatiques multiples,
bords dun pithlium biliaire, communiquant avec
larbre biliaire. Cette communication explique les
angiocholites rptes qui sont la principale manifesta-
tion de cette maladie. Ces angiocholites sont favorises
par une opacification des voies biliaires. Il existe un
risque de dveloppement de cholangiocarcinome. Le
syndome de Caroli peut tre associ une fibrose hpa-
tique congnitale, maladie transmission autosomale
rcessive.
Diagnostic diffrentiel des tumeurs
kystiques bnignes
Il sagit des mtastases hpatiques forme kystique du
cancer du sein, des mtastases de tumeurs endocrines,
du cystadnocarcinome. I
La difficult de la chirurgie dexrse
hpatique est due au risque hmorragique,
car le foie est un organe plein, trs vascularis,
sans plan strictement avasculaire, lanatomie
trs complexe.
Lobjectif de cette chirurgie est de raliser
des interventions avec des pertes hmorragiques
les plus rduites possibles et en sauvegardant
le plus de parenchyme fonctionnel si lexrse
porte sur un foie pathologique.
La mortalit opratoire a continuellement
diminu : elle est nulle en cas de lsion bnigne,
elle se situe aux alentours de 2% pour une
lsion maligne survenant sur un foie
non tumoral sain et de lordre de 5% lorsquil
existe une cirrhose.
Benhamou JP, Erlinger S. Maladie du foie et des voies biliaires,
4
e
dition. Paris : Mdecine-Sciences Flammarion, 2000.
Nordlinger B, Jaeck D. Traitement des mtastases hpatiques des
cancers colorectaux. 94
e
Congrs franais de chirurgie. Paris :
Springer-Verlag, 1992.
Rgent D, Schmutz G, Gnin G. Imagerie du foie des voies biliaires
et du pancras. Collection Abrgs. Paris : Masson, 1993.
Erlinger S. Dilatation kystique des voies biliaires intrahpatiques.
Rev Prat 2000 ; 50 : 2136-41.
POUR EN SAVOIR PLUS
dune lsion obstruant le canal de Wirsung, des com-
pressions ou envahissements des viscres creux adjacents
ou une thrombose du systme porte.
Lictre, prsent dans 85% des cas de tumeur cphalique,
est prurigineux et non fbrile. Il saggrave progressivement.
Les urines et les selles sont dcolores.
Les vomissements et les nauses sont dus une compres-
sion ou un envahissement du duodnum, un envahis-
sement rtropritonal ou une carcinose pritonale.
Laltration de ltat gnral : anorexie, asthnie, perte
de poids, etc. est prsente dans plus de 90% des cas. Les
adnopathies priphriques sont rares (et doivent faire
suspecter un lymphome) ; une ascite fait craindre une
carcinose pritonale.
Des diarrhes avec statorrhe par insuffisance pancra-
tique exocrine sont prsentes dans moins de 10% des cas.
Des troubles dyspeptiques sont prsents dans 30% des cas.
la palpation, on retrouve une vsicule biliaire tendue
et une hpatomgalie bord mousse.
Les tumeurs situes gauche de listhme ont un retentis-
sement moindre sur les organes voisins et peuvent
atteindre un volume important avant de devenir sympto-
matiques. la palpation on peut retrouver une masse,
le plus souvent pigastrique ou de lhypocondre gauche,
profonde.
EXAMENS RADIOLOGIQUES
Les examens radiologiques ont pour but dtablir le dia-
gnostic de la tumeur pancratique, den prciser le sige
et les extensions locales et rgionales ventuelles, en
vue dune exrse chirurgicale mais aussi dapprocher le
plus possible sa nature histologique.
Abdomen sans prparation
Il peut montrer une volumineuse masse abdominale
sous la forme dune opacit refoulant les autres viscres,
soit des calcifications dans laire pancratique.
Lchographie abdominale peut montrer :
une augmentation de volume du pancras en cas de
tumeur importante hypo-chogne ;
une dilatation des voies biliaires intra-hpatiques
(pour 86 % des malades), de la vsicule et du chol-
doque sarrtant au niveau de la tte du pancras ;
une dilatation du canal de Wirsung;
des images vocatrices de mtastases ou dascite (40
70% des cas).
L
a plus frquente des tumeurs pancratiques est
ladnocarcinome pancratique canalaire. Son
incidence annuelle en France est de 13,7/100 000
hommes et de 7,7/100 000 femmes. Cette tumeur repr-
sente 7 % des cancers digestifs et 90% des tumeurs pan-
cratiques. Son incidence crot avec lge. Son pic de
frquence se situe entre 70 et 80 ans.
Les tumeurs kystiques bnignes et malignes reprsentent
5 % des tumeurs du pancras et sobservent surtout chez
la femme jeune.
Les tumeurs endocrines du pancras sont rares :
1/200 000 habitants par an. Elles peuvent faire partie
dune noplasie endocrinienne multiple (NEM) de type 1.
SIGNES CLINIQUES DE LADNOCARCINOME
PANCRATIQUE
Les symptmes et la rapidit de leur survenue sont lis
au sige de la tumeur, sa taille et ses ventuelles
localisations mtastatiques.
La douleur est le signe clinique le plus frquent. Elle est
pigastrique, plus rarement dans les hypocondres. Elle
est transfixiante, souvent intense. Elle peut tre due un
envahissement du plexus cliaque par la tumeur, des
pousses de pancratites aigus rcurrentes en amont
Tumeurs du pancras
La question est domine par le diagnostic
de ladnocarcinome canalaire. Son diagnostic
diffrentiel fait intervenir la plus grande partie
des autres tumeurs solides du pancras
et ses formes kystiques font balayer
tout le champ des tumeurs kystiques bnignes
ou malignes de cette glande.
1. Service de chirurgie gnrale et digestive
2. Service dendocrinologie
CHU Grenoble, hpital Nord
38043 Grenoble Cedex
Pr Christian LTOUBLON
1
,
Dr Olivier RISSE
1
, Dr Olivier CHABRE
2
rdp1_letoublon_p107 23/12/02 17:36 Page 107
La tomodensitomtrie (TDM) abdominale reste
lexamen non invasif de rfrence (fig. 1). Elle
recherche :
une image tissulaire hypodense dans les cas typiques ;
ses rapports avec le choldoque, le Wirsung (dilats
ou non) et la papille ;
une extension vasculaire avec atteinte du liser de
scurit priportal et lenvahissement artriel au
temps dangioscanner ;
une extension postrieure ;
la prsence dadnopathies suspectes dans les secteurs
msentrique suprieur, rtropancratique et cliaque
et dans le pdicule hpatique.
Lartriographie cliomsentrique a t supplante
par la TDM et par lchographie endoscopique dans la
recherche dun envahissement vasculaire.
MARQUEURS TUMORAUX SRIQUES
Le CA 19.9 est lev chez 80 % des patients atteints
dadnocarcinome pancratique mais son dosage nest
pas interprtable en cas de cholestase. Lantigne carcino-
embryonnaire (ACE) est lev dans moins de 40 % des
cas des cancers pancratiques.
BIOPSIE DIAGNOSTIQUE
Elle est surtout indique si une laparotomie et (ou) une
laparoscopie sont exclues (contre-indication la rsection
ou en cas de patient inoprable). Elle a pour but de faire
le diagnostic histologique de la tumeur et de guider le
traitement mdical de ladnocarcinome afin dobtenir
un diagnostic diffrentiel pouvant orienter vers un autre
traitement spcifique (lymphome, tumeurs endocrines,
mtastase pancratique). la voie transparitale (sous
chographie ou TDM), controverse, on prfre la voie
transduodnale sous chographie endoscopique.
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Pancratite chronique
La pancratite chronique avec hypertrophie de la tte
du pancras pose parfois un problme dlicat. Chez
lalcoolique les 2 maladies peuvent coexister et les
symptmes (douleur, ictre) peuvent tre similaires.
En TDM, le pancras a une densit htrogne. Si la tte
est augmente de volume, il nexiste pas de signe de
T UME UR S DU PANCR AS
Coupe TDM avec injection de produit de contraste et opaci-
fication digestive dun adnocarcinome de la tte du pancras,
responsable dune dilatation du choldoque et de la vsicule.
1
Limagerie par rsonance magntique (IRM) nest
pas ralise, actuellement, de faon aussi courante en
France que la TDM, mais ses performances sont au moins
gales et lIRM permet une meilleure caractrisation des
tumeurs.
Lexploration endoscopique est souvent lexamen
clef, surtout sil associe sous anesthsie gnrale :
la duodnoscopie qui apprcie lenvahissement duo-
dnal et permet sa biopsie ;
lchographie endoscopique qui est lexamen le plus
sensible et le plus spcifique dans lexploration des
tumeurs du pancras (surtout celles de moins de 1 cm
de diamtre) et de leurs extensions locorgionales
ganglionnaires et vasculaires. Elle permet, en outre,
une biopsie choguide transduodnale, qui est capi-
tale en cas de doute diagnostique ;
la cholangio-pancratographie rtrograde endo-
scopique (CPRE) qui montre la papille (fig. 2), qui
situe lobstacle sur le choldoque et le Wirsung et
permet aussi la mise en place dune endoprothse
biliaire.
Cathtrisme rtrograde endoscopique avec cholangiographie
chez un patient porteur dun adnocarcinome pancratique :
aspect effil du bas choldoque et dilatation en amont.
2
faveur du diagnostic. Sa confirmation se fait par des biopsies
de la masse, des adnopathies priphriques ou de la moelle
osseuse qui est envahie dans moins de la moiti des cas.
2. Mtastases pancratiques
Elles ont t observes dans des sries autopsiques chez
3 12 % des patients dcds dun cancer. Les no-
plasmes pulmonaires, mammaires et les mlanomes
sont les principaux sites primitifs donnant des mta-
stases pancratiques. Les douleurs abdominales et lictre
sont les deux signes cliniques les plus frquents.
Nanmoins, ces tumeurs sont le plus souvent petites et
dcouvertes lors dexamens radiologiques demands
pour le suivi de la lsion primitive. Les tumeurs sont
dans la plupart des cas solides, hypo-chognes et
hypodenses. Dans les cas douteux, les biopsies sont
indispensables pour affirmer le diagnostic.
3. Tumeurs endocrines
Elles reprsentent moins de 1% de lensemble des tumeurs
pancratiques et posent un problme de diagnostic diff-
rentiel quand elles sont non scrtantes. Elles ralisent
un syndrome de masse. Elles peuvent aussi sintgrer
dans le cadre dune noplasie endocrinienne multiple de
type 1. Elles se caractrisent le plus souvent par des
symptmes propres aux effets des hormones scrtes.
Leur diagnostic est radiologique et biologique.
Lchographie transparitale a une sensibilit trs
variable en fonction du type de lsion. Les chographies
endoscopique et peropratoire ont une sensibilit de
80 100 %. Les tumeurs endocrines sont hypervascula-
rises, apparaissent hypo-chognes, homognes, bien
limites, hyperdenses la phase artrielle de la TDM.
En IRM leur dtection est souvent difficile du fait de
leur taille. Elles sont habituellement hypo-intenses en
T1 sans injection avec suppression de graisse, hyperintenses
en T2. Leurs mtastases hpatiques peuvent prendre
un aspect trompeur hyperchogne et hyperdense en
TDM mimant des angiomes, ou des lsions kystiques.
Lartriographie cliomsentrique, ralise autrefois
en 1
re
intention pour localiser ces tumeurs hypervascu-
larises, a t supplante par la TDM, lchographie
endoscopique et la scintigraphie loctrotide (octroscan),
analogue de la somatostatine dont les rcepteurs sont
exprims par la plupart des tumeurs. Le diagnostic pr-
opratoire des tumeurs endocrines scrtantes du pan-
cras repose sur la mise en vidence dune hyperscr-
tion hormonale. Le dosage par cathtrisme portal
propratoire permet de localiser ce type de tumeur
mais son caractre invasif et ses difficults techniques
multiples lont fait abandonner en pratique courante.
Cette technique reste utilise en peropratoire.
Linsulinome est la tumeur endocrine pancratique la
plus frquente. Son incidence annuelle est de 1 4 par
million dhabitants en France. Le plus souvent unique,
elle est maligne dans moins de 10 % des cas. Elle sas-
socie une NEM 1 dans moins de 10 % des cas. Ses
signes cliniques sont lis la toxicit neurologique de
lhypoglycmie (coma, crise comitiale, dficit neurologique
malignit tel quun envahissement de la veine porte ou
des adnopathies rgionales. La dilatation moniliforme
du Wirsung avec ses calcifications et lithiases aide
orienter le diagnostic. Malgr lIRM, la cholangio-
pancratographie rtrograde endoscopique et lchogra-
phie endoscopique (avec la ponction guide), la laparo-
tomie exploratrice est parfois indispensable pour lever
le doute.
Tumeurs ampullaires
Les tumeurs ampullaires se manifestent par lapparition
dun ictre nu dans 80 % des cas. Rarement une angio-
cholite voque une pathologie lithiasique. Une fois sur
trois, les malades ont des troubles dyspeptiques, des
douleurs abdominales et des anmies. La visualisation
de la tumeur par lchographie transparitale est rare car
elle est souvent petite. La TDM ou lIRM montrent une
voie biliaire dilate au-dessus dun rtrcissement irr-
gulier de la terminaison du choldoque et parfois de la
tumeur. Lchographie endoscopique est trs performante
et montre une petite lsion proche du second duodnum,
dont elle apprcie lextension locale et ganglionnaire.
La cholangio-pancratographie rtrograde endoscopique
a lavantage de permettre la mise en place dune prothse
provisoire en cas dictre trs intense. La tumeur peut
ainsi tre vue directement en endoscopie sous la forme
dune lsion accouche par la papille, et donc facilement
biopsie. Ladnocarcinome et ladnome sont les deux
types histologiques les plus frquents.
Tumeurs du choldoque intrapancratique
Le signe majeur en est lictre. Ces tumeurs ne sont
bnignes (adnomes, papillomes) que dans 6% des cas
et certains les considrent comme des lsions prcanc-
reuses. Les cholangio-carcinomes intrapancratiques
peuvent tre voqus devant une stnose choldocienne
de type infiltrant. LIRM et surtout le couple chographie
endoscopique-cholangio-pancratographie rtrograde
endoscopique (avec cytologie par brossage) font voquer
un diagnostic mais celui-ci peut ntre tabli qu lexamen
anatomo-pathologique de la pice de duodno-pancra-
tectomie.
Autres tumeurs solides du pancras
1. Lymphome pancratique
Les lymphomes natteignent le pancras en premier que
dans moins de 2% des cas et reprsentent moins de 5%
des tumeurs pancratiques. Il sagit habituellement de
lymphomes non hodgkiniens. Les symptmes sont
identiques ceux de ladnocarcinome pancratique.
Moins de 20% des patients ont des symptmes vocateurs
de lymphome tels quune fivre nocturne. La tumeur est
homogne, le plus souvent de plus de 5 cm de diamtre.
La prsence de nombreuses adnopathies, et en particulier
leur localisation en arrire des veines rnales, sont en
transitoire, manifestation psychiatrique) ou la rponse
adrnergique induite par lhypoglycmie (tachycardie,
sueurs, faim avec hyperphagie). Ces signes cliniques
apparaissent jeun, ils sont contemporains dune hypo-
glycmie et rapidement corrigs par la prise de glucides
(triade de Whipple). Le diagnostic se fait par constatation
dune insulinmie suprieure la limite de dtection ou
mme normale (> 6 mUI/L) alors que le patient est sympto-
matique et a une hypoglycmie (< 0,5 g/L). Le diagnostic
biologique est sensibilis par lpreuve du jene qui doit
avoir lieu dans un service dendocrinologie: le patient est
laiss jeun jusqu la constatation dune hypoglycmie
ou pendant une dure maximale de 72 h au cours de
laquelle des dosages rpts de la glycmie, de linsulinmie
et du peptide C sont effectus. Le dosage du peptide C
permet dliminer la prise cache dinsuline. La recherche
du sige de linsulinome se fait par la TDM, lchographie
endoscopique ou peropratoire et loctroscan.
Gastrinome : lincidence annuelle du gastrinome en
France est de 0,5 par million dhabitants. La tumeur est
unique chez 30 % des patients, et maligne dans 70 % des
cas. Elle est associe une NEM1 chez 20 40 % des
malades qui ont trs souvent simultanment une hyper-
parathyrodie primaire. Lhypergastrinmie induit une
hyperscrtion acide gastrique, responsable dulcres
digestifs hauts (sophage, estomac, duodnum jusqu
langle de Treitz) multiples et rsistants aux traitement
mdicaux, associs une diarrhe chronique dans 2 cas
sur 3 (syndrome de Zollinger-Ellison). Le diagnostic est
biologique : un dbit acide basal > 30 mmol/h ou une
concentration acide basale > 100 mmol, associs une
hypergastrinmie basale sont vocateurs du diagnostic.
Le test la scrtine le confirme en montrant une absence
de rduction voire une lvation paradoxale de la gastri-
nmie. Dans les gastrinomes sporadiques (sans NEM
associe), la tumeur est pancratique dans 80 % des cas
et unique ; leur traitement est lexrse chirurgicale.
Dans les NEM1 elles sont plus souvent duodnales et
multiples et lexrse chirurgicale totale est trs difficile ;
les patients sont traits habituellement mdicalement
avec un inhibiteur de la pompe proton. En cas de gas-
trinome, le diagnostic dune NEM1 est donc essentiel
pour guider la thrapeutique.
Vipome : lincidence annuelle du vipome en France
est de 0,1 par million dhabitants. La tumeur est le plus
souvent unique, de plus de 3 cm, corporocaudale. Elle
est maligne 1 fois sur 2. Lhyperscrtion de VIP
(vasoactive intestinal polypeptid) est responsable dune
diarrhe hydrique profuse avec hypokalimie dshydra-
tation et perte de poids (syndrome de Verner-Morrison).
Dautres signes peuvent coexister : vomissements, douleurs
abdominales, flush cutan. Le VIPome comporte outre
une augmentation de la VIPmie, une hypokalimie
constante et une augmentation de lurmie. Dans 65 %
des cas la Ppmie est augmente. Une hypochlorhydrie
gastrique est associe dans 70 % des cas. Une NEM est
prsente chez 5 10 % des malades.
Glucagonome : cette tumeur trs rare a une incidence
annuelle en France de 1 pour 20 millions dhabitants.
La tumeur est le plus souvent unique, et maligne. Les
signes cutans sont au premier plan : lrythme ncro-
lytique migrateur commence aux pieds puis au plis de
flexion, au prine, au tronc. Les ruptions, intermit-
tentes, non prurigineuses, sont constitues de lsions
rythmateuses squameuses, annulaires et de lsions
vsiculo-bulleuses migratrices qui cicatrisent en 2 semaines
en laissant des zones hyperpigmentes. Une atteinte
muqueuse existe dans 70% des cas (glossite, perlche).
Le diabte est modr contrl par un simple rgime ou
des antidiabtiques oraux. Des phlbites, une perte de
poids avec altration de ltat gnral sobservent res-
pectivement chez 25% et 95% des malades. Les examens
radiologiques retrouvent une tumeur habituellement
corporocaudale souvent mtastatique. Le diagnostic
positif repose sur le dosage de la glucagonmie ltat
basal. Dans les cas douteux un test dynamique par hyper-
glycmie provoque montre labsence de freination de
la scrtion hormonale. Le glucagon scrt a une htro-
gnit molculaire qui nexiste pas chez le sujet sain.
Une NEM existe chez moins de 5% des malades.
Autres tumeurs endocriniennes : elles sont trs rares.
Le stomatostaninome est une tumeur maligne dans 75 %
des cas, scrtant de la somatostatine, hormone inhibant
les scrtions digestives ainsi que de nombreuses hor-
mones. Ses symptmes : diabte modr, altration de
ltat gnral, diarrhe avec statorrhe, achlorhydie
gastrique. Son diagnostic est biologique : taux trs lev
de somatostatinmie mais dautres hormonmies peu-
vent tre leves (calcitonine, ACTH, gastrine).
Les tumeurs hypercalcmiantes sont des tumeurs qui
scrtent une substance parathormone-like (PTH-RP)
lorigine dune hypercalcmie. Les symptmes sont ceux
de lhyperparathyrodisme primaire mais lhypercalcmie
est souvent svre.
Les somatocrininomes scrtent du GHRF (growth hor-
mone releasing factor) responsable dune acromgalie
sans tumeur hypophysaire.
Les PPomes scrtent lhormone PP qui a une action
proche de la somatostatine sur le tube digestif ; sa sympto-
matologie est proche de celle des VIPomes.
Les tumeurs carcinodes du pancras reprsentent moins
de 1 % de lensemble des tumeurs carcinodes mais en
partagent la smiologie : diarrhe motrice, flush (signant
la prsence de mtastases hpatiques), cardiopathie. Les
tumeurs carcinodes sont diagnostiques par la srotoni-
nmie augmente et les dosages urinaires de la 5HIAA.
Les tumeurs endocrines scrtant de lACTH sont loca-
lises dans le pancras dans 10 % des cas et peuvent tre
responsables dun syndrome de Cushing le plus souvent
svre. Une hypercortisolisme ACTH dpendant avec
augmentation du cortisol libre urinaire, des taux de la
cortisolmie et dACTH insuffisamment freinable par la
dexamthasone, font voquer le diagnostic.
4. Autres tumeurs solides
Il sagit alors le plus souvent dune dcouverte histo-
logique sur une pice opratoire de tumeurs trs rares :
lipome, adnome, liomyosarcome, hystiocystose, car-
cinome cellules gantes, pancratoblastome.
4. Le cystadnocarcinome mucineux
Il reprsente entre 1 et 5% des tumeurs malignes du pancras
exocrine. La prpondrance fminine est moindre que
pour le cystadnome mucineux. Les patients sont sympto-
matiques dans 85% des cas. Les douleurs et laltration
de ltat gnral sont les symptmes les plus frquents.
La tumeur est cphalique ou isthmique dans 80 % des
cas et se caractrise par lexistence de vgtations intra-
kystiques en TDM ou en chographie endoscopique, un
envahissement des vaisseaux adjacents ou des adnopathies.
Les dosages intrakystiques dACE de mucine M1, de
CA19.9 et CA72-4 sont levs. Son pronostic aprs exr-
se serait moins mauvais que celui de ladnocarcinome
canalaire.
5. Tumeur intra-papillaire et mucineuse
du pancras (TIPMP ou maladie dIta)
Cette tumeur rare (0,5 % des tumeurs pancratiques)
atteint un homme 2 fois sur 3. Les douleurs, le diabte et
lamaigrissement sont les symptmes les plus frquents.
La tumeur intra-papillaire et mucineuse du pancras est
cphalique dans 60 % des cas, diffuse chez 5 % des
malades. Elle apparat comme une dilatation canalaire
pancratique en grappe de raisin sans tumeur ni stnose
canalaire en aval. Son contenu mucode est homogne
ou discrtement htrogne. Des vgtations intrakys-
tiques peuvent exister. Le diagnostic est affirm par la
cholangio-pancratographie rtrograde endoscopique.
Lextriorisation de mucus par la papille lors dune
endoscopie est fortement vocatrice du diagnostic de
tumeur intra-papillaire et mucineuse du pancras. Leur
potentiel de malignit est lev.
6. Tumeur pseudopapillaire et solide
Elle est dcouverte habituellement chez des femmes
jeunes. Elle sige dans 70 % des cas sur le corps ou la
queue du pancras, mesure souvent plus de 3 cm de
diamtre et se manifeste par une masse abdominale
douloureuse ou non. Cette tumeur a une volution
potentiellement maligne difficilement valuable.
Lchographie montre soit une tumeur chogne homo-
gne soit une tumeur avec des plages hypochognes,
voire une lsion anchogne. En TDM, elle est bien
limite, a une capsule avec des calcifications dans 30 %
des cas, associe des zones de tumeur pleine hypodense
se rehaussant la phase artrielle, des zones hmorra-
giques spontanment hyperdenses et des plages de
ncrose dallure kystique. En IRM, la capsule est bien
visible en T1 sous la forme dun liser hypo-intense ; les
zones hmorragiques sont hyperintenses en T1 ; en T2
la tumeur est htrogne, avec de zones dhypersignal et
dautres hypo-intenses.
7. Autres tumeurs kystiques rares
Plusieurs autres tumeurs pancratiques solides peuvent
avoir un aspect kystique et peuvent tre un diagnostic
diffrentiel des adnocarcinomes formes kystiques :
Les tumeurs kystiques du pancras
1. Adnocarcinome forme kystique
Ladnocarcinome pancratique est dans la majorit des
cas un adnocarcinome canalaire formant une tumeur
pleine, mais il peut prendre une allure kystique par
remaniements ncrotico-hmorragique ou par obstruction
dun canal pancratique. Ladnocarcinome mucineux
et ladnocarcinome composante pidermode sont
2 types histologiques forme kystique reprsentant
chacun 3 % des carcinomes pancratiques. Ces formes
kystiques dadnocarcinome reprsentent moins de 2 %
des tumeurs kystiques du pancras.
2. Cystadnome sreux
Il reprsente 20 30% des tumeurs kystiques du pancras
et atteint des femmes dans 3 cas sur 4. La tumeur est
asymptomatique dans 30% des cas. Ailleurs, les patients
ont des douleurs abdominales, une masse palpable, un
ictre est not dans 7% des cas. Le cystadnome sige
dans la tte ou listhme dans 70% des cas, mesure 7 cm
de diamtre en moyenne lors du diagnostic, a des calci-
fications centrales et des cloisons internes qui lui donnent
un aspect feuillet en chographie. En TDM la phase
artrielle, il prend un aspect hyperdense sil est compos
de nombreux microkystes ou au contraire reste hypodense
avec des traves hyperdenses sil est fait de macrokystes.
En IRM, la tumeur est hypo-intense en T1 et fortement
hyperintense en T2. Les calcifications sont peu visibles
en IRM. Des taux intrakystiques de CA19.9 < 150 U/mL
et dACE < 5 ng/mL soutiennent le diagnostic utilement,
car un diagnostic de certitude vite un geste chirurgical.
3. Cystadnome mucineux
Il atteint des femmes dans 90 % des cas. Les symptmes
sont prsents chez 80% des patients : douleurs abdomi-
nales, amaigrissement modr dans 75% des cas, ictre
(5 8 %), pancratites aigus rcurrentes (12 20 %).
La tumeur est corporocaudale dans 80 % des cas et a
des calcifications priphriques, mesure 6 cm de diamtre
en moyenne au moment du diagnostic. la phase artrielle
de la TDM, elle est hyperdense en priphrie et reste
hypodense au centre du kyste. La cholangio-pancrato-
graphie rtrograde endoscopique na pas dintrt dans
le diagnostic des cystadnomes. Une communication
entre un cystadnome mucineux et les canaux pancra-
tiques peut se voir dans moins de 10 % des cas mais doit
faire voquer alors la possibilit dune tumeur intra-
papillaire et mucineuse du pancras. En IRM le cysta-
dnome mucineux est hypo- ou hyperintense en T1 en
fonction de la richesse en mucine du contenu kystique,
fortement hyperintense en T2. Dans les cas douteux on peut
avoir recours des dosages intrakystiques de marqueurs
biologiques : des concentrations dACE > 400 ng/mL,
de mucines M1 > 1 200 U/mL, de CA 19,9 > 50 000 U/mL
et de CA72-4 > 40 U/mL orientent vers le diagnostic de
cystadnome mucineux mais aussi vers celui dun cysta-
dnocarcinome. Son potentiel de dgnrescence aboutit
son exrse.
tumeurs neuro-endocrines, mtastases, tratomes matures,
tumeurs conjonctives, lymphomes. Chez lenfant, les
lsions kystiques pancratiques sont classiques dans la
maladie de Von Hippel Lindau. En dehors dun contexte
malformatif, une lsion kystique unique est le plus
souvent un kyste congnital, une lsion multikystique
est le plus souvent un cystadnome, un lymphangiome
ou un hamartome. Lorsque la tumeur est plus htrogne,
on voque un pancratoblastome, une tumeur pseudo-
papillaire et solide, ou un lymphome. I
Plus de 90 % des cancers pancratiques
sont des adnocarcinomes canalaires.
Leur sige est cphalique dans 70% des cas.
La taille moyenne des tumeurs rsques est
de 2 3 cm (5 6 cm dans les sries autopsiques).
La pancratite chronique et le tabagisme
en sont deux facteurs de risque reconnus.
1 / Traitements de ladnocarcinome
pancratique et indications
Le seul traitement efficace de ladnocarcinome du pancras est la
rsection chirurgicale curatrice. Elle est possible dans moins de 15 %
des cas. Les contre-indications lexrse sont lextension vasculaire
importante, ganglionnaire rgionale, ou encore mtastatique. La
clioscopie exploratrice trouve dans 30 % des cas des lsions dex-
tension non dtectes : elle vite autant de laparotomies inutiles et
guide la dcision thrapeutique.
Traitement curatif
Les tumeurs de la tte du pancras sont traites par une duodno-
pancratectomie cphalique (DPC). La rsection classique (interven-
tion de Whipple) emporte la tte du pancras, le duodnum, lantre
gastrique, la vsicule et le choldoque (fig. a). Ltendue du curage gan-
glionnaire varie selon les quipes. Les modalits de reconstruction
sont multiples mais la plus utilise est celle de Child (fig. b). Les
tumeurs situes gauche de listhme sont traites par une splno-
pancratectomie gauche. Les pancratectomies totales, exception-
nelles, visent des tumeurs multifocales. La chimiothrapie et la radio-
thrapie (peropratoire pour certains) prtention adjuvante voire
no-adjuvante nont pas fait la preuve de leur efficacit.
Traitement palliatif
Il a pour but de traiter les diffrents symptmes dus la tumeur.
Traitement palliatif chirurgical
En cas de laparotomie, un geste palliatif peut tre propos : lictre est
trait par une drivation biliodigestive (drivation duodnale ou surtout
jjunale), la stnose duodnale par une anastomose gastrojjunale. En
cas dictre isol sans stnose duodnale, la place de la drivation gastro-
jjunale prventive reste discute. Les douleurs intenses peuvent
motiver des splanchnicectomies peropratoires.
Traitements palliatifs endoscopiques et radiologiques
Lictre est trait par mise en place dune prothse dont la dure de
permabilit atteint actuellement la dure moyenne de survie des
patients non rscables (4 8 mois). Les stnoses duodnales, plus
tardives, peuvent aussi tre traites par des endoprothses mtal-
liques. La splanchnicectomie chimique antalgique correspond une
alcoolisation percutane des nerfs splanchniques sous contrle TDM
ou chographie endoscopique.
Traitements antimitotiques
La chimiothrapie fait appel au 5-fluorouracile et plus rcemment la
gemcitabine. Elle est associe la radiothrapie externe dans certains
protocoles.
2 / Pronostic
Le pronostic de ladnocarcinome pancratique est trs mauvais. La
survie des patients atteints de mtastases ganglionnaires ne dpasse
pas 6 mois en moyenne en labsence de traitement. La survie 5 ans
des patients rsqus de faon curative varie entre 5 et 20 % selon le
stade TNM.
POUR APPROFONDIR
Filippi de la Pavesa MM, Vasilescu C, Buy X, Pfleger D, Roy C.
Imagerie du pancras. Encycl Md Chir (Editions scientifiques et
mdicales Elsevier SAS, Paris) Hpatologie, 7-102-A-10, 2002, 23p.
Le Borgne J, de Calan L, Partinsky C. Les tumeurs kystiques du pancras.
Rapport de lassociation franaise de chirurgie. Paris : Arnette, 1997.
Lesur G, Sauvanet A, Lvy P, Belghiti J, Bernardes P. Cancer du pancras
exocrine. Encyl Med Chir (Paris-France), Hpatologie, 7-106-A-10,
1995,12p.
Proye C, Dubost C. Endocrinologie chirurgicale. Paris : Medsi, 1991.
POUR EN SAVOIR PLUS
Duodnopancratectomie
cphalique (organes resqus
en hachur).
Duodnopancratomie
cphalique : reconstruction
habituelle aprs exrse
(montage de Child).
a
b
2065
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Q 157
Tumeurs du poumon,
primitives et secondaires
POINTS FORTS
> La trs grande majorit des tumeurs
broncho-pulmonaires sont de nature maligne.
Le terme cancers broncho-pulmonaires recouvre
lui-mme 2 entits : dune part le cancer bronchique
primitif, se dveloppant partir de lpithlium
des bronches, qui reprsente 95 % des cancers
broncho-pulmonaires primitifs, et dautre part
les cancers pulmonaires se dveloppant
dans les structures alvolaires, et qui peuvent tre
primitifs (le cancer bronchiolo-alvolaire et autres
tumeurs exceptionnelles) ou secondaires (mtastase
dun cancer extrathoracique).
> Il sagit dun cancer frquent, et de la principale cause
de dcs par cancer chez lhomme en Europe.
De plus, son incidence augmente actuellement.
> Les caractristiques volutives permettent
de diffrencier des formes non petites cellules
des formes petites cellules .
> La prise en charge diagnostique dune suspicion
de tumeur secondaire pulmonaire dpend
de la connaissance ou non du site primitif.
comprendre
P
r
Luc Thiberville, D
r
Frdric Corne
Clinique pneumologique, hpital Charles Nicolle, 76031 Rouen Cedex
Luc.Thiberville@chu-rouen.fr
Les cancers bronchiques primitifs sont schmatiquement classs
en fonction de leurs caractristiques volutives et des particu-
larits thrapeutiques en cancers non petites cellules (85 %
de lensemble des cancers bronchiques primitifs) et en cancers
petites cellules (15 %).
1. Facteurs de risque
Les facteurs de risque de survenue dun cancer bronchique
primitif sont partags par toutes les formes histologiques.
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive
et secondaire.
Argumenter lattitude thrapeutique et planifier
le suivi du patient.
CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES
PRIMITIFS
Les cancers broncho-pulmonaires primitifs (CBPP) reprsentent
lessentiel des tumeurs primitives du poumon. Du fait dun taux
de mortalit proche de 85 %, ils arrivent de loin au 1
er
rang en
termes de mortalit par cancer et sont responsables de 29 %
des dcs par cancer chez lhomme en Europe.
Le facteur de risque essentiel de ces cancers, est la fumede
tabac, mais dautres facteurs, en particulier lexposition des
carcinognes dorigine professionnelle sont impliqus dans 20 %
des cas. Il sagit ainsi la fois dun cancer vitable, et du plus
meurtrier des cancers de lhomme dans les pays industrialiss.
DONNES PIDMIOLOGIQUES
Cest le cancer dont lincidence augmente le plus rapidement
dans la plupart des pays dEurope et en France. En Amrique du
Nord, la diminution de la consommation tabagique a permis une
stagnation de lincidence depuis quelques annes. Le nombre
annuel de dcs par cancer bronchique est estim en France
27 000, avec une surmortalit nette dans les rgions nord (+ 40 %),
nord-est et les grands bassins industriels, ainsi quen Corse. Le sex-
ratioest en France de 6 hommes pour 1 femme, mais la proportion
de femmes atteintes augmente rgulirement. Lge moyen de
survenue des cancers bronchiques se situe dans la 6
e
dcennie,
avec un pic de frquence se dplaant, comme pour la plupart
des cancers, vers les tranches dge plus leves (70-80 ans).
ref_thiberville 19/11/04 15:24 Page 2065
2066
Le tabac est le facteur majeur, particulirement pour les his-
tologies pidermodes et les cancers petites cellules. Le risque
augmente avec la dure du tabagisme, la prcocit de lintoxi-
cation et la quantit de tabac quotidienne. Les fumeurs de tabac
brun, fumant des cigarettes sans filtres ont le risque le plus lev
de cancer proximal. Le tabac blond avec filtre entrane plus da-
dnocarcinomes priphriques. Un quart des adnocarcinomes
broncho-pulmonaires primitifs (particulirement les carcinomes
bronchiolo-alvolaires) survient chez des non-fumeurs. Leur
pathognie est vraisemblablement diffrente des formes usuelles
de cancers bronchiques. Le risque diminue progressivement avec
la dure du sevrage tabagique, sans jamais sannuler ds que le
tabagisme a dpass 15 cigarettes quotidiennes. Le bnfice du
sevrage tabagique, bien que significatif quel que soit lge auquel
survient larrt, est plus important si celui-ci survient avant 40 ans.
Au cours de lanne 2000, 50 % des cancers bronchiques ont
t diagnostiqus chez des fumeurs actifs et 40 % chez des
anciens fumeurs, sevrs en moyenne depuis 5 ans. tabagisme
gal, le risque de dvelopper un cancer bronchique est suprieur
chez la femme. Le tabagisme passif augmente le risque de cancer
bronchique (+ 30 %).
Une exposition professionnelle des carcinognes de la sphre
respiratoire est implique dans la survenue dau moins 15 % des
cancers bronchiques chez lhomme. Un interrogatoire spcialis
la recherche dune exposition professionnelle des carcino-
gnes respiratoires est indispensable devant tout cancer broncho-
pulmonaire primitif, la recherche dune exposition professionnelle
indemnisable ou dclarable. Leffet de ces carcinognes est poten-
tialis par le tabagisme. Lexposition lamiante est de loin lex-
position la plus frquemment en cause (tableau 30 des maladies
professionnelles). La maladie est dclarable en labsence de stig-
mates radiographiques dexposition asbestosique. Dautres expo-
sitions ouvrent droit une reconnaissance au titre dun cancer
broncho-pulmonaire professionnel (chrome, hydrocarbures aro-
matiques polycycliques, poussires ou vapeurs arsenicales, nickel,
poussires ou fumes doxyde de fer, bis(chloromthyle) ther
et radiations ionisantes, silice). Ces carcinognes prdisposent
la survenue de tous les types de cancer bronchique. Les exposi-
tions au bis(chloromthyle) ther et aux radiations ionisantes
induisent de faon prfrentielle des cancers petites cellules.
Pathologie pulmonaire : le risque de cancer bronchique est aug-
ment en cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive,
de fibrose pulmonaire quelle que soit son tiologie, de squelles
tuberculeuses (cancers sur cicatrice).
Autres facteurs de risque : dautres facteurs de risque comme
la pollution atmosphrique en milieu urbain, lexposition environ-
nementale au radon, des facteurs alimentaires, et des facteurs
de susceptibilit gntique aux carcinognes de la fume de
tabac sont probablement impliqus.
2. Prvention et dpistage
Aucune mthode de dpistage du cancer bronchique na ce
jour t valide. Le scanner thoracique faible niveau de dose et
des techniques endoscopiques sont en cours dvaluation comme
outils de dtection prcoce dans les populations haut risque.
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Tumeurs du poumon, primitives et secondaires
Le cancer bronchique est considr comme une maladie
vitable. La prvention primaire repose sur la lutte contre le
tabagisme particulirement chez les jeunes et sur les mesures
de protection contre les carcinognes en milieu professionnel.
DONNES ANATOMO-PATHOLOGIQUES
Le cancer broncho-pulmonaire primitif nat de lpithlium
recouvrant les bronches de gros calibre, les bronchioles ou les
alvoles. Il peut donc apparatre comme une tumeur centrale sil nat
dune bronche proximale (70 % des cas), ou comme une tumeur
priphrique, sil prend son origine au niveau dune bronchiole
distale. Plus rarement, les cancers pulmonaires peuvent se dve-
lopper partir des structures alvolaires et prennent alors le
nom de cancer bronchiolo-alvolaire primitif. Ils reprsentent
une forme particulire dadnocarcinome. Ils doivent tre diff-
rencis des cancers pulmonaires secondaires, amens par voie
lymphatique ou sanguine partir dun autre organe.
En pratique clinique, on distingue trs schmatiquement deux
types de cancer broncho-pulmonaire primitif :
Les cancers microcellulaires reprsentent 15 % des cancers
bronchiques primitifs. Ils ont un temps de doublement trs court,
une diffusion mtastatique ganglionnaire et extrathoracique trs
prcoce. Le diagnostic anatomo-pathologique est habituellement
facile, sauf avec certains lymphomes de haut grade. Les cancers
microcellulaires ont des proprits neuroendocrines, mises en
vidence en immuno-histochimie. Il sagit de vritables maladies
systmiques qui doivent tre considres comme non chirurgicales.
Les cancers bronchiques non microcellulaires, linverse, sont
un ensemble de tumeurs dhistologie varie, qui ont en commun
un temps de doublement rput plus lent, une extension ganglion-
naire plus tardive. Ils se rpartissent en cancers pidermodes
(40 % des cancers bronchiques primitifs en France), en adno-
carcinomes, plus frquents chez la femme (20 30 % incluant
les carcinomes bronchiolo-alvolaires) et en cancers indiffrencis
dits grandes cellules (10 20 %). La symptomatologie clinique
de chacune de ces tumeurs est proche.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
Les cancers bronchiques sont parfois dcouverts en labsence
de symptmes, loccasion de la ralisation dune radiographie
thoracique titre systmatique, voire dun scanner de dtection
prcoce dans le cadre dun bilan de suivi professionnel ou post-
professionnel chez un sujet risque. En dehors de ces cas privi-
lgis, 95 % des patients ayant un cancer broncho-pulmonaire
sont symptomatiques lors du diagnostic.
1. Signes cliniques thoraciques
La touxrisque de ne pas alarmer chez un bronchitique chronique
fumeur. Il faut savoir en relever les modifications rcentes : plus
frquente, persistante sur les 24 h, quinteuse, sche ou productive.
Lhmoptysie se rduit souvent de simples crachats stris de
sang. Les hmoptysies plus importantes peuvent tre rvlatrices,
mais elles sont lapanage des formes volues. Toute hmoptysie
de sang rouge doit faire pratiquer une endoscopie bronchique,
mme si le clich thoracique est normal.
2067
Dyspne et wheezing se rencontrent dans les formes volues
ou rapidement volutives. Ils sont en rapport avec une obstruction
bronchique survenant sur un gros tronc bronchique (trache,
tronc souche). Ces signes imposent une prise en charge hospi-
talire rapide.
Les bronchites aigus rptitiondoivent faire pratiquer un clich
du thorax prcocement aprs la rsolution de lpisode, voire
faire porter lindication dune endoscopie.
Une pneumopathie aigu infectieuse est un mode de rvlation
frquent. Ici, la difficult est de porter lindication de la fibroscopie
bronchique, largement fonction du terrain sur lequel survient la
pneumopathie. Plusieurs cas peuvent se prsenter en fonction
du bilan radiologique. Si la radiographie ne montre que limage
alvolaire de la pneumopathie, lendoscopie doit tre systma-
tiquement propose chez tout fumeur de plus de 30 paquets-
annes, ds la rsolution des signes infectieux, ou dans les semaines
qui suivent (lendoscopie est mieux tolre si on laisse scouler
quelques jours aprs lpisode aigu), mme en cas de normali-
sation radiographique complte des signes. Si la radiographie
montre, outre limage alvolaire de pneumopathie, une opacit
hilaire ou un trouble de ventilation, lendoscopie doit tre propose
sans attendre la rsolution des anomalies radiographiques. Elle
est imprative dans tous les cas devant la persistance dune ano-
malie radiologique au-del de 2 semaines de traitement antibiotique
bien conduit ou si la pneumopathie rcidive dans le mme territoire.
Un abcs du poumon, sigeant ou non au sein dune zone pul-
monaire atlectasie, doit toujours faire pratiquer une endoscopie
et un scanner thoracique. Il peut dailleurs y avoir confusion initiale
avec la ncrose de la masse tumorale elle-mme, ralisant une
masse abcde pouvant secondairement suppurer.
Certains signes, de mauvais pronostic, sont lis lextension
locorgionale.
Les douleurs thoraciques sont frquentes : intenses, fixes, per-
manentes, elles sont secondaires une atteinte spcifique pleurale
ou paritale. Elles peuvent galement traduire une complication
telle quune pneumopathie infectieuse daval ou une embolie
pulmonaire associe. Une forme importante connatre, car faisant
souvent errer le diagnostic, est la nvralgie cervico-brachiale
accompagnant les tumeurs de lapex ou syndrome de Pancoast-
Tobias (v. plus loin).
Une pleursie exsudative, rcidivante, souvent compressive est
frquemment rvlatrice.
Les syndromes mdiastinaux sont particulirement frquents
et vocateurs : syndrome cave suprieur, dysphonie par atteinte
rcurrentielle gauche, dysphagie, sifflements intrathoraciques par
compression dun gros tronc bronchique ou de la trache, hoquet
ou dyspne en rapport avec une atteinte du nerf phrnique, ou
atteinte des organes de voisinage (pricarde, cur, sophage).
2. Manifestations extrathoraciques
Les manifestations extrathoraciques sont plus le fait des formes
volues, mais peuvent tre rvlatrices. Il existe des signes gn-
raux : amaigrissement, asthnie, anorexie, fbricule, ou des signes
lis au dveloppement de mtastases osseuses, crbrales, hpa-
tiques ou ganglionnaires (tableau 1).
Les syndromes paranoplasiques sont frquents et vocateurs
de cancer broncho-pulmonaire.
Les syndromes osto-articulaires sont surtout le fait des cancers
pidermodes et des adnocarcinomes. Ils peuvent prendre la forme
dun hippocratisme digital isol dont il faudra relever le caractre
acquis ou dune forme complte de dysacromgalie (osto-arthro-
pathie hypertrophiante pneumique ou syndrome de Pierre-Marie).
Elle associe une arthropathie douloureuse, symtrique, des poignets,
chevilles et genoux, des troubles vasomoteurs des mains et des
pieds, et un hippocratisme digital. Le diagnostic est ralis sur les
radiographies des os de lavant-bras ou de la jambe montrant un
aspect caractristique de priostose engainante (appositions
priostes et largissement des parties molles). La scintigraphie
osseuse (ralise dans le cadre du bilan dextension) montre une
hyperfixation intense au niveau des zones dapposition prioste.
Les hypercalcmies paranoplasiques sont beaucoup plus rares
que les hypercalcmies par envahissement osseux. Lhyper-
calcmie paranoplasique se diffrencie de lhypercalcmie de
lyse par un taux normal de phosphatases alcalines, une phospho-
rmie basse, une scintigraphie normale. Lhypercalcmie para-
noplasique se rencontre au cours des cancers petites cellules.
Elle est lie une scrtion inapproprie de peptides activit
parathormone-like. Par opposition, lhypercalcmie dostolyse
tumorale est frquente au cours des cancers non microcellulaires.
Le syndrome de Schwartz-Bartter par scrtion inapproprie
dhormone antidiurtique (ADH) associe une hyponatrmie de
dilution souvent profonde, sans dme priphrique. Il se traduit
par un syndrome confusionnel, une bradypsychie, des cphales,
parfois des crises comitiales, des troubles de la vigilance pouvant
aller jusquau coma. Le tableau est dautant plus svre que
lhyponatrmie sest constitue rapidement. Lhyponatrmie est
associe une natriurse normale et une osmolalit urinaire
augmente, suprieure celle du plasma. Il existe par ailleurs
Frquence des atteintes mtastatiques
au cours des cancers bronchiques
Tableau 1
SI TE MTASTATI QUE FRQUENCE ( %)
Systme nerveux central 20
Adnopathies cervicales 15 - 60
Os 25
Cur et pricarde 20
Rein* 10 - 15
Surrnales 2 - 22
Foie 1 - 35
Peau 1 - 3
Plvre 8 - 15
Tractus digestif * 12
* Formes asymptomatiques, donnes autopsiques.
2068
une hypoprotidmie, une diminution de lure sanguine et une
hypo-uricmie lies lhmodilution et au dficit de rabsorp-
tion tubulaire, de grande valeur diagnostique. Sa correction est
en gnral rapide aprs restriction hydrique et traitement du
cancer. Il sagit le plus souvent de carcinomes petites cellules.
Le syndrome de Cushing paranoplasique par scrtion ecto-
pique dhormone corticotrope (ACTH ou pr-ACTH). Il est clinique-
ment parlant dans moins de 5 % des carcinomes petites cellules,
ou limit une alcalose hypokalimique. Il est li la production
par la cellule tumorale dACTH et de ses prcurseurs. Sa forme
complte associe asthnie et amyotrophie peu spcifiques dans
le contexte tumoral, alors que la mlanodermie, lhypertension
artrielle, les dmes, lhyperglycmie, et une alcalose hypo-
kalimique difficile corriger sont plus vocateurs. Cette forme
clinique complte est rare, mais de mauvais pronostic.
Les syndromes paranoplasiques neurologiques sont rencontrs
dans moins de 5 % des cas. Ils sont dorigine auto-immune, lis
lexistence dune ractivit croise entre antignes du cancer
petites cellules et du tissu nerveux. Ils peuvent prcder la
dcouverte du cancer ou sa rechute de plusieurs mois ou annes.
Contrairement aux syndromes endocriniens, leur volution nest pas
toujours parallle celle de la tumeur. Le syndrome de Lambert-
Eaton associe une fatigabilit musculaire proximale des membres
infrieurs puis des membres suprieurs, des myalgies et une amyo-
trophie modre, une arflexie et un syndrome dysautonomique
(xrostomie, dysfonction rectile, constipation). Le tableau soppose
la myasthnie par labsence datteinte des muscles bulbaires et
extra-oculaires, laugmentation de la force musculaire et la dimi-
nution de larflexie aprs contraction musculaire maximale, la
non-rponse au test la Prostigmine, et laugmentation des poten-
tiels musculaires en rponse la rptition des stimulations en
haute frquence lors de llectromyogramme. Il sexplique par la
prsence danticorps circulants dirigs contre des canaux calciques
voltage-dpendants, bloquant la libration dactylcholine au
niveau de la membrane prsynaptique des nerfs priphriques.
Dautres atteintes neurologiques rares, telles que les encphalo-
pathies limbiques, lataxie crbelleuse, des neuropathies gastro-
intestinales, la neuropathie priphrique sensitive subaigu
(Denny-Brown), des polyradiculonvrites, certaines rtinopathies,
reprsentent dauthentiques syndromes paranoplasiques, lis
la production danticorps dirigs contre les noyaux neuronaux
(ANNA-1 ou anticorps anti-Hu). Ces anticorps peuvent tre dtects
dans le sang et le liquide cphalo-rachidien. Ces atteintes auto-
immunes sont plus frquentes chez la femme.
Citons enfin les rares syndromes paranoplasiques cutans
(kratoses mtamriques, dermato-polymyosites) et les glom-
rulonphrites extracapillaires paranoplasiques.
STRATGIE DIAGNOSTIQUE
Le diagnostic positif de cancer bronchique est histologique.
En dehors de lexamen clinique qui peut montrer une lsion facile
prlever (adnopathie priphrique sus-claviculaire p. ex.), il
repose sur 2 examens essentiels : lexamen radiographique du
thorax (standard et tomodensitomtrie) et lendoscopie bron-
chique. Ces 2 examens participent au bilan dextension.
1. Clich thoracique standard
Cest une tape diagnostique importante. Dans un faible pour-
centage de cas (moins de 5 %) le clich du thorax apparat normal.
Les deux aspects radiologiques le plus souvent observs sont :
L lopacit hilaire, dense, homogne, limite interne confondue
avec le mdiastin et limite externe arrondie ou irrgulire,
avec prolongements rameux dans le parenchyme pulmonaire
voisin (fig. 1) ;
L lopacit systmatise rtractile dune atlectasie, dun trouble
de ventilation (fig 2). Il sagit dune image dense, homogne,
saccompagnant de signes indirects : attraction du mdiastin,
pincement costal, ascension diaphragmatique. Latlectasie
peut intresser tout un champ pulmonaire ou tre limite un
lobe ou un segment. Le clich de profil aide alors en prciser
la topographie. Rarement, le trouble de ventilation prend la
forme dun emphysme obstructif, hyperclart systmatise
dun lobe, voire dun poumon. Il a la mme valeur smiologique
que latlectasie, mais son diagnostic est difficile.
Ces deux types danomalies radiologiques peuvent se trouver
associs (fig. 1).
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Condensation segmentaire
du lobe suprieur droit, aspect discrtement
bombant du hile.
Figure 1
Les autres aspects radiographiques sur le clich standard sont :
une opacit tumorale priphrique intraparenchymateuse, le
plus souvent ronde, de densit hydrique parfois excave paroi
paisse (lorsquelle est trs priphrique, lopacit tumorale peut
saccompagner dune atteinte paritale, en particulier costale,
responsable dune lyse de contact) ; une pleursie qui peut mas-
quer les images du cancer bronchique lui-mme ; une dforma-
tion des contours du mdiastin ou le refoulement dune ligne
mdiastinale.
Certains signes radiographiques de nature non tumorale peu-
vent tre prsents : une image alvolaire de pneumopathie, un
abcs dont les images peuvent tre difficiles distinguer de cel-
les qui sont directement en rapport avec la tumeur ; des calcifi-
cation pleurales en particulier diaphragmatiques voquant des
plaques fibrohyalines calcifies, dorigine asbestosique (fig. 3).
2069
2. Tomodensitomtrie
Le scanner du thorax a une grande valeur diagnostique et
pronostique. Il comprend toujours une injection de produit de
contraste (rapports de la tumeur avec lartre pulmonaire et le
cur, et les rapports avec les troubles ventilatoires) ainsi que des
coupes sous-diaphragmatiques, hpatiques et surrnaliennes,
siges frquents de localisation mtastatique.
Il permet :
L de distinguer la masse tumorale au sein dun trouble de ven-
tilation ou dimages infectieuses (fig. 2) ;
L dapprcier sa taille et sa densit, ses limites et ses rapports
avec les organes du mdiastin (gros vaisseaux, sophage) ou
la paroi ;
L de rechercher lexistence dune extension ganglionnaire
mdiastinale homo- ou controlatrale ou encore une extension
mtastatique intrathoracique sous forme dimages nodulaires.
Il prcise lexistence ventuelle de plaques pleurales bilat-
rales, sigeant dans les gouttires paravertbrales ou sur le dia-
phragme, vocatrices dune exposition asbestosique, dont le
caractre professionnel devra le cas chant tre recherch (fig. 3).
Le scanner thoracique permet souvent de diffrencier une
opacit dun cancer primitif dun nodule dallure bnin (v. infra).
3. Endoscopie
Lexamen endoscopique des bronches est lautre tape essen-
tielle de la dmarche diagnostique. Il permet les prlvements
histopathologiques, cytologiques et (ou) biopsiques, seuls mme
dapporter la certitude diagnostique. Ralis sous anesthsie
locale (aprs contrle de lhmostase et arrt dventuels trai-
tements anticoagulants ou anti-agrgeants plaquettaires), il permet
le plus souvent un accs direct de la tumeur. Les 3 aspects endo-
scopiques les plus frquemment rencontrs sont :
L le bourgeon endobronchique, polylob, exubrant, fragile,
hmorragique, parfois ncrotique, obstruant tout ou partie
de la lumire bronchique ;
L la stnose infiltrante en virole , se terminant par une
obstruction bronchique ;
L une compression extrinsque avec ou sans image denva-
hissement de la muqueuse.
La fibroscopie bronchique permet de raliser plusieurs biopsies
sur les zones tumorales et les perons adjacents, ainsi quun
prlvement cytologique par brossage bronchique ou simple
aspiration. Lanalyse cytologique de lexpectoration ralise au
dcours de lendoscopie complte utilement le bilan.
Gros hile gauche et trouble
de ventilation du lobe suprieur gauche.
Le scanner montre la tumeur
endobronchique vascularise, latlectasie
et un ganglion sous-carinaire.
Figure 2
A Carcinome bronchique primitif
du lobe suprieur gauche. Opacit contour
spicul (signe de la corona radiata avec
paississement pleural en regard.
B Carcinome bronchiolo-alvolaire. Aspect
dattraction de la plvre scissurale, plaque
pleurale asbestosique antrieure.
Figure 3
A
B
2070
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
4. Situations cliniques
Au terme de ces 2 examens, plusieurs situations peuvent se
prsenter.
La lsion est proximale et accessible en endoscopie : le prlve-
ment initial endobronchique est souvent positif et, si besoin, il
peut tre renouvel en associant diffrents types de prlvements
(biopsies, lavage, brossage, aspiration pour cytologie).
La tumeur est trop distale pour tre visible en endoscopie : on
peut alors saider dune biopsie perbronchique de la tumeur,
ralise sous amplificateur de brillance, ou dune cytoponction
percutane transthoracique laiguille fine (PTP). La PTP est
ralise sous contrle scanographique. Sa sensibilit, de lordre
de 80 %, est amliore par la ralisation dun examen cytologique
extemporan, dans la salle dexamen. Elle est indique pour
les tumeurs priphriques de plus de 1 cm de diamtre. Les
principales contre-indications sont les troubles de la crase
sanguine, lhypertension artrielle pulmonaire et lexistence
dune insuffisance respiratoire. La principale complication est le
pneumothorax qui survient dans 20 % des cas. Lalternative est
la biopsie chirurgicale sous vido-thoracoscopie ou thorax
ouvert. Dans ces cas, un bilan propratoire aura videmment
t ralis.
La tumeur est distale, mais il existe des adnopathies mdiastinales :
celles-ci peuvent tre accessibles par voie transbronchique per-
endoscopique par ponction laiguille de Wang (adnopathie
sous-carinaire), examen ralis en rgle sous anesthsie gnrale.
La ngativit des examens anatomo-pathologiques peut conduire
proposer une biopsie ganglionnaire par mdiastinoscopie ou
mdiastinotomie antrieure.
BILAN DEXTENSION
ET PRTHRAPEUTIQUE
Une fois le diagnostic tabli, le bilan prthrapeutique est
fonction de lhistologie.
Il comprend une valuation de la perte de poids, de ltat
gnral et du retentissement de la tumeur sur lautonomie du
patient, quantifi par la mesure de lindice de performance.
Il recherche dventuelles altrations des fonctions cardiaque,
rnale et hpatique. Lvaluation de la fonction respiratoire pr-
existante et du retentissement ventilatoire de la tumeur est utile
au bilan des cancers non microcellulaires dapparence rscables.
La recherche de sites mtastatiques est llment essentiel
du bilan. Elle doit tre aussi extensive que possible, mme en
labsence de signes dappel, car ses rsultats modifient fonda-
mentalement les indications thrapeutiques.
Lexamen clinique, lexamen TDM thoracique et lendoscopie
sont complts par :
L une chographie abdominale utile en cas dhsitation sur des
localisations hpatiques. Elle peut remplacer les coupes tomo-
densitomtriques abdominales, en sachant que lvaluation
de la rponse thrapeutique sera moins prcise ;
L la recherche de localisation ostomdullaire nest importante
quau cours des cancers petites cellules (CPC). Lexamen le
plus couramment utilis en cas de cancer petites cellules
est le mylogramme. Il est admis de ne pas le raliser si le
taux de lactate dhydrognase (LDH) srique est normal, la
probabilit datteinte ostomdullaire tant trs faible dans
ce cas ;
L la ralisation dune scintigraphie osseuse reste la rgle dans
les cancers petites cellules et est guide par lexistence dun
point dappel osseux en cas de cancer non microcellulaire
(CBNPC). Lexamen est complt en cas de positivit par des
clichs centrs sur la zone hyperfixante, ce dautant quil sa-
girait dune localisation mtastatique unique quil convient
daffirmer, ou quelle sige dans une situation potentiellement
dangereuse (col du fmur, rachis cervical) ;
L le scanner crbral avec injection de produit de contraste est
systmatique pour les cancers petites cellules et les adno-
carcinomes pulmonaires ;
L la tomographie par mission de positons (Pet-scan) est en
cours dvaluation dans le bilan dextension des cancers non
petites cellules. Elle apparat suprieure au scanner pour le
diagnostic des opacits rondes intraparenchymateuses pulmo-
naires et pour le diagnostic des adnopathies mdiastinales ;
L les marqueurs tumoraux sriques nont quune valeur dia-
gnostique limite, mais sont utiles pour le suivi des patients
aprs traitement. Les marqueurs usuels du cancer bronchique
sont lantigne carcino-embryonnaire, lev dans 30 % des
cas, non spcifique dune histologie, la neuronolase spci-
fique (NSE), leve dans 80 % des cas de cancers micro-
cellulaires, mais galement 20 % des cancers non micro-
cellulaires, le Cyfra 21.1, plus spcifique de lhistologie
pidermode, mais de faible sensibilit (35 % des cas) ce qui
en limite lintrt.
En cas de cancer bronchique non microcellulaire, ce bilan dex-
tension, qui fait partie du bilan doprabilit, est complt par
une exploration fonctionnelle respiratoire et ventuellement
dune scintigraphie de ventilation/perfusion. Ces lments per-
mettent de mieux prvoir la fonction respiratoire rsiduelle aprs
rsection, en sachant que lon exige un VEMS (volume expiratoire
maximal la seconde) postopratoire prvisible de 1 litre ou de
30 % de la thorique avant de proposer la rsection. En cas de
cancer petites cellules, lexploration fonctionnelle respiratoire
nest pas utile, puisque ces tumeurs sont non chirurgicales.
CLASSIFICATION
DEXTENSION TUMORALE
Elle revt une importance capitale pour lvaluation du pronostic
et les modalits de la prise en charge. La classification TNM est
utilise au cours des cancers non microcellulaires et permet de
mieux prciser les indications thrapeutiques (tableaux 2 et 3).
Cette classification nest pas utilise au cours des cancers
petites cellules qui sont, en rgle, une contre-indication la
chirurgie vise curative, au profit dune classification simpli-
fie en forme localise (30 40 % des cas), sans atteinte extra-
thoracique ni diffusion mtastatique intrathoracique, et sans
panchement pleural. La forme localise est dfinie schmatique-
ment comme une tumeur qui peut donner lieu une radiothrapie
thoracique des doses curatives. La forme dissmine ou diffuse
(60 70 % des cas) rpond tous les autres cas.
2071
FORMES CLINIQUES
1. Formes anatomo-pathologiques
Les cancers non microcellulaires sont les plus chirurgicaux .
Ils sont moins chimio- et radiosensibles que les cancers petites
cellules.
Le cancer pidermodereste le plus frquent en France : 50 %
des cancers non microcellulaires, 40 % de lensemble des cancers
bronchiques. De topographie surtout proximale, laspect endo-
scopique est le plus souvent bourgeonnant avec tendance la
ncrose. Son extension locorgionale et notamment ganglionnaire
hilaire ou mdiastinale est assez frquente.
Ladnocarcinome broncho-pulmonaire primitif reprsente
30 % des cas, son incidence augmente depuis quelques annes,
probablement du fait des modifications des habitudes taba-
giques. Il est plus frquent chez la femme que le cancer pider-
mode. Laspect radiologique est plus volontiers priphrique, ce
qui fait souvent discuter la mtastase pulmonaire dun adno-
carcinome extrathoracique. La recherche dun primitif extra-
thoracique (v. plus loin) est donc la rgle. linverse, sa diffusion
mtastatique crbrale et osseuse est souvent prcoce. Ladno-
carcinome a parfois un long temps de latence ; il est souvent
dcouvert tardivement avec extension pleurale et paritale, ce
qui en assombrit le pronostic.
Le cancer bronchiolo-alvolaire est un cancer plus rare, 5 %
de lensemble des cancers bronchiques, bien que sa prvalence
semble augmenter ces dernires annes. Il sagit dun adno-
carcinome trs particulier se dveloppant en nappe de proche
en proche avec un point de dpart alvolaire. Trois formes sont
possibles : atteinte en foyer nodulaire priphrique, atteinte
lobaire, qui peut donner le change avec une pneumopathie
(bronchogramme arique), ou atteinte alvolaire bilatrale
prenant un aspect broncho-pneumonique . Les formes trs
tendues sont parfois responsables dune expectoration trs
abondante, vocatrice. Sagissant dun cancer alvolaire, le dia-
gnostic peut tre obtenu par biopsie perbronchique, analyse
cytologique du lavage alvolaire ou biopsie chirurgicale. La
tumeur survient plus frquemment chez des non-fumeurs et
serait alors plus sensible aux inhibiteurs du rcepteur de lEGF
(Gefitinib, Erlotinib).
Le cancer indiffrenci grandes cellules : ces tumeurs indif-
frencies sont habituellement plus volutives que les cancers
pidermodes ou les adnocarcinomes. Ce groupe a tendance
aujourdhui tre rattach soit aux cancers pidermodes soit
aux adnocarcinomes en fonction des rsultats de lanalyse
anatomo-pathologique, immunohistochimique.
Les tumeurs neuroendocrines pulmonaires ont en commun une
diffrenciation neuroendocrine qui peut tre visible ds la micro-
scopie optique, comme cest le cas dans les tumeurs carcinodes.
Les cancers petites cellules sont galement classs parmi ces
tumeurs, car ils prsentent en microscopie lectronique et en immuno-
histochimie les caractristiques cellulaires du systme APUD.
Les tumeurs carcinodessont des tumeurs rares malignit
attnue , de bon pronostic dans la trs grande majorit des cas.
Il ny a pas de prdominance selon le sexe et elles peuvent se
rencontrer chez lenfant ; 50 % dentre elles sont de dcouverte
Classication TNM des cancers
non microcellulaires, 1997
Tableau 2
T
N
M
TUMEUR PRI MI TI VE
TX : tumeur non valuable, ou prouve par la prsence de cellules
malignes dans lexpectoration ou le lavage bronchique,
mais non visualise par limagerie ou la bronchoscopie.
T0 : absence de tumeur vidente.
TIS : carcinome in situ.
T1 : tumeur 3 cm dans sa plus grande dimension, entoure
du poumon ou de la plvre viscrale, sans atteinte endoscopique
plus proximale que la bronche lobaire.
T2 : tumeur > 3 cm dans sa plus grande dimension, ou atteignant
la bronche souche 2 cm de la carne, ou envahissant la plvre
viscrale, ou associe un trouble de ventilation tendu
la rgion hilaire, sans intresser le poumon entier.
T3 : tumeur quelle que soit la taille qui envahit la paroi thoracique
(apex compris), le diaphragme, la plvre mdiastinale,
ou le pricarde parital, ou tumeur de la bronche souche
< 2 cm de la carne, mais sans atteinte de la carne ou associe
un trouble de ventilation du poumon entier.
T4 : tumeur quelle que soit la taille, qui envahit le mdiastin, le cur,
les gros vaisseaux, la trache, lsophage, le corps vertbral,
la carne, ou accompagne dun panchement pleural
ou pricardique noplasique, ou accompagne dun ou plusieurs
nodules tumoraux satellites situ(s) dans le mme lobe
que la tumeur principale.
ADNOPATHI ES RGI ONALES
NX : ganglions lymphatiques rgionaux non valuables.
N0 : absence de mtastase ganglionnaire rgionale.
N1 : mtastases ganglionnaires homolatrales, pribronchiques
et (ou) hilaires, et ganglions intrapulmonaires envahis
par extension tumorale directe de contigut.
N2 : mtastases ganglionnaires mdiastinales homolatrales
et (ou) sous-carinaires.
N3 : mtastases ganglionnaires mdiastinales controlatrales,
hilaires controlatrales, scalniques homo- ou controlatrales,
ou sus-claviculaires.
MTASTASES DI STANCE
MX : statut mtastatique distance non valuable.
M0 : absence de mtastase distance.
M1 : prsence de mtastase distance, y compris les nodules
pulmonaires homolatraux situs dans un lobe diffrent
de la tumeur principale.
2072
fortuite. Elles se dveloppent le plus souvent sur les grosses bronches
et peuvent entraner des troubles obstructifs damont (atlectasies,
voire dilatation des bronches). Elles se prsentent en endoscopie
comme des tumeurs framboises trs hmorragiques. Par oppo-
sition aux carcinodes digestifs, le classique syndrome carcinode
(bouffe vasomotrice, syndrome diarrhique) est exceptionnel, sauf
en cas de localisation mtastatique hpatique. Au plan volutif, la
trs grande majorit de ces tumeurs sont dvolution bnigne
et justifient un geste de rsection chirurgicale conome. ct
de ces carcinodes bnins, existent des tumeurs carcinodes aty-
piques qui sen diffrencient lanatomie pathologique par un nom-
bre lev de mitoses, des foyers de ncrose et des irrgularits
nuclaires marques. Ces formes atypiques ont un pronostic trs
rserv, elles sont capables de mtastaser dans le thorax et
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
tuel est bruyant, li au dveloppement rapide dune tumeur hilaire
avec volumineuse masse ganglionnaire mdiastinale. Le syn-
drome de compression cave suprieure et les syndromes para-
noplasiques endocriniens sont trs souvent rvlateurs.
Deux formes de prsentation et pronostic identiques sont
reconnues (classification OMS, 1999) : le cancer petites cellules
pur (plus de 90 %) est constitu dune prolifration cellulaire
tumorale dense, faite de petites cellules identiques entre elles,
rondes, ovalaires ou fusiformes dont la taille est classiquement
de 2 3 lymphocytes matures, et le cancer petites cellules dit
combin ou composite qui comprend, outre un composant
petites cellules typique, un second composant non petites cellules
avec ou sans diffrenciation neuroendocrine, de type pider-
mode, adnocarcinomateux ou indiffrenci grandes cellules.
Les lments pronostiques essentiels sont lexistence ou non
de mtastases extrathoraciques et la rponse la chimiothrapie.
Ainsi, les patients qui prsentent une rponse complte au trai-
tement par chimiothrapie peuvent vivre plusieurs annes, alors
que la survie des patients ayant un rsidu tumoral aprs chimio-
thrapie est habituellement infrieure un an.
On dcrit par ailleurs des cancers neuroendocrines grandes
cellules, de prsentation proche des autres cancers non micro-
cellulaires.
2. Formes topographiques particulires
Les cancers priphriques se dfinissent par la non-accessibilit
la vision endoscopique. Il sagit essentiellement de cancers non
microcellulaires, donc a priori chirurgicaux. La radiologie objective
le plus souvent une image ronde, dense, homogne ou excave
contours pais, en plein parenchyme. Ils sont parfois dcouverts
loccasion dun examen tomodensitomtrique ralis chez un
patient risque ou pour une autre raison.
Le diagnostic est celui dune image ronde pulmonaire solitaire,
dont les caractristiques smiologiques sont prcises par le
scanner du thorax (fig. 3).
Stades cliniques de la classication
TNM des cancers non microcellulaires
Tableau 3
STADE TNM
0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . in situ
IA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T1 NO M0
IB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T2 N0 M0
IIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T1 N1 MO
IIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T2 N1 M0
IIIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T3 N1/N2 M0
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T1/T2 N2 M0
IIIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T4 N0/N1/N2/N3 M0
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T1/T2/T3 N3 M0
IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tout T tout N M1
Tumeur de lapex avec envahissement des vaisseaux de voisinage.
LIRM apporte plus de renseignements en ce qui concerne lenvahissement
des parties molles.
Figure 4
distance.
Le cancer petites cellules ou cancer
microcellulaire: bien que prsentant ga-
lement une diffrenciation neuroendo-
crine en microscopie lectronique avec
prsence de grains de scrtion intra-
cellulaire, le cancer petites cellules est
trs diffrent des tumeurs neuroendo-
crines cites plus haut. Il est frquent
(15 % des cancers bronchiques). Il sagit
dun cancer trs volutif temps de dou-
blement trs court (1 mois) et trs haut
potentiel mtastatique : 60 % des
patients ont en effet des mtastases au
moment du diagnostic. Sans traitement,
la survie moyenne spontane des
patients atteints de ce type de cancer
nest que de quelques semaines. Il sagit,
cependant, dune tumeur chimio- et
radiosensible. Le tableau clinique habi-
2073
On distingue les masses, de taille suprieure 3 cm, presque
toujours de nature maligne, des nodules solitaires de taille inf-
rieure 3 cm dont laspect TDM fait discuter une lsion bnigne
(tableau 4).
La fibroscopie bronchique ici est moins rentable que dans les
formes proximales. Les multiples mthodes de prlvements
(biopsie dirige sous amplificateur de brillance, aspiration, bros-
sage, lavage alvolaire) ne donnent des rsultats positifs quune
fois sur deux.
La dmarche diagnostique dun nodule isol non calcifi,
guide par laspect tomodensitomtrique, est donne dans le
schma page suivante.
Le cancer de lapex et le syndrome de Pancoast-Tobias : apanage
des cancers non microcellulaires, il est souvent rvl par des
douleurs type de nvralgie cervico-brachiale ou scapulalgies,
pouvant longtemps faire errer le diagnostic pour une affection
rhumatologique. Aprs quelques semaines, ou mois, sinstalle le
syndrome complet fait de douleurs intenses avec dficit par syn-
drome radiculaire infrieur du plexus brachial C8-D1, syndrome
de Claude Bernard-Horner secondaire une atteinte du sympa-
thique cervical avec myosis, rtrcissement de la fente palp-
brale et nophtalmie. Limagerie montre une masse dense de tout
lapex, avec paississement en coiffe de la plvre et de lespace
extrapleural, et une lyse osseuse des arcs postrieurs des
premires et ventuellement des deuximes ctes, ou dun bord
vertbral (fig. 4). Le traitement chirurgical donne des rsultats
inconstants, mais soulage souvent les douleurs.
Le cancer de la trache ou du carrefour trachobronchique est
presque toujours de nature pidermode. Il peut se rvler par une
dyspne sifflante, qui peut garer vers un asthme. La radiographie
thoracique standard montre un largissement mdiastinal ou
peut paratre normale (fig. 5). Lendoscopie fait immdiatement
le diagnostic et value le degr dobstruction, de faon porter
en urgence lindication dune rsection endoscopique et (ou) de
la pose dune prothse intratrachale en cas de risque asphyxique.
Syndrome tumoral la partie basse de trache et adnopathie mdiastinale paratrachale droite.
Figure 5
Critres radiographiques de malignit
des images rondes pulmonaires solitaires
Tableau 4
EN FAVEUR DE LA MALI GNI T
Survenue chez un homme de 45 ans ou plus,
fumeur ou expos des carcinognes professionnels
Taille de la lsion suprieure 1,5 cm
Aspect tomodensitomtrique contours spiculs, faits de fines
striations se prolongeant dans le parenchyme pulmonaire de faon
radiaire avec un aspect emphysmateux priphrique (aspect de
corona radiata, quasi pathognomonique) ou aspect polylob
Un prolongement linaire vers la plvre ou une image dattraction
pleurale ou scissurale, ou un paississement de la plvre en regard
sont frquents et vocateurs. Le caractre non calcifi, se renforant
aprs injection de produit de contraste est la rgle, en connaissant
la possibilit dadnocarcinome priphrique dvelopp sur cicatrice
calcifie (tuberculose ancienne p. ex.).
Croissance 2 examens raliss plusieurs mois dintervalle
en connaissant la possibilit de croissance trs lente de certains
adnocarcinomes
Nodule en verre dpoli avec bronchogramme arique,
voquant un carcinome bronchiolo-alvolaire
EN FAVEUR DE LA BNI GNI T D UN NODULE
Absence de croissance (TDM en haute rsolution) sur 2 ans
Contours rguliers (mais mtastase unique dun cancer
extrathoracique a en rgle des contours rguliers)
Prsence de calcifications, surtout si elles sont centrales
(histoplasmose), en coquille duf (tuberculome), ou associes des
densits graisseuses, ralisant laspect en pop-corn , spcifique
de lhamartochodrome
Contenu liquidien (kyste hydatique) ou image en grelot (aspergillome)
Image denroulement vasculaire dune image sous-pleurale avec
paississement de la plvre en regard, voquant une atlectasie ronde
2074
Le principal diagnostic diffrentiel se fait avec le cylindrome
(carcinome adnode kystique), tumeur dvolution lente, mais
rcidivante et infiltrante le long des gaines vasculaires et
nerveuses. La chirurgie des cancers de trache est rarement
ralisable.
PRISE EN CHARGE THRAPEUTIQUE
1. valuation pronostique
Le pronostic du cancer bronchique est globalement trs
mauvais (moins de 15 % de survie 5 ans), mais fonction de
lextension tumorale.
Parmi les cancers microcellulaires, seules 25 % des formes
localises pourront tre guries par les traitements actuels.
Malheureusement, 65 % de ces cancers sont dj mtastatiques
lors du diagnostic.
Parmi les cancers non microcellulaires, la survie des patients
oprs est de 60 % 1 an et de 25 % 5 ans, toutes formes
confondues jusquau stade IIIa, mais de 80 % dans les stades I
oprs, ce qui souligne limportance dun diagnostic prcoce. La
survie est pratiquement nulle 5 ans pour les malades qui nont
pu bnficier dune chirurgie dexrse.
2. Principes thrapeutiques
La chirurgie est le seul traitement curateur des cancers bron-
chiques non microcellulaires, mais nest pas indique dans les
cancers microcellulaires. Le geste chirurgical est fonction de
lextension tumorale, mais comprend en rgle au minimum une
lobectomie et un curage mdiastinal. Les indications doivent tre
le plus extensives possibles, conduisant dans certains cas la
ralisation de gestes de rsection anastomoses dun tronc souche
sur une bronche lobaire, dune chirurgie de carne, ou dune
chirurgie tendue la paroi ou au rachis. linverse, la rsection
atypique dun nodule pulmonaire est parfois propose, lorsque
la fonction respiratoire ne permet pas dautre geste. La chirurgie
dune mtastase unique est parfois indique (surrnale, cr-
brale), associe la chirurgie de la tumeur primitive.
La limite fonctionnelle de la chirurgie dexrse pulmonaire
est schmatiquement calcule sur la base dun VEMS postop-
ratoire prvisible de 1 litre ou 30 % de la valeur thorique du
sujet. Seules 25 % des tumeurs diagnostiques sont oprables,
soit du fait dune insuffisance respiratoire sous-jacente interdisant
la chirurgie, soit du fait de leur extension locorgionale ou mtas-
tatique qui ne permettent pas leur rsection.
La radiothrapie est une arme essentielle du traitement des
cancers bronchiques microcellulaires ou non microcellulaires,
ds lors quils sont localement avancs, sans mtastase, ni
atteinte pleurale spcifique. Elle est ralise au mieux selon une
technique conformationnelle administrant 60 Gy sur la tumeur
et les aires ganglionnaires mdiastinales de drainage. On tend
lassocier de faon concomitante la chimiothrapie.
La chimiothrapie de premire ligne des cancers bronchiques
comporte une association de sels de platine et dun autre mdi-
cament majeur. Lassociation cisplatine ou Paraplatine au VP16
tend tre la rfrence dans les cancers microcellulaires. Un
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Dmarche diagnostique dun nodule isol non calcifi.
Schma
NODULE ISOL NON CALCIFI
Patient fonctionnellement oprable
Aspect radiologique
incertain
Aspect radiologique
typique
G
Bilan dextension
G
Exrse du nodule
(lobectomie)
G
Curage ganglionnaire
G
Scintigraphie au FDG
(si centrale)
G
Cytoponction transparitale
(si priphrique)
ou
G
Biopsie
par vidothoracoscopie
G
Contrle
tomodensitomtrique 3 mois
puis tous les 6 mois pendant
2 ans (90 % de chances dtre
bnins)
G
Exrse
par vidothorascopie
NODULE 1 cm NODULE < 1 cm
Aspect radiologique
caractristique de malignit
Positif Positif Ngatif
2075
minimum de 5 cures est requis. Les doublets associant sels de
platine et vinorelbine ou gemcitabine ou Taxane ont une effica-
cit quivalente dans les cancers non microcellulaires. Quatre
6 cures sont ralises.
Les traitements symptomatiques sont essentiels dans la prise
en charge ; il sagit de la mise en place de prothses bronchiques
en cas dobstruction dun gros tronc, du traitement dun syndrome
cave suprieur, dun syndrome paranoplasique (syndrome de
Schwartz-Bartter), etc. Au cours de lvolution, le traitement
palliatif est prdominant : traitement de la douleur faisant appel
aux antalgiques majeurs, voire la radiothrapie sur un site
mtastatique osseux, apports nutritionnels, etc.
TUMEURS PULMONAIRES
SECONDAIRES
Le poumon est un site mtastatique privilgi pour de nom-
breux cancers (cancers pithliaux, sarcomes, mlanomes malins
cutans).
La prsentation radioclinique de ces mtastases est habi-
tuellement celle dun ou plusieurs nodules intrathoraciques, ou
dune lymphangite pulmonaire, mais il peut sagir galement
dadnopathies mdiastinales, et plus rarement dune tumeur
endobronchique (tableau 5).
La stratgie diagnostique est diffrente selon le tableau clinique
et selon que le cancer primitif est connu ou non.
PHYSIOPATHOLOGIE
Le principal mode de dissmination mtastatique au poumon
est hmatogne, car il sagit du premier filtre capillaire rencontr
par la circulation de drainage veineux dans la plupart des cas. Ce
mode de dissmination se traduit par le dveloppement en plein
parenchyme, et de faon concentrique , de nodules tumoraux
uniques ou multiples. Le poumon peut tre le premier organe
touch (mlanomes, sarcomes, tumeurs de la tte et du cou,
tumeurs de la thyrode, du sein et du rein). Cependant, les tumeurs
de la sphre digestive, dont le drainage veineux se fait par la cir-
culation portale, ont plus rarement une atteinte pulmonaire pr-
cdant latteinte hpatique. Un cas particulier est reprsent par
les mtastases endobronchiques, dont la physiopathologie peut
faire intervenir une dissmination hmatogne, par le biais de la
circulation artrielle bronchique dont on connat la grande varia-
tion anatomique dorigine (aortique, mammaire interne, inter-
costale), mais galement lenvahissement de contigut
partir dune mtastase ganglionnaire, voire une dissmination
arogne (cancers de la sphre ORL).
La dissmination par voie lymphatique est la consquence
dun envahissement des vaisseaux lymphatiques de drainage ou
dune atteinte rtrograde dans les canaux lymphatiques partir
dadnopathies envahies, hilaires ou mdiastinales. Ce mode de
dissmination est responsable des aspects de lymphangite tumo-
rale et des adnopathies mdiastinales.
FORMES CLINIQUES
La dmarche diagnostique dpend de la prsentation radio-
clinique.
1. Nodules parenchymateux pulmonaires
La dcouverte radiographique dopacits rondes multiples au
cours de la surveillance radiographique dun cancer connu est le
cas le plus frquent et le plus caractristique. Les signes cliniques
sont en rgle gnrale tardifs. Le scanner thoracique est lexamen
essentiel. Laspect radiographique est important reconnatre :
les nodules sont bien limits, de tailles diffrentes (quelques mm
plusieurs cm), arrondis et rguliers, pleins, non calcifis, de
localisation bilatrale souvent sous-pleurale et dans les lobes
infrieurs. Ils ralisent soit un aspect en lcher de ballon ,
caractristique des cancers colorectaux ou des cancers du rein,
soit, plus rarement, un aspect de miliaire diffuse, compos de
multiples micronodules de taille variable (cancers de la thyrode,
de lovaire).
Il existe des exceptions cette rgle :
L des mtastases calcifies peuvent se rencontrer au cours de
lvolution des ostosarcomes et des chondrosarcomes, spon-
tanment ou aprs chimiothrapie, exceptionnellement dans
dautres tumeurs (tableau 5) ;
L des mtastases excaves sont classiquement rencontres
dans les cancers ORL, du col utrin, des sarcomes ;
L la mtastase peut tre unique, ou contour flou, notamment
dans le cas des choriocarcinomes, traduisant leur caractre
spontanment hmorragique.
Patient non fonctionnellement oprable
Aspect radiologique
incertain
G
Scintigraphie au FDG
(si centrale)
G
Cytoponction transparitale
Contrle
tomodensitomtrique
NODULE < 1 cm NODULE 1 cm
Ngatif
2076
Du point de vuetomodensitomtrique, ces mtastases font dis-
cuter les autres causes des nodules uniques, en premier lieu les
cancers bronchiques primitifs (v. supra) ou multiples : maladie de
Wegener frquemment excaves dans un contexte daltration
de ltat gnral, mais galement histoplasmose pulmonaire
aigu dont les nodules surviennent en rgle gnrale peu de
temps aprs un sjour en pays dendmie et un syndrome fbrile,
et se calcifient secondairement, voire sarcodose forme nodu-
laire, tuberculose, ou kystes hydatiques multiples.
Lexamen endoscopique bronchique est le premier examen
pratiquer. Il doit comporter des prlvements multiples (brossage
bronchique, biopsies dperon, lavage). Il peut montrer des lsions
endobronchiques macroscopiques dont la prsence simplifie la
dmarche diagnostique. La rentabilit de lexamen est habituel-
lement faible du fait du caractre priphrique des lsions. Une
ponction pulmonaire transthoracique sous reprage scanographique
peut tre ralise avec une bonne rentabilit. Lalternative est la
biopsie chirurgicale sous vido-thoracoscopie.
2. Lymphangite carcinomateuse
La maladie est rvle par une dyspne progressive, souvent
au premier plan, en comparaison des anomalies radiographiques.
Sy associent toux sche, rebelle, et parfois douleurs thoraciques.
La radiographie montre des opacits rticules ou rticulo-
nodulaires, prdominant aux bases, avec stries de Kerley, trs
vocatrices en labsence dinsuffisance cardiaque. Un panche-
ment pleural, des adnopathies mdiastinales sont frquentes.
La radiographie standard peut tre normale la phase initiale.
Laspect tomodensitomtrique en coupes millimtriques est
souvent caractristique montrant le syndrome interstitiel, avec
paississement des axes broncho-vasculaires et des septums
interlobulaires dans les rgions sous-pleurales ralisant un aspect
polygonal. Il fait discuter les autres affections interstitielles com-
portant une atteinte lymphatique (sarcodose, lymphomes).
Le diagnostic histologique est apport par lendoscopie bron-
chique avec prlvements dperons tags, positifs dans 70 %
des cas, mme en labsence danomalie macroscopique voca-
trice (paississement diffus de la muqueuse prenant un aspect
rigide et hypervascularis). Une biopsie perbronchique ou une
biopsie par voie chirurgicale est parfois ncessaire.
CANCROLOGIE
ONCO-HMATOLOGIE
Chez les patients traits, le diagnostic dun syndrome inter-
stitiel est parfois difficile avec une infection opportuniste, ou une
pneumopathie mdicamenteuse lie aux cytostatiques (blo-
mycine, irinotcan, gemcitabine).
3. Adnopathies mdiastinales
Elles peuvent aussi tre hilaires, souvent associes des signes
intraparenchymateux, mais elles sont parfois isoles (mlanomes
malins, sminomes). Il est fondamental de rechercher par lexamen
clinique une diffusion ganglionnaire extrathoracique, en parti-
culier sus-claviculaire. En dehors de ces cas, le diagnostic est
celui dadnopathies mdiastinales, o la mdiastinoscopie en
cas dadnopathies rtrovasculaires, et la mdiastinotomie ant-
rieure lorsque les lsions sigent en avant des vaisseaux de la
base, jouent un rle de premier plan.
4. Autres prsentations
Latteinte bronchique est plus rare mais non exceptionnelle.
La clinique est proche du cancer bronchique primitif (toux,
trouble de ventilation, pneumopathie damont). Lendoscopie
bronchique est vocatrice lorsquelle montre une tumeur noire
pigmente, caractristique de la mtastase dun mlanome
malin, ou violace et hypervascularise parfois plane, voquant
la localisation bronchique dun sarcome de Kaposi. Laspect est
souvent plus banal montrant une ou plusieurs lsions sessiles
non ncrotiques car de dveloppement sous-muqueux. Le dia-
gnostic histologique est gnralement simple, sauf chez les
patients aux antcdents de cancer ORL, dont on connat las-
sociation frquente un cancer bronchique primitif.
Les embolies pulmonaires tumorales peuvent passer initialement
inaperues, ou mimer le tableau clinique, hmodynamique et angio-
graphique dune embolie pulmonaire cruorique. Le diagnostic est
rarement ralis du vivant du patient. Une forme particulire
est la micro-angiopathie diffuse accompagnant de multiples micro-
embolies tumorales pulmonaires. Le tableau est celui dune dyspne
progressivement intense avec hypoxmie et hypertensionartrielle
pulmonaire progressive. La radiographie peut rester normale. Le
diagnostic, difficile du vivant du patient, peut tre ralis sur
lanalyse cytologique du sang capillaire prlev de faon rtro-
grade laide dune sonde Swan-Ganz, ou par biopsie chirurgicale.
Formes radiographiques des mtastases pulmonaires selon le site du cancer primitif
Tableau 5
Nodules multiples
Miliaire (micronodules) Thyrode, ovaire, mlanome, rein
Lcher de ballons Sarcome, clon-rectum, rein, mlanome, col utrin
calcifis Ostosarcome, chondrosarcome, rarement : ovaire, sein, thyrode
excavs Poumon, ORL, col utrin
Lymphangite Sein, poumon, prostate, estomac, pancras
Adnopathies mdiastinales Appareil gnito-urinaire, tte et cou, mlanome, sminome
Tumeur endobronchique Sein, mlanome, clon-rectum, pancras, rein
ASPECT RADI OGRAPHI QUE TYPE HI STOLOGI QUE OU SI TE PRI MI TI F LE PLUS FRQUENT
2077
POINTS FORTS
> Le tabac et lexposition toxique professionnelle sont
les 2 principaux facteurs de risque de cancer pulmonaire.
> La prsentation clinique des cancers broncho-pulmonaires
est trs varie et regroupe souvent des symptmes pul-
monaires et extrapulmonaires.
> Le bilan initial repose sur limagerie (radiographie,
TDM) et lexamen endoscopique, permettant le diagnostic
histologique.
> La prsentation radioclinique dune tumeur
pulmonaire secondaire est habituellement celle de nodule
parenchymateux.
retenir
POUR EN SAVOIR PLUS
bronchiques
Thiberville L, Paris L
EMC pneumologie 1 (2004) : 7-18
DJ PARUS DANS LA REVUE
5. Dmarche diagnostique
Au total, la dmarche diagnostique dune mtastase intra-
thoracique dpend du contexte noplasique. Plusieurs situations
doivent tre spares :
Le cancer extrathoracique est connu et volutif : lorsque les
anomalies radiographiques sont caractristiques (lcher de bal-
lons, aspect typique de lymphangite carcinomateuse) et concor-
dante avec lorigine du cancer (tableau 5), on se contente de
lexploration endobronchique, mais la preuve histologique de la
mtastase nest gnralement pas requise avant de dbuter la
thrapeutique spcifique.
Le cancer est ancien et suppos guri, et latteinte pulmonaire
est isole : lenqute diagnostique doit au contraire tre complte,
jusquau prlvement histologique si la fonction respiratoire le
permet, en connaissant la possibilit de survenue de mtastases
de certains cancers plus de 10 ans aprs le traitement du cancer
primitif (sein).
Le cancer primitif est inconnu : il est important de reprendre
prcisment tous les antcdents du patient (exrse dune
lsion cutane, hystrectomie, fausse couche sans analyse his-
topathologique fto-placentaire). Dans tous les cas, une enqute
tiologique la recherche du primitif doit tre mene, en
premier lieu par lexamen clinique, puis par la ralisation dex-
plorations adaptes un cancer accessible un traitement
spcifique (gonades, thyrode, sein, endomtre, prostate). Le
dosage des marqueurs tumoraux peut tre un lment dorien-
tation. La ralisation dune scintigraphie au 18 FDG (Pet-scan)
peut simplifier la dmarche.
Lhistologie de la lsion pulmonaire est obtenue avant le primitif :
lenqute est oriente par les donnes histologiques. En cas de
cancer pidermode, on soriente vers la sphre ORL, lsophage,
A / VRAI OU FAUX ?
Les cancers broncho-pulmonaires
reprsentent 10 % des dcs
par cancer chez lhomme en Europe.
Le tabagisme passif augmente
le risque de cancer broncho-pulmonaire.
Une exposition professionnelle
est implique dans environ 15 %
des tumeurs broncho-pulmonaires
de lhomme.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Le cancer microcellulaire est la forme
biologique la plus frquente
des cancers broncho-pulmonaires.
Les patients sont frquemment
asymptomatiques au moment
du diagnostic.
La ralisation dun scanner
thoracique but diagnostique
est systmatique.
3
2
1
C / QCM
Le cancer non microcellulaire
Est le plus frquent en France.
Est dvolution lente.
Est trs chimiosensible.
Comporte un risque important
de mtastase osseuse.
Saccompagne frquemment
dun SIADH.
5
4
3
2
1
R p o n s e s : A : F , V , V / B : F , F , V / C : 1 , 2 , 4 .
Cancers
broncho-pulmonaires
Monographie
(Rev Prat 2003 ; 53 [7] : 709-62)
Cancers
professionnels
Monographie
(Rev Prat 2004 ; 54 [15] : 1637-94)
le canal anal, le col utrin. En cas dadnocarcinome, les donnes
de limmuno-histochimie peuvent orienter vers un primitif extra-
thoracique (PSA en cas de cancer de prostate, thyroglobuline en
cas de carcinome thyrodien, rcepteurs hormonaux en cas de
cancer du sein, profil des cytokratines : TTF1-, CK7-, CK20+ en
cas de cancer digestif).
En labsence dorientation, le bilan dun adnocarcinome comp-
rend un scanner abdomino-pelvien, et chez la femme un examen
gyncologique et une mammographie. Chez lhomme, on ralise
un dosage des PSA, un toucher rectal et une chographie de
prostate. Une gastroscopie et une coloscopie sont proposes.
Lorsque cette enqute est ngative et que la lsion pulmonaire
est unique, un adnocarcinome est alors considr comme
pulmonaire primitif. I
Nphrologie - Urologie
Q 158
Incidence et pidmiologie
Lincidence du cancer du rein est plus leve chez lhomme:
15 pour 100 000 hommes et 5 pour 100 000 femmes.
Lincidence a augment au cours des 25 dernires
annes. Environ un tiers des malades dcdent de leur
cancer du rein. Lge mdian au diagnostic est de 60 ans.
Les facteurs de risque sont le tabagisme, un indice de
masse corporelle lev et, un moindre degr, lexposi-
tion chronique lamiante et lhmodialyse. Enfin, le
risque de cancer du rein est augment chez les patients
qui ont une maladie kystique acquise du rein, une insuf-
fisance rnale et une sclrose tubreuse.
On distingue plusieurs aspects dont le plus frquent est
le carcinome cellules claires (68 % des cas) [fig. 1].
On dfinit des grades de diffrenciation (Fhrmann). Le
carcinome cellules claires vient des cellules du tube
proximal, il est en gnral bien diffrenci et prend un
aspect trabculaire. Les autres formes histologiques sont
les formes chromophiles (14 % des cas), dont la forme
papillaire (fig. 2), et les formes rares (moins de 5 % des
cas chacune) : cellules chromophobes, carcinome des tubes
collecteurs et les formes sarcomatodes. Loncocytome
(2% des cas) est une forme de bon pronostic (fig. 3).
Physiopathologie
Les cancers du rein surviennent en gnral de manire
sporadique. Toutefois, certains cancers surviennent dans
le cadre dune prdisposition gntique (3 % des cas).
Tumeurs du rein
PR Jean-Pierre DROZ
1
, PR Paul PERRIN
2
1. Dpartement doncologie mdicale, centre Lon-Brard, Lyon.
2. Service durologie, hpital de lAntiquaille, Lyon, facult de mdecine Lyon RTH-Laennec, universit Claude-Bernard-Lyon I, Lyon.
Le cancer du rein est le plus souvent dcouvert
incidemment (chographie abdominale).
Il pose le problme du diagnostic diffrentiel
daffections non cancreuses et de lindication
de la biopsie.
Il existe une forme familiale de cancer du rein
dans 3% des cas. Cela recouvre 3 formes
connues dont la plus importante est le syndrome
de Von Hippel-Lindau.
Les seules formes gurissables de cancer du rein
sont les formes localises.
Le traitement du cancer du rein est chirurgical :
nphrectomie largie.
Carcinome cellules rnales (Grawitz). Prolifration
tumorale forme de cordons de cellules claires associes
quelques tubes. Les cellules cytoplasme abondant sont
centres par des noyaux assez rguliers, de petite taille
(grade 2 de Frhman : carcinome de bas grade).
1
Carcinome papillaire du rein. Prolifration de franges ou
papilles revtement pluristratifi, parfois en touffe de cellules
cytoplasme basophile (type 1) ou osinophile (type 2). Laxe
des papilles contient de nombreux lipophages.
2
On observe dans 95 % des cas de cancer du rein une
perte du bras court du chromosome 3 (-3p ;), mais aussi
dans la moiti des cas un gain du chromosome 7.
Parfois, on observe une anomalie plus frquente dans
une forme histologique particulire, comme la perte
dun chromosome Y dans 80 % des cas de carcinome
osinophile. On est aussi arriv dcrire une classifica-
tion la fois anatomo-pathologique et cytogntique.
Il existe 3 types de prdisposition gntique au cancer
du rein, qui sont bien dfinis. Le plus frquent est le
syndrome de Von Hippel-Lindau. Il associe la survenue de
plusieurs pathologies tumorales : hmangiome rtinien,
hmangioblastome crbelleux, phochromocytome,
cancer et kyste du pancras et enfin cancer du rein qui
est toujours un carcinome cellules claires. Ce syndrome
est li la mutation dun gne suppresseur de tumeur,
VHL, situ en 3p25-3p26. Cette mutation a une incidence
de 1 pour 40000 naissances, une transmission autosomique
dominant et une pntrance de 90 %. Ce gne code un
facteur agissant sur langiogense. Le 2
e
type de
prdisposition concerne quelques familles : cest un
carcinome cellules claires hrditaire qui est souvent
multifocal et bilatral. Il est li une translocation du
bras court du chromosome 3. Enfin, quelques familles
de carcinome papillaire hrditaire ( cellules chromo-
philes) ont t dcrites, les tumeurs sont alors souvent
multifocales et bilatrales. Il ny a, dans ces derniers
cas, aucune anomalie du chromosome 3.
Dcouvertes fortuites (40 % des cas) plus souvent par
lchographie surtout pour les tumeurs du rein droit et
du ple infrieur, les tumeurs sont alors de faible grade
et de petit stade (80% intracapsulaires). Lorsquelles sont
traites, elles gurissent gnralement. La prvalence du
cancer du rein nautorise pas le dpistage systmatique,
mais lors de toute chographie abdominale, les reins
doivent tre explors.
Signes urologiques
Ils sont lorigine du diagnostic dans 1 cas sur 2.
hmaturie (35 40%) : isole, totale, macroscopique,
indolore, intermittente ;
douleurs lombaires (10%) : vagues, profondes, sourdes
(ncrose ou hmorragie intratumorale ?) et rarement
type de colique nphrtique par migration de caillot ;
masse lombaire (2 5 %) qui tmoigne dune forme
volue ;
varicocle droite, exceptionnelle.
Signes gnraux
On doit remarquer une baisse de ltat gnral (10%) :
asthnie, anorexie, amaigrissement, troubles digestifs.
La fivre est un signe trs important. Elle se situe entre
37,5 et 38 C. De cause inflammatoire, on la retrouve
dans 5 20 % des cas. Elle est le seul signe chez 2 % des
malades. Elle peut faire partie du syndrome inflamma-
toire des tumeurs du rein dites inflammatoires, avec
laugmentation de la vitesse de sdimentation et de la
protine C ractive (CRP). Elle peut sintgrer dans le
cadre dun syndrome paranoplasique.
Les symptmes secondaires des mtastases (15 25 %)
au moment du diagnostic sont prendre en compte. Ce
sont par ordre de frquence : les poumons, les ganglions,
les os, le foie, le cerveau, la surrnale, le rein controlatral.
Syndromes paranoplasiques
Ils disparaissent aprs nphrectomie en labsence de
mtastases et rapparaissent en cas de rechute.
Lanmie est retrouve chez 40 % des patients.
Dtiologie inconnue, elle nest pas due un excs de
perte sanguine, ni une hmolyse, ni une diminution
de la dure de vie des globules rouges. Elle correspond le
plus souvent une anmie inflammatoire, par captation
du fer par les macrophages (cellules de Kpffer).
Lhypertension artrielle touche 39 % des patients,
avec scrtion de rnine.
Les troubles cardiaques (gros cur) sont dus des
shunts artrioveineux qui surchargent le cur et peuvent
entraner une insuffisance cardiaque.
Lhypercalcmie touche 6 % des patients, avec scrtion
dune parathormone-like.
La polyglobulie est due la scrtion drythropotine.
On la retrouve dans 4 % des cas. Il sagit en fait dune
rythrocytose puisquil ny a ni lvation des globules
blancs, ni lvation des plaquettes.
Le syndrome de Stauffer est une hpatopathie par
troubles du fonctionnement hpatique (retrouv chez 15 %
des patients), avec une augmentation des 2-globulines,
des phosphatases alcalines et une rtention de la BSP
(brome sulfone phtaline). Ces troubles ne sont pas
secondaires des mtastases hpatiques. Ils disparaissent
avec lablation de la tumeur.
T UME UR S DU R E I N
Oncocytome. Prolifration darchitecture htrogne,
glanduliforme ou tubulaire, plus souvent trabculaire paisse.
Les cellules ont un cytoplasme osinophile trs abondant.
Les noyaux, discrtement irrguliers, ont une chromatine
fine, souvent priphrique et un nuclole petit inconstant.
Pas de mitose.
3
Lsions solides bnignes
1. Angiomyolipome
Cest la plus frquente des tumeurs bnignes du rein. Il se
retrouve principalement chez la femme. Il est caractris
par la prsence de tissu graisseux qui apparat hyper-
chogne lors de lchographie et surtout qui prsente la
densit de la graisse lors de la tomodensitomtrie.
Diagnostic positif
Lchographie et la tomodensitomtrie sont les 2 lments
principaux du diagnostic.
Lchographie diffrencie les tumeurs du rein (fig. 4)
des autres causes de gros rein : hydronphrose, kyste
banal, angiomyolipome. Les tumeurs du rein sont hyper-
chognes dans 90 % des cas. La sensibilit est de 85 %
pour les lsions de plus de 3 cm et de 60 % pour les
tumeurs de moins de 3 cm, mais avec une faible spcificit.
La tomodensitomtrie a une fiabilit diagnostique de
80 90 % (fig. 5, 6 et 7). Laspect est celui dune masse
tumorale tissulaire dont la densit se rehausse aprs
injection de produit de contraste. Elle permet de dter-
miner la vascularisation et les limites lsionnelles et de
raliser des ponctions guides, sa sensibilit est suprieure
90 %. Lacquisition hlicodale amliore la sensibilit
en dtectant plus de 98% des lsions de 1 3 cm et permet
une reconstruction en 3 dimensions.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) permet
une excellente diffrenciation tissulaire et une analyse
du rtropritoine et des axes vasculaires. Elle est intressante
pour les tumeurs de moins de 3 cm et hypovasculaires.
Lurographie intraveineuse (UIV) est indispensable
en cas de suspicion dune tumeur des voies excrtrices.
La sensibilit est de 85 % si la lsion mesure plus de 3 cm
et de 20 % si elle mesure moins de 3 cm.
Lsions kystiques
Le kyste simple est un diagnostic dchographie : paroi
fine, transsonore, renforcement postrieur. En revanche,
quand le kyste est cloisonn ou compliqu, quil ne
reproduit pas les critres chographiques dun
kyste simple, il faut poursuivre les investigations :
tomodensitomtrie, biopsie, exploration chirurgicale
car ces kystes peuvent tre associs une tumeur
maligne.
Nphrologie Urologie
chographie. Tumeur du ple suprieur du rein droit,
lsion hyper-chogne.
4
Tomodensitomtrie. Tumeur du rein gauche : tumeur
envahissant la veine rnale. Rehaussement de la densit pT3b.
5
Tomodensitomtrie. Tumeur du rein droit : envahissement
de la veine cave infrieure PT3b.
7
Tomodensitomtrie. Mtastases rnales bilatrales.
6
2. Oncocytome
Le diagnostic diffrentiel est difficile avec le cancer du rein
cellules chromophobes. Il est centr par une cicatrice
stellaire fibreuse qui peut tre vue la tomodensitomtrie.
La biopsie propratoire est propose par certains.
3. Lsions inflammatoires
Il sagit des pylonphrites xantho-granulomateuses,
des infections urinaires rcidivantes, de la lithiase rnale,
dune masse pseudotumorale.
Lsions tumorales qui ne sont pas
des tumeurs cellules claires du rein
Ces lsions comprennent les tumeurs des voies excrtrices,
les mtastases dun autre cancer (sein, poumon), les
localisations dun lymphome et les sarcomes.
Bilan dextension
Extension locale
Son valuation est base sur la tomodensitomtrie avec
une sensibilit de 90 %. Les adnopathies sigent par
ordre de frquence dans la rgion du hile, sur la chane
latro- et inter-aortico-cave. Elles sont significatives
quand leur diamtre atteint ou dpasse 10 mm.
Lextension veineuse est plus frquente dans les tumeurs
du rein droit et dans les tumeurs suprieures 5 cm.
Limagerie par rsonance magntique a alors une sensi-
bilit lgrement suprieure la tomodensitomtrie.
Lextension veineuse se traduit par une augmentation du
diamtre ou une modification de forme des veines rnale
et cave infrieure (chographie doppler complmentaire
pour apprcier la permabilit de la veine rnale.)
Limagerie par rsonance magntique est lexamen de
choix pour prciser les limites (surtout suprieure) dun
thrombus cave.
Enfin, la surrnale est atteinte dans 4% des cas.
Diagnostic dextension mtastatique
Les poumons sont atteints dans 1 tiers des cas au moment
du diagnostic, par voie hmatogne ou lymphatique.
Les meilleures techniques sont la radiographie pulmonaire,
la tomodensitomtrie et surtout la tomodensitomtrie
spirale.
La scintigraphie osseuse est indique lorsquil existe des
symptmes, un doute radiologique ou biologique.
Les mtastases hpatiques sont hypervascularises et
hyperdenses sur tomodensitomtrie.
Limagerie par rsonance magntique est lexamen de
rfrence en cas de symptmes de mtastase crbrale.
Classification TNM
La tumeur est ensuite classe selon la classification
TNM 1997 (tableau).
Traitement
Formes localises
La nphrectomie largie est actuellement le traitement
de rfrence du carcinome rnal localis.
Il existe cependant quelques indications reconnues pour
la chirurgie conservatrice.
1. Chirurgie largie
La nphrectomie largie est dfinie par lexrse du
bloc surrnalo-rnal et de la graisse prirnale aprs
ligature premire du pdicule rnal.
Deux types de technique chirurgicale peuvent tre raliss.
La chirurgie ouverte oblige une voie dabord ant-
rieure sil existe un thrombus cave. Pour certains et
notamment chez les sujets obses, labord par lombotomie
est prfrable. Les complications sont rares (2 14 %).
Elles sont reprsentes essentiellement par les hmatomes,
les lymphocles, les plaies splniques et les rtentions
urinaires postopratoires. La mortalit priopratoire est
faible (< 3 %) et dpend de lge et de la comorbidit
des patients. Les patients porteurs dune tumeur sans
extension ganglionnaire ni mtastatique (N0, M0) ont
une survie 5 ans de 85 % pour les pT1 et pT2, 70 %
pour les pT3a, 60% pour les pT3b et c.
La nphrectomie largie par laparoscopie est une
technique qui tente de reproduire les diffrentes tapes
de la nphrectomie par chirurgie ouverte. Une valuation
rigoureuse reste ncessaire pour prciser les indications.
T : tumeur primaire
Tx : non valuable
T0 : non dtectable
T1 : tumeur 7 cm et limite au rein
T2 : tumeur > 7 cm et limite au rein
T3a : atteinte de la graisse prirnale ou de la glande
surrnale
T3b : embole de la veine rnale ou de la veine cave
sous-diaphragmatique
T3c : atteinte de la veine cave sus-diaphragmatique
T4 : atteinte des organes de voisinage
N : ganglions rgionaux
Nx : non valuable
N : non dtectable
N1 : un ganglion atteint
N2 : 2 ganglions atteints ou plus
M : mtastases
Mx : non valuable
M0 : non dtectable
M1 : prsence de mtastase
Classification TNM 1997
TABLEAU
2. Chirurgie conservatrice
Les principes chirurgicaux sont :
le contrle pdiculaire premier ;
la dissection complte du rein la recherche dune
multifocalit ;
lexrse complte de la tumeur avec une marge de
scurit (nphrectomie partielle polaire ou rsection
cuniforme pour les tumeurs priphriques et corticales) ;
la fermeture tanche de la voie excrtrice et la fermeture
soigneuse de la tranche de section.
3. Indications de la chirurgie conservatrice
Elles sont :
de ncessit : rein unique, tumeur bilatrale, la maladie
de Von Hippel Lindau;
de principe : elle est toujours le centre de controverse
du fait de la multifocalit des tumeurs du rein (entre
7 et 25 %, plus frquente pour les tumeurs tubulo-
papillaires).
La mortalit de la chirurgie conservatrice est comparable
celle de la nphrectomie largie. Les complications
sont plus nombreuses (8 17 %) quaprs chirurgie largie.
Ce sont essentiellement la fistule urinaire et linsuffisance
rnale aigu. Le taux de rcidive locale est de 10% (reflet
de la multifocalit tumorale passe inaperue).
La nphrectomie largie est le traitement chirurgical de
rfrence.
La chirurgie conservatrice est indique en cas de tumeur
sur rein unique ou de tumeur bilatrale.
Lanalyse des tudes randomises en cours devrait permettre
dtablir la place de la chirurgie conservatrice de principe.
Au stade locorgional
Lextension locorgionale du carcinome rnal concerne
essentiellement les ganglions, la veine rnale et la veine
cave infrieure, la surrnale.
1. Lymphadnectomie
La prsence de mtastases ganglionnaires est un facteur
de mauvais pronostic. La survie 5 ans est de 50 90 %
en labsence datteinte ganglionnaire et de 25% en cas
datteinte ganglionnaire. La lymphadnectomie hilaire
est toujours ralise lors de la nphrectomie largie. La
lymphadnectomie rgionale nest pas indique. En
effet, le risque datteinte lymphatique est faible (7 %)
dans les petites tumeurs rnales et en cas datteinte gan-
glionnaire, le risque de mtastases viscrales est important.
2. Thrombus cave
Ce type de chirurgie ncessite un plateau technique
important ainsi quune exprience dans cette chirurgie.
La slection des patients est rigoureuse, rserve aux
patients en bon tat gnral et non mtastatique (N0,
M0). La technique chirurgicale est base sur un bilan
radiologique prcis et rcent (chographie dans les 48 h
prcdant la chirurgie). Cette technique ncessite un
contrle cave en amont et en aval du thrombus et lablation
atraumatique de celui-ci. Le pronostic en cas dinfiltration
Nphrologie Urologie
de la paroi cave est fonction du caractre complet ou non
de lexrse : la survie 5 ans est de 59% en labsence
datteinte de la paroi cave, 57 % si la rsection est complte
et 0 % si la rsection est incomplte.
3. Surrnale
Lintrt de la surrnalectomie systmatique est actuel-
lement discut. Trois situations conduisent une surrna-
lectomie homolatrale systmatique :
les tumeurs du ple suprieur ;
les tumeurs volumineuses (> 7 cm) quel que soit leur sige;
toute lsion tomodensitomtrique ou peropratoire (5,6%).
En dehors de ces cas, la conservation surrnale peut tre
envisage.
Formes localement avances
ou mtastatiques
Ds linstant o la tumeur nest pas localise et ne peut
pas faire lobjet dune nphrectomie dans des conditions
favorables, la maladie ne peut quexceptionnellement
gurir. Nanmoins, il existe 2 caractristiques qui per-
mettent de gurir un petit pourcentage (moins de 5 %)
des malades : mtastase isole mtachrone (survenant
en gnral plus dun an aprs nphrectomie) unique et
localise dans un seul site tumoral (le poumon en gnral)
opre et enfin quelques cas traits par immunothrapie.
1. Immunothrapie
Le cancer du rein est lune des rares tumeurs dans lesquelles
limmunothrapie a une activit. Les bases de lutilisation
de limmunothrapie sont cliniques et exprimentales.
Sur le plan clinique, on a observ des rgressions spon-
tanes dauthentiques mtastases aprs nphrectomie,
on sait aussi quil y a un infiltrat lymphocytaire dans les
tumeurs du rein. Sur le plan exprimental on a pu montrer
leffet des cytokines, linterfron (IFN) et linter-
leukine 2 (IL2) sur des tumeurs rnales de la souris (tumeur
RENCA de souris BALB/c). Nanmoins, en clinique,
seules quelques donnes sont tablies. La premire est que
linterfron une dose peu leve (9 MUI, 3 fois par
semaine) a un impact sur la survie. Cela a t dmontr par
une tude phase III au Royaume-Uni : laugmentation de
mdiane de survie nest que de 3 mois. La seconde est que
lassociation dinterleukine 2 et interfron induit un
taux de rponse plus lev que linterleukine 2 ou linter-
fron seuls mais quil ny a pas dimpact sur la survie:
cela a t dmontr par une tude phase III franaise. Cette
tude a aussi montr quels taient les facteurs pronostiques
dans les formes mtastatiques. On observe que le pronostic
est dautant pjoratif (survie mdiane de 3 6 mois en leur
prsence contre 18 24 mois en leur absence) que lon a :
dcouverte en mme temps du cancer du rein et des
mtastases (mtastases synchrones) ;
prsence de plus dun site mtastatique ;
prsence de mtastases hpatiques ;
signes gnraux : vitesse de sdimentation ou protine C
ractive leves, amaigrissement de plus de 10 % du
poids du corps.
Les tudes nont montr aucun avantage dune thrapie
cellulaire par les cellules cytotoxiques actives (LAK)
ou les lymphocytes activs infiltrant la tumeur (TIL).
La stratgie comporte donc dans les formes avances
sans signes pjoratifs une immunothrapie par interleu-
kine 2 et interfron et si cela est possible une chirurgie
dexrse des lsions rsiduelles. Dans les formes ayant
des signes pjoratifs, on propose linterfron seul ou
un traitement symptomatique.
Les complications de linterfron sont : syndrome grippal
combattu par les antipyrtiques (paractamol), asthnie,
troubles de lattention, neutropnie modre, tous
troubles rversibles larrt du traitement. Linterfron
est compatible avec la prise de corticodes.
Les complications de linterleukine 2 sont : syndrome
grippal (paractamol), asthnie, nauses, diarrhe (lor-
pamide conditionn 2 mg), rythme (Crat de Gallien),
hypotension, insuffisance rnale. Linterleukine 2 nest
pas compatible avec les corticodes.
2. Chimiothrapie
La chimiothrapie est inactive dans le cancer du rein et
ne trouve aucune indication. Un problme particulier est
celui de lindication de la nphrectomie en cas de mtastase
synchrone. Une indication peut tre symptomatique, en
raison des hmaturies macroscopiques. Une tude phase III
rcente a toutefois montr limpact, en termes de survie,
de la nphrectomie associe linterfron : il y a un
avantage a la raliser en absence de facteurs pronostiques
pjoratifs (sites mtastatiques multiples, mtastases
hpatiques, prsence de signes gnraux).
3. Autres traitements
Actuellement, certaines thrapeutiques sont ltude :
lutilisation des cellules dendritiques et les mini-allo-
greffes (v. Pour en savoir plus).
Les autres traitements que lon peut entreprendre but
symptomatique, pour amliorer la qualit de vie, sont en
gnral les suivants.
Lorsque la tumeur est en place et inextirpable et en
cas dhmaturie rcidivante, on peut proposer une
embolisation de lartre rnale.
En cas de mtastase osseuse ostolytique, on discute
une chirurgie de consolidation et (ou) une irradiation
locale. Les biphosphonates (pamidronate ou clodronate)
sont indiqus en cas de lsions ostolytiques diffuses.
Lactate de mdroxyprogestrone ou mgestrol a un
effet symptomatique sur ltat gnral.
Les antalgiques sont proposs contre la douleur.
lments de surveillance
et rsultats du traitement
Formes localises
Aprs une nphrectomie largie, une consultation post-
opratoire est prvue au 3
e
mois. Ensuite, la surveillance
est module en fonction de lextension.
Dans les stades pT1, pT2, N0, M0, on propose un
examen clinique, un bilan biologique, une radiographie
pulmonaire et une chographie abdominale tous les ans.
Dans les stades pT2 N
+
ou pT3, pT4, on propose une
surveillance tous les 6 mois avec examen clinique, bilan
biologique, radiographie pulmonaire et alternance scanner,
chographie abdominale.
Aprs une chirurgie conservatrice, on ralise une consul-
tation postopratoire avec examen clinique 3 mois. On
ralise ensuite un scanner abdominal de rfrence au
6
e
mois, puis une surveillance annuelle avec biologie et
scanner abdomino-thoracique tous les ans.
Le patient non opr prsentant une petite tumeur rnale
infrieure 3 cm doit tre surveill.
On prconise une surveillance 6 mois aprs dcouverte
de la tumeur avec un nouveau scanner et un examen cli-
nique, puis un examen tous les ans en labsence de
lsions suspectes.
Formes localement avances
et mtastatiques
Dans les formes non oprables, les chances de gurison
sont infrieures 5%. La mdiane de survie est de 12 mois.
Nous avons vu quil y avait des facteurs de pronostic qui
modulaient un peu ces rsultats. La surveillance est
adapte aux sites mtastatiques et la situation clinique. I
Les auteurs remercient Marie-France Mvlec pour son aide la prparation
du manuscrit..
Il faut attacher une grande importance
aux signes de dcouverte (hmaturie
microscopique/macroscopique surtout)
car ils gardent leur valeur, en particulier
si la pratique de lchographie est rduite.
Le bilan dextension dune forme oprable
conditionne la russite du traitement chirurgical
et donc les chances de gurison.
La surveillance doit tre focalise en fonction
des volutions ultrieures potentiellement
gurissables : atteinte controlatrale, en particulier,
dans le cadre dune forme familiale, mtastase
unique accessible la chirurgie (entre autres
mtastase pulmonaire asynchrone).
Les signes faisant suspecter une forme familiale
sont rechercher : proposer une consultation
doncogntique.
Coulange C, Rambaud JJ, Jaquemin D. Cancer du rein. Rapport du
congrs 1997 de lAssociation franaise durologie. Progr Urol
1997 ; 7 (n
o
5).
Cussenot O, Fournier G. Gntique et urologie. Rapport du
congrs 2000 de lAssociation franaise durologie. Progr Urol
2000 ; 10 (n
o
5).
POUR EN SAVOIR PLUS
Nphrologie Urologie
Le gne VHL et ses fonctions
Le gne VHL est un gne supprimant la tumeur. Il est localis en 3p25-p26,
il est le seul impliqu dans la maladie de VHL (altration germinale).
Les altrations somatiques sont par contre retrouves dans la majorit
des cancers cellules claires sporadiques. La fonction de la protine
du gne VHL est le rtrocontrle de la production du VEGF (vascular
endothelial growth factor). Cette cytokine agit sur la rponse lhypoxie
et langiogense. Le taux srique de VEGF a une valeur pronostique
pjorative dans les cancers du rein mtastatique.
Nphrectomie radicale/partielle
Le standard de traitement est la nphrectomie radicale. Une nphrectomie
partielle a dabord t tente dans des circonstances o elle tait
impose : rein unique, atteinte bilatrale (cancer familial), rcidive
controlatrale. Ensuite on a propos cette intervention de 1
re
intention
dans les petites tumeurs. Lune des sries les plus importantes a t
publie par Novick la Cleveland Clinic : 500 patients, chirurgie conser-
vatrice dans 98% des cas, la survie 5 ans est de 81% (avec une survie
spcifique de 93%), le taux de rechute locale est de 2,7 % gal celui
observ avec la nphrectomie radicale. Une tude phase III tudiant
nphrectomie radicale contre nphrectomie partielle a t mene en
Europe mais les rsultats ne sont pas connus.
Discussion autour de lindication dune biopsie
Le principe est de considrer quune masse solide intrarnale est un
cancer, quelle que soit la taille. Mais on sait que 4/5
es
des tumeurs de
moins de 3 cm sont bnignes. On peut envisager une microbiopsie
dans 4 circonstances :
suspicion dabcs ou de kyste infect ;
suspicion dun oncocytome devant une trs petite tumeur ; mais
2 lments plaident contre la microbiopsie : le risque de faux ngatif
et lexistence de composantes oncocytaires authentiques au sein de
cancers du rein cellules claires ;
suspicion dune tumeur dautre nature : lymphome, mtastase plus
que carcinome urothlial (qui requiert une nphro-uretrectomie) ;
confirmation diagnostique dune forme non oprable ou mtastatique
pour laquelle la nphrectomie nest pas indique.
Thrapeutiques innovantes
Plusieurs dveloppements rcents ont t publis au cours des 2 ou
3 dernires annes.
Un anticoprs monoclonal bifonctionnel, G250, reconnat lanhydrase
carbonique IX. Celle-ci est rprime dans le rein normal, elle est trs
peu exprime dans dautres tissus ; elle est par contre exprime
lorsquil y a une perte de la protine VHL (cest--dire dans la majorit
des cancers du rein cellules claires). Cet anticorps monoclonal est
utilis pour limagerie et la thrapeutique lorsquil est coupl liode 131.
Un groupe allemand a dvelopp une vaccination partir de cellules
dendritiques (obtenues partir dun pool de donneurs) fusionnes
avec les propres cellules tumorales du patient. On a observ un taux
lev de rponses objectives avec peu deffets secondaires.
Le groupe de lInstitut national du cancer amricain a dvelopp une
stratgie utilisant la raction du greffon contre la tumeur associe
avec la raction du greffon contre lhte (GVH) dans le cadre de ce
quon a appel des mini-allogreffes . Il sagit en fait de dvelopper
chez le patient une mylosuppression partielle temporaire par une
chimiothrapie forte dose (cyclophosphamide et dsoxyfluoro-uridine)
et raliser une allogreffe par donneur apparent HLA compatible.
Une immuno-suppression est entreprise dans le but dinstaller un
chimrisme. Le taux de rponses objectives obtenues est trs lev
mais la toxicit (GVH) est importante et il y a une mortalit dans
quelques cas.
POUR APPROFONDIR
Son diagnostic est le plus souvent purement clinique et le
traitement nest chirurgical que sil existe un bilan clinique aty-
pique ou une discordance avec limagerie. Cliniquement, il sagit
dune tumeur unique ou multiple (polyadnomatose), ferme,
non dure, ovalaire, lobule, bien limite, trs mobile par rapport
au plan profond et la peau, indolore. Sa taille ne dpasse pas
20 30 mm en gnral ; dans certaines formes exceptionnelles,
survenant essentiellement chez la femme jeune et surtout lado-
lescente, il peut tre trs volumineux (adnofibrome juvnile
ou adnofibrome gant). On ne retrouve jamais dadnopathie
axillaire suspecte.
Lchographie est lexamen de rfrence en raison de la
densit importante des seins cet ge. Elle montre une image
lacunaire hypo-chogne (fig. 1), de structure interne homogne,
bien limite avec, assez souvent, prsence dombres latrales,
ovalaire, de grand axe parallle la peau, et sans attnuation
postrieure du faisceau dultrasons, sauf en prsence de calcifi-
cations. Les traves fibroglandulaires sont harmonieusement
refoules sans interruption.
La mammographie montre une opacit homogne et bien
limite, parfois polylobe, dont la taille est identique celle
retrouve la palpation, parfois entoure dun liser clair, de
densit proche de celle de la trame fibroglandulaire. Lorsquil
existe des calcifications, il sagit de macrocalcifications : elles
sont le plus souvent grossires, irrgulires, avec une tendance
la confluence, donnant un aspect en pop corn. Cependant, elle
na dintrt que pour la femme de plus de 30 et surtout 35 ans,
et sil existe des signes chographiques atypiques.
La ponction cytologique ou, mieux, microbiopsique doit tre
systmatique partir de 35 ans pour liminer un cancer.
La prise en charge thrapeutique doit privilgier la sur-
veillance simple, le traitement mdical par progestatif tant
inefficace. Lindication chirurgicale peut tre faite en raison de la
L
es tumeurs du sein regroupent diffrentes
lsions bnignes et malignes, mais elles
sont domines par limportance du cancer
du sein. Une femme sur dix sera atteinte dun cancer du sein au
cours de sa vie. Lincidence est de 107 femmes pour 100 000 et
par an, soit 43 000 nouveaux cas et 10 000 dcs par an, repr-
sentant la premire cause de mortalit en France par cancer chez
la femme.
Il sagit donc dun problme majeur de sant publique, do
lintrt du dpistage de masse qui permet une prise en charge
plus prcoce visant amliorer le pronostic de cette maladie.
TUMEURS BNIGNES DU SEIN
Il sagit dun groupe htrogne comprenant ladnofibrome,
la maladie fibrokystique, les tumeurs phyllodes, lhamartome, la
cytostatoncrose, la cicatrice radiaire ou nodule dAschoff, mais
aussi des tumeurs plus diverses qui ne seront pas dveloppes
ici, comme ladnose, le lipome, la tumeur cellules granuleuses
ou tumeur dAbrikossof, la mastite granulomateuse, ou la patho-
logie infectieuse (abcs).
Les deux entits les plus frquentes sont ladnofibrome et la
maladie fibrokystique, qui posent des problmes particuliers de
diagnostic et de prise en charge thrapeutique.
Les grands objectifs atteindre dans la prise en charge des
tumeurs bnignes peuvent se rsumer comme suit : soulager si
ncessaire et rassurer les patientes, ne pas oprer inutilement,
mais linverse ne pas passer ct dun cancer, identifier ven-
tuellement une mastopathie risque de cancer du sein et exercer
dans ce cas une surveillance plus troite.
Adnofibrome
Cest la pathologie la plus frquente de la femme jeune ; lge
moyen de survenue est de 30 ans. Au niveau anatomo-pathologique,
il sagit dune tumeur mixte comprenant un contingent pithlial
et conjonctif, qui naugmente pas le risque de cancer du sein.
I-00-Q000
Tumeurs du sein
P
r
Gilles Body
1
, D
r
Benot Gallier
1
, D
r
Cline Chapiron
2
, D
r
Agns Bougnoux
3
1. Dpartement de gyncologie obsttrique, biologie de la reproduction et mdecine ftale,
2. service de radiologie adultes,
3. clinique doncologie et radiothrapie (CORAD), hpital Bretonneau, 37044 Tours Cedex 01
body@med.univ-tours.fr
I-10-Q159
303
Diagnostiquer une tumeur du sein.
Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient.
Objectifs
ref_body 7/02/05 15:17 Page 303
304
gne reprsente par la taille tumorale (> 30 mm) entranant un
prjudice esthtique avec une dformation du sein (rare), ou
par sa situation (sillon sous- ou latro-mammaire) ; lexrse
peut aussi se justifier en cas de doute diagnostique, surtout
aprs 35 ans.
Tumeurs phyllodes
Il sagit de tumeurs mixtes, constitues dune double proli-
fration pithliale et conjonctive, comme ladnofibrome,
mais sen distinguant par la plus grande cellularit de sa com-
posante conjonctive ; elles comportent un risque variable selon
le grade histologique, allant de la tumeur bnigne jusquau
sarcome mammaire. Il existe 4 types histologiques diffrents en
fonction des atypies cytonuclaires, le type 4 tant le sarcome
phyllode.
Ces tumeurs peuvent sobserver tous les ges de la vie, y
compris chez la femme ge. Elles sont trs rares (1 % des
tumeurs du sein). Cliniquement, ce type de tumeur se caractrise
par une taille pouvant tre importante, une volution rapide et
un fort potentiel de rcidive aprs exrse (de lordre de 30 %),
soit avec le mme type histologique, soit avec dgnrescence
sarcomateuse, survenant en gnral dans le site tumoral initial ;
ces rcidives sont fonction de la qualit de lexrse initiale et du
grade histologique.
Ses caractristiques cliniques sont trs voisines de celles de
ladnofibrome. La peau en regard est habituellement normale,
mais les tumeurs volumineuses peuvent amincir le revtement
cutan au point dentraner parfois des ncroses cutanes dorigine
purement mcanique. Le volume tumoral na pas de valeur pr-
dictive sur le caractre bnin ou malin de la tumeur.
Limagerie est voisine de celle de ladnofibrome, hormis la
structure interne en chographie :
la mammographie montre une opacit dense, homogne
contours rguliers, arrondie ou ovalaire souvent polylobe ;
lchographie montre une image polylobe pouvant faire
penser un adnofibrome mais avec une attnuation post-
rieure des chos, des limites peu nettes et contenant parfois des
zones kystiques (dorigine ncrotique), surtout en cas de tumeur
volumineuse ;
lIRM mammaire peut se discuter en cas de tumeur volumi-
neuse afin de prciser lextension locale ;
chographie abdominale, scintigraphie osseuse et surtout
scanner pulmonaire la recherche de mtastases ne sont raliss
quen cas de sarcome.
Le traitement est exclusivement chirurgical en raison du fort
risque dvolution locale et de la dgnrescence possible. Les
marges dexrse doivent tre larges (20 mm, 10 mm au mini-
mum) do la ncessit, parfois, dune mammectomie avec
conservation de ltui cutan et reconstruction immdiate par
prothse ou lambeau autologue, lorsque la tumeur est volumi-
neuse ou le sein petit. En cas de sarcome phyllode, une mam-
mectomie totale, sans curage axillaire, est ralise, et dans tous
les cas, une surveillance rgulire couplant clinique et imagerie
pour dpister les rcidives doit tre systmatique.
Autres tumeurs bnignes
1. Hamartome ou adnofibrolipome
Lhamartome est une tumeur bnigne rare naugmentant pas
le risque de cancer. Il sagit dun nodule plus ou moins volumineux
constitu de tissu mammaire normal, mais isol du reste de la
glande mammaire ralisant un vritable sein dans le sein .
Lhamartome est le plus souvent asymptomatique, dcou-
vert sur une mammographie. Cliniquement, on retrouve une
masse de consistance variable, pouvant changer de volume en
fonction du contexte hormonal (grossesse ou allaitement ), et
mobile par rapport la paroi et la peau.
La mammographie montre une image classique en tranche
de saucisson traduisant le caractre htrogne de la tumeur,
et spare du reste de la glande par un fin liser opaque. Lcho-
graphie napporte pas dlment diagnostique supplmentaire,
de mme que la cytoponction, le tissu mammaire tant normal :
ils ne sont utiles que dans les formes atypiques.
Labstention thrapeutique est la rgle. La chirurgie est
rserve aux hamartomes volumineux, symptomatiques, ou
lorsquil existe un doute diagnostique. Il ny a pas de place pour le
traitement mdical.
2. Cytostatoncrose
Elle correspond une ncrose du tissu adipeux mammaire
qui sorganise en tumeur, le plus souvent secondaire un trauma-
tisme, une intervention chirurgicale ou une radiothrapie.
Cliniquement, on palpe une masse arrondie, pouvant tre dure
et provoquer une rtraction cutane. Le diagnostic diffrentiel
avec un cancer du sein peut alors tre difficile.
La mammographie montre la classique image en bulle de
savon , formant une clart arrondie, cercle par un fin liser
opaque. Le diagnostic peut tre difficile lorsque existe une
I-10 -Q159
Tumeurs du sein
Image chographique dun fibroadnome
apparaissant sous la forme dune image hypo-
chogne, limites nettes, de contenu homogne,
grand axe parallle la peau contenant deux
calcifications responsables dun cne dombre
postrieur.
Figure 1
ref_body 7/02/05 15:17 Page 304
305
image spicule sans clart centrale, avec des calcifications, lesquelles
sont volutives dans le temps. Lchographie met en vidence une
lsion htrogne, arrondie, non absorbante. LIRM peut aider
alors faire la diffrence avec un carcinome.
Lvolution est variable, avec une disparition spontane possible
ou au contraire une persistance ncessitant une exrse chirurgicale
but diagnostique si un doute persiste.
3. Cicatrice radiaire
Cette lsion, que lon appelle aussi centre prolifratif dAschoff,
a une place part dans les tumeurs du sein car laspect nodulaire
est trs inconstant et le plus souvent seule la mammographie
permet alors le diagnostic.
Un cancer du sein est associ dans 20 30 % des cas. La
cicatrice radiaire (CR) est une lsion bnigne, mais une tude a
montr un risque de cancer du sein multipli par 1,8. En prsence
dune mastopathie prolifrante sans atypie, le risque relatif de
cancer du sein en prsence dune cicatrice radiaireest 3,0 contre
1,5 en labsence de cicatrice radiaire ; de mme en prsence
dune hyperplasie atypique, les risques relatifs sont respective-
ment de 3,8 et 5,8.
Lorsquelle est palpable, on sent une masse arrondie, trs mobile
et sans adnopathies, pouvant rappeler un adnofibrome. Elle
est le plus souvent infraclinique, dcouverte sur une mammographie,
voire de faon fortuite sur une pice opratoire prleve pour
une autre indication.
La mammographie montre une image simulant un cancer
infiltrant, avec une opacit stellaire ayant un centre de petite
taille, hrisse de fins et surtout longs spicules, ou une simple
opacit ovalaire dans la forme nodulaire. Lchographie peut
montrer une image plutt hyperchogne avec cne dombre
postrieur.
Lexrse chirurgicale est la rgle pour ne pas mconnatre
un cancer, dautant quil peut sy associer un cancer infiltrant,
en particulier de type tubuleux. On ralise une tumorectomie
aprs reprage radiologique de la lsion et on sassure par une
radiographie de la pice opratoire que la lsion a t enleve
en totalit. La cicatrice radiaire semblant saccompagner dun
risque ultrieur augment de cancer du sein, les patientes doivent
en consquence bnficier dune surveillance plus troite.
4. Maladie fibrokystique et kyste solitaire du sein
Dsigne autrefois sous le nom de maladie de Reclus, cest une
pathologie trs frquente apparaissant plus tardivement que ladno-
fibrome, vers 35 40 ans et persistant jusqu la mnopause.
Les caractristiques cliniques sont polymorphes, associant
un syndrome tumoral compos dun ou plusieurs nodules rnitents,
des kystes bien limits, donnant un aspect granuleux et respon-
sable de mastodynies ou un vritable placard dense de mastose
fibrokystique. Parfois il se produit une douleur aigu la suite de
la constitution dun kyste sous tension. Un coulement mame-
lonnaire bilatral, pluricanalaire de liquide bruntre ou verdtre
peut tre le seul signe vocateur. Cette symptomatologie est
due la double composante conjonctive et glandulaire de cette
pathologie. On retrouve effectivement une hyperplasie glandu-
laire simple, associe une sclrose conjonctive responsable de
compressions galactophoriques et de la formation de kystes.
La thorie du dsquilibre hormonal strognes-progestrone
est remise en cause ; il pourrait y avoir une sensibilit accrue des
cellules aux strognes. En outre, les facteurs psychologiques
sont importants : les femmes stresses seraient plus mme de
dvelopper une mastopathie fibrokystique.
La mammographie doit toujours tre faite en raison de la
symptomatologie qui peut tre rvlatrice dun cancer, et ce
malgr sa difficult dinterprtation due la densit augmente
des seins.
Lchographie complte la mammographie, permettant la
visualisation des kystes, sous forme de lacunes anchognes de
tailles variables avec renforcement postrieur des chos (fig. 2)
et, frquemment, prsence dombres latrales. Elle peut rvler
lexistence de signes suspects : paroi paisse, vgtations intra-
kystiques, contenu htrogne.
R
Q

1
5
9
Image
chographique
dun kyste
multiloculaire
contenu anchogne
avec des parois minces
et bien limites,
avec un renforcement
postrieur des chos.
Figure 2
La cytoponction ou la microbiopsie doivent tre ralises au
moindre doute, sur une image kystique atypique, p. ex., pour ne
pas mconnatre un cancer, mais en gardant lesprit quil existe
de nombreux faux ngatifs. Un examen cytologique peut tre
pratiqu sur un coulement mamelonnaire.
Lvolution est variable, avec une pousse unique ou au
contraire des pisodes inflammatoires rptition, lextinction des
symptmes la mnopause pouvant rapparatre loccasion dun
traitement hormonal substitutif mal quilibr.
La maladie fibrokystique fait partie des lsions pouvant aug-
menter le risque relatif de cancer du sein. Il convient nanmoins
de nuancer ce fait, car le cancer se dveloppe proximit des
kystes, dans les foyers dadnose, o lon peut rencontrer diff-
rents niveaux de dysplasie, rvle le plus souvent par un foyer
de microcalcifications :
lsions pithliales non prolifratives : risque relatif (RR) de 1 ;
lsions prolifrantes sans atypies : RR de 1,9 ;
lsions prolifrantes avec atypies : RR de 4,5 (4).
ref_body 7/02/05 15:17 Page 305
306
Les traitements mdicaux ont un intrt essentiellement au
niveau des symptmes : traitement local ou gnral par anti-
inflammatoires ; traitement mdical par progestatifs de synthse,
par voie percutane ou per os.
Exceptionnellement, on utilise les agonistes de la LH-RH qui
provoquent une mnopause artificielle transitoire avec tous ses
effets dltres.
Lexrse chirurgicale doit tre limite aux lsions suspectes, la
maladie fibrokystique se dveloppant sur le mme terrain que le
cancer, devant une opacit irrgulire, une rupture architecturale
localise, des microcalcifications de type IV ou V de Legal, un kyste
atypique (parois paisses, contenu htrogne, vgtations
intrakystiques).
La surveillance clinique, mammographique et chographique,
est indispensable.
Conclusion
Les mastopathies bnignes relvent rarement dun traitement
chirurgical, dont les indications peuvent raisonnablement tre
limites :
certains adnofibromes ;
toutes les tumeurs phyllodes ;
aux cicatrices radiaires ;
aux lsions papillaires ;
aux kystes atypiques ;
aux lsions mal tiquetes (discordance entre clinique,
imagerie et histologie) ;
aux lsions frontires : lhyperplasie canalaire atypique et la
noplasie lobulaire in situ, mises en vidence sur des micro- et
surtout macrobiopsies.
TUMEURS MALIGNES
Le cancer mammaire est le cancer fminin le plus frquent
puisquil reprsente 30 % de tous les cancers.
En 1995, 33 867 nouveaux cas ont t recenss en France.
Lincidence annuelle est variable en fonction des pays ; elle est en
moyenne de 89,2/100 000 femmes en France, avec un maximum
entre 70 et 75 ans : 230/100 000 femmes.
La mortalit est de 33,9/100 000, soit 18 % de tous les dcs par
cancer, faisant de cette maladie un vritable enjeu de sant publique.
Seuls les cancers invasifs sont abords ici, ce qui exclut les
cancers canalaires in situ.
Dpistage organis
Il a pour but la recherche systmatique dun cancer infracli-
nique chez toutes les femmes sans facteurs de risques familiaux,
de 50 65 ans, et jusqu 74 ans chez les femmes stant soumi-
ses au dpistage, selon une priodicit de 2 ans.
Il dbute par un examen clinique fait par le radiologue qui le
transcrit dans le compte rendu de lexamen. Deux clichs par
sein sont raliss, associant la face et le profil externes ou la face
et loblique externes ; une double lecture est effectue par deux
radiologues diffrents.
Clinique
Il sagit dun temps essentiel : il commence par linterrogatoire de
la patiente, la recherche des antcdents familiaux et personnels,
des facteurs de risque (tableau 1) et des affections associes.
Lexamen clinique mammaire proprement dit doit rechercher
8 points capitaux pour caractriser la tumeur :
taille ;
mobilit par rapport au plan thoracique (par la manuvre de
Tillaux, qui consiste en une abduction contrarie du bras permettant
dapprcier la fixit par rapport au muscle grand pectoral) ;
topographie : localisation par quadrant ou rtro-arolaire ;
tat cutan : avec la recherche de signes datteinte comme
la peau dorange ou une ulcration, de signes inflammatoires ;
examen du mamelon et de larole ;
croissance volutive : classification PEV de lInstitut Gustave
Roussy qui recherche par linterrogatoire la rapidit de la croissance
tumorale ;
palpation des aires ganglionnaires, et enfin examen gnral
incluant lexamen gyncologique.
Cet examen doit toujours tre bilatral et symtrique.
1. Mammographie
Cest lexamen de rfrence, ralis en premire intention selon
3 incidences pour chaque sein (face, profil et oblique externe).
Plusieurs types dimages peuvent tre observs.
Les opacits sont de plusieurs types.
Opacit spicule : cest une opacit irrgulire, dense, contours
flous hrisss de spicules courts, ralisant une image stellaire (fig. 3).
La valeur prdictive positive de cette image est suprieure 90 %.
Cette image se diffrencie assez facilement de la cicatrice radiaire
ou nodule dAschoff.
Opacit ronde : elle correspond le plus souvent une lsion
bnigne. Il faut devenir dautant plus mfiant que lge avance
(surtout au-del de 40 ans). Ce type dimage doit alors tre ana-
lys par chographie pour rechercher des signes de malignit :
en cas dimage liquidienne vgtation intrakystique, contours
I-10 -Q159
Tumeurs du sein
LI STE DES DI FFRENTS FACTEURS DE RI SQUE
Facteurs de risques de cancer du sein
Tableau 1
Niveau socio-conomique lev
Antcdent personnel de cancer du sein
Antcdent familial de cancer du sein
ge suprieur 40 ans
Pubert prcoce et mnopause tardive
Absence dallaitement ; nulli- ou pauciparit
Antcdent de mastopathie prolifrante
Profil gntique : mutation des gnes BRCA 1 et BRCA 2
ref_body 7/02/05 15:17 Page 306
Classication de lAmerican
College of Radiology (ACR)
Tableau 3
NI VEAU ASPECT MAMMOGRAPHI QUE CONDUI TE TENI R
ACR 1 Mammographie normale
ACR 2 Anomalies typiquement
bnignes
ACR 3 Anomalies probablement
bnignes
ACR 4 Anomalies suspectes
de malignit
ACR 5 Anomalies typiques
de cancer
307
irrguliers et parois paisses ; en cas de tumeur solide, ces opacits
rondes correspondent alors volontiers des carcinomes de type
histologique particulier : mdullaires ou collodes.
Les dsorganisations architecturales constituent lun des signes
les plus difficiles reprer et interprter sur une mammographie.
Il sagit dimages discrtes, de convergence fibreuse lorigine
dune dsorganisation de larchitecture habituellement oriente
selon laxe galactophorique, convergeant vers le mamelon.
Les microcalcifications sont de diffrents types, regroups dans
la classification de Le Gal et correspondant des risques de cancer
croissant (tableau 2).
Au terme de cet examen, limage mammographique doit tre
classe selon la classification de lAmerican College of Radiology
(ACR) qui comprend 5 niveaux (tableau 3). Il existe une corrlation
entre la classification des microcalcifications et celle de lACR
(tableau 4).
2. chographie
Elle ne peut tre faite quaprs lexamen clinique et la mammo-
graphie. Elle permet de caractriser plus finement des anomalies
mammographiques, comme une opacit ronde ou une rupture
architecturale et de prciser la nature dune lsion palpable sans
traduction mammographique. On recherche une structure htro-
gne pouvant absorber les ultrasons et former une ombre acous-
tique en arrire de limage, ayant un grand axe perpendiculaire la
peau, et des contours irrguliers, ainsi quune interruption des
traves fibreuses (fig. 4). lissue de lexamen clinique et de lima-
gerie, la lsion est classe selon la classification TNM (tableau 5).
3. Diffrents types de biopsies
La prise en charge dune tumeur du sein ncessite en premier
lieu une analyse histologique, ou au minimum cytologique, laide
dune cytoponction. Elle consiste en un prlvement laiguille
R
Q

1
5
9
TYPE ASPECT DES MI CROCALCI FI CATI ONS MALI GNI T
Classication des microcalcications
et risque de malignit
Tableau 2
Type 1 microcalcifications annulaires 0 %
centre clair, cupuliforme
ou polydriques, rhombodriques
Type 2 microcalcifications punctiformes 19 %
rgulires
Type 3 microcalcifications pulvrulentes 39 %
Type 4 microcalcifications punctiformes 59 %
irrgulires
Type 5 microcalcifications vermiculaires, 95 %
en lettres de lalphabet
Image
mammographique
dun cancer invasif
se manifestant
sous la forme
dune opacit dense
limites irrgulires
(opacit spicule).
Figure 3
Pas
de surveillance
Surveillance
6 mois
Exrse
chirurgicale
TYPE SELON LE GAL QUI VALENCE ACR
Corrlation entre la classication
de Le Gal et la classication ACR
Tableau 4
Type 0 ACR 2
Type 1 ACR 2 si typiquement sdimentes sinon ACR 3
Type 2 ACR 2 si diffuses
ACR 3 si groupes en amas
Type 3 ACR 3
ACR 4 si nombreuses, en amas rgulier ou tendu
sur un territoire canalaire ou associes une surdensit
Type 4 ACR 4 ou 5 selon le nombre, le groupement
ou la forme de lamas
Type 5 ACR 5
ref_body 7/02/05 15:17 Page 307
308
dune tumeur palpable ou dun prlvement sous contrle cho-
graphique dune lsion infraclinique laide dune aiguille fine de
23 Gauge (G).
notre avis, la cytoponction na plus sa place dans la dmarche
clinique moderne. En effet, elle permet de confirmer le caractre
suspect de la tumeur mais pas den affirmer le caractre infiltrant :
elle ne permet donc ni de prvoir ni dorganiser la prise en
charge thrapeutique, ce que permet seulement lexamen histo-
logique.
Plusieurs techniques de prlvement vise histologique
sont utilisables.
Microbiopsies au pistolet automatique : le geste est ralis en
ambulatoire, durant quelques minutes, sous anesthsie locale,
sous contrle manuel en cas de tumeur palpable, sous cho-
guidage dans le cas contraire, laide dune aiguille de plus gros
calibre, 14 ou 16 G.
Macrobiopsies par aspiration/mammotome (Minimal Invasive
Breast Biopsy [MIBB]) : cette procdure de radiologie interven-
tionnelle, galement effectue sous anesthsie locale, est plus
lourde (dure : 1 h en moyenne). La patiente est installe plat
ventre sur une table dexamen ddie comprenant des orifices
pour les seins. On effectue un reprage strotaxique (+ 15 15)
de la lsion et on introduit laiguille dun pistolet automatique qui
va faire des prlvements rguliers sur 360 ; il sagit dune
aiguille de gros calibre (8 11 G). Cette technique est rserve
aux lsions infracliniques, tout particulirement aux foyers de
microcalcifications.
Systme ABBI (Advanced Breast Biopsy Instrumentation) :
cette technique, dont le principe est proche du prcdent, per-
met lexrse de lsions centimtriques, 15mm avec la canule
de 20 mm (il existe des canules de 10, 15 ou 20 mm de diamtre)
en une seule pice, sous contrle chographique. Elle permet
donc un geste non seulement diagnostique mais aussi thra-
peutique, qui peut tre suffisant lorsque la radiographie de la
pice opratoire, et surtout lexamen histologique, permettent
de vrifier lexrse complte de la lsion.
Lavantage de ces techniques est double : pour la patiente, la
possibilit de recevoir une information complte avant la mise
en route du traitement, ce qui constitue un avantage psychologique
considrable ; pour le thrapeute, la possibilit de programmer
demble les modalits thrapeutiques (pour le chirurgien, ces
techniques sont indispensables pour le prlvement du ganglion
sentinelle, et lui permettent de faire le curage axillaire sans examen
extemporan).
I-10 -Q159
Tumeurs du sein
M MTASTASES DI STANCE
Classication clinique TNM
Tableau 5
tumeur primitive non dterminable
pas de signe de tumeur primitive
carcinome in situ
tumeur de moins de 2 cm
T1a entre 0,1 et 0,5 cm
T1b entre 0,5 et 1 cm
T1c entre 1 et 2 cm
tumeur entre 2 et 5 cm
tumeur de plus de 5 cm
tumeur de toute taille avec extension directe
la paroi thoracique ou la peau
T4a atteinte de la paroi thoracique
T4b atteinte cutane avec ou sans altration
T4c regroupe la fois 4a et 4b
T4d cancer inflammatoire
apprciation impossible de latteinte ganglionnaire
pas denvahissement ganglionnaire clinique
ganglions axillaires homolatraux mobiles
ganglions axillaires homolatraux fixs
entre eux ou dautres structures
ganglions mammaires internes homolatraux
dtermination impossible
absence de mtastases
mtastases distance comprenant en incluant
les ganglions sus-claviculaires
Image chographique dun cancer invasif
se manifestant sous la forme dune image hyper-
chogne limites irrgulires et contenu
htrogne, non absorbante.
Figure 4
Tx
T0
Ti s
T1
T2
T3
T4
Nx
NO
N1
N2
N3
Mx
M0
M1
ref_body 7/02/05 15:17 Page 308
309
4. Exrse chirurgicale diagnostique
Lexrse chirurgicale doit dsormais se faire en dernier
recours, si les techniques de radiologie interventionnelle sont
contre-indiques ou les appareils (systmes MIBB ou ABBI) non
disponibles, car en nombre encore trop limit dans les structures
sanitaires franaises.
Elle ne permet un examen extemporan que pour les tumeurs
dun diamtre suffisant (classiquement 10 mm), mais non pour les
foyers de microcalcifications.
Bilan dextension
Il ne doit tre ralis quaprs la confirmation histologique du
carcinome infiltrant. Il comporte :
la radiographie pulmonaire ;
lchographie abdominale ;
la scintigraphie osseuse ;
le bilan biologique comprenant une numration formule
sanguine (NFS), un ionogramme sanguin, un bilan hpatique
et rnal, ainsi que le dosage des marqueurs tumoraux. Il sagit
du CA 15.3 et de lACE. Le CA 15.3 est un antigne associ aux
tumeurs mammaires humaines, dont le taux est corrl au
stade. Cependant, la sensibilit de ce dosage est trs faible
(21 %), contre-indiquant son dosage dans un but diagnostique.
En revanche, dans les stades avancs comportant une lvation
du marqueur, son dosage peut tre utile (pour surveiller leffica-
cit dune chimiothrapie par exemple). LACE permet quant lui
dvaluer la masse tumorale et donc dapprcier le pronostic,
mais sa sensibilit est trs faible, variant de 15 25 %. Lutilisa-
tion des marqueurs a fait lobjet dune revue de la littrature
publie dans les Standards Options Recommandations (SOR) en
2001, sous lgide de la Ligue contre le cancer : aucun dosage
vise diagnostique nest recommand, sauf dans le cadre de la
surveillance dun traitement avec un taux de marqueur initiale-
ment lev.
Ils sont nombreux mais dimportance pratique trs ingale.
1. Facteurs cliniques
Sont dfavorables les facteurs suivants :
la taille de la tumeur ;
lenvahissement des ganglions axillaires ;
lenvahissement cutan ou parital.
2. Facteurs histologiques
Sont dfavorables les facteurs suivants :
lenvahissement ganglionnaire (pN) ; la signification des
micromtastases nest pas encore bien tablie ;
le type histologique (tableau 6) : carcinome canalaire infil-
trant ou lobulaire infiltrant par exemple ;
le grade histologique de la tumeur selon Scarff-Bloom-
Richardson (SBR) ou Elston et Ellis : ces classifications tudient la
diffrenciation cellulaire, laspect du noyau, et lactivit mitotique.
Chacun de ces items est cot de 1 3, la somme obtenue permettant
dtablir un grade auquel correspond un pourcentage de survie :
grade SBR I : de 1 3 (85 % de survie 5 ans), grade SBR II : 6 et
7 (30 % de survie 5 ans), grade SBR III : 8 et 9 (moins de 10 % de
survie 5 ans).
la prsence demboles vasculaires ;
limportant contingent intracanalaire.
3. Facteurs biologiques
Ce sont des facteurs prdictifs de lvolution mtastatique.
Rcepteurs hormonaux(RH) ; il sagit des rcepteurs destrognes
(RE) et des rcepteurs de progestrone (RP), qui sont des protines
effectrices de la rponse biologique des hormones strodes
dans les cellules mammaires. Leur prsence est associe un
meilleur pronostic en matire de survie ; leur dtermination est,
en fait, surtout utile comme facteur prdictif de rponse un
traitement hormonal, quand au moins lun des RE est prsent.
Pourcentage de cellules en phase S mesure par la cytomtrie de
flux : il permet une mesure directe de la prolifration tumorale. Il
sagit dun puissant facteur pronostique biologique, quil y ait ou
non un envahissement ganglionnaire ; il constitue un facteur
pronostique de la rponse la chimiothrapie.
Oncogne HER-2/neu (ErbB2) : ce gne code un rcepteur trans-
membranaire de type tyrosine-kinase, de la famille des gnes
ErbB. Ces gnes deviennent transformants par amplification, ou
surexpression de lARN et de la protine du gne ; ils sont tous
surexprims des degrs variables dans les cancers du sein,
R
Q

1
5
9
TUMEURS PI THLI ALES NON I NFI LTRANTES
TUMEURS PI THLI ALES I NFI LTRANTES
Classication histologique
des cancers mammaires
Tableau 6
Carcinome canalaire in situ (ou intracanalaire) CCIS
Carcinome lobulaire in situ (CLIS)
Carcinome canalaire infiltrant
Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire
prdominante
Carcinome lobulaire infiltrant
Carcinome mucineux (ou collode)
Carcinome mdullaire
Carcinome papillaire
Carcinome tubuleux
Carcinome adnode kystique
Carcinome scrtant juvnile
Carcinome apocrine
Carcinome mtaplasique (pidermode, cellules fusiformes,
chondrode ou osseux, mixte)
Maladie de Paget du mamelon
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31 0
notamment ErbB2, dont la surexpression accrot les proprits
dinvasion et de potentiel mtastatique et constitue donc un facteur
de mauvais pronostic. Outre son intrt pronostique, cet oncogne
a un intrt dans le domaine thrapeutique, car il ouvre une voie
dans le domaine de limmunothrapie passive par administration
danticorps monoclonal, utilise en cas de rsistance la chimio-
thrapie dans les cancers du sein avancs. Ladministration dun
anticorps anti-HER2/neu humanis, le trastuzumab (Herceptine),
en monothrapie ou en association la chimiothrapie, a permis
dobtenir des rsultats encourageants ; son utilit en traitement
adjuvant est en cours dvaluation.
Autres marqueurs pronostiques : lanti-oncogne p53, les acti-
vateurs du plasminogne (du type urokinase, uPA) et leurs inhi-
biteurs (inhibiteur de lurokinase, PAI 1), la cathepsine D sont des
facteurs pronostiques qui nont pas de place dans la pratique
actuelle, les rsultats des tudes consacres leur valeur pro-
nostique tant souvent contradictoires.
Parmi tous ces facteurs pronostiques, seulement un nombre
rduit dentre eux est gnralement reconnu pour pouvoir tre
utilis dans les indications des traitements adjuvants. Il sagit de :
lge de la patiente (< 35 ans), la taille tumorale, lenvahissement
ganglionnaire histologique, le type histologique, et surtout le
grade histologique, enfin les rcepteurs hormonaux.
4. Dfinition des catgories risque
mtastatique
Sur cette base a t tablie une dfinition des catgories
risque mtastatique pour les patientes ayant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire, qui nont cependant pas
toutes une tumeur de bon pronostic, dfinition constituant une
hirarchisation dans lvaluation du risque mtastatique et
une aide dans ltablissement des indications thrapeutiques.
Patientes avec rcepteurs hormonaux positifs :
groupe risque minime ou faible : femmes ayant des RE et
(ou) la RP positifs, avec une taille tumorale 20mm, et un
grade histologique I, et un ge 35 ans ;
groupe risque moyen ou lev : RE et (ou) RP positifs, et
un des facteurs suivants : taille tumorale > 20 mm, ou grade
histologique 2-3, ou ge < 35 ans.
Patientes avec rcepteurs hormonaux ngatifs : elles sont consi-
dres demble comme tant dans un groupe risque moyen
ou lev.
Ces facteurs sont importants, car ils permettent dvaluer le
risque mtastatique et de poser les indications thrapeutiques.
Prise en charge thrapeutique
Elle doit se faire une fois le diagnostic affirm par lexamen
histologique. Le cancer du sein tant un cancer volution
rgionale et surtout gnrale, le traitement est le plus souvent
la fois locorgional et gnral : le premier repose sur la chirurgie
et (ou) la radiothrapie, le deuxime sur les traitements mdicaux
(chimiothrapie et hormonothrapie).
Certains cas particuliers ne seront pas abords ici : les carcinomes
canalaires in situ du sein et les cancers inflammatoires du sein.
1. Mthodes thrapeutiques
Le traitement locorgional est chirurgical ou radiothrapique.
Techniques chirurgicales: le traitement conservateur comporte
une tumorectomie associe un curage axillaire. Une reprise
chirurgicale du lit tumoral est ncessaire si les marges dexrse
ne sont pas saines, limites, ou incertaines.
Le traitement radical repose sur la mammectomie, qui consiste
en lexrse de la glande mammaire avec son tui cutan et la
plaque arolo-mamelonnaire, en conservant le muscle grand
pectoral.
Le curage axillaire est toujours associ en cas de tumeur
infiltrante. Dans la recherche permanente de traitements moins
invasifs pour la patiente, le prlvement du ganglion axillaire
sentinelle constitue une alternative, en cours dvaluation depuis
quelques annes. Le principe est de faire lexrse du premier
relais ganglionnaire axillaire pour rechercher un envahissement
tumoral, et de ne pas faire de curage si le ganglion axillaire
sentinelle est non mtastatique. Le reprage de ce ganglion se
fait par injection dun colorant, le bleu patente, en pritumoral
ou en pri-arolaire, et (ou) par injection dun traceur radioactif
qui permet de localiser le ganglion sentinelle laide dune sonde
de dtection.
Radiothrapie externe : cest la deuxime composante du
traitement locorgional de la maladie. Elle est systmatique en
cas de traitement conservateur. Elle permet surtout de diminuer
le risque de rcidive locale qui passe de 30 10 % 10 ans ; en
revanche son impact sur la survie est faible.
Elle dbute en gnral 4 semaines aprs lacte chirurgical.
La dose minimale dlivre est de 50 Gray (Gy), fractionne en
25 sances de 2 Gy sur une dure de 5 semaines. Pour les femmes
de moins de 50 ans, on ralise une surimpression du lit tumoral de
16 Gy , permettant une diminution du risque de rcidive de 41 %.
Les chanes ganglionnaires sus et sous-claviculaires, mammaire
interne, sont irradies avec une dose de 46 50 Gy, uniquement si
les ganglions axillaires sont mtastatiques. Cependant, la chane
mammaire interne doit tre irradie en prsence dune tumeur interne
ou centrale, mme si les ganglions axillaires ne sont pas envahis.
La radiothrapie peut tre faite de faon concomitante la chimio-
thrapie ; des tudes sont en cours sur limpact de cette association
en matire de toxicit et dimpact sur la survie.
Le traitement systmique comporte la chimiothrapie et lhormo-
nothrapie.
Chimiothrapie
Chimiothrapie adjuvante: elle permet un traitement gnral
de la maladie et augmente la survie sans rcidive ainsi que la
survie globale.
Il sagit dune polychimiothrapie comportant toujours un
intercalant (anthracycline), un alkylant (cyclophosphamide,
Endoxan), et un antimtabolite (5 fluorouracile). Diffrents
protocoles sont utiliss, en particulier le FEC et le FAC, associant
le 5 FU, lpirubicine (FEC) ou la doxorubicine (Adriblastine)
[FAC], et le cyclophosphamide. Les taxanes nont pas leur place
actuellement en adjuvant des cancers du sein. Les protocoles
comportent 6 cycles raliss toutes les trois semaines.
I-10 -Q159
Tumeurs du sein
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31 1
La chimiothrapie adjuvante prolonge la survie dans tous les
groupes de femmes, quel que soit le statut des rcepteurs hormo-
naux. Le bnfice absolu de la chimiothrapie est variable selon
les groupes dge : laugmentation de la survie globale 10 ans
avant 50 ans est de 12 % chez les patientes pN1 contre 5 % chez
les patientes pN0, et de 50 69 ans respectivement 3 et 3,2 % (11).
Elle est dautant plus efficace que la femme est plus jeune :
chez les femmes jeunes RH +, lobtention dune amnorrhe
mme transitoire doit amliorer le bnfice, do lintrt de
lassociation un agoniste de la LH-RH ;
Chimiothrapie noadjuvante : dans certains cas, la chimio-
thrapie est ralise avant le traitement locorgional de la tumeur
primitive, pour permettre secondairement un geste chirurgical
non ralisable demble. En dehors des cancers inflammatoires,
elle sadresse aux tumeurs inoprables demble, cest--dire les
grosses tumeurs (> 30mm) qui en sont lindication principale.
Elle comporte 6 cycles 3 semaines dintervalle. ct de
protocoles classiques , les taxanes, en particulier le doctaxel
(Taxotre), ont t introduits dans les protocoles, seuls ou en
association. Le traitement chirurgical, conservateur ou radical,
est dcid en fonction de la rponse tumorale obtenue par cette
chimiothrapie premire.
Chimiothrapie intensive : les protocoles de chimiothrapie
traditionnels sont limits par leurs effets toxiques, notamment
au niveau hmatopotique. Avec lapparition des facteurs de
croissance comme lrythropotine et les facteurs de croissance
des globules blancs, la conservation des cellules souches hma-
topotiques, les doses limites ont pu tre rvalues la hausse
permettant dobtenir une rponse chez des patientes jusque-l
chimiorsistantes. Ainsi ont t introduites dans larsenal
thrapeutique les hautes doses de traitement chimiothra-
pique, associes aux autogreffes de cellules souches hmato-
potiques.
La principale indication, en dehors des cancers du sein
inflammatoires, est constitue par les patientes ayant un enva-
hissement ganglionnaire histologique massif.
La survie long terme ne semble pas prolonge par ce type
de chimiothrapie. Des essais sont en cours pour valuer ces
protocoles chez les patientes trs haut risque de rcidive.
Hormonothrapie
Il en existe trois grands types.
La suppression de lactivit ovarienne entrane une castration,
soit irrversible ralise par la chirurgie (annexectomie bilatrale
perclioscopique) ou la radiothrapie la dose de 12 16 Gy, soit
rversible par les agonistes de la LH-RH : gosrline (Zoladex) ;
leuprorline (Enantone). La castration dfinitive diminue le risque
annuel de rechute et de dcs par cancer du sein de 31 % ; ces
rsultats sont trs significatifs et se confirment au fil du temps
(avec un suivi de 15 ans). En revanche, la castration napporte
pas de bnfice supplmentaire quand elle est associe la
chimiothrapie. En labsence de chimiothrapie, la suppression
ovarienne apporte une augmentation trs significative de la
survie sans rcidive et de la survie globale, rsultats se confirmant
au fil du temps (rsultats 10 ans).
Les anti-strognes ont pour chef de file le tamoxifne (Nol-
vadex et ses gnriques). Le tamoxifne est la molcule la plus
utilise actuellement, prescrite la dose de 20 mg/j pour une
dure de cinq ans, considre actuellement comme la dure
optimale. Les effets secondaires sont domins par : bouffes
vasomotrices, perturbation du cycle menstruel, thrombophl-
bite, et augmentation du risque de cancer de lendomtre par
trois ou quatre. Le traitement adjuvant par tamoxifne diminue
le risque annuel de rcidive et de dcs chez les patientes RH+,
quels que soient lge et le statut ganglionnaire. En revanche, il
namliore pas les rsultats chez les patientes RH. Lassociation
du tamoxifne la chimiothrapie chez les patientes RH+ am-
liore encore les rsultats en diminuant le risque annuel de rci-
dive et de dcs. Par ailleurs le tamoxifne diminue le risque de
cancer controlatral, mais il augmente le risque de cancer de
lendomtre et daccident thrombo-embolique (suffisamment
rares toutefois pour ne pas modifier la survie). Enfin le tamoxi-
fne peut tre utilis en no-adjuvant, chez les patientes de plus
de 70 ans ayant une tumeur localement volue, comme alter-
native au traitement radical par mammectomie.Les inhibiteurs
de laromatase (enzyme) permettent la conversion du choles-
trol et des andrognes en strognes : anastrozole (Arimidex),
ltrozole (Fmara), exmestane (Aromazine). Leur efficacit
gale celle du tamoxifne. Des tudes sont en cours sur lintrt
des inhibiteurs de laromatase en adjuvant ; leurs rsultats pro-
metteurs en font des concurrents trs srieux du tamoxifne
dans un proche avenir.
Traitement locorgional : les indications thrapeutiques reposent
avant tout sur la taille tumorale (fig. 5).
Lassociation chirurgie conservatrice et radiothrapie donne
des rsultats identiques la mammectomie en matire de survie
sans rcidive et de survie globale. Elle est indique en cas de
R
Q

1
5
9
Traitements locorgionaux des cancers du sein T1 ou
T2, N0 ou N1, M0.
Figure 5
Tumorectomie
+ curage axillaire
Patey
Radiothrapie
Sein : 50 Gy
Lit tumoral : 15-20 Gy
Aires ganglionnaires
si pN1
Chimiothrapie
no-adjuvante
Radiothrapie
chirurgie
(conservatrice
ou radicale)
TUMEUR
> 30 mm 30 mm
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31 2
tumeur de moins de 30 mm, ne comportant pas denvahissement
cutan ou profond. Ce critre de 30 mm est nuanc en fonction
du volume des seins, une mammectomie pouvant tre ralise
pour une tumeur de 30 mm ou moins dans un petit sein, une
tumorectomie pouvant au contraire tre accepte pour une
tumeur de 4 voire 5 cm dans un sein volumineux. La chirurgie
oncoplastique occupe une place importante dans la prservation
des rsultats esthtiques, tout particulirement pour les tumeurs
des quadrants infrieurs.
La mammectomie est indique demble dans les autres cas,
dans un deuxime temps lorsque lexamen histologique montre
p. ex. une composante de carcinome intracanalaire extensive
I-10 -Q159
Tumeurs du sein
Traitements gnraux aprs la mnopause des cancers du sein T1 ou T2
30 mm, N0 ou N1, M0.
Figure 7
HAUT risque
RE
CT*
RE
+
BAS risque QUEL QUE SOIT le risque
TAM ou rien
pN : envahissement ganglionnaire ; RE : rcepteurs aux strognes ; TAM : tamoxifne ;
CT : chimiothrapie ; * : intensification si N 8 ou 10
2
.
RE
+
RE
CT*
LT + Tamoxifne
Suppression
ovarienne TAM
TAM
pN0 pN1
non rsque en zone saine, car le risque de
dvelopper une rcidive est alors important.
Les indications de la radiothrapie aprs
mammectomie se discutent en cas denvahis-
sement ganglionnaire (surtout si le nombre
de ganglions envahis est 3), de tumeur
volumineuse (> 50 mm), denvahissement
cutan ou parital (fig. 5 9).
Traitement gnral : il est tabli dans le
cadre de comits pluridisciplinaires de canc-
rologie. Le choix du traitement est ensuite
propos et fait avec la patiente, aprs infor-
mation sur les diffrents traitements (efficacit
et tolrance).
Il existe 3 critres principaux guidant le
choix des traitements adjuvants, dans lordre :
lge et (ou) le statut mnopausique, lenva-
hissement ganglionnaire histologique, et les
rcepteurs hormonaux. Lindication principale
de la chimiothrapie est lenvahissement
des ganglions axillaires (fig. 6 et 7) chez la
femme de moins de 70 ans (en fonction de
ltat physiologique) ou la prsence de fac-
teurs pronostiques pjoratifs (en particulier
taille tumorale > 20 mm, voire mme 10 mm,
grade histologique lev ou rcepteurs hor-
monaux ngatifs). Les indications dune chi-
miothrapie reposent sur lanalyse prcise des
facteurs cliniques, histologiques et biolo-
giques afin de raliser un vritable traitement
la carte (hors essai thrapeutique). Elle
reste le standard pour les patientes RH-.
Lorsquil nexiste pas denvahissement
ganglionnaire, un certain nombre de patien-
tes ont cependant un risque mtastatique.
En cas de RH-, il sagit dune indication de
chimiothrapie, et en cas de RH+, dune
indication dhormonothrapie (fig. 6 et 7)
par tamoxifne dans le groupe bas risque,
ainsi que dans le groupe haut risque en
post-mnopause, alors que, en pr-mno-
pause dans le groupe haut risque, existent
trois options : la suppression ovarienne
tamoxifne, tamoxifne seul, association
chimiothrapie puis tamoxifne.
Les femmes jeunes, de moins de 35 ans, et
RH+ bnficient moins de la chimiothrapie,
leur survie sans rcidive tant infrieure
Traitements gnraux avant la mnopause des cancers du sein T1 ou T2
30 mm, N0 ou N1, M0.
Figure 6
HAUT risque
RE
CT*
RE
+
BAS risque QUEL QUE SOIT le risque
TAM ou rien RE
+
RE
CT*
pN0 pN1
TAM CT +TAM
pN : envahissement ganglionnaire ; RE : rcepteurs aux strognes ; TAM : tamoxifne ;
CT : chimiothrapie ; * : intensification si N 8 ou 10
2
.
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31 3
celle des femmes RH- : cela peut sexpliquer par leffet hormonal
moindre de la chimiothrapie chez ces femmes jeunes ; lam-
norrhe due la chimiothrapie est de 30 % contre 60 80 %
chez les femmes de plus de 40 ans, selon les protocoles utiliss.
Ces rsultats sont en faveur de lassociation de la suppression
ovarienne (hormonothrapie par agoniste de la LH-RH) la chimio-
thrapie.
Les indications thrapeutiques concernant les tumeurs loca-
lement volues sont rsumes dans les fig. 8 et 9.
R
Q

1
5
9
Traitements des tumeurs localement volues chez les
femmes de moinsde 70 ans (cancers T2 > 30 mm ou T3 N0 ou N1, M0).
Figure 8
Traitements des tumeurs localement volues chez les
femmes de plusde 70 ans (cancers T2 > 30 mm ou T3, N0 ou N1, M0).
Figure 9
Le cancer du sein est le cancer fminin le plus frquent.
Un prlvement histologique doit tre ralis
systmatiquement sur toutes les lsions atypiques.
Le dpistage du cancer du sein et la surveillance long
terme sont particulirement importants.
Le traitement principal associe un traitement locorgional
(chirurgie et [ou] radiothrapie) et un traitement gnral
(chimiothrapie et hormonothrapie).
POINTS FORTS
retenir
Le ganglion sentinelle : une rvolution
dans la chirurgie du cancer du sein ?
Travagli JP
(Rev Prat 2001 ; 51 [20] : 2209-11)
Cancer du sein : les THS seraient-ils
injustement incrimins ?
L MG
(Rev Prat Med Gen 2000 ; 14 [507] : 1441-3)
tude hormonale des mastoses
Gorins A, Netter A
In : les mastopathies
Paris : Masson, 1966 : 149
Estimation de lincidence du cancer
du sein en France en 1995 (Rseau franais
des registres de cancer, FRANCIM)
Chaplain G, Colonna M, Bumi A et al.
(J Le sein 1999 ; 126-30)
Standards, Options,
Recommandations pour la prise
en charge des patientes atteintes
de cancer du sein
non mtastatique
Fdration nationale des centres de lutte
contre le cancer (FNCLCC)
John Libbey Eurotext
(Janvier 2001 [2
e
mise jour])
Pour en savoir plus
Surveillance aprs traitement
Elle constitue la dernire tape du traitement, avec la parti-
cularit dtre essentiellement clinique. En effet, il a t montr
linutilit dune surveillance intensive par des examens compl-
mentaires en labsence de signe dappel clinique. Cette sur-
veillance dbute par un interrogatoire prcis la recherche de
signes fonctionnels concernant les organes les plus souvent
atteints : asthnie, perte dapptit et amaigrissement, douleurs
osseuses, essoufflement, douleurs de lhypocondre droit,
cphales ou vertiges.
Lexamen clinique est centr sur lexamen des seins et des
aires ganglionnaires satellites, la recherche dune rcidive
locale. Un examen clinique complet lui fait suite, incluant lexa-
men gyncologique.
Une mammographie doit tre ralise systmatiquement
une fois par an. Dautres examens complmentaires ne sont
demands que sur signes dappel : scintigraphie osseuse, cho-
graphie hpatique, radiographie pulmonaire ou scanner cr-
bral. Au niveau biologique, la surveillance des marqueurs, sur-
tout CA 15.3, ne se fait au cours du traitement que sils taient
levs au moment du diagnostic initial pour surveiller la
rponse thrapeutique, ou lors de lapparition de symptmes
faisant voquer une rcidive.
La surveillance gyncologique sous traitement par tamoxifne
est indispensable, et toute mtrorragie doit tre explore pour
rechercher un cancer utrin (adnocarcinome de lendomtre).
Cependant il ny a pas lieu de raliser des chographies pelviennes
systmatiques chez une patiente asymptomatique. I
Microbiopsies CT no-adjuvante (6 cycles)
Rvaluation clinique, mammo et chographique
TDM ou IRM
Rgression > 50 %
Chirurgie
CONSERVATRICE
Radiothrapie
Rgression < 50 %
Chirurgie
RADICALE
Radiothrapie
+ Hormono-
thrapie si RE +
Microbiopsies
Mammectomie
+ curage
Hormonothrapie
no-adjuvante si RE+
Radiothrapie
+ hormonothrapie si RE+
Tumorectomie + radiothrapie
selon rponse tumorale
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31 4
I-10 -Q159
Tumeurs du sein
Ladnofibrome du sein est une tumeur bnigne
dont lge moyen de survenue se situe vers 40 ans.
Lexamen complmentaire le plus utile pour prciser
le diagnostic dadnofibrome est lchographie.
Un traitement progestatif permet le plus souvent
de faire disparatre un adnofibrome du sein.
Lindication dexrse chirurgicale dun adnofibrome
se discute lorsque celui-ci est volumineux,
en particulier lorsque sa taille est > 30 mm.
4
3
2
1
A / VRAI OU FAUX ?
Limagerie de la maladie fibrokystique (MFK)
des seins repose, en premire intention,
sur lassociation mammographie chographie.
Lors dune premire consultation, la survenue
dune douleur brutale en regard dun nodule
prsentant toutes les caractristiques dun kyste
impose une ponction en urgence de ce nodule
pour vacuer le liquide sous tension et soulager
la patiente, avant de ladresser au radiologue.
Une femme ayant une MFK des seins a un risque
augment de cancer du sein prsentant un eczma
atopique.
Le traitement mdical de la MFK a un but
avant tout symptomatique.
4
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Parmi les facteurs pronostiques ci-dessous, indiquer
lesquels dentre eux sont les plus importants
et donc pris en compte dans le choix des indications
thrapeutiques du cancer du sein :
Lge de la patiente.
La taille tumorale.
Le type histologique.
Lenvahissement ganglionnaire histologique.
Le pourcentage de cellules en phase S.
Les rcepteurs hormonaux lstradiol
et la progestrone.
6
5
4
3
2
1
C / QCM
R p o n s e s : A : F , V , F , V / B : V , F , F , V / C : 1 , 2 , 4 , 6 .
de la QUESTION
260 p. 327
La maladie de Paget ne touche jamais quune pice
osseuse squelettique.
La maladie de Paget nest asymptomatique
que dans moins de 5% des cas.
Une maladie de Paget peut tre la cause dun tat
dmentiel.
3
2
1
A / VRAI OU FAUX ?
La calcitonine reste le traitement de premire
intention de la maladie de Paget.
Lhypoacousie nest que peu influence
par les traitements par biphosphonates.
Une paraparsie dorigine pagtique
est une indication dun traitement
par biphosphonates par voie parentrale.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
En pratique courante, quelles sont les propositions
vrifies dans la maladie de Paget ?
La ralisation dune scintigraphie osseuse corps
entier est indispensable dans le bilan initial.
La survenue dun ostosarcome est frquente
dans le cours volutif.
Les nouveaux biphosphonates permettent
dans certains cas de normaliser le remaniement
osseux.
Un dosage des phosphatases alcalines totales
permet de suivre lactivit de la maladie.
Il nest pas utile de rpter la scintigraphie
pour le suivi volutif de la maladie.
5
4
3
2
1
C / QCM
R p o n s e s : A : F , F , V / B : F , V , V / C : 1 , 3 , 4
en ligne
*
*
P
R
A
T
I
C
I
E
N
L
A

R
E
V
U
E

D
U
3 0 J U I N 2 0 0 4 /
T O M E 5 4 N 1 2
3
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2
0
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5
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N
12
(12
7
7
-13
9
2
)
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Nphrologie Urologie
Q 160
Facteurs favorisants
Il existe des facteurs favorisant les cancers du testicule,
comme les testicules non descendus (testicule ectopique
ou cryptorchide) qui font courir un risque 35 fois
suprieur celui dune population normale de cancer
testiculaire (il sagit alors le plus souvent dune forme
sminomateuse). Cependant, seulement 6 % des cancers
surviennent chez des patients ayant un antcdent de testi-
cule non descendu. La cure des testicules non descendus
(orchidopexie) ne protge pas compltement du risque
ultrieur de cancer, mais facilite la surveillance car le tes-
ticule est facilement palpable.
Les testicules dysgntiques sont le sige dun pourcen-
tage important de carcinome in situ (25%).
Les autres facteurs de risque sont latrophie du testicule,
lexposition aux rayons X, lexposition la chaleur.
Les tumeurs bilatrales surviennent dans 5 % des cas ;
elles sont soit simultanes (5%), soit conscutives (95 %).
Le risque relatif de faire une 2
e
tumeur du testicule est
denviron 28 lorsquil sagit dune tumeur non smino-
mateuse, et de 20 en cas de sminome.
Aprs gurison dun cancer du testicule, le risque
davoir un cancer sur le testicule oppos est de 2 5 %
dans les 25 annes suivantes.
Il existe des formes familiales de cancer testiculaire.
Ces tumeurs sont plutt bilatrales, et affectent les sujets
un ge plus jeune. Un gne de prdisposition a t
localis en Xq 27 : il sagit du gne TGCT1.
Anatomopathologie
Lexamen anatomopathologique dune tumeur du testicule
est fondamental : cest lui qui permet de choisir le traitement
et, dans une certaine mesure, connatre le pronostic.
En dehors des tumeurs bnignes du testicule (tumeur de
Leydig scrtant de lstradiol) il existe 2 groupes histo-
logiques diffrents : les sminomes, et les tumeurs germi-
nales non sminomateuses, qui peuvent dans 60 % des
cas sobserver isolment, ou dans 40 % des cas tre
associs entre eux. Dans ce cas, le pronostic est condi-
tionn par la forme histologique la plus maligne.
Tumeurs germinales
non sminomateuses
Elles reprsentent 60 % des cas de cancer du testicule. Il
sagit des carcinomes embryonnaires, des choriocarci-
nomes, des tratomes, des tumeurs du sac vitellin (yolk
sac tumour).
pidmiologie
Incidence
Lincidence du cancer du testicule est de 3/100 000 habitants.
Sa frquence est trimodale, avec un petit contingent
chez lenfant (sous forme de tumeur du sac vitellin). La
majeure partie des tumeurs du testicule apparat entre
15 et 35 ans, et aprs 60 ans.
Ce cancer semble en augmentation dans le monde occidental,
surtout chez les hommes de moins de 35 ans.
La frquence des types histologiques varie en fonction
de lge de survenue (tableau I).
Tumeurs du testicule
DR Pascal ESCHWEGE, PR Grard BENOIT
Service durologie, centre hospitalier universitaire de Bictre, 94275 Le Kremlin-Bictre.
Les tumeurs du testicule sont rares,
et sont 9 fois sur 10 malignes.
Les cancers du testicule reprsentent
moins de 2 % des cancers masculins,
sauf pour la priode 15-35 ans o ils reprsentent
prs de 35% des cancers.
Les tumeurs malignes du testicule sont
dans 97 % dorigine germinale.
Les autres tumeurs peuvent tre des tumeurs
malignes du stroma, des tumeurs de cellules
de Leydig, des tumeurs des cellules de Sertoli
ou beaucoup plus rarement des mtastases.
Enfant : tumeur du sac vitellin
20-30 ans : choriocarcinome
25-35 ans : tratocarcinome ou carcinome embryonnaire
30-40 ans : sminome
> 50 ans : sminome spermatocytaire, lymphome malin
Frquence relative
des diffrents cancers du testicule
en fonction de lge
TABLEAU I
1. Carcinomes embryonnaires
Ils reprsentent environ 20% des cancers du testicule, et
surviennent chez lhomme jeune (de 20 30 ans). Ils
sont htrognes sur le plan histologique o on note un
tissu trs indiffrenci. Ils ont une volution lymphophile
et une grande chimiosensibilit.
Le choricarcinome est associ au sminome dans 30 %
des cas, au carcinome embryonnaire dans 30%, au tratome
dans 10 %, et au tratocarcinome dans 25%. Le chorio-
carcinome pur reprsente 1 % des cancers. Il prsente
sur le plan histologique une association de syncytiotro-
phoblaste et de cytotrophoblaste. Cette tumeur, souvent
hmorragique en macroscopie, a une volution maligne
par dissmination lymphatique et vasculaire. Ces patients
prsentent souvent des mtastases pulmonaires ds le
diagnostic. Ces tumeurs scrtent de la -hCG.
Les tratomes reprsentent 5% des cancers du testicule.
Ils peuvent tre matures, se prsentant sous forme de
lsions kystiques faites de tissus matures (dents, cheveux),
ou immatures. Ils doivent tre considrs comme des
tumeurs malignes ou tratocarcinome dans environ 30 %
des cas, puisquils dveloppent des mtastases.
Leur principal diagnostic diffrentiel est celui de kyste
pidermode.
Les tumeurs du sac vitellin (ou yolk sac tumour ou
tumeur du sinus endodermique ou tumeur vitelline ou
carcinome embryonnaire de type infantile) ont t
dcrites initialement chez lenfant. On retrouve ce type
de lsion dans 40 % des tumeurs germinales de ladulte.
Elles scrtent de l-ftoprotine (AFP) et ont une
volution lymphophile.
Le carcinome in situ est une lsion prcancreuse des
tumeurs cellules germinales. Il est caractris par la
prsence de cellules germinales atypiques en couche
unique circulaire reposant sur une membrane basale
amincie. Une fois apparu, le carcinome in situ ne disparat
pas spontanment, et 5 ans il volue 1 fois sur 2 vers
une tumeur invasive.
Tumeurs sminomateuses
Les sminomes, qui reprsentent 40 % des tumeurs
germinales du testicule, surviennent essentiellement
aprs 40 ans.
Il sagit dune tumeur blanche, homogne dont il existe
3 formes :
le sminome typique ou sminogoniome (80% des cas) ;
le sminome anaplasique (10%) ;
le sminome spermatocytaire (2-12 % des cas et
retrouv dans plus de 50 % des cas chez lhomme de
plus de 50 ans).
Le sminome est radiosensible, il a une volution lymphophile.
Tumeurs mixtes ou composites
Elles sont trs frquentes. Ces tumeurs contenant un mlange
de composants sminomateux et non sminomateux doivent
tre traites comme des tumeurs non sminomateuses
dont le pronostic dpend de la forme la plus agressive.
Classification topographique
et clinique des tumeurs
Les tumeurs du testicule sont classes selon la classifi-
cation TNM, qui associe, en plus, les valeurs des mar-
queurs tumoraux sriques.
La classification TNM (TNM 97) des tumeurs du testicule
comporte des particularits.
pT ne concerne que les tumeurs germinales :
pTx : tumeur primitive ne pouvant tre classe (en
particulier en labsence dorchidectomie) ;
pT0 : absence de tumeur primitive (par ex. cicatrice
rsiduelle) ;
pTis : carcinome in situ;
pT1 : tumeur limite au testicule et lpididyme, pouvant
envahir lalbugine, mais pas la vaginale. Absence
denvahissement vasculaire ou lymphatique ;
pT2 : tumeur limite au testicule et lpididyme, avec
envahissement vasculaire ou lymphatique ou tumeur
franchissant lalbugine et envahissant la vaginale ;
pT3 : tumeur envahissant le cordon spermatique (avec
ou sans envahissement lymphatique ou vasculaire) ;
pT4 : tumeur envahissant la paroi scrotale (avec ou sans
envahissement lymphatique ou vasculaire).
pN ne concerne que les ganglions rgionaux ; la lat-
ralit nintervient pas :
pNx : ganglions rgionaux non valuables ;
pN0 : absence de mtastase ganglionnaire rgionale ;
pN1 : mtastase ganglionnaire unique < 2 cm ou mul-
tiples ganglions mtastatiques < 2 cm de plus grande
dimension ;
pN2 : ganglion mtastatique unique de 2 5 cm, ou
ganglions mtastatiques multiples tous < 5 cm;
pN3 : ganglions (s) > 5 cm.
M :
Mx : mtastases distance non valuables ;
M0 : absence de mtastase distance ;
M1 : prsence de mtastases distance :
.
M1a : prsence de mtastases ganglionnaires non
rgionales (mdiastinales ou sus-claviculaires) ou de
mtastases pulmonaires,
.
M1b: autres localisations mtastatiques.
Marqueurs tumoraux sriques :
Sx : marqueurs non valus ;
S0 : marqueurs normaux ;
S1 : LDH < 1,5 X N ;
S2 : LDH 1,5 10 X N ou HCG 5 000-50 000 ou
-ftoprotine 1 000-10 000;
S3 LDH>10 X N ou HCG > 50 000 ou -ftoprotine
> 10 000.
Marqueurs tumoraux
Types de marqueurs
Les tumeurs bnignes de Leydig (leydigome) scrtent
de lstradiol, et doivent tre recherches en particulier
en cas de tumeur bilatrale.
T UME UR S DU T E S T I CUL E
non pulmonaires et marqueurs tumoraux -ftoprotine
1 000 ng/mL et 10 000 ng/mL ou -hCG 5 000 UI/L
(1000 ng/mL) et infrieur ou gal 50 000 UI/L ou
LDH 1,5 fois la normale, et 10 fois la normale.
Cela reprsente 28 % des tumeurs non sminomateuses.
La survie 5 ans est de 80%.
Pour les tumeurs sminomateuses, ce sont toutes les
localisations confondues avec mtastases viscrales non
pulmonaires et marqueurs normaux. Cela reprsente 10 %
des sminomes et la survie 5 ans est de 72 %.
3. Facteur de mauvais pronostic
Pour les tumeurs non sminomateuses, ce sont : tumeur
testiculaire avec atteinte ganglionnaire mdiastinale et
mtastases viscrales non pulmonaires et marqueurs tumo-
raux-ftoprotine > 10 000 ng/mL ou -hCG > 50 000 UI/L
ou LDH > 10 fois la normale. Cela reprsente 16 % des tumeurs
non sminomateuses. La survie 5 ans est de 48 %.
Pour les tumeurs sminomateuses, il ny a pas de patients
classs en mauvais pronostic.
Diagnostic
Examen clinique
1. Interrogatoire
Dans 2 cas sur 3, il sagit dun homme jeune prsentant une
augmentation de volume dune bourse, isole et indolore.
Il peut sagir dune sensation de lourdeur scrotale ou de
douleur testiculaire provoque par une hmorragie intra-
tumorale.
Un traumatisme est retrouv une fois sur 10 lorsquon
interroge les patients, mais il ne faut en aucun cas se
laisser garer par cette notion et toujours penser la
possibilit dune tumeur sous-jacente du testicule.
Certains symptmes sont lis la scrtion dhormones
dorigine tumorale : la gyncomastie peut tre rvlatrice
dun choriocarcinome.
Lapparition dune masse abdominale rtropritonale
priaorticocave, dune adnopathie sus-claviculaire doit
faire voquer une tumeur testiculaire et faire pratiquer
lexamen du contenu scrotal. Il faut rechercher une
bourse vide, tmoin dun testicule non descendu.
Le retard de diagnostic est souvent suprieur 6 mois :
il appartient au mdecin dtre particulirement vigilant
lors de lexamen des bourses de faon ne pas laisser
voluer une tumeur du testicule.
Au moindre doute, lincertitude diagnostique doit conduire
faire une chographie testiculaire et lexploration
chirurgicale du contenu scrotal par voie inguinale aprs
clampage premier du cordon.
2. Signes physiques
Lexamen des bourses est fondamental. Il commence du
ct sain, et ncessite une description sur un schma dat.
Le testicule peut tre augment de volume, indolore,
voire insensible. Il a un aspect lourd. Cette masse nest
pas transilluminable.
Les autres marqueurs tumoraux sont des glycoprotines
enzymatiques produites par la tumeur qui permettent de
suivre lvolution de la masse tumorale sous linfluence
du traitement. Ils permettent de dpister les rechutes
tumorales avant la rechute clinique.
La -hCG a une demi-vie de 24 48 h.
L-ftoprotine a une demi-vie de 5 j.
La concentration srique de ces marqueurs reflte lhisto-
logie et le volume tumoral.
La LDH et la phosphatase alcaline placentaire (PLAP)
sont moins utilises.
Les sminomes ne produisent pas d-ftoprotine,
mais peuvent dans de rares cas produire de la -hCG. Ils
produisent par contre de la phosphatase alcaline placentaire.
Le carcinome embryonnaire produit de l-ftoprotine.
Le choriocarcinome produit de la -hCG.
Certaines tumeurs malignes du testicule ne scrtent pas
de marqueurs ; 50% des tumeurs germinales non smino-
mateuses de stade T1 nen scrtent pas.
Le tableau II rcapitule les diffrents marqueurs prsents
dans les diffrents types de tumeurs du testicule.
Nphrologie Urologie
-FP -hCG
Sminome pur + 10 %
(< 1 000 ng/mL)
Carcinome embryonnaire ++
Choriocarcinome +++ 100 %
Tumeur du sac vitellin ++
Tratome
Marqueurs tumoraux
selon le type de tumeur
TABLEAU II
Valeur pronostique
1. Facteurs de bon pronostic
testiculaire, avec ou sans atteinte ganglionnaire rtro-
pritonale mais avec absence de mtastases viscrales
non pulmonaires et marqueurs tumoraux -ftoprotine
< 1 000 ng/mL et hCG < 5 000 UI/L (1 000 ng/mL) et
LDH < 1,5 fois la valeur suprieure de la normale. Cela
reprsente 56 % des tumeurs non sminomateuses. La
survie 5 ans est de 92%.
Pour les tumeurs sminomateuses, ce sont toutes les loca-
lisations confondues avec labsence de mtastases viscrales
non pulmonaires et marqueurs normaux. Cela reprsente
90% des sminomes et la survie 5 ans est de 86%.
2. Facteur de pronostic intermdiaire
testiculaire, avec ou sans atteinte ganglionnaire rtro-
pritonale, mais avec absence de mtastases viscrales
Ce testicule peut tre le sige dune masse gnralement
indolore dformant son contour. Elle est surmonte par
un pididyme normal, tmoignant que la tumeur est bien
testiculaire. Le cordon est habituellement normal, ainsi
que le contenu scrotal oppos.
La palpation du scrotum permet de faire la diffrence
avec dautres masses intrascrotales, comme une hydrocle,
un kyste de lpididyme transilluminable, une hmatocle,
une tuberculose pididymaire (dure).
La recherche dun testicule non descendu doit tre effectue,
en particulier la naissance. Son existence favorise
lapparition dune tumeur testiculaire ultrieure.
3. Autres lments de lexamen
Lexamen clinique doit rechercher principalement une
gyncomastie, une masse abdominale, un ganglion sus-
claviculaire, et une hpatomgalie.
La dcouverte dune masse abdominale chez un sujet
jeune doit conduire systmatiquement examiner les
testicules la recherche dune tumeur. Celle-ci est parfois
extrmement petite en comparaison de la masse abdominale,
et doit conduire faire une chographie testiculaire et une
exploration chirurgicale : il sagit du syndrome du cancer
testiculaire involu (burn out syndrome).
Examens paracliniques
1. Examens vise diagnostique
Lchographie testiculaire retrouve une lsion cho-
gne htrogne intratesticulaire.
Les marqueurs tumoraux doivent tre prlevs dans
le sang priphrique avant lorchidectomie ; ils servent
de rfrence pour la suite de laction thrapeutique.
Prservation de la fertilit : lorsque le diagnostic de
tumeur maligne du testicule est fortement voqu chez
un homme jeune, il faut proposer, avant lorchidectomie,
une mise du sperme dans une banque CECOS (Centre
dtude et de conservation des ufs et du sperme).
2. Bilan dextension
Le bilan dextension prthrapeutique repose sur le
couple marqueurs (voir plus haut) et scanner thoraco-
abdominal.
Le scanner thoraco-abdominal permet lexploration des
chanes ganglionnaires lombo-aortiques. On tudie tout
particulirement les relais ganglionnaires du testicule
qui se situent de chaque ct de laorte proximit du
pdicule rnal. Latteinte ganglionnaire doit tre voque
en cas dadnomgalie suprieure 1,5 cm.
Le scanner thoracique est ncessaire ; les nodules mta-
statiques pulmonaires apparaissent dabord dans les
zones sous-pleurales et aux bases pulmonaires.
Le bilan hpatique est ralis laide de lchographie
et du scanner.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) peut rvler
des adnomgalies. Les ganglions sont dtects en
squence pondre en T1 sans injection de produit de
contraste.
La lymphographie bipdieuse est abandonne, car elle
ne donne pas dinformation supplmentaire.
Le scanner crbral est demander en cas de lsions
pulmonaires multiples.
Traitement
Le traitement dpend de la forme histologique et du
stade de la tumeur. Il dbute donc toujours par lorchidec-
tomie par voie haute. Si le diagnostic de tumeur bnigne
est suspect (leydigome par exemple) le traitement repose
sur lnuclation.
Orchidectomie
Le diagnostic diffrentiel repose sur lexamen anatomo-
pathologique de la pice opratoire.
Lablation du testicule atteint est le premier temps du
traitement.
Lincision ne doit jamais tre faite au niveau de la bour-
se, mais lexploration doit se faire par voie inguinale
aprs clampage premier du cordon. Lorchidectomie est
ralise aprs ligature section du cordon lorifice profond
du canal inguinal.
Elle confirme la tumeur, et permet une analyse histo-
logique de toute la pice ainsi que de son pdicule. Un
prlvement sanguin des veines du cordon doit tre
effectu, pour sensibiliser la dtection des marqueurs
tumoraux. Aprs lablation du testicule malade, on
peut mettre en place une prothse testiculaire but
esthtique.
Une fois le type de cancer dtermin par lexamen au
microscope du testicule enlev, le stade du cancer est
prcis par le dosage des marqueurs et le scanner abdo-
minal et thoracique. En fonction du type de cancer et de
son stade, un traitement complmentaire par radiothrapie
ou chimiothrapie est gnralement ncessaire.
Chimiothrapie
Diffrents protocoles, combinaison de diffrents mdica-
ments donns des doses prcises selon une chronologie
particulire, ont prouv leur grande efficacit dans le
traitement des cancers du testicule.
Lvolution se fait au fil des annes vers des traitements
qui ont la mme efficacit, mais des effets secondaires
de plus en plus rduits. Ces protocoles sont dsigns par
les initiales des produits utiliss :
BEP = blomycine, toposide, cisplatine (P pour platine) ;
EP = toposide, cisplatine ;
VIP = toposide, ifosfamide, cisplatine ;
PVB = cisplatine, vinblastine, blomycine.
Les protocoles sont souvent administrs toutes les
3 semaines, avec plusieurs jours de traitement chaque
fois. On parle alors de cycles, avec 1 cycle toutes les
3 semaines.
1. Tumeurs germinales non sminomateuses
Tumeurs de stades pT1 pT4 N0, M0, marqueurs
normaliss aprs orchidectomie : une surveillance stricte
pendant 5 ans peut tre suffisante. Elle comprend un dosage
des marqueurs tumoraux tous les mois la 1
re
anne, puis
tous les 2 mois la 2
e
anne, puis tous les 3 mois la 3
e
anne,
enfin 2 fois par an pendant 2 ans. La tomodensitomtrie
thoraco-abdomino-pelvienne doit tre ralise tous les 3 mois
la 1
re
anne, puis tous les 4 mois la 2
e
anne, enfin tous
les 6 mois les 3 annes suivantes.
Un curage ganglionnaire rtropritonal unilatral est
propos en cas de tratome mature pur ou de mauvaise
adhsion prvisible une surveillance rapproche.
Enfin, sil y a une atteinte ganglionnaire, 2 cycles de chimio-
thrapie (BEP) sont proposes tous les 21 j.
La chimiothrapie est propose demble aux patients
haut risque, ayant soit dun carcinome embryonnaire pur ou
majoritaire (suprieur 80 %) ou des emboles tumoraux
vasculaires veineux ou lymphatiques (2 cycles de chimio-
thrapie tous les 21 j).
Radiothrapie externe
Elle est utilise dans le traitement des sminomes. Elle
consiste en une sance de rayons X tous les jours pendant
quelques semaines (25 Gy). Ces rayons visent les voies
lymphatiques venant de la rgion de laine et aboutissant
aux ganglions situs le long de laorte.
Curage ganglionnaire rtropritonal
Les lymphatiques des testicules remontent vers des ganglions
qui se trouvent la partie haute de labdomen, prs des
reins. Le curage ganglionnaire consiste enlever les
ganglions lymphatiques dans lesquels arrive la lymphe
en provenance des testicules. Ces ganglions sont situs
le long de laorte. Le curage est gnralement fait aprs une
chimiothrapie initiale. Lopration se fait par une incision
mdiane au niveau de labdomen, ou par clioscopie.
Quelle que soit la technique, la morbidit est de 0,15 % pour
ce qui concerne ljaculation. Le curage a un objectif
diagnostique et curateur. Il doit tre fait avec la prservation
des nerfs de ljaculation qui passent en avant de la trifur-
cation aortique (figure).
Nphrologie Urologie
Curage ganglionnaire rtro-
pritonal pour cancer du testicule.
Les ganglions lymphatiques au
contact de laorte et de la veine
cave sont les premiers relais
ganglionnaires lymphatiques des
testicules. droite, le drainage
lymphatique du testicule se fait
vers les ganglions pr-caves, latro-
caves et inter-aortico-caves.
gauche, le drainage sa fait vers les
ganglions pr-aortiques, latro-
aortiques ou para-aortiques et
inter-aortico-caves.
Ganglions
inter-aortico-caves
Ganglions
pr-aortiques
Ganglions
iliaques primitifs
Ganglions
para-aortiques
Ganglions
pr-caves
Ganglions
latro-caves
Stades pT1 pT4 N1 N3 M1b ou N0, M0 marqueurs
non normaliss : pour les patients de bon pronostic
(absence de mtastases viscrales extrapulmonaires, pS1),
on propose une chimiothrapie (3 cycles de chimiothrapie
ou 4 cures dEP) tous les 21 j.
Le bilan de rvaluation 4 semaines aprs le dernier
cycle permet dorienter le patient vers :
une chirurgie des masses rsiduelles avec curage uni-
latral + 2 cycles de VIP si prsence de tissu tumoral
actif et marqueurs normaliss. Labstension est possible
en cas de tratome dans la tumeur initiale si rgression
des masses ganglionnaires de plus de 80%;
une chimiothrapie de rattrapage (4 cycles de VIP)
lorsque les marqueurs sont encore anormaux, puis
rvaluation.
Pour les patients de pronostic intermdiaire (absence de
mtastase viscrale extrapulmonaire, pS2), on propose
une chimiothrapie (3 ou 4 cycles de chimiothrapie
tous les 21 j).
Le bilan de rvaluation 4 semaines aprs le dernier
cycle doit tre ralis, et le traitement reste alors le
mme que pour les patients de bon pronostic.
Pour les patients de mauvais pronostic (mtastases vis-
crales extrapulmonaires ou pS3), on propose une chimio-
thrapie raison de 4 cycles de chimiothrapie tous les
21 j, puis un nouvelle valuation 4 semaines aprs la fin du
traitement, et lattitude sera alors identique aux autres cas.
2. Tumeurs germinales sminomateuses
Stades pT1 pT4, N0, M0 : lindication est celle
dune radiothrapie la dose de 25 Gy lombo-aortique
+ iliaque homolatrale.
Stade pT1 pT4, N1 ou N2, M0 : lindication est celle
dune radiothrapie la dose de 25 Gy lombo-aortique +
iliaque homolatrale + 5 10 Gy de surdosage sur les
aires ganglionnaires pathologiques. Pas dirradiation
prophylactique mdiastinale.
Stades pT1 pT4, N3, M1a ou M1b : lindication est
celle dune chimiothrapie (4 EP).
Le bilan de rvaluation 4 semaines aprs la radiothrapie
ou la chimiothrapie influence le traitement compl-
mentaire. Sil existe une masse rsiduelle infrieure 3 cm,
on ralise une surveillance.
Sil existe une masse rsiduelle suprieure 3 cm, on
ralise une chirurgie dexrse la plus complte possible.
Surveillance aprs traitement
La sensibilisation du patient au risque de tumeur contro-
latrale est importante. Il faut lui apprendre lautopalpation
et lui proposer une chographie testiculaire controlatrale
priodique. Le suivi doit tre prolong au-del de 10 ans
en cas de tratome dans la pice dorchidectomie.
Conclusion
Les tumeurs du testicule doivent tre suspectes chez
tous les patients prsentant une masse solide intrascrotale.
Le diagnostic positif de cancer repose sur lorchidectomie
par voie haute qui permet de faire ltude histologique.
Le traitement doit tre assur par une quipe multidisci-
plinaire comprenant chirurgiens, radiothrapeutes, onco-
logues mdicaux, mdecins gnralistes, biologistes,
biologistes de la reproduction.
Le pronostic est excellent dans la majorit des cas.
Une surveillance long terme de la toxicit des mdicaments
et de la radiothrapie est ncessaire chez ces patients. I
La mortalit du cancer de testicule, qui tait
observe dans plus de 50 % des cas avant 1970,
est actuellement de moins de 10%.
Les lsions malignes du testicule sont maintenant
curables dans la trs grande majorit des cas,
y compris au stade mtastatique. Ces rsultats
sont dus lamlioration des techniques
de diagnostic (marqueurs tumoraux et radiologie),
des thrapeutiques mdicamenteuses
et des techniques chirurgicales.
Les protocoles actuels cherchent rduire
la morbidit long terme en slectionnant
au mieux les patients avant de les traiter
en les protgeant, la fois sur le plan des cancers
radio- ou chimio-induits et sur le plan de la fertilit.
889
PARTIE I / MODULE 1
APPRENTISSAGE DE
LEXERCICE MDICAL
Q 146
Tumeurs intracrniennes
P
r
Marcel Chatel, D
r
Vronique Bourg
Service de neurologie, CHU hpital Pasteur, 06006 Nice Cedex
chatel.m@chu-nice.fr
L
es tumeurs intracrniennes
comportent des lsions
primitives, bnignes et
malignes, et des lsions secon-
daires par envahissement
mtastatique. Les tumeurs
primitives peuvent se dvelop-
per partir de tous les types
de cellules constituant soit le
cerveau lui-mme (tumeurs intra-
axiales), soit les structures pri-
crbrales, extra-axiales :
nerfs crniens, mninges,
vaisseaux, vestiges embryon-
naires.Leurs points communs
sont leur localisation intracrnienne et, un moindre degr, leur
smiologie clinique, mais chaquetype tumoral est caractris par
son histoire naturelle, son comportement volutif. Lapproche
thrapeutique de ces lsions doit tenir compte de ces variables
et implique la coordination de plusieurs disciplines neurologie,
neurochirurgie, neuroradiologie, radiothrapie, chimiothrapie qui
jouent des rles essentiels dans les soins prodigus ces patients.
PIDMIOLOGIE
TUMEURS PRIMITIVES
Lincidence globale des tumeurs primitives intracrniennes
est actuellement de 11/100000/an.
Lincidence des gliomes de haut grade et des lymphomes pri-
mitifs a augment durant les deux dernires dcennies,
probablement en raison du vieillissement gnral de la popula-
tion, permettant par l mme le dveloppement de ces tumeurs.
Le seul facteur tiologique prouv est un antcdent dirra-
diation crnienne (pour lsion cutane, teigne du cuir chevelu)
qui peut induire le dveloppement retard, de 10 20 ans, de
tumeurs mninges ou gliales.
Des risques lis aux expositions professionnelles (drivs
nitrs) ou des habitudes alimentaires (ingestion abondante et
chronique deau forte teneur en chlore) ont t rapports dans
des sries cas/tmoins.
Le rle de lenvironnement a fait lobjet de multiples tudes
de risque, sans conclusion ; le rle suspect des micro-ondes de
faible puissance mises par les tlphones cellulaires, antennes
haute frquence et lignes haute tension reste non scientifi-
quement confirm, mais il justifie toujours la poursuite des
programmes de vigilance en sant publique.
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer une tumeur
intracrniene.
Identifier les situations
durgence et planifier leur
prise en charge.
POINTS FORTS
> Lquilibre entre oncognes et gnes suppresseurs de tumeurs agissant par lintermdiaire
de facteurs de croissance ou de laltration de la cascade de signalisation intracellulaire
domine les conceptions de la pathognie tumorale crbrale, comme de toute tumeur.
Les techniques diagnostiques utilisant des micropuces ADN ouvrent la voie des
classifications biomolculaires.
> Les tumeurs intracrniennes comportent un double pronostic : celui de la tumeur
elle-mme et celui de sa localisation ; une lsion oncologiquement bnigne peut
compromettre le pronostic vital par souffrance crbrale.
> Les tumeurs intracrniennes naissent des divers tissus : mninges, vaisseaux, glie,
plexus, chorodes. Les tumeurs gliales et neuronales reprsentent 60 % des tumeurs
intracrniennes ; les mningiomes, 15 % ; les mtastases, 15 % ; le reste est fait de
tumeurs rares.
> Les donnes neuroradiologiques sont le reflet des caractristiques macroscopiques
de la croissance tumorale et peuvent tre intgres dans la dmarche diagnostique globale,
chaque type tumoral ayant ses propres patrons de croissance et dinfiltration du tissu crbral.
> Ldme pritumoral a un rle important dans lexpression clinique de la lsion ; il sagit
dun dme vasognique li la rupture de la barrire hmato-encphalique. Il rpond
aux corticodes (mthylprednisolone, dexamthasone).
comprendre
Ref08/04_Chatel_889 13/05/04 14:36 Page 889
890
Les risques gntiques intrinsques de dveloppement de
tumeurs intracrniennes primitives sont retrouvs dans un faible
pourcentage de cas et sintgrent soit dans le contexte de phacoma-
toses (maladie de von Recklinghausen, sclrose tubreuse de Bour-
neville,) soit dans celui de syndromes familiaux (Li-Fraumeni, Turcot,
Gardner). Lexistence de ces syndromes justifie de questionner les
patients ou leur entourage sur leurs antcdents pour une ven-
tuelle recherche de risque gntique (tableau 1).
TUMEURS MTASTATIQUES
Les mtastases de cancers viscraux reprsentent 15 % des
tumeurs intracrniennes. Leur incidence relle est plus leve, car
de trs nombreuses mtastases crbrales passent cliniquement
inaperues dans le contexte de cancers avancs. Dans les sries
autopsiques, elles sont retrouves dans plus de 60% des cas. Pou-
mons, seins et mlanomes sont les cancers dorigine les plus fr-
quents et reprsentent respectivement: 35, 15 et 10% des cas. Inver-
sement, 80% des mlanomes auront des mtastases crbrales.
RLE DE LGE
La frquence de survenue des types tumoraux et leur locali-
sation varient suivant lge :
chez ladulte, gliomes, mningiomes, mtastases prdominent
et sont localiss prfrentiellement en rgion supratentorielle
(70%) ;
chez lenfant, mdulloblastomes, pendymomes, tumeurs
neuro-pithliales primitives dominent et se localisent plus fr-
quemment en fosse postrieure (60%).
ONTOGENSE/ONCOGENSE/ONCOBIOLOGIE
Les tumeurs crbrales partagent les rgles gnrales de
loncogense : le dveloppement tumoral est le rsultat de
la prolifration anormale dun clone cellulaire, que ce soit
partir dune cellule souche non diffrencie (origine embryog-
ntique) ou dune cellule adulte secondairement ddiffrencie.
Quel que soit lorgane, le contrle numrique et de diffrencia-
tion des cellules dpend de nombreux gnes : oncognes, gnes
suppresseurs de tumeurs, gnes inducteurs ou inhibiteurs
dapoptose, gnes de facteurs de croissance et des transferts de
signaux intracellulaires, gnes de contrle des tlomrases
De quelques-uns au dbut des annes 1980, des centaines de
gnes sont actuellement lis au dveloppement des tumeurs
crbrales. Quils soient modifis par mutation ponctuelle spo-
radique ou transmissible, par mutation virale ou chimique, leur
altration entrane une cascade de dysrgulations qui va sten-
dre sur des dures variables, de quelques mois de longues
annes, ou mme des dcennies.
Certaines corrlations entre anomalies gntiques et types
de tumeurs gliales ont t tablies.
La connaissance de ces mcanismes oncobiologiques ouvre
aux perspectives de classifications biomolculaires des tumeurs
et permet aussi de comprendre les tentatives de nouvelles voies
thrapeutiques : inhibition de facteurs de croissance, agents blo-
quant leurs rcepteurs ou les tapes de cascades de signal cellu-
laire, agents inducteurs des voies apoptotiques ou inhibiteurs de
langiogense.
CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE :
TYPES TUMORAUX
Bien que conteste, la classification de lOrganisation mon-
diale de la sant reste la rfrence internationale ; elle repose
uniquement sur laspect histologique des lsions et nintgre
aucune notion dhistoire naturelle, ni de neuro-imagerie (v. Pour
approfondir 1). Elle est le rsultat dun consensus entre les diver-
ses coles neuropathologiques ; elle permet le travail des grou-
pes internationaux coopratifs, malgr un important risque da-
vis divergents lis au caractre subjectif de tout critre
morphologique et lchantillonnage des lsions (tableau 2).
Limmunohistologie utilise depuis deux dcennies des anticorps
spcifiques (anti-GFAP, anti-S100, anti-neurofilaments) pour
le typage de cellules daspect incertain.
Les tumeurs primitives se dveloppent partir des diffrents
tissus intracrniens (tableau 2) :
le parenchyme neuro-pithlial, tumeurs rarement
APPRENTISSAGE DE
LEXERCICE MDICAL
Syndromes gntiques familiaux les plus frquents
Tableau 1
TYPE DE PATHOLOGI E GNOMI QUE
Neurofibromatose de type I (Maladie de Recklinghausen)
Neurofibromateuse de type 2
Syndrome de Li-Fraumni
Syndrome de Turcot
FRQUENCE
1/4 000
1/4 000
150 familles
160 cas
TYPE TUMORAL
Astrocytome pilocytique
Astrocytome diffus
Neurinome
Mningiome
Astrocytome
Glioblastome
Mdulloblastome
Schwannome
Astro III
Glioblastome
LOCALI SATI ON GNTI QUE
17q22-12
22q12
17p13
7p22
3p21.3
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891
neuronales mais plus souvent gliales (gliomes au sens strict) ;
la leptomninge : mningiomes ;
les cellules de Schwann des nerfs crniens, neurinomes ou
schwannomes ;
les reliquats embryonnaires : craniopharyngiomes, kystes
pidermodes, chordomes ;
les vaisseaux : hmangioblastomes.
NOTION DHISTOPRONOSTIC
ET DE GRADE TUMORAL
lidentification du type cytologique dominant, le diagnostic
neuropathologique doit ajouter celui de lhistopronostic ou
grade de malignit de la lsion.
Ce grade est tabli sur quatre critres de transformation ana-
plasique des tissus tumoraux : densit cellulaire, activit mito-
tique , no-angiogense et ncrose. Aussi simples que puissent
paratre ces critres vis--vis de la complexit du processus de
transformation tumorale, ils permettent de confrer une
tumeur un pronostic volutif.
Le grade II est caractris par une faible densit cellulaire,
aucune ou de rares images de mitose, pas de prolifration endo-
thliale et pas de ncrose. Le grade IV au contraire est affirm
sur la densit cellulaire leve, la frquence des atypies nuclai-
res et des mitoses, la no-angiogense pseudo-glomrulaire et
la prsence de zones de ncrose avec ou sans pseudo-palissades.
Ces deux extrmes ne posent que peu de difficults. Par
contre, affirmer un dbut de transformation anaplasique, ou
tablir un grade III versus IV peut tre trs difficile et est lori-
gine des dsaccords diagnostiques.
Ces critres microscopiques sont corrls dune part
la biologie tumorale dont ils ne sont que les reflets et de lautre
aux aspects neuroradiologiques (scanner ou IRM) qui visualisent
ces consquences structurales. Cette double corrlation permet
souvent de suggrer le diagnostic de nature de la tumeur et de
son comportement biologique sur ses seuls aspects en imagerie.
EXAMEN CLINIQUE
La smiologie des tumeurs crbrales est simple et, dans de
trs nombreux cas, le diagnostic est fait par le mdecin gnraliste.
Cette smiologie comporte trois types de symptmes : des
symptmes gnraux systmiques, des symptmes et signes
lis la nature expansive de la lsion ; des symptmes dus
la souffrance parenchymateuse : dficits ou crises focales.
Les modalits dexpression clinique vont dpendre de beau-
coup de facteurs : la rapidit de croissance, suivant quelle auto-
rise ou non ladaptation silencieuse du tissu crbral ; la topogra-
phie lsionnelle : zones crbrales dexpression clinique majeure
ou zones cliniquement muettes ; la nature infiltrante ou circons-
crite, kystique ou compacte.
Les signes focaux : devant des crises focales dinstallation rcente
chez ladulte, secondairement gnralises ou non, devant des dfi-
cits moteurs, sensitifs ou sensoriels ou une aphasie dinstallation
progressive, la dmarche diagnostique est vidente et conduit
directement la demande dimagerie crbrale : IRM sans et avec
gadolinium ou tomodensitomtrie (v. Pour approfondir 1).
Les symptmes dhypertension intracrnienne : de mme devant
un tableau dhypertension intracrnienne, avec nauses, vomisse-
ments, cphales intenses, baisses fluctuantes de la vision, diplo-
pie variable par atteinte du VI, la demande dIRM ou dfaut de
scanner sera aussi immdiate (classiquement le fond dil tait
requis pour rechercher un dme papillaire de stase, mais actuel-
lement cette exploration ophtalmologique nest plus assez perfor-
mante par rapport la neuroradiologie pour tre maintenue dans
les prescriptions de premire intention) [v. Pour approfondir 2].
Les tableaux atypiques : dans quelques circonstances, le clini-
cien rencontrera des difficults diagnostiques :
lles cphales chroniques peu intenses mais rcurrentes, souvent
en fin de nuit, amliores en cours de matine, pouvant simuler
des migraines ;
ldes cphales aigus, une thrombophlbite crbrale ;
lla diminution des capacits dattention peuvent tre banalises ;
ldes dolances dinstabilit peuvent demeurer longtemps isoles,
sans signe objectif de souffrance vestibulaire ou de fosse post-
rieure. Dans ces cas, la persistance des symptmes dclenchera
les consultations itratives et les investigations morphologiques.
Classication selon lOMS et grade
des tumeurs crbrales les plus frquentes
Tableau 2
GROUPE TUMORAL
Tumeurs astrocytaires
Oligodendrogliomes
Oligo-astrocytomes
Tumeurs pendymaires
Tumeurs neurono-giales
Tumeurs pinales
Tumeurs embryonnaires
Tumeurs des nerfs
Craniens et rachidiens
Tumeurs mninges
I
I I
I V
I I I
TYPE TUMORAL GRADE :

Pilocytique
Bas grade
Anaplasique
Glioblastome
Bas grade
Anaplasique
Bas grade
Haut grade
Sous pendymome
Bas grade
Haut grade
Gangliocytome
Gangliogliome
Tumeur neuropithliale
Dysembryoplasique
Pinocytome
Pinocytome/pinoblastome
Pinoblastome
Mdulloblastomes
pendymoblastomes
Schwannome
Mningiome
Mningiome anaplasique
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892
Les signes gnraux : il faut mentionner lasthnie. Elle na pas
dexplication biologique ; isole, elle est peu spcifique, et sou-
vent elle ne prend sens que rtrospectivement. Dans un
contexte de cphales, elle est un signe qui doit attirer latten-
tion. Elle accompagne trs souvent la phase initiale prdiagnos-
tique ; elle rgresse, souvent disparat, durant les priodes de
rponse aux traitements et rapparat lors de toutes les phases
volutives. Si elle est intense et handicapante, elle peut justifier
un traitement symptomatique pour amliorer la qualit de vie.
La dure dinstallation des symptmes est un signe important li
la fois la nature de la tumeur et au mcanisme qui entrane
son expression clinique ; gnralement les lsions de haut grade
ont de brves histoires cliniques, mais des lsions trs lente-
ment installes peuvent aussi sexprimer de faon soudaine : un
mningiome silencieux durant des annes ou un neurinome de
lacoustique lorigine dune surdit mconnue du patient peu-
vent se dcompenser cliniquement en quelques jours par un
biais dmateux, kystique ou hmorragique intra-tumoral.
APPRENTISSAGE DE
LEXERCICE MDICAL
Pour approfondir
1/Classification OMS versus classi-
fication hpital Sainte-Anne
Cet article est bas sur la classification
de lOrganisation mondiale de la sant,
car cest actuellement la seule reconnue
de faon internationale.
Il faut cependant savoir que lexprience
trs particulire de lhpital Sainte-Anne
Paris o ont pu tre tudies de
nombreuses pices de rsection de foyers
tumoraux pileptognes a permis dtablir
dtroites corrlations entre les donnes
neuroradiologiques et les aspects neuro-
pathologiques et a conduit C. Daumas-
Duport proposer :
1. dintgrer les donnes neuroradiologiques
IRM, comme des donnes de croissance
tumorale macroscopique qui orientent
le diagnostic en restreignant le nombre
de possibles ;
2. de rinterprter les aspects de
gliome de bas grade comme des
lsions faites doligodendrocytes dissmins
au sein dun tissu glial ractionnel. Cette
remise en question de lexistence mme
de lentit gliome de bas grade
demeure lobjet de controverses
dexperts et demeure encore actuellement
sans consquence dans les stratgies de
traitement des patients.
2/Situations durgence
Les tumeurs crbrales peuvent conduire
deux situations durgence vitale :
lhypertension intracrnienne et les
engagements crbraux ; ltat de mal
pileptique focal secondairement gnralis.
Hypertension intracrnienne
et engagements crbraux
Tout processus expansif intracrnien peut
entraner un syndrome dhypertension
intracrnienne, soit par augmentation
rapide du volume tumoral (kyste,
hmorragie), soit par compression
veineuse, soit par blocage des voies du
liquide cphalorachidien.
Sur le plan clinique, le tableau se manifeste
par des cphales souvent majeures,
persistantes, apparaissant en fin de nuit,
associes une tendance nauseuse ou
des vomissements. Chez lenfant, des
pisodes de baisse dacuit visuelle
tmoignent de la souffrance du nerf
optique et de lurgence thrapeutique.
En cas daggravation brutale de lhyper-
tension, et suivant la localisation de
la lsion, divers tableaux dengagement
crbral sont possibles : engagement
sous la faux du cerveau (atteinte de
la conscience, dficit crural par ischmie
de la partie distale de la crbrale
antrieure), engagement temporal interne
(paralysie extrinsque et intrinsque du
III homolatral et syndrome cortico-
spinal controlatral, troubles du rythme
respiratoire), engagement des amygdales
crbelleuses (rigidit nucale, renforcements
toniques segmentaires et [ou] constitution
de lsions irrversibles et une volution
pjorative court terme.
Les donnes radiologiques scanner ou
IRM confirmeront le processus en cours
et permettront le choix thrapeutique.
Dans tous les cas, les traitements anti-
dmateux seront prescrits sans dlai :
mthylprednisolone ou dexamthasone
intraveineuse dont laction sur ldme
vasognique est rapide et importante ;
la prescription de soluts hyperosmolaires
(mannitol intraveineux) peut venir
complter laction des strodes pour
le passage dune phase critique. En cas
docclusion des voies du liquide cphalo-
rachidien, un geste de drivation ventriculaire
sera discut en milieu neurochirurgical.
Les tats de mal focaux
secondairement gnraliss
Les lsions cortico-sous-corticales
peuvent provoquer des crises focales.
Ces pilepsies partielles sont un des
modes dentre dans la maladie. Leur
smiologie dpend de la localisation
lsionnelle ; certaines crises sont bien
contrles par une monothrapie anti-
pileptique, dautres sont rsistantes et
les crises peuvent devenir subintrantes,
ralisant un tat de mal partiel.
Le diagnostic clinique pourra tre
complt par un lectro-encphalogramme.
Cette situation clinique ne met pas
demble en jeu le pronostic vital, mais
elle justifie de vrifier la prise rgulire
du traitement, la posologie
et ventuellement de le renforcer.
Si, malgr les ajustements mdicamenteux,
les crises persistent et surtout si elles
conduisent une gnralisation
secondaire, la mise en route dun protocole
de type tat de mal simpose.
Il comporte, outre les mesures de
ranimation, lintroduction successive de
diazpine intraveineuse, puis, en cas de
non-rponse, de phnytone ou
fosphnytone, puis de phnobarbital.
De tels tats de mal pileptique ncessitent
une hospitalisation en milieu de soins
intensifs neurologiques ou
neurochirurgicaux.
Suivant le stade de la maladie tumorale
et les traitements oncologiques
antrieurement prescrits, la survenue
dun tel tat de mal pourra conduire
son dcours des dcisions
de chirurgie, de radiothrapie ou de
chimiothrapie complmentaires.
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893
DIAGNOSTIC POSITIF
Le diagnostic positif relve de limagerie.
LIRM : le consensus des neuro-oncologues place lIRM comme
le seul examen diagnostique qui est indiqu demble. Il doit com-
porter les squences pondres en T1, T2 et T1 gadolinium. Les
donnes ainsi obtenues serviront de base pour la pratique dven-
tuelles squences complmentaires, la slection des voxels pour
la spectrographie RMN et pour diriger la biopsie strotaxique.
Une IRM en T2 et T1 gadolinium ngative carte pratique-
ment le diagnostic de tumeur. LIRM demeure limagerie utilise
pour valuer la qualit de lexrse, la dfinition des champs
dirradiation si indique, et de toute faon le suivi du patient.
La tomodensitomtrie demeure souvent en France lexamen de
premire intention, car elle est facile obtenir et comporte peu
de faux ngatifs. Cependant, la fosse postrieure peut tre
difficile analyser, car il existe un artfact, et certains gliomes de
bas grade spontanment isodenses peuvent ne pas prendre
le contraste. Surtout, elle est moins informative sur la nature
lsionnelle et les limites tumorales. Ces insuffisances conduisent
finalement demander lIRM en seconde intention, mais
la disponibilit de la tomodensitomtrie demeure cependant
trs utile en cas daggravation rapide : pousse dmateuse,
dveloppement kystique, hmorragie intratumorale, aggrava-
tion postopratoire, etc.
Les imageries isotopiques SPECT ou tomographie mission de
positons (TEP) nont de justification que dans le cadre de protoco-
les de recherche clinique et en dehors de la phase diagnostique.
Leur usage dans la graduation mtabolique, et dans le diagnostic
diffrentiel entre rcidive et radioncrose nest pas gnra-
lisable la pratique de routine.
Langiographie na plus dindication diagnostique, mais elle
peut faire partie de la stratgie opratoire neurochirurgicale ou
permettre lembolisation dune tumeur hautement vascularise
par des polymres entranant la ncrose tissulaire.
Llectroencphalogramme (EEG) est le plus souvent inutile en
dehors de tableaux cliniques faits de syndromes confusionnels inex-
pliqus, compatibles avec un tat de mal pileptique non convulsif.
Une fois le diagnostic de tumeur port, le traitement antipileptique
est conduire sur la clinique et limagerie, pas sur les tracs EEG.
PRINCIPAUX TYPES TUMORAUX
TUMEURS GLIALES
La variabilit des prsentations et des conduites tenir
impose dindividualiser les types tumoraux les plus frquents.
1. Astrocytomes pilocytiques de grade I
Ces tumeurs surviennent essentiellement durant les deux
premires dcennies. Elles peuvent tre isoles ou sinscrire
dans le contexte dune neurofibromatose de Recklinghausen.
Elles se localisent souvent dans la fosse postrieure ; elles peu-
vent comporter dimportants dveloppements kystiques,
le tissu tumoral tant lui mme limit un nodule mural et
la paroi du kyste. La croissance macroscopique peut tre cir-
conscrite ou infiltrante, conditionnant les possibilits dexrse.
Le traitement optimal est la rsection complte qui conduit
la gurison dfinitive. En cas de formes infiltrantes ou de locali-
sation inaccessible, des protocoles de chimiothrapie avec
adriamycine et (ou) carboplatine ont t utiliss. Dans les rares
cas de transformation anaplasique, qui se rencontrent surtout
chez ladulte, la radiothrapie post-chirurgicale peut tre indique.
2. Astrocytomes de grade II
Les astrocytomes diffus de grade II ou gliomes dits de bas
grade ont en commun le caractre infiltrant de la lsion ; ils se
localisent dans la substance blanche et les structures profondes.
Ils voluent sur plusieurs annes. Leur expression clinique est
discrte, longtemps totalement silencieuse, en dehors de ceux
qui sont localiss proximit du cortex qui donnent naissance
des crises dpilepsie focale dont la smiologie dpend de
la topographie corticale. Lvolution de ces lsions est lente, sur
6,5 ans en moyenne, mais leur extension progressive est cons-
tante, et leur transformation anaplasique intervient dans
les 10 ans.
Leur prise en charge demeure mal codifie. Limagerie est habi-
tuellement suffisante pour le diagnostic de gliome de bas grade,
mais la biopsie est indique pour prciser le type cytologique prdo-
minant : astrocytome fibrillaire, protoplasmique, micro-gmistocy-
tique, avec ou sans composante oligodendrogliale. Les divers types
cellulaires gliaux naissant des mmes prcurseurs, le type cytolo-
gique final dominant dpendra de nombreux facteurs environne-
mentaux, et cela rend compte des difficults de classification fonde
sur la seule morphologie cellulaire. Lhtrognit cellulaire est
plus la rgle que lexception.
3. Astrocytomes anaplasiques de grade III
et glioblastomes secondaires
Ils reprsentent de 20 30 % des tumeurs gliales malignes.
Que ce soit au cours du suivi dun astrocytome de grade II ou
demble lors du diagnostic, la phase de latence clinique tant
totalement passe inapperue, les astrocytomes de grade III ou
anaplasiques se manifestent par des crises, des dficits et sur-
tout des cphales lies lhypertension intracrnienne.
En IRM, ces tumeurs prsentent le caractre infiltrant des
lsions de bas grade dorigine, mais sur une zone plus ou moins
tendue elles prsentent des signes radiologiques de transforma-
tion anaplasique focale : htrognit, plages se renforant au
gadolinium, zones de ncrose, suffusions hmorragiques (fig. 1).
4. Glioblastomes et gliomes de grade IV
Les glioblastomes constituent le groupe le plus important
des tumeurs gliales malignes (70 %) ; il nest pas homogne. On
distingue en effet les glioblastomes primaires ou de novo et
les glioblastomes secondaires, aboutissement dun processus
anaplasique progressif : ils sont caractriss par des profils
gntiques diffrents qui illustrent les limites des aspects
morphologiques, un mme aspect pouvant tre le rsultat dune
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894
cascade dvnements gntiques divers qui confrent
la lsion des potentiels de rponse thrapeutique qui lui sont
propres. Les glioblastomes primaires ont un taux lev de
mutations du gne du rcepteur lEGF, de dltions de p16, de
mutations de PTEN (phosphatase tensin gene). Les glioblasto-
mes secondaires ont des altrations de p53, surexpression de
PDGFet de son rcepteur.
Lhistoire clinique des tumeurs gliales de grade IV est habi-
tuellement brve : elles surviennent chez des sujets sans ant-
cdent, autour de 45 ans pour les glioblastomes secondaires,
autour de 55 pour les glioblastomes primaires.
Lentre dans la maladie est faite de quelques symptmes
discrets (asthnie, difficults de concentration, tat dpressif,
cphales de fin de nuit samliorant en cours de matine, lies
une hypertension intracrnienne) ; parfois crises focales et dfi-
cits segmentaires ou troubles du langage.
Laspect tomodensitomtrique ou IRM, ncrotique au centre,
entour dune vaste zone prenant le contraste et un important
dme autour ne pose que de rares problmes de diagnostic
diffrentiel avec une mtastase, un abcs, ou un infarctus
atypique (fig. 2).
5. Oligodendrogliomes
Les oligodendrogliomes reprsentent entre 20 et 30 % des
tumeurs gliales. Ces tumeurs peuvent adopter trois comporte-
ments : celui de lsions assez bien circonscrites, faites de cellules
larrangement caractristique en nid dabeille ; celui de
tumeurs de grade II sans caractre histologique de malignit,
mais tmoignant dune tendance se dvelopper rapidement et
infiltrer le parenchyme crbral, ce sont les oligodendroglio-
mes dits agressifs ; enfin, celui de tumeurs ayant les caractres
de malignit, clinique et histologique de grade III, anaplasique.
Ils sont dvelopps partir des cellules oligodendrogliales,
mais il existe de nombreuses tumeurs ayant une double compo-
sante astrocytaire et oligodendrogliale et la cellule prcurseur
dorigine est probablement une cellule neuropithliale primi-
tive ayant le double potentiel de diffrenciation (25 % au moins
de la lsion est ncessaire pour autoriser lappellation oligo-
astrocytome ).
Ce sont des tumeurs pileptognes en raison de leur localisa-
tion cortico-sous-corticale et de leur tendance infiltrante. Elles
peuvent aussi saccompagner de signes dficitaires perma-
nents. Leur aspect neuroradiologique reflte leur structure
neuropathologique ; elle est proche des astrocytomes de bas
grade, parfois mieux limits, mais aussi souvent trs infiltrants
sur plusieurs lobes ( fronto-insulo-temporal). La prsence de cal-
cifications est frquente mais inconstante et non spcifique.
6. Mdulloblastomes
Les mdulloblastomes reprsentent 7 8 % des tumeurs
crbrales primitives, 30% des tumeurs crbrales de lenfant ;
ils sont plus frquents chez le garon que chez la fille.
Leur origine est incertaine et peut tre double : soit les cellu-
les-souches persistantes de la couche des grains du cervelet soit
des cellules-souches rsiduelles du plafond du 4
e
ventricule
(velum medullaris posterior). Cette origine les intgre dans
le groupe nosologique des PNET (Primitive Neuro Epithelial
Tumors) dont la survenue se situe essentiellement durant la pre-
mire dcennie, quoique des cas adultes existent.
Sur le plan oncobiologique, une des caractristiques des
mdulloblastomes est leur tendance mtastatique par voie liqui-
dienne, soit en intraventriculaire, soit en primdullaire. Des
mtastases systmiques, osseuses et pulmonaires sont rguli-
rement rapportes dans la littrature.
Sur le plan clinique, les particularits sont lies la topographie
tumorale (fosse postrieure) et lge de survenue.
Les deux symptmes dominants seront des troubles
de lquilibre lis lataxie crbelleuse, et lhypertension
APPRENTISSAGE DE
LEXERCICE MDICAL
Astrocytome anaplasique de grade III. IRM T1, T1 + gadolinium et T2.
(Documents IRM ; D
r
S Chanalet-CHU-Nice).
Figure 1
Ref08/04_Chatel_889 13/05/04 14:36 Page 894
895
intracrnienne par blocage des voies liquidiennes au niveau du
4
e
ventricule ; une atteinte oculomotrice peut tre associe.
Chez lenfant, le mode dexpression peut tre constitu par :
des vomissements itratifs orientant vers une pathologie diges-
tive, une baisse de vision souvent mal verbalise, un port de tte
rigide par souffrance mninge postrieure. Des modifications
du comportement pourront tre les seuls symptmes.
Chez le nourrisson, un arrt de lalimentation, un comporte-
ment de souffrance, une tension de la fontanelle, une augmenta-
tion du primtre crnien orienteront vers un tableau dhyper-
tension intracrnienne.
Le diagnostic repose sur limagerie IRM ou TDM, entranant
sans dlai une prise en charge en neurochirurgie pour exrse
avec ou sans drivation ventriculaire pralable.
Parfois, le rsultat histologique rectifie le diagnostic neuro-
radiologique : pendymomes, astrocytomes pilocytiques,
papillomes des plexus chorodes peuvent conduire la mme
symptomatologie clinique et radiologique.
Une fois le diagnostic confirm, le pronostic est tabli selon
le systme de grade de Chang, spcifique aux mdulloblastomes
et qui se fonde sur la qualit de lxrse, le reliquat tumoral en
IRM, la prsence de cellules tumorales dans le liquide cphalora-
chidien (LCR) : lun de ces signes place le patient dans le groupe
haut risque qui impose des traitements complmentaires
chimiothrapiques et radiothrapiques.
7. Lymphomes primitifs du SNC
Ils reprsentent 2 3 % des tumeurs crbrales.
Leur incidence a augment dans le contexte du syndrome
dimmunodficience acquise, mais aussi chez les sujets immu-
nocomptents sans quaucune explication environnementale
puisse tre avance.
Hors cas lis au sida, les lymphomes primitifs du systme ner-
veux central (SNC) surviennent aprs 50 ans, plutt chez lhomme.
Il sagit de lymphomes de type B ; leur distribution neuro-ana-
tomique varie : masses unifocales, souvent proches des cavits
ventriculaires, ou multifocales (40 % des cas) avec des localisa-
tions hmisphriques alatoires.
La smiologie clinique est directement lie aux localisations
lsionnelles.
Le diagnostic est le plus souvent fait sur limagerie IRM,
confirme soit par la recherche de cellules anormales la ponc-
tion lombaire (25 % des cas), soit par biopsies strotaxiques.
Aucune exrse nest indique dans ces lsions qui correspon-
dent des processus pathologiques diffus intressant en fait
lensemble du systme nerveux central.
Le recherche de diffusion systmique ou le diagnostic diffrentiel
entre lymphome primitif ou secondaire un lymphome systmique
est thorique mais les quelques cas (5%) justifient pour certains
auteurs la pratique dune TDM thoraco-abdominale et un mylo-
gramme par ponction sternale ou biopsiemdullaire.
La recherche dextension au niveau du vitr doit par contre
tre systmatique et peut tre une voie de confirmation dia-
gnostique par ponction oculaire.
8. Mningiomes
Ils reprsentent 20% de lensemble des tumeurs intracrniennes.
Ils proviennent de la prolifration des cellules mningothlia-
les. Elles comportent de nombreux types neuropathologiques,
mais leur pronostic est li soit la rare transformation anapla-
sique de lsion de bas grade (2 3% des cas), soit, et cest le plus
frquent, la localisation la base du crne et lenvahissement
des structures osseuses compromettant lexrse totale.
Ils surviennent plus frquemment chez la femme avec une
rpartition de 3 femmes pour 2 hommes.
La survenue de tumeurs multiples, mningiomatose, sinscrit
souvent dans le contexte dune neurofribromatose de type 2 et
est lie la dltion du chromosome 22q.
Glioblastome grade IV. IRM T2, T1, T1 + gadolinium.
(Documents IRM ; D
r
S Chanalet-CHU-Nice).
Figure 2
Ref08/04_Chatel_889 13/05/04 14:36 Page 895
La survenue chez des femmes ayant eu un cancer du sein est
plus frquente et a donn lieu des recherches dhormonod-
pendance lie aux rcepteurs aux strognes des cellules
mningothliales.
Sur le plan clinique, les circonstances sont variables, mais tou-
tes conduisent rapidement la pratique dune imagerie IRM ou
TDM qui impose le diagnostic sur les aspects spcifiques de
la croissance mningiomateuse. Les seules circonstances difficiles
sont les cas dventuelles localisations intra-mningiomateuses de
mtastases de noplasmes viscraux et les lsions dveloppes
partir de la base du crne. Ldme prilsionnel est parfois impor-
tant li soit la libration de facteurs de permabilit de la barrire
hmato-encphalique, soit des phnomnes de stase veineuse.
9. Mtastases crbrales
Les mtastases crbrales surviennent dans 15 20 % des
cancers (60 % dans les sries autopsiques). Il est classique de
distinguer trois modes de prsentation : de novo la localisa-
tion crbrale est la premire manifestation clinique du cancer ;
synchrone elle sexprime au moment mme du diagnostic de
cancer viscral ; mtachrone, elle apparat au dcours du dia-
gnostic et du traitement du cancer primitif.
Dans le cas de lsion de novo , laspect radiologique est
souvent vocateur, mais une preuve histologique est ncessaire.
Elle peut tre obtenue de faon radicale par exrse ou biopsie,
ou par la recherche systmatique , mais souvent ngative, dun
cancer primitif dans les sites de survenue les plus frquents :
poumons, seins, peau, tube digestif, reins (marqueurs sriques,
tomodensitomtrie thoraco-abdominale). Si la mtastase est
unique, la rsection ou la radiochirurgie sont indiques ; si elles
sont multiples, la recherche du cancer primitif est souvent privi-
lgie avec traitement par irradiation encphale entier.
En cas de diagnostic synchrone, le poumon est souvent
le sige du cancer primitif. Si la lsion crbrale est unique,
sa rsection puis celle de la lsion thoracique peuvent parfois
entraner une gurison clinique prolonge (survie 5 ans de
20 40%).
Dans les cas les plus frquents, les mtastases crbrales
sont diagnostiques au dcours du diagnostic et du traitement
de la lsion primitive. Les options thrapeutiques dpendent de
nombreux facteurs : lsion crbrale unique ou multiple, diss-
mination de la maladie mtastatique, tat gnral, ge ; traite-
ments pralables.
Si la lsion est unique, le cancer viscral stable depuis plus de
3 mois, ltat gnral satisfaisant, une exrse totale suivie
dirradiation conduit une mdiane de survie de 10 mois, avec
20% de survivants 2 ans. B
APPRENTISSAGE DE
LEXERCICE MDICAL
POINTS FORTS
> Lincidence des tumeurs crbrales augmente sans
quil soit possible de rapporter cette tendance aux seuls
progrs des mthodes diagnostiques et au vieillissement
global de la population. Cette augmentation de lincidence
pose la question du rle de lenvironnement, mais aucun
facteur causal na pu tre dfinitivement tabli.
> Le diagnostic dune tumeur crbrale est radiologique.
Il est bas sur les donnes IRM, pondre en squence
T2-T1 sans et avec gadolinium, et ventuellement
spectrographie RMN. La tomodensitomtrie (TDM) peut
tre utilise en premire intention et en conditions
durgence, en raison de son accessibilit, mais limagerie
IRM doit lui tre prfre.
retenir
A / VRAI OU FAUX ?
Les mningiomes sont des tumeurs
de la dure mre.
Les sries autopsiques des patients
atteints de cancer viscral font tat
de mtastases intracrniennes dans
60 % des cas.
Les tumeurs de lenfant se localisent
prfrentiellement dans la fosse
postrieure.
B / VRAI OU FAUX ?
Les lymphomes primitifs du systme
nerveux sont dans 95 % des cas des
lymphomes de type B.
1
3
2
1
Limagerie la plus performante pour
un diagnostic de tumeur crbrale est
lIRM. Les trois squences essentielles
sont : T1, T1 + gadolinium, T2.
Une localisation crbrale syn-
chrone rvle le plus souvent une
tumeur primitive pulmonaire.
C / QCM
Les tumeurs crbrales malignes
entranent frquemment un dme
important.
Le mcanisme de cet dme est
cytotoxique.
2
1
3
2
Ldme pritumoral rpond aux
agents osmotiques et aux strodes.
Les tumeurs gliales malignes entra-
nent toujours un tableau dhyperten-
sion intracrnienne.
Toute tumeur crbrale doit bnfi-
cier dun traitement antipileptique.
5
4
3
R p o n s e s : A : F , V , V / B : V , V , V / C : 1 , 3 .
POUR EN SAVOIR PLUS
Clinique des tumeurs crbrales
primitives
Supiot F, Hildebrand J
In : Neuro-oncologie
Paris : Doin, 2001 : 57-72
896
Ref08/04_Chatel_889 13/05/04 14:36 Page 896

La Revue Du Praticien-Cancérologie, OncoHématologie

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