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Lupus érythémateux systémique :

Diagnostic et manifestations rénales
Semaine 5
Lionel Couzi, Manon Charrier

Service de Néphrologie-Transplantation-Dialyse – CHU Bordeaux
Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune affectant

principalement les jeunes femmes (9 femmes pour un homme) entre la fin de
l’adolescence et le début de la quatrième décennie de vie1. Il semble qu’il y ait une
tendance à une augmentation de la prévalence du lupus dans le monde ces
dernières années2. Une étude récente a montré qu’entre 2000 et 2015, on
comptabilisait aux Etats-Unis 28 411 décès de femmes attribués au lupus ; ainsi, le
lupus est la dixième cause de mortalité chez les femmes américaines entre 15 et 24
ans3.
I. Epidémiologie de la néphropathie lupique
L’atteinte rénale du lupus, qui survient dans environ 40 % des cas, augmente la
morbidité et la mortalité de la maladie, avec un risque de développer une maladie
rénale chronique de stade V de 11 % à 5 ans et de 22 % à 15 ans4. Au diagnostic du
LES, 16 % des patients présentent d’emblée une néphropathie lupique (NL). La
présence d’une atteinte rénale au diagnostic est associée à une probabilité plus
grande de poussées rénales au cours de l’évolution ultérieure du lupus5. Les patients
atteints de néphropathie lupique meurent le plus souvent de cause cardiovasculaire6.
La proportion d’hommes est plus importante dans la population lupique qui
développe une NL (16 %) que dans la population lupique sans NL (5 %). Les
hommes développent aussi plus tôt l’atteinte rénale que les femmes après le
diagnostic de lupus. 48 % d’entre eux auront une NL dans l’année suivant le
diagnostic, 52 % dans les 3 ans et 58 % dans les 10 ans. En revanche, seulement
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Auteur : Lionel Couzi, Manon Charrier
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20 % des femmes présentent une NL dans l’année suivant le diagnostic de lupus, 24

% dans les 3 ans et 29 % 10 ans après. Le risque de développer une NL est d’autant
plus important que l’âge de début du lupus est précoce.
Les mêmes tendances ethniques que dans la maladie lupique en général sont
retrouvées, avec une prévalence chez les noirs américains de 116,1 versus
34,8/100000 habitants chez les caucasiens d’Amérique. Également, le risque de
développer une atteinte rénale est augmenté pour les populations noires (40,5 %)
par rapport aux populations blanches (18,5 %), alors que l’atteinte rénale est plus
grave chez les premiers qui développent une insuffisance rénale chronique terminale
dans 15,3 % des cas contre 4,5 % pour les caucasiens7.
II. Manifestations cliniques et biologiques de la NL
A. Manifestations cliniques et diagnostiques du lupus

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune complexe
aux symptômes polymorphes se chevauchant parfois avec les manifestations
cliniques d'autres maladies. Afin de faciliter sa reconnaissance pour les essais
thérapeutiques et les études épidémiologiques, des critères diagnostiques ont été
énoncés en 1997 par l’American College of Rheumatology (ACR) (tableau 1)8,
modifiés en 2012 pour les critères SLICC9 (Systemic Lupus International
Collaborating Clinics) (Tableau 2), plus sensibles.
Pour les critères ACR, la présence cumulative de quatre critères sur les onze définis,
a une sensibilité et une spécificité de 96 % pour le diagnostic de LES et une
spécificité de 99,6 % comparée à la polyarthrite rhumatoïde, et de 99,7 % comparée
à une série d’autres affections non rhumatismales. Cette classification bien que très
utile, peut être prise en défaut dans la pratique clinique car l’apparition des
symptômes peut être différée dans le temps et il est très fréquent qu’un authentique
lupus puisse se déclarer au travers de 3 critères seulement. L’avantage de la
nouvelle classification SLICC est de permettre le diagnostic de lupus devant tout
patient ayant une néphropathie lupique prouvée à l’examen anatomopathologique et
une positivité des anticorps anti-noyaux ou anti-ADN.
Des score d’activité du LES comme le SLEDAI (Tableau 3)10 ou le BILAG peuvent
être utilisés pour évaluer l’activité de la maladie dans sa globalité.
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B. Tableau clinique et biologique rénal

Les manifestations cliniques et biologiques rénales au cours du lupus sont peu
spécifiques. L’hypertension artérielle apparaît dans 15 à 50 % des cas seulement. En
revanche, le signe biologique prédominant et quasi-constant au cours de la NL est la
protéinurie. Elle peut évoluer vers un syndrome néphrotique dans 45 à 65 % des cas.
Les études les plus récentes montrent que le ratio protéinurie/créatininurie est utile
pour le dépistage régulier d’une atteinte rénale chez les patients atteints de lupus
mais ne peut se substituer à la mesure précise de la protéinurie des 24h11,12. La
bandelette urinaire peut, elle être prise en défaut (faux positif) par la prise
d’hydroxychloroquine13. L’hématurie microscopique est fréquente car retrouvée dans
80 % des cas, alors que l’hématurie macroscopique reste tout à fait exceptionnelle
(1 à 2 % des cas). L’insuffisance rénale (IR) est aussi relativement fréquente
survenant chez 40 à 80 % des patients en fonction des cohortes. Cette insuffisance
rénale est le plus souvent chronique, car seulement 1 à 2 % des patients ont un
tableau d’insuffisance rénale aigue et 30 % un tableau d’insuffisance rénale
rapidement progressive14.
C. Manifestations immunologiques du sang périphérique dans la

néphropathie lupique
De nombreux auto-anticorps sont présents dans le sérum des patients atteints de
NL. Plusieurs études ont montré que les anticorps anti-ADN doubles brins, anti-
histones et anti-nucléosomes apparaissaient avec une cinétique proche. Cela
suggère que le nucléosome est la cible primaire de ces auto-anticorps.
Les anti-ADN double brin sont présents dans 40 à 90 % des NL. Le traitement les
élimine rapidement. Ces anticorps sont associés à la sévérité de la NL14.
Les anticorps anti-Sm sont très spécifiques de la NL15 mais ne sont retrouvés que
dans 5 à 30% des cas14.
Les anticorps anti-nucléosomes sont présents chez 70 % des patients avec un
lupus. La sensibilité et la spécificité de ces anticorps pour le diagnostic de NL active
sont respectivement de 70 % et 72 %. Un taux élevé de la sous classe d’IgG3 n’est
retrouvé que chez les patients avec un LES actif16 (défini par un SLEDAI ≥ 6), à des
taux d’autant plus élevés qu’il existe une néphropathie lupique associée17. La
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persistance des anticorps à des taux élevés signe un haut risque de rechute chez les
patients ayant un lupus quiescent.
Les anticorps anti-histone sont plus élevés chez les patients ayant un lupus en
poussée que chez ceux ayant un lupus quiescent, ce d’autant qu’il existe une atteinte
rénale. La sensibilité et la spécificité de ces anticorps pour le diagnostic de NL active
sont respectivement de 92 % et 78 %, alors que celles des anticorps anti-ADN
doubles brins sont de 95 et 56 %18. Ces résultats intéressants sont pondérés par des
études contradictoires15,16 qui trouvent une prévalence faible d’anticorps anti-
histones dans la NL proliférative, autour de 20% seulement.
Les anticorps anti-C1q : la positivité des anticorps anti-C1q semble très spécifique
de l’atteinte rénale. Le taux d’anti-C1q est bien corrélé à l’activité de la maladie
évaluée par le SLEDAI, corrélé positivement à la protéinurie et au taux d’anti-ADN,
négativement au dosage du complément19. Ainsi, la sensibilité, la spécificité, la
valeur prédictive négative et la valeur prédictive positive de ce test pour prédire une
NL active sont respectivement de 97 %, 70 %, 98 % et 68 %20. Dans une autre
étude, il a été montré que les taux d’anti-C1q seuls ou combinés aux taux d’anti-ADN
permettent de différentier les néphropathies prolifératives des néphropathies non
prolifératives21, et que des taux élevés semblent précéder les poussées rénales22. Le
principal frein à l’utilisation en routine des anti-C1q dans la prise en charge du lupus
reste l’absence de méthode de dosage standardisée.
III. Manifestations histologiques
Le diagnostic de NL reste un diagnostic histologique (tandis que le diagnostic de

lupus est un diagnostic reposant sur des critères cliniques et biologiques). L’étude
anatomopathologique permet aussi de définir la sévérité de cette NL.
A. Critères d’analyse d’une biopsie rénale23

Pour obtenir un diagnostic histologique, il est indispensable que le tissu rénal arrive
au laboratoire bien conservé. Il doit être coupé au microtome, en tranches de 3 µm.
Pour éviter de méconnaître une lésion focale, une biopsie doit contenir un minimum
de 10 glomérules pour l’analyse en microscopie optique (MO) (prélèvement inclus en
paraffine). Une analyse en immunofluorescence (IF) (prélèvement congelé) est aussi
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nécessaire et doit inclure un marquage avec des anticorps anti-IgG, IgA, IgM, chaîne
légère kappa, chaîne légère lambda, C3 et C1q. L’analyse en microscopie
électronique est facultative car un diagnostic de NL peut tout à fait être retenu sur la
MO et l’IF.
B. Description des lésions histologiques
1. Lésions glomérulaires élémentaires23
L’analyse des biopsies rénales de NL ainsi que les modèles expérimentaux ont
amené à la conclusion que les lésions glomérulaires de la NL étaient les lésions
principales et qu’elles étaient secondaires à des dépôts de complexes immuns, ou
d’immunoglobulines qui allaient activer ensuite le complément et entraîner in situ une
réaction inflammatoire (cf physiopathologie). Ces dépôts glomérulaires rencontrés
dans la NL sont toujours composés d’une majorité d’IgG polyclonales, de C3 et de
C1q avec de façon plus variable des dépôts d’IgA et d’IgM (Figure 14).
Trois types d’hypercellularité sont observés au niveau glomérulaire :
- L’hypercellularité mésangiale est définie par la présence d’au moins 4 noyaux
entourées par une accumulation de matrice extracellulaire dans l’aire mésangiale
n’incluant pas la région hilaire24. Cette hypercellularité résulte de l’accumulation dans
le mésangium de complexes immuns comme cela est aussi rencontré dans la
maladie de Berger (Figure 16).
- L’hypercellularité endocapillaire est définie par une accumulation de leucocytes
dans la lumière capillaire, sous les cellules endothéliales dans la paroi capillaire, ou
dans le mésangium. Ces cellules inflammatoires peuvent obstruer la lumière des
capillaires glomérulaires et s’accompagnent d’une augmentation de la taille des
cellules endothéliales24 (Figure 17). Il s’y associe souvent des dépôts de complexes
immuns dans l’espace sous endothélial.
- L’hypercellularité extra-capillaire (ou croissant épithéliaux) est définie par au
moins 2 couches de cellules épithéliales occupant au moins 10 % de la circonférence
de la capsule glomérulaire (Figure 21). Trois types de croissants sont décrits : des
croissants cellulaires (composés de plus 75 % de cellules et de fibrine et moins de
25 % de matrice fibreuse), des croissants fibreux (composés de plus 75 % de
matrice fibreuse, et moins de 25 % de cellules et de fibrine), et des croissants fibro-
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cellulaires (composés de 25-75 % de cellules et de fibrine, le reste étant de la

matrice fibreuse)24.
Enfin, une podocytopathie lupique a été rapportée chez une minorité de patients
lupiques en l’absence d’hypercellularité25,26. Cette podocytopathie pourrait
représenter une entité distincte au sein des NL. Elle est observée chez 1 % des NL
dans une large cohorte chinoise et elle inclut 3 types d’atteintes : un syndrome
néphrotique à lésions glomérulaires minimes, une prolifération mésangiale et une
hyalinose segmentaire et focale. La « collapsing glomerulopathy » est aussi une
forme rare de NL, observée chez 5 % des patients afro-américains ayant une NL. Sa
présence est associée à la présence des 2 allèles APOL1 G1/G2 à risque26.
2. Lésions tubulaires27
Les cellules tubulaires épithéliales sont aussi lésées dans la NL (Figure 30). Il a été
suggéré que la mort des cellules tubulaires était une mort par apoptose et que la
prolifération « compensatrice » des cellules tubulaires (PCNA+) observée dans la
NL était insuffisante et conduisait à une atrophie tubulaire. Comme on observe dans
plus de 50 % des cas des dépôts immuns sur la membrane basale tubulaire, ces
derniers pouvaient être à l’origine des anomalies tubulaires rencontrées. Mais il est
plus probable que ces lésions tubulaires soient secondaires à la protéinurie car la
corrélation entre l’intensité de ces deux facteurs est significative alors qu’il n’y a
aucune corrélation entre la sévérité de l’atteinte tubulaire et l’importance des dépôts
tubulaires d’Ig.
3. Lésions interstitielles
L’infiltrat interstitiel rencontré au cours de la NL est majoritairement composé de
lymphocytes T et de macrophages alors que très peu de lymphocytes B, de PNN ou
de NK sont observés en immunohistochimie.
Parmi les lymphocytes T, les cellules CD8+ sont les principales cellules retrouvées
au sein du tissu rénal au cours de la NL (Figure 31)28,29,30. Leur présence en
périglomérulaire est corrélée à l’activité et à la sévérité de l’atteinte rénale28. Les LT
CD4+ infiltrent également le rein28,31,32, principalement au niveau de l’interstitium. Ils
sont souvent au contact des lymphocytes dans des structures ressemblant à des
follicules lymphoïdes33 (cf Tableau 6). Ainsi, dans près de la moitié des cas, l’infiltrat
interstitiel B semble organisé en structures lymphoïdes, dont la présence est corrélée
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aux dépôts immuns le long de la membrane basale tubulaire, suggérant la possibilité

d’une réponse immune in situ conduisant à la sécrétion locale d’anticorps
pathogéniques34.
Enfin, de nombreuses études ont étudié l’infiltrat macrophagique au cours de la NL.
Cet infiltrat est supérieur à celui trouvé dans des biopsies de rein normal35 ou de
néphropathie à IgA35. Il semble plus important dans les formes prolifératives (classes
III et IV36 de la classification ISN/RPS) et est corrélé à l’activité rénale de la maladie
évaluée par le SLEDAI rénal37 et à la créatininémie à T028.
4. Lésions vasculaires (artérioles)

La lésion la plus fréquente est le dépôt de complexes immuns sur la paroi des
artérioles, que l’on peut voir chez 75 % des patients. Il s’agit d’IgG, d’IgM, d’IgA et de
complément qui sont retrouvés sur la membrane basale ou sous l’endothélium sans
autres lésions associées. Des lésions d’athérosclérose sont observées chez 24 %
des patients. Des lésions de microangiopathie thrombotique sont décrites chez 0.5 à
17 % des patients ayant une NL. Ces lésions peuvent rentrer dans le cadre de
syndrome hémolytique et urémique. De façon beaucoup plus exceptionnelle, on peut
observer des lésions de vasculopathie nécrosante non inflammatoire (3.8%) ou de
vascularite rénale (0,6 %)38.
Enfin, la néphropathie du syndrome des Anticorps anti-phospholipides (NAPL) est
retrouvée sur environ 30 % des biopsies de NL (Figure 32). La NAPL quel que soit
son phénotype est une néphropathie vasculaire occlusive qui aggrave le pronostic de
ces patients39. Un cours spécifique y sera consacré.
C. La classification ISN/RPS 2003 revisitée en 2018 (tableau 4)

Une première classification de l’OMS a été publiée en 1974 et a posé les grandes
lignes de la classification actuelle. Elle a ensuite été modifiée en 1982, 1995, et 2003
par les sociétés internationales de néphrologie et d’anatomopathologie rénale
(ISN/RPS 2003)23. Cette classification est basée sur les lésions glomérulaires
analysées en MO et en IF. En 2018, une groupe d’expert a amené un certain nombre
de modifications à cette classification dans le but d’augmenter la reproductibilité
inter-observateur entre les pathologistes, et de mieux préciser les lésions
élémentaires24. Actuellement, 6 classes de NL sont définies sur des critères
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glomérulaires. Les atteintes interstitielles et vasculaires ne sont pas prises en

compte.
1. Classe I (NL mésangiale minime)

Elle se définie par une accumulation mésangiale de complexes immuns détectés en
IF ou en microscopie électronique, sans anomalies en MO (Figure 15).
2. Classe II (NL mésangiale)

Elle est caractérisée par une hypercellularité mésangiale qui s’ajoute à
l’accumulation mésangiale de complexes immuns. Quelques rares dépôts immuns
sous endothéliaux peuvent être vus en IF ou en microscopie électronique mais ils ne
doivent pas être visible en MO (Figure 16).
3. Classe III (NL focale intéressant moins de 50 % des glomérules)

Elle est caractérisée par des lésions d’hypercellularité endocapillaires souvent
segmentaires et/ou extra capillaire ou des lésions glomérulaires cicatricielles
touchant moins de 50 % des glomérules, en association avec des dépôts sous
endothéliaux de complexes immuns (Figure 17).
4. Classe IV (NL diffuse intéressant au moins 50% des glomérules)

Elle est aussi caractérisée par des lésions d’hypercellularité endocapillaire et/ou
extracapillaire ou des lésions glomérulaires cicatricielles touchant au moins 50 % des
glomérules, en association avec des dépôts sous endothéliaux de complexes
immuns.
Ces lésions peuvent être segmentaires (lésions intéressant moins de la moitié du
floculus) ou globales (lésions intéressant plus de la moitié du floculus) (Figure 18 et
19). Dans la classification de 2003 l’atteinte segmentaire (classe IV-S) était
différenciée de l’atteinte globale (IV-G). Dans la révision de 2018, cette sous-division
de la classe IV a été éliminée car la reproductibilité interobservateur était médiocre et
que le pronostic rénal était identique entre ces deux sous-classes40.
5. Classe V
Il s’agit d’une glomérulonéphrite extra-membraneuse, avec des dépôts immuns sous-
épithéliaux granuleux continus segmentaires ou globaux (Figure 20). Des dépôts de
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complexes immuns mésangiaux sont souvent présents (Figure 14). Des dépôts sous
endothéliaux peuvent être distingués en IF ou en microscopie électronique. S’ils sont
vus en MO, le diagnostic de la NL sera un diagnostic combiné associant les classes
III ou IV à la classe V.
6. Classe VI
Elle est définie par la présence de plus de 90 % de glomérules scléreux traduisant
l’évolution ultime d’une NL non contrôlée (Figure 29).
Le passage d’une classe à une autre classe est très classique. Le plus commun est
le passage d’une classe IV à une classe II ou V après un traitement
immunosuppresseur. Globalement au diagnostic, 5 à 10 % des patients ont une
classe II, 10 à 15 % une classe III, 50 à 75 % une classe IV, et 10 à 25 % une classe
V41,42.
D. Les scores d’activité et de chronicité d’Austin revisités en 2018

(tableau 5)
Les premiers scores d’activité et de chronicité de la NL ont été proposés par Austin
en 198443. Ces scores ont été révisés en 201824.
Le score d’activité est la somme de 6 critères. Il est composé par : (1) le degré
d’hypercellularité endocapillaire, (2) la présence de polynucléaires neutrophiles ou de
karyorrhexis (définie par la présence de noyaux fragmentés, picnotiques, et
apoptotique, issus souvent des polynucléaires neutrophiles) (Figure 24), (3) la
présence d’une nécrose fibrinoide (DEF : lésion caractérisée par une rupture de la
membrane basale glomérulaire associée à la présence de matériel riche en fibrine)
(Figure 22), (4) la présence de dépôts hyalins sous endothéliaux visibles en MO
(wireloops) (Figure 26) et/ou de thrombi hyalins (DEF : matériel éosinophile intra
capillaire révélant des complexes immuns) (Figure 25), (5) la présence de croissants
fibro-cellulaires (Figures 21, 23 et 24), et (6) la présence d’un infiltrat interstitiel
inflammatoire. Comme dans la classification de Banff pour les rejets, chacun de ces
6 items est coté semi-quantitativement entre 0 et 3, sauf la nécrose fibrinoïde et la
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présence de croissants fibrocellulaires qui sont multipliés par 2. Le score maximal est
de 24.
Le score de chronicité est la somme de 4 facteurs et le score maximum est de 12. Il
est composé des lésions suivantes : la sclérose glomérulaire (Figure 27), les
croissants fibreux, l’atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle.
Bien que les cut-offs de 0 à 3 soient arbitraires, que leur intérêt pronostic soit
discutable car ils n’ont pas été développés avec une approche basée sur des
preuves44, ces scores sont actuellement recommandés.
E. Indications de la biopsie rénale

La décision de réaliser une biopsie rénale est une décision pouvant être complexe.
Deux cas de figures peuvent se présenter :
Au diagnostic : le recours à l’histologie est recommandé en cas de protéinurie
supérieure à 500 mg/24h. Une étude rétrospective a observé que 77 % (16 sur 21)
des patients lupiques avec une protéinurie < 1000 mg/24h avaient une authentique
NL, les autres ayant une autre néphropathie. De plus 37.5 % des patients avec une
protéinurie < 500 mg/24H avaient une NL de classe III. Mais l’indication d’une biopsie
rénale face une protéinurie dans le lupus ne se résume pas à un seuil. Une
apparition brutale ou une augmentation sont des éléments qui doivent conduire à sa
réalisation45.
Au cours du suivi : L’intérêt d’une deuxième biopsie rénale 6 mois après le diagnostic
de NL a déjà été évalué. Les patients chez qui les index d’activités glomérulaires
(IAG) et d’immunofluorescence (IIF) ne diminuaient pas à M6 sont ceux qui vont
doubler leur créatinine sérique au cours du suivi. L’index de Hill (notamment l’IAG,
l’IIF et la présence de macrophages tubulaires et glomérulaires) prédit donc mieux le
doublement de la créatinine sérique sur la biopsie de M6 que sur la biopsie initiale27.
Ces données sont en accord avec l’étude Eurolupus qui montre que le meilleur
indicateur d’une bonne survie rénale à long terme est la réponse précoce au
traitement évaluée sur des données cliniques46. Etant donné que la réponse clinique
est un bon marqueur de réponse au traitement, une deuxième biopsie rénale n’est
actuellement pas recommandée chez les patients répondeurs car le rapport
bénéfice/risque n’est pas en sa faveur.
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IV. Facteurs pronostiques du devenir rénal et global de la

néphropathie lupique
La prédiction de l’évolution de l’atteinte rénale au moment de la première poussée

rénale reste un enjeu majeur de la NL, afin de reconnaître les formes graves le plus
tôt possible et d’épargner les formes moins graves de traitements
immunosuppresseurs lourds. La prédiction du devenir rénal des patients au moment
du diagnostic de NL est difficile, probablement parce que la biopsie reste le reflet figé
de processus dynamiques ne traduisant pas toujours les mécanismes
physiopathologiques sous-jacents.
A. Risque de mortalité et de perte rénale

La survie actuarielle à 5 ans des patients avec une NL s’est améliorée
considérablement avec l’apparition des immunosuppresseurs dans les années 70.
Elle était de 44 % dans les années 60, 67 % dans les années 70, et 82 % dans les
années 8014. Actuellement le pronostic vital est bien meilleur, avec une incidence
cumulée de décès à 10 ans du diagnostic de NL de 5.9% (IC95 3,3-8,4%)47.
L’atteinte rénale augmente également la morbidité de la maladie, avec un risque de
développer une maladie rénale chronique de stade V comprise entre 10 et 15 % à 10
ans dans les pays développés depuis les années 904,47. Elle est plus élevée encore
dans les pays en voie de développement. La diminution du risque de perte rénale
après les années 80 semble correspondre à l’avènement du cyclophosphamide dans
le traitement des NL prolifératives. Le pronostic des classes I et II étant plutôt
favorable, ces données ne concernent que les patients affectés de NL de classes III,
IV ou V.
B. Définition de la réponse au traitement

La définition de la réponse complète au traitement n’a cessé d’être modifiée au grès
des études prospectives dans la néphropathie lupique (cf Tableau 7). Les dernières
études tendent à une définition simple de la réponse complète : protéinurie < 0.5
g/24h ou < 50 mg/mmol et fonction rénale normale ou stable48. Ainsi, le sédiment
urinaire, notamment l’hématurie microscopique, n’entre plus en compte dans la
définition de la réponse rénale. La réponse partielle s’entend par une amélioration
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de plus de 50% de la protéinurie avec une diminution en deçà de 3g/24h, et une

amélioration ou une stabilité de la fonction rénale. Dans une étude récente, sur la
période 2002-2016, chez des patients ayant une NL toute classe confondue (II-V)
suivis en moyenne 6,8 +/-4.3 ans, le pourcentage de rémission complète était évalué
à 58.5% et le pourcentage de rémission partielle à 32.1 %49.
La rechute ou nouvelle poussée rénale est définie48 par :

- une augmentation ou une réapparition d’un sédiment urinaire actif
- ou une augmentation de la créatininémie
- ou une augmentation de la protéinurie
o au delà de 1g/g si réponse complète antérieure
o ou un doublement de la protéinurie pour atteindre ≥ 2 g/g
(EULAR/ERA-EDTA, KDIGO, GEAS)
Ainsi, on peut noter que la classe histologique n’est pas prise en compte dans la
rechute. Dans une étude récente, la probabilité de nouvelle poussée rénale après
rémission (complète ou partielle) était de 35% à 5 ans et 48% à 10 ans50.
C. Facteur pronostiques au moment de la biopsie rénale du devenir

rénal à long terme
1. Cliniques
- L’étude d’une grande cohorte de la mayo Clinic reprenant 439 patients avec
néphropathie lupique entre 1964 et 1886 considérait l’âge jeune au
diagnostic comme un facteur prédictif de perte rénale51. En revanche les
patients ayant un lupus ayant débuté dans l’enfance n’ont pas un risque de
mortalité supérieur aux patients dont le lupus démarre à l’âge adulte 52.
- Pronostic en fonction de l’ethnie : si l’atteinte rénale est plus fréquente
chez les patients afro-américains que caucasiens, le pronostic de la NL est
dans cette population également moins bon, avec un risque de détérioration
du DFG 2.8 fois (1.6-5) plus important chez les patients afroaméricains que
chez les patients caucasiens53. La survie rénale chez les patients africains est
ainsi globalement moins bonne47,41. Cela pourrait être liée à la fréquence des
polymorphismes APO-L1 associés aux lésions de « collapsing
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glomerulopathy »54,55. Enfin, le risque relatif de poussée rénale est 2,23

(IC95% 1,2-4) fois plus important dans les ethnies non caucasiennes dans
une étude récente50.
- Une étude a montré chez 172 patients japonais ayant une néphropathie
lupique que le sexe masculin était un facteur prédictif d’absence de réponse
complète au traitement à 6 et 12 mois56. Dans l’étude de Moroni, le sexe
masculin était en analyse multivarié un facteur de risque de perte rénale, et de
décès49.
Egalement, la présence d’une hypertension artérielle au diagnostic semble un
facteur d’évolution vers la maladie rénale chronique57,49 et la perte rénale (avec un
risque relatif quasiment 6 fois plus important de développer une insuffisance rénale
terminale)49.
2. BIOLOGIQUES
Dans la littérature, les facteurs biologiques à T0 associés à la perte rénale sont le
DFG estimé au diagnostic51,50,57,, le taux de protéinurie51,58 et l’existence d’une
anémie51 initiale.
3. HISTOLOGIQUES
a) Classe histologique
Des études ont fait suggérer que l’existence de lésions segmentaires sévères
(ancienne classe IV-S de la classification ISN RPS de 2003) sur plus de 50 % des
glomérules était de moins bon pronostic que les lésions diffuses (ancienne classe IV-
G), avec un taux de rémission de 38 % vs 60 %, et un taux de survie rénale de 52 %
vs 75 %, respectivement59. Pourtant, d’autres travaux contradictoires n’ont pas
retrouvé de différence de devenir rénal entre les classes IV-S et IV-G60,61, d’où la
disparition de cette duplicité dans la classification de 201824.
b) Score d’Austin et lésions glomérulaires
Étonnamment, l’index d’activité a une valeur prédictive faible, alors que plusieurs
auteurs ont montré qu’un score de chronicité élevé est associé à une moins bonne
survie rénale49,62 et patient63,64. Le caractère prédictif du devenir rénal du score
d’Austin reste donc débattu et de nouvelles études sont à mener pour essayer
d’améliorer ce score histologique 65.
13
Cours5
Parmi les lésions chroniques, la présence de croissants et la sclérose glomérulaire

sont associées à un moins bon pronostic, défini par un critère composite comprenant
le doublement de la créatininémie ou la perte rénale ou la mort58. Il en va de même
pour le pronostic des lésions d’adhésion58 qui n’ont été définies que dans la dernière
classification24.
Parmi les lésions d’activité, la nécrose fibrinoïde semble associée à l’absence de
rémission au traitement d’induction66 et un risque plus élevé de développer une
insuffisance rénale terminale50, peut-être parce que ces lésions font le lit des lésions
chroniques en l’absence d’efficacité du traitement66.
c) Atteinte vasculaire
La lésion vasculaire la plus fréquente est la présence de dépôts immuns isolés au

niveau des vaisseaux ; elle semble impacter péjorativement le pronostic de la NL67.
La présence de lésions de NAPL (néphropathie du syndrome des Anticorps anti-
phospholipides), retrouvée sur environ 30 % des biopsies aboutit à la formation
d’infarctus intra-rénaux et s’ajoute aux autres lésions de NL en aggravant le
pronostic68,69.
Des lésions de microangiopathie thrombotique (0,5-4 % des patients), de mauvais
pronostic38, et des lésions vasculaires chroniques (10 %) sont également parfois
présentes en cas de NL. La présence de lésions vasculaires chroniques confère un
risque relatif de mise en dialyse chronique évalué à 2.9 selon une étude récente70.
d) Inflammation tubulo-interstitielle
L’infiltrat lymphocytaire en CD8 intra-rénaux semble être un marqueur de sévérité

de la NL, puisqu’il est associé à une moins bonne réponse au traitement
d’induction20.
Egalement, l’infiltrat macrophagique semble corrélé à la persistance d’une protéinurie
à 6 mois du traitement d’induction37 et à la créatininémie au long cours31,37. Ainsi,
Dias et al. ont montré que l’infiltrat tubulaire et interstitiel en cellules CD68+ était
moindre chez les patients non-progresseurs (débit de filtration glomérulaire ou DFG
> 60 ml/min à la fin du suivi) que chez les progresseurs (DFG ≤ 60 ml/min à la fin du
suivi)37. L’infiltrat interstitiel était supérieur aux infiltrats tubulaires et glomérulaires
chez 38 % des patients qui progressaient vers un DFG bas contre 5,3 % chez les
patients sans progression37.
14
Cours5
Dans une étude française ayant permis de caractériser l’intérêt prédictif d’une
seconde biopsie dans le suivi de la NL71, la variable morphologique la mieux corrélée
à la survie rénale sans doublement de la créatinine était l’infiltrat macrophagique
intra-tubulaire (73,9 % de survie à 10 ans en l’absence de macrophage intratubulaire
contre 18,2 % de survie en présence de macrophages tubulaires). L’importance des
lésions de tubulite a de nouveau été soulignée récemment58.
D. FACTEURS PRONOSTIQUES DU DEVENIR RENAL APRES TRAITEMENT
1. Réponse au traitement d’induction - protéinurie à 6 et 12 mois

Une étude coréenne ayant repris 99 cas de NL classe III à V traitées par MMF ou
cyclophosphamide en induction, suivis en médiane 36 mois (IQR 12-60), l’absence
de réponse rénale à 6 mois (partielle ou complète) était associée à un mauvais
devenir rénal (défini comme eGFR < 60ml/min ou hémodialyse chronique)72.
Plus simplement, les données tirées de l’essai MAINTAIN (105 NL classe III,IV ou V),
ont permis de montrer qu’une baisse de la protéinurie en dessous de 0,5 g/24h était
prédictive d’un bon devenir rénal (créatininémie au dernier suivi ≤ 120 % de la
créatininémie à l’inclusion), avec une valeur prédictive positive de 89% à 3 mois, 90
% à 6 mois et 92 % à 12 mois du traitement d’induction. En revanche, la VPN de ce
seuil de protéinurie restait faible (entre 21 et 32%)73.
Dans une étude coréenne rétrospective chez 88 patients ayant une NL (classes I à
V) et suivis en moyenne 47.6 mois57, l’absence de rémission complète à 12 mois
(définie comme ratio protéine/créatinine ≤ 20 mg/mmol, fonction rénale normale ou
améliorée de ≥ 25% par rapport à la baseline et sédiment urinaire inactif) était un
facteur de risque indépendant de développer une maladie rénale chronique (DFG <
60 ml/min pendant plus de 3 mois).
Enfin, les données tirées de la cohorte Eurolupus ont permis de montrer qu’une
protéinurie < 0.8 g/24h à 12 mois du traitement d’induction était le meilleur facteur
prédictif (Se 81%, Sp 78%) pour prédire la bonne fonction rénale à long terme définie
comme une créatininémie < 1 mg/dl (108 µmol/L) à 7 ans de l’inclusion dans
l’essai74. Cette définition totalement arbitraire du bon devenir rénal est la principale
critique que l’on peut formuler sur cette étude.
15
Cours5
2. Absence de traitement d’entretien et récidive

Dans une cohorte de 499 néphropathies lupiques, l’absence de traitement
immunosuppresseur d’entretien était un facteur de risque indépendant de perte
rénale49.
L’étude de 155/189 NL prolifératives ayant répondu (RC ou RP) au traitement
d’induction par cyclophosphamide et traités pour 75% d’entre eux par Azathioprine
en entretien, a permis de montrer que la survenue d’une récidive « néphritique » de
la NL était le seul facteur prédictif indépendant de doublement de la créatininémie à
la fin du suivi. La récidive « néphritique » était définie comme l’augmentation ou la
réapparition d’un sédiment urinaire actif (≥ 10 hématies/champ), avec ou sans une
augmentation concomitante de la protéinurie75.
V. CAS PARTICULIER DE LA TRANSPLANTATION RENALE
Les données de l’UNOS sur une très grosse cohorte de patients transplantés à
cause d’une NL (n = 6850) montrent que la NL récidive peu après greffe rénale
(2,4 %). Les facteurs de risque de récidive sont identifiables avant la greffe : race
noire, sexe féminin et âge < 33 ans. Dans des séries de moindre envergure avec
biopsies systématiques, il est cependant mis en évidence une fréquence de récidive
nettement plus importante allant de 30 à 44 %. L’incidence des rejets aigus est plus
importante dans la population des transplantés rénaux avec NL et la récidive d’une
NL sur le greffon est associée à un risque augmenté de perte de greffon. Mais il faut
retenir que les pertes de greffon sont le plus souvent attribuables à la présence d’un
rejet chez ces patients. En réalité, les récidives sont le plus souvent peu sévères car
la grande majorité des lésions rencontrées après greffe rénale sont des
néphropathies de classe II. Par conséquent compte tenu de cette faible activité et
d’une fréquence de récidive peu importante, les résultats en termes de survie de
patients et de greffons des patients transplantés à cause d’une NL sont identiques à
ceux des autres patients transplantés, ce qui fait de la transplantation rénale le
traitement de choix de l’IRC terminale après NL. Il est par ailleurs tout à fait possible
de proposer la transplantation rénale à ces patients préemptivement ou bien
rapidement après le début de l’épuration extra rénale. En effet la survie des greffons
à 5 ans des patients transplantés moins de 3 mois après le début de la dialyse, est
16
Cours5
strictement identique à celle des patients transplantés plus d’un an après le début de
celle-ci76,77,78,79.
17
Cours5
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Cours5
Lupus érythémateux systémique : physiopathologie

Semaine 5
Lionel Couzi, Pierre Merville

Service de Néphrologie-Transplantation-Dialyse – CHU Bordeaux
Le lupus érythémateux aigu systémique (LES) est l’exemple de la maladie auto-

immune caractérisée par la production d’un large panel d’auto-anticorps, l’activation
du complément, le dépôt de complexes immuns et des lésions tissulaires multiples.
Au cours des dernières années, des progrès ont été faits dans l’identification de
gènes de susceptibilité associés au LES et l’étude de leur polymorphisme illustre
bien la façon dont la plasticité génomique affecte la diversité phénotypique de la
maladie. Un certain nombre de revues générales auxquelles on peut se référer ont
été récemment publiées, par exemple (1-5).
I. LES FACTEURS GENETIQUES
Selon l’âge, le sexe et l’origine ethnique, la prévalence de la maladie varie de 15 à

122 cas pour 100000 habitants. Le LES est aussi beaucoup plus fréquent au sein
des familles déjà atteintes, selon un profil de transmission non mendélienne. Le taux
de concordance du LES, à environnement égal, est de 2-5 % au sein des paires de
jumeaux dizygotes et de 24-58 % au sein des paires de jumeaux monozygotes (6).
De façon plus générale, une prévalence de 10-12 % de LES a été rapportée chez les
apparentés au premier degré d’un patient atteint de LES (7).
A. Gènes associés à une maladie auto-immune

La fréquence d’une maladie auto-immune observée dans certaines familles fait
suspecter l’existence de gènes de susceptibilité, dont les variants alléliques
expliquent les diverses expressions cliniques des maladies auto-immunes. Un
1
Auteur : Lionel Couzi, Pierre Merville
Cours5
certain nombre de gènes candidats ont pu être identifiés et sont résumés dans le
Tableau 1 (8). Parmi ceux-ci, il est intéressant d’insister sur les gènes impliqués
dans la voie de l’interféron (IFN) de type 1. En effet, il est connu depuis longtemps
que l’IFNα est présent en grandes quantités dans le sérum de patients lupiques et
que son taux est corrélé avec l’activité de la maladie (9).
B. Gènes candidats associés à une région chromosomique liée au LES

Récemment, il a été possible d’identifier au niveau de certains gènes des variants
alléliques directement liés à une susceptibilité accrue au LES. Nous aborderons trois
d’entre eux : la CRP, les récepteurs Fc et les récepteurs Toll. Cependant, d’autres
gènes, comme ceux des fractions C2 et C4 du complément, du C1q, de l’IL-10, de
MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1) ont été aussi décrits comme des gènes
de susceptibilité au LES.
1. C reactive protein (CRP)

Au cours d’une poussée de LES, il est classique de constater un taux bas de CRP,
secondaire à un déficit de synthèse, alors qu’il existe une importante inflammation au
niveau des tissus. Basée sur des études familiales de lupiques, il a été montré que
les taux bas de CRP étaient liés à deux polymorphismes, CRP2 et CRP 4, au niveau
du locus CRP, ce dernier polymorphisme étant également lié avec la production
d’anticorps anti-noyaux (10). Dans le modèle de souris lupique NZB/NZW, une
injection unique de CRP est aussi capable d’améliorer la néphrite lupique.
2. Récepteurs Fc
FCGR2A, FCGR3A, FCGR2B, FCGR3B font partie des gènes de la superfamille des
immunoglobulines, sur 1q23. Ils codent pour des récepteurs Fc impliqués dans la
clairance des complexes immuns, la phagocytose et la cytotoxicité dépendante des
anticorps (ADCC). L’existence de variants alléliques entraîne des modifications
d’affinité de ces récepteurs pour les IgG et une susceptibilité accrue au LES. A titre
d’exemple, une méta-analyse a suggéré que FcγRIIa-R131 était associé à une
susceptibilité accrue au LES, et notamment aux classes III et IV de la néphropathie
lupique, phénomène qui pourrait s’expliquer par la forte affinité de FcγRIIa-R131 pour
la CRP, sa capacité d’activation des macrophages et la libération de cytokines pro-
inflammatoires (11).
2
Cours5
3. Les récepteurs Toll

Les treize récepteurs de cette famille sont capables de reconnaître aussi bien des
ligands endogènes que des ligands exogènes (structures microbiennes notamment
ou PAMP : Pathogen-Associated-Molecular-Pattern) et jouent un rôle fondamental
dans l’immunité innée. Chez l’homme, des variants alléliques pour TLR5 ont été
décrits dans la population de lupiques caucasiens et sont associés à des formes plus
ou moins sévères de la maladie (12). Dans un modèle de souris lupiques déficiente
en TLR9, il a été montré que ce récepteur était nécessaire à la production d’auto-
anticorps anti-chromatine et anti-ADN (13).
Toutefois, le fait que le taux de concordance du LES n’atteigne pas 100 % au sein
des paires de jumeaux monozygotes laisse penser que d’autres facteurs, notamment
environnementaux (par exemple les oestrogènes) jouent également un rôle.
II. ROLE DE L’IMMUNITE INNEE
L’immunité innée occupe une place importante dans la physiopathologie du LES, à

travers l’intervention de certaines cellules, cellules dendritiques, et de leurs
récepteurs, les Toll-like récepteurs. La conception actuelle de la pathogénie du LES
accorde une place centrale à des anomalies de l’apoptose et au fait que les cellules
dendritiques activées sont capables de capturer de grandes quantités de matériel
nucléaire, pour activer secondairement les cellules de l’immunité adaptative.
A. Mécanismes de l’apoptose
L’apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus génétiquement contrôlé
permettant à l’organisme d’éliminer les cellules potentiellement dangereuses ou en
excès. La destruction de la cellule commence par une réduction du volume
cytoplasmique, une condensation de la chromatine, une fragmentation de l’ADN et
de la cellule puis la formation de vésicules ou corps apoptotiques. Contrairement aux
cellules nécrotiques (Figure 1), les cellules apoptotiques ne déversent pas leur
contenu cytoplasmique dans le milieu extra-cellulaire car les corps apoptotiques sont
rapidement reconnus (via l’externalisation des phosphatidylsérines) puis phagocytés
par les cellules de la lignée monocyte/macrophage. Le processus ne suscite donc
3
Cours5
pas de réaction inflammatoire. Les caspases (pour Cystein Aspartic Acid Protéase)
sont les protéases exécutrices de l’apoptose dont la mise en jeu s’effectue par deux
grandes voies : la voie extrinsèque des récepteurs de mort, Fas et son ligand FasL,
et la voie intrinsèque mitochondriale (Figure 2). Habituellement, l’élimination des
corps apoptotiques est rapide, leur phagocytose étant facilitée par la présence à leur
surface de phosphatidylsérines capables de se lier à des facteurs solubles favorisant
l’opsonisation (CRP, thrombospondine, β2glycoprotéine 1) ou alors de récepteurs
membranaires permettant une rapide endocytose (Figure 3).
Au cours d’un certain nombre de maladies auto-immunes et du LES en particulier, on
considère que des anomalies de l’apoptose sont responsables de la constitution d’un
réservoir d’auto-antigènes qui va induire et entretenir la réponse auto-immune.
B. Le matériel apoptotique constitue le réservoir d’auto-antigènes

Depuis la démonstration initiale de Rosen en 1994, montrant que des auto-anticorps
lupiques reconnaissaient des antigènes présents à la surface de kératinocytes
apoptotiques (14), de nombreux travaux sont venus renforcer l’idée que les cellules
apoptotiques étaient la source des auto-antigènes induisant la production d’auto-
anticorps, chez des sujets génétiquement prédisposés. Trois types d’auto-antigènes
sont décrits :
- Des antigènes intra-cellulaires comprenant différentes nucléoprotéines
(nucléosomes) ou des ribonucléoprotéines (ribosomes, complexe ribonucléoprotéine
cytoplasmique Ro/La),
- Des antigènes membranaires, notamment les phospholipides de la membrane,
comme la phosphatidylsérine,
- Certaines protéines plasmatiques (C1q ou la β2glycoprotéine 1).
Au cours du LES, il existerait à la fois des anomalies de l’apoptose et une diminution

des capacités des cellules de la lignée monocytes/macrophages à assurer la
clairance des corps apoptotiques. Ainsi, les corps apoptotiques contiennent des
quantités importantes d’auto-antigènes nucléaires, tels que de l'ADN sous forme de
nucléosomes (ADN combiné aux histones H1, H2A-H2B, H3 et H4 – voir Figure 12),
des particules Ro et La, des particules de ribonucléoprotéines riches en Uridine (U-
RNPs). On peut induire une réponse humorale dirigée contre des antigènes
nucléaires associée à des dépôts glomérulaires d’immunoglobulines en injectant à
4
Cours5
une souris normale des quantités importantes de corps apoptotiques (15). Par
ailleurs, il est également possible que les débris apoptotiques libérés au cours du
LES soient particulièrement immunogéniques. Les souris déficientes en ADNase-1
(enzyme dégradant l’ADN libéré en excès) illustrent cette hypothèse en présentant
un phénotype de maladie lupique (16).
C. La clairance des corps apoptotiques est perturbée au cours du LES

L’opsonisation des cellules apoptotiques fait appel à de nombreuses molécules
comme celles de la famille des pentraxines, CRP, SAP (serum amyloid protein), PTX
(pentraxine) 3, certaines protéines du complément, C1q, C3 et C4, la
β2glycoprotéine 1… L’exemple du C1q est intéressant car il fait le lien entre les
macrophages et les cellules apoptotiques. Les souris invalidées C1q-/- développent
une maladie lupique avec une glomérulonéphrite sévère caractérisée par la
présence de 5 à 10 % de cellules apoptotiques au niveau glomérulaire (17). Le
même type d’observation a été réalisé avec la SAP, protéine sérique qui se lie à la
chromatine et favorise sa solubilisation. Les souris SAP-/- développent des auto-
anticorps contre la chromatine, l’ADN et les histones et présentent une
glomérulonéphrite proliférative avec dépôts d’immuns complexes (Tableau 3). Chez
l’homme, un déficit en C1q, très rare, aboutit dans la majorité des cas à un LES
avec le plus souvent une atteinte rénale. Il est également intéressant de rappeler que
la CRP reste basse chez l’homme lors des poussées de la maladie.
Le déficit de clairance des corps apoptotiques est étroitement lié à leur présence en
excès et aura pour conséquence la mise en jeu d’une autre voie de phagocytose,
faisant intervenir les cellules dendritiques.
D. Implication des cellules dendritiques au cours du LES

Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices de l’antigène
professionnelles qui initient les réponses immunitaires. Présentes dans pratiquement
tous les tissus de l’organisme, on peut schématiquement considérer qu’il existe des
CD immatures résidant dans les tissus aux propriétés de capture d’antigènes
optimales et de présentation minimales, et des CD matures migrant au niveau des
organes lymphoïdes secondaires et caractérisées par une capacité à présenter
l’antigène de manière optimale mais disposant d’un système de capture de l’antigène
5
Cours5
minimal. Ces différentes propriétés des CD sont sous-tendues par l’expression de

molécules de surface particulières (Figure 4). Chez l’homme, on distingue :
• les CD myéloïdes (mCD) incluant les cellules de Langerhans,
• les CD lymphoïdes ou plasmacytoïdes (pCD).
Une des meilleures démonstrations du rôle des CD dans la physiopathologie du LES
vient de l’observation de Blanco et al montrant qu’il est possible d’induire la
différenciation de monocytes d’individus normaux en mCD en présence de sérum de
patients lupiques (Figure 5). Le facteur soluble induisant la différenciation des
monocytes en cellules dendritiques a été identifié et se révèle être l’IFNα (18). Ce
résultat est intéressant car l’IFNα est présent en grande quantité dans le sérum de
patients lupiques et que sa quantité est corrélée à l’activité de la maladie. De plus,
les pCD, source majeure d’INFα, sont faiblement représentées dans le sang
périphérique de patients atteints de LES, alors qu’elles sont recrutées de manière
préférentielle au niveau des lésions cutanées de ces mêmes patients (19, 20).
Le rôle central de l’IFNα a pu ainsi être mis en évidence en utilisant la technique de
micro-puces ADN sur des cellules de sang périphérique de patients affectés de LES
(Figure 6). Une « signature IFNα » a été identifiée en montrant que de nombreux
gènes surexprimés dans le LES sont sous la dépendance de cette cytokine. Cette
signature peut être éteinte par les bolus de corticoïdes, en bloquant la production
d’IFNα par les pCD. 95 % des enfants et 50 à 70 % des adultes lupiques présentent
cette signature IFNα dans leur profil génomique (21). Il est également intéressant de
noter que les traitements par IFNα peuvent induire des lupus.
D’autres facteurs présents dans le sérum sont probablement capables de stimuler
les pCD. Ainsi, il a été montré qu’une combinaison d’IgG auto-réactives et de corps
apoptotiques avait cette propriété (22). A la surface des pCD, c’est probablement le
FcγRIIa (CD32) qui est impliqué dans ce mécanisme d’activation et de production
d’IFN-α, observation intéressante à rapprocher de ce que nous avons vu plus haut.
Les Toll-like récepteurs (TLRs) jouent également un rôle important dans la
maturation et l’induction de l’IFNα par les pCD (voir Tableau 4). Ainsi, chez la souris,
il a été démontré que des complexes immuns contenant des motifs CpG (ADN
hypométhylé bactérien ou ADN autologue modifié par les réactions d’apoptose)
étaient capables, via TLR9 et le FcγR, de favoriser la sécrétion d’IFNα, d’activer les
lymphocytes B et de favoriser la production d’auto-anticorps. Dans un autre modèle,
6
Cours5
le croisement de souris MRLlpr/lpr avec des souris déficientes en TLR9 montre une
diminution spectaculaire du taux d’anticorps anti-ADN, sans modification des lésions
de glomérulonéphrite et des dépôts immuns glomérulaires (13). L’action
thérapeutique de la chloroquine pourrait passer par une inhibition des signaux induits
par les CpG non méthylés (effet « anti-IFNα » (23)). Un modèle d’activation d’une
cellule B auto-réactive faisant intervenir TLR 9 et la transmission de son signal par
MyD88 a été proposé (21). Dans ce modèle, les complexes ADN-chromatine
induisent 2 signaux d’activation de la cellule B auto-réactive : le premier est médié
par le BCR et le second fait intervenir l’endocytose du complexe ADN-chromatine, sa
dégradation CpG hypométhylés qui fixent à leur tour TLR9 et déclenchent l’activation
de son signal par la voie MyD88. La conjonction des 2 signaux conduit à la
prolifération et la synthèse d’anticorps anti-ADN par la cellule B. Dans un modèle de
néphrite lupique chez la souris, l’injection d’ARN double brin, ligand de TLR3,
entraîne la production de cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-12p70 et IFNα, la
prolifération des cellules mésangiales et l’aggravation de la glomérulonéphrite. A la
différence de l’action de TLR9, ce mécanisme est indépendant du lymphocyte B et
de la production d’auto-anticorps (24).
E. Implication des plaquettes au cours du LES

Les plaquettes pourraient être des acteurs essentiels dans la pathogénie du LES,
formant un pont entre immunité innée et adaptative, notamment par leur expression
du CD154. Chez la souris lupique, des anticorps anti-CD154 préviennent la
néphropathie, prolongent la survie et réduisent le taux d’auto-anticorps (25). Plus
récemment, il a été montré que chez les patients lupiques, l’activation plaquettaire
est liée à la présence de complexes immuns qui agissent via un mécanisme
dépendant du CD32 (FcγRIIa) (26). Cette activation plaquettaire est corrélée à
l’activité de la maladie et au taux de CD154 soluble. De plus, des plaquettes activées
agrégées aux cellules présentatrices de l’antigène, monocytes et CD, participent à la
modulation de la production d’IFNα. Ce résultat est intéressant puisque une part
importante de la mortalité des patients lupiques est liée à un phénomène
d’athérosclérose accélérée, ce qui pourrait ouvrir une piste thérapeutique importante
pour une utilisation au long cours de traitement anti-plaquettaire. Un essai clinique
basé sur l’utilisation du clopidrogel a été proposé par ce groupe.
7
Cours5
F. Implication des polynucléaires au cours du LES
1. Rôle des basophiles

Récemment, une implication de la réponse TH2 et particulièrement des basophiles a
été bien documentée dans un modèle murin de néphrite lupique (27). Des souris
déficientes pour la protéine kinase Lyn (Lyn -/-) développe dès le début de leur vie
une forte réponse cytokinique TH2 en réponse aux stimuli appropriés. Plus
tardivement, ces souris Lyn-/- présente une pathologie auto-immune caractérisée par
un titre important d’auto-anticorps anti-ADN double brins, des dépôts de complexes
immuns glomérulaires et finalement la mort par défaillance rénale. Il faut noter
qu’une association génétique a été trouvée chez l’homme entre le LES et Lyn. Chez
les souris Lyn -/-, une déplétion des basophiles ou l’absence d’IL-4 ou d’IgE permet
une réduction significative du taux d’auto-anticorps anti-ADN et une préservation de
leur fonction rénale. Dans ce modèle, les basophiles permettraient une amplification
de la réponse auto-immune, qui, en leur absence, n’aurait pas de conséquence
pathologique. De façon intéressante, les auteurs montrent qu’il est possible de
mettre en évidence dans le sérum de patients lupiques des IgE anti-ADN double-
brins ainsi que de IgG anti-IgE et que leur taux est corrélé à l’activité de la maladie,
notamment rénale. Cette implication des IgE dans le LES pourrait avoir une
conséquence sur le plan thérapeutique puisqu’un anticorps humain anti-IgE,
l’omalizumab, capable de réduire le taux de récepteurs Fcε sur le basophiles, est
disponible. Chez les patients lupiques, les basophiles présentent un phénotype
activé (expression de HLA-DR) et surexpriment CD62L, la L-sélectine de homing
vers les ganglions et la rate, où ils ont pu être mis en évidence.
2. Rôle des neutrophiles (pour revue voir (28))

Depuis longtemps, les neutrophiles ont été impliqués dans le LES puisqu’en 1948
Hargraves décrivit la cellule LE, neutrophile mature de la moelle osseuse contenant
une grande quantité de matériel nucléaire, qui servit longtemps de référence
diagnostique pour la maladie. Les approches génomiques nous ont ensuite appris
qu’après la signature IFNα vient en second la signature portant sur des gènes
spécifiques de polynucléaires neutrophiles. Ainsi, les neutrophiles de patients
lupiques subissent in vitro une apoptose accélérée, alors que le sérum de lupiques
est capable d’induire l’apoptose de neutrophiles de sujets sains. En dehors de leur
8
Cours5
activité de phagocytose, les neutrophiles sont capables de piéger toxines et

bactéries en produisant une toile ou NETs (neutrophil extracellular traps = pièges
extracellulaires du neutrophile) au sein de laquelle on va retrouver un mélange
d’enzymes protéolytiques tels que élastase, cathepsine, myéloperoxydase… (29). La
toile elle-même est principalement constituée d’ADN et d’histones. Cette sécrétion de
NETs par les neutrophiles est un processus actif au cours duquel la cellule va se
désintégrer dans une forme particulière de mort cellulaire, la NETose.
Il a été montré que chez les enfants atteints de lupus dont les neutrophiles
subissaient in vitro une mort accélérée il existait un profil transcriptomique très
homogène impliquant notamment INFα et TLR (30). Ainsi, des neutrophiles
d’individus sains exposés à l’IFNα ou à du sérum de patients lupiques surexpriment
TLR7. Des anticorps anti-RNP sont capables d’induire également la mort des
neutrophiles de patients lupiques (et non de sujets sains) et ces neutrophiles
lupiques meurent en libérant des NETs (NETose), processus qui s’accompagne de la
libération d’une grande quantité d’ADN potentiellement immunogénique dans le
milieu extracellulaire. Les NETs lupiques composés de peptides antimicrobiens et
d’ADN font partie de complexes immuns capables de (i) de stimuler les pCD via
TLR9 et (ii) de susciter une réponse auto-immune avec la production d’anticorps anti-
ADN-peptides microbiens. A leur tour, ces auto-anticorps anti-microbiens présents
dans le sérum des patients lupiques sont capables, comme les ANCA, de stimuler la
formation de NETs (31).
Au total, les NETs font le lien entre signature IFNα et signature granulopoïétique :
des composantes de la réponse innée, comme les neutrophiles, en réponse à
différents stimuli infectieux, convergent pour créer des boucles d’auto-amplification
d’une réponse adaptative pathologique (voir Figure 7).
III. ROLE DE L’IMMUNITE ADAPTATIVE
A. Les lymphocytes B
L’importance et le rôle des cellules B dans le lupus est illustrée par l’efficacité dans
certaines situations du rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20, dans cette
pathologie (32) l’habituelle hypergammaglobulinémie, l’augmentation du nombre de
plasmablastes circulants qui est corrélée à l’activité de la maladie (33), et bien sûr le
taux élevé d’auto-anticorps dirigés contre divers antigènes nucléaires. Par ailleurs,
9
Cours5
les lymphocytes B des patients lupiques en poussée sont hyperactivés avec une
augmentation de l’expression de différentes molécules de costimulation telles que le
CD40. L’implication du couple CD40-CD154 est intéressante car il est bien connu
que cette interaction est essentielle dans l’activation thymo-dépendante des
lymphocytes B du centre germinatif. Des essais cliniques ciblés sur le blocage de la
réponse lymphocytaire B ont été réalisés, avec l’utilisation d’un anticorps anti-IL-10
(34), ou un anticorps anti-CD154. Malheureusement, l’utilisation de l’anti-CD154 a du
être interrompu en raison de la survenue de manifestations thrombotiques (35).
D’autres membres de la famille du TNF, comme les molécules BAFF et APRIL, ont
été impliqués dans la physiopathologie du lymphocyte B des patients lupiques. BAFF
et APRIL sont exprimés par les monocytes/macrophages et les CD et leur production
est déclenchée par diverses cytokines, notamment l’IFNα et l’IL-10 ou par des
signaux membranaires tels que le CD154 (36). BAFF s’est avéré être une molécule
essentielle pour la maturation des cellules B, la formation des centres germinatifs et
la survie des plasmocytes, qui ont une tendance naturelle à l’apoptose en l’absence
des microenvironnements ou des signaux appropriés (37). BAFF représente
désormais une cible thérapeutique (belimumab).
Parallèlement à cette activation thymodépendante des lymphocytes B de patients
lupiques, ces derniers sont susceptibles d’être aussi activés de façon indépendante
des lymphocytes T. Chez la souris la stimulation des lymphocytes B par des
complexes immuns contenant de l’ADN induit la sécrétion d’auto-anticorps anti-
nucléosome via un mécanisme dépendant du BCR (B-cell-receptor) et des TLRs.
Ces résultats sont corroborés par le fait que les pDC favorisent la différenciation des
lymphocytes B en plasmocytes par un mécanisme dépendant de l’IFNα et de TLR9
(38).
Au total, les lymphocytes B occupent un rôle central dans la physiopathologie du
LES, non seulement parce qu’ils produisent les auto-anticorps responsables des
atteintes d’organes, mais aussi parce qu’ils sont capables de présenter l’antigène, de
produire des cytokines ou d’interagir avec d’autres cellules (Figure 8) (3).
B. Les lymphocytes T
Il existe de nombreuses preuves, à la fois chez l’homme et chez l’animal, du rôle
important joué par les lymphocytes T dans la pathogénie du lupus : Les organes
10
Cours5
atteints sont massivement infiltrés par des lymphocytes T, et il est également

possible, à partir du sang périphérique, de générer des clones T dirigés contre des
auto-antigènes.
Ce rôle des lymphocytes T s’exercent à de multiples niveaux : ils aident les
lymphocytes B à produire des auto-anticorps potentiellement pathogènes pour le
rein, ils régulent la réponse des cellules dendritiques, ils exercent une fonction
effectrice directe dans les organes atteints par leur potentiel effet cytotoxique, ou en
favorisant le recrutement et l’activation d’autres types cellulaires (pour revue, voir
(39)). Ces lymphocytes ont en commun d’avoir perdu leur tolérance aux antigènes du
soi, ce qui est une caractéristique majeure de la maladie lupique. Quels sont les
mécanismes par lesquels ces lymphocytes T auto-réactifs peuvent survivre et
proliférer ?
1. Lymphocytes T lupiques et perte de tolérance

Différents mécanismes ont été décrits, chez l’homme et la souris :
- La « mise à jour » d’épitopes cryptiques, normalement enfouis au sein de particules
nucléoprotéiques, qui vont être présentés par les cellules B ou les CD aux
lymphocytes T auxiliaires. Des cellules T réactives contre différentes
ribonucléoprotéines, telles que Sm-B, Sm-D, U1-70kD, hnRNP, ont été ainsi mis en
évidence.
- D’autres anomalies ont été décrites chez les lymphocytes T du LES, telles que une
surexpression de certaines molécules de costimulation telles que CD154, ICOS, les
β2 intégrines CD11a/CD18 (LFA1) et CD11c/CD18, une diminution de l’expression
de la chaîne ζ du TCR (anomalie retrouvée de manière invariable chez une grande
majorité de malades affectés de LES), une augmentation de l’expression des
récepteurs Fcγ, une production d’IL-2 diminuée, une hyperexpression de
perforine… La coexistence paradoxale de désordres témoignant d’une
hyperactivation et de réponses déficientes est une des caractéristiques des
lymphocytes T du LES (40). La Figure 9 propose un modèle qui intègre les
différentes anomalies susceptibles d’aboutir, lors de l’interaction d’une cellule T et
d’une cellule présentatrice de l’antigène, à une perte de tolérance.
11
Cours5
2. Le rôle régulateur des lymphocytes T

Il a été bien mis en évidence dans les modèles animaux où la déplétion en CD4+ ou
le blocage de voies de costimulation telles que CD28/B7 ou CD40/CD154 ou ICAM-
1/LFA-1 retarde ou abolit la survenue de la maladie. A titre d’exemple, on peut citer
le rôle probablement important de la voie ICOS/ICOS-L récemment mis en évidence
dans un modèle murin (41).
L’implication des cellules T régulatrices CD4+CD25+ reste encore à préciser dans le
LES. Ainsi, plusieurs groupes ont retrouvé une diminution du nombre des cellules T
CD4+CD25+FoxP3+ dans le sang périphérique de patients en poussée. Des
anomalies fonctionnelles de ces cellules T régulatrices ont également été décrites
(42).
3. Le rôle effecteur des lymphocytes T

Ces propriétés effectrices peuvent s’exercer par le biais de production de diverses
cytokines, d’action plutôt pro-inflammatoire (IFNγ, IL-12, TNFα/β) ou anti-
inflammatoire (IL-4, IL-10) par les lymphocytes T CD4+ activés, éventuelles cibles
d’action thérapeutique. Ainsi certaines cytokines, telles que IL-23 ou IL-27, membres
de la famille IL-6/IL-12, pourraient jouer un rôle important dans la constitution des
lésions rénales. Ainsi, il a été montré chez les souris MRLlpr/lpr déficientes pour le
gène WSX-1 qui code pour une sous-unité du récepteur de l’IL-27 une modification
du phénotype lésionnel rénal et cytokinique. Les souris non déficientes en WSX-1
présentent des lésions de glomérulonéphrite proliférative (classe IV de l’OMS) et une
forte production d’IFNγ alors que l’on observe un passage à une glomérulonéphrite
extra-membraneuse (type V) et une faible production d’IFNγ chez les souris
déficientes en WSX-1 (44).
Il a aussi été montré que l’augmentation du pourcentage de lymphocytes T CD8+
exprimant le HLA-DR était corrélée à l’activité de la maladie évaluée par le SLEDAI.
Ces lymphocytes sont des effecteurs cytotoxiques, capables de lyser des cellules
cibles et de générer de grandes quantité de nucléosomes et des fragments auto-
antigéniques uniques reconnus par les auto-anticorps présents dans le sérum de
patients (43,44). De plus, ces lymphocytes T CD8+ sont majoritaires au sein de
l’infiltrat cellulaire chez des patients porteurs de glomérulonéphrite lupique de classe
III ou IV. Cet infiltrat, principalement péri-glomérulaire (voir Figure 10), est corrélé
12
Cours5
avec l’index d’activité de la biopsie, le degré de sévérité de l’atteinte rénale et une

mauvaise réponse au traitement (45).
La Figure 11 propose une synthèse des différents rôles joués par les cellules B, T et
les CD dans la physiopathologie du LES (40).
IV. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA NEPHRITE LUPIQUE
A. Les lésions médiées par les ac anti-ADN ou anti-nucléosomes

En dépit des multiples formes histologiques que peut prendre la glomérulonéphrite
lupique, la principale caractéristique commune est la présence de dépôts de toutes
les classes d’immunoglobulines et de fractions précoces du complément. En général,
ces dépôts s’accompagnent de taux élevés d’anticorps anti-ADN et la vision
classique de la néphropathie faisait appel aux dépôts de complexes immuns ADN-
anti-ADN au niveau du capillaire glomérulaire. Au cours des dernières années, il est
apparu que le nucléosome (voir Figure 12) et non l’ADN natif était le principal auto-
antigène du LES. Deux hypothèses, non mutuellement exclusives, ont été proposées
pour rendre compte de la fixation des auto-anticorps dans le glomérule (46) :
- Un phénomène de réaction croisée entre les auto-anticorps (anticorps anti-ADN), et
certains constituants du glomérule,
- Une fixation médiée par les nucléosomes des auto-anticorps à certains constituants
de la membrane basale glomérulaire, tels que le sulfate d’héparan ou le collagène de
type IV.
Des IgG2 anti-alpha-enolase et annexin AI ont récemment été identifiées dans les
glomérules et le sérum de patients présentant une glomérulonéphrite lupique active,
suggérant l’implication de multiples auto-anticorps pathogènes dans la néphropathie
lupique à côté des anticorps anti-ADN (47).
1. Réaction croisée entre anticorps anti-ADN et certains antigènes

glomérulaires
Bien qu’il soit possible de les récupérer par élution à partir de glomérules de patients
lupiques, l’injection de complexes ADN-anti-ADN à l’animal ne parvient jamais à
générer de dépôts glomérulaires. En revanche, l’injection d’anticorps anti-ADN
13
Cours5
permet d’obtenir une localisation glomérulaire, voire parfois une inflammation

associée à une protéinurie (48). De même, des auto-anticorps isolés à partir du
sérum de patients lupiques sont capables soit de provoquer des lésions
glomérulaires après perfusion chez le rat soit de se fixer sur des glomérules in vitro,
phénomène inhibé par l’adjonction d’ADN et non par le traitement par l’ADNase I
(49). Cette dernière observation conduisit à l’hypothèse que certains anticorps anti-
ADN pouvaient se fixer directement sur certains antigènes glomérulaires, tels que la
laminine, le sulfate d’héparan ou l’α-actine (50). Cette réaction croisée des anticorps
anti-ADN avec certains antigènes glomérulaires reposerait sur (i) leur charge
négative (cas du sulfate d’héparan), (ii) un mimétisme moléculaire entre ADN et
antigènes glomérulaires (cas de l’α-actine). Effectivement, un titre élevé d’anticorps
anti-α-actine a pu être mis en évidence dans le sérum de patients et élués à partir
des reins de souris lupiques (51).
De façon intéressante, le rein lupique lui-même pourrait être la source d’auto-
anticorps. En effet, il a été montré la présence de quantités notables de plasmocytes
producteurs d’anticorps anti-ADN dans l’interstitium cortical et médullaire externe de
souris NZB/W atteintes de néphrite lupique. Chez les patients lupiques, des
plasmocytes peuvent également être retrouvés dans la médullaire avec une
corrélation avec la sévérité de l’atteinte rénale (52).
2. Fixation médiée par les nucléosomes des auto-anticorps à certains

constituants de la membrane basale glomérulaire
L’observation princeps est venue de la démonstration que certains anticorps anti-
ADN étaient capables de fixer le sulfate d’héparan chargé négativement de la
membrane basale glomérulaire. Initialement attribué à une réaction croisée entre
ADN et sulfate d’héparan, il fut ensuite démontré, par des expériences de
purification, que les nucléosomes intervenaient dans cette fixation. Le rôle des
nucléosomes fut confirmé in vivo dans des expériences de perfusion : le complexe
nucléosomes/anticorps anti-nucléosomes ou anticorps anti-ADN se lie fortement au
sulfate d’héparan de la membrane basale glomérulaire, alors que les seuls anticorps
anti-nucléosomes ou anticorps anti-ADN ne se fixent pas (53).
14
Cours5
Les deux hypothèses faisant intervenir la fixation des auto-anticorps au niveau du

glomérule sont illustrées sur la Figure 13.
B. Les autres mécanismes lésionnels

Il existe très probablement des mécanismes lésionnels ne faisant pas intervenir les
auto-anticorps dirigés contre de l’ADN ou des nucléosomes. Expérimentalement, la
possibilité a été montré par Waters, qui en croisant deux souches de souris
génétiquement aptes à développer soit une néphrite lupique soit des anticorps anti-
ADN, obtient une souris présentant une glomérulonéphrite lupique typique sans
anticorps anti-ADN ou anti-nucléosomes, mais avec la présence de complexes
immuns éluables à partir des reins lésés (54).
Certaines formes de glomérulonéphrites lupiques laissent supposer une absence de
mécanisme de type complexes immuns en se présentant comme une
glomérulonéphrite à croissants et nécrotique mais sans dépôts significatifs
d’immunoglobulines et avec un taux faible d’anticorps anti-ADN (55). Cette forme de
vascularite lupique est fréquemment associée (plus d’un tiers des cas) à un taux
élevé de pANCA, dont l’antigène cible est plutôt la cathepsine ou la lactoferrine que
la myéloperoxydase (56).
Dans d’autres rares situations, on observe une absence d’inflammation glomérulaire
avec un aspect pouvant correspondre soit à des lésions glomérulaires minimes soit à
une hyalinose segmentaire et focale (57). Le mécanisme de ce type de
podocytopathie reste encore à préciser.
Enfin, il existe des formes de néphrite lupique associées à une microangiopathie
thrombotique, aspect qui sera abordé dans le chapitre consacré au syndrome des
antiphospholipides.
15
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Tableau 1 : Critères de l’association américaine de rhumatologie modifiée en 1997
1- Éruption malaire en aile de papillon 8- Atteinte neurologique : convulsions ou psychose
2- Éruption de lupus discoïde 9- Atteinte hématologique :

Anémie hémolytique avec hyper-réticulocytose
3- Photosensibilité Ou leucopénie < 4000/mm3
Ou lymphopénie < 1500/mm3
4- Ulcération buccales ou naso-pharyngées Ou thrombopénie < 100000/mm3
5- Polyarthrite non érosive 10- Désordre immunologique :

Présence d’anticorps anti-ADN natif
6- Pleurésie ou péricardite Ou anticorps anti Sm
Ou AC anti-phospholipides
7- Atteinte rénale : protéinurie supérieure
à 0,5 gr/24 h ou cylindres urinaires 11- Présence d’un taux anormal d’anticorps antinucléaires
D’après Hochberg, Arthritis Rheum, 1997, 40: 1725
Tableau 2 : Critères SLICC
Petri, ARTHRITIS & RHEUMATISM, Vol. 64, No. 8, August 2012, pp 2677–2686
Tableau 3 : Score d’activité du lupus (SLEDAI)
D’après Bombardier, Arthritis Rheum, 1992, 35: 630-40

Tableau 4 : Classification des néphropathies lupiques
CLASSIFICATION 2003 DES NEPHROPATHIES LUPIQUES PAR L’ISN/RPS REVISEE en 2018
Classe I Glomérulonéphrite lupique (GNL) mésangiale minime

Glomérules optiquement normaux, accumulation mésangiale d’immun complexes détectés en IF
(immunofluorescence)
Classe II GNL mésangiale proliférative

Hypercellularité mésangiale pure avec présence de dépôts immuns mésangiaux en IF.
Quelques dépôts isolés sous endothéliaux peuvent être visibles en IF/ME mais pas en MO
Classe III GNL focale

Glomérulonéphrite avec hypercellularité endo ou extracapillaire intéressant < 50% des glomérules,
avec dépôts immuns sous endothéliaux, avec ou sans altérations mésangiales.
Classe IV GNL diffuse

Glomérulonéphrite avec hypercellularité endo ou extracapillaire intéressant ≥ 50% des glomérules avec
des dépôts immuns diffus sous endothéliaux avec ou sans altérations mésangiales.
Classe V GNL extra-membraneuse

Dépôts d’immun complexes sous épithéliaux globaux ou segmentaires.
Ce type de GNL peut être associé à une hypercellularité endo ou extracapillaire, on parle alors d’une
combinaison V-III ou V-IV
Classe VI GNL scléreuse avancée

Plus de 90% des glomérules sont scléreux
D’après Weening, J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 241-50 et Bajema, Kidney Int. 2018, 93(4):789-796
Tableau 5 : Score d’activité et de chronicité
D’après Austin, Kidney Int, 1984, 25: 689-95 et adapté par Bajema, Kidney Int. 2018, 93(4):789-796
Tableau 7 : définitions de la réponse rénale complète dans les dernières études
A B
IgG IgG Figure 14 : Analyse par
Immunofluorescence de
deux biopsies de patients
ayant une néphropathie
lupique.
Les dépôts glomérulaires rencontrés

IgM dans la NL sont toujours composés
d’une majorité d’IgG polyclonales,
de C3 et de C1q avec de façon plus
variable des dépôts d’IgA et d’IgM.
A. Classe IV
Accumulation de dépôts mésangiaux
IgM et sous endothéliaux de complexes
immuns.
B. Classe V
Dépôts immuns sous épithéliaux
granuleux continus segmentaires ou
globaux. Des dépôts de complexes
immuns mésangiaux sont souvent
présents (Ici IgA et C1q).
IgA IgAIgA
C3 C3
Collection personnelle - Dr Colette

Deminière
C1q C1q
Figure 15: Classe I
Les glomérules apparaissent normaux

en microscopie optique.
Elle se définie par une accumulation
mésangiale d’immun complexes
détectés en IF ou en microscopie
électronique.
Néphropathie lupique mésangiale

minime
(Coloration HES)
Collection personnelle - Dr Colette Deminière
Figure 16: Classe II
Les glomérules sont affectée par une

hypercellularité mésangiale visible en
microscopie optique.
Néphropathie lupique proliférative

mésangiale
(Coloration Periodic acid-Shiff)
Figure 17: Classe III
Lésions d’hypercellularité endocapillaires

(DEF : hypercellularité endocapillaire due
à une augmentation du nombre de cellules
mésangiales, endothéliales et de
monocytes infiltrant et obstruant la lumière
des capillaires glomérulaires).
Néphropathie lupique focale (DEF:

intéressant moins de 50 % des
glomérules)

Figure 18: Classe IV
Lésions d’hypercellularité endocapillaire

segmentaire
Néphropathie lupique Diffuse (DEF:

intéressant plus de 50 % des
glomérules)
(Coloration PAS-Masson-argentique)
D’après Hill, Kidney Int, 2005, 68: 2288-2297
Figure 19: Classe IV
Lésions d’hypercellularité endocapillaire

globale
Néphropathie lupique Diffuse (DEF:

intéressant plus de 50 % des
glomérules)
(Coloration Masson Trichrome)
Figure 20: Classe V
Lésions non inflammatoires. Dépôts extra-

membraneux d’Ig qui donnent un aspect
épaissi et rigide à la membrane basale
glomérulaire.
Glomérulonéphrite lupique extra-

membraneuse

Figure 21: Lésion proliférative
extra capillaire:
Prolifération d’au moins 2 couches de

cellules occupant au moins le quart de la
circonférence de la capsule glomérulaire.
Signe d’activité présent ici dans le cadre

d’une néphropathie lupique diffuse.
Figure 22: Lésion de nécrose

fibrinoïde:
Lésion caractérisée par une rupture de la

membrane basale glomérulaire associée
à la présence de matériel riche en fibrine.

(Coloration HES)
Figure 23: Glomérulonéphrite

lupique de classe IV ACTIVE:
Rupture de la membrane basale

glomérulaire
Infiltrat interstitiel de cellules

mononuclées
Prolifération extra capillaire (Croissant

cellulaire)

Figure 24: Noyaux fragmentés
ou débris nucléaires


cellulaire)
Figure 25: Thrombi Hyalins

(Coloration HES)
Figure 26: Wire loops
Wire loops (dépôts sous endothéliaux

visibles en MO )

cellulaire)

Figure 27 : Fibrose glomérulaire
mésangiale
Signe de chronicité
Figure 28 : Fibrose interstitielle

englobant un glomérule avec de
la fibrose mésangiale.
Signe de chronicité
Figure 29:: Classe VI avec plus

de 90 % des glomérules
scléreux
(Coloration argentique)
D’après Weening, J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 241-50

Figure 30: Lésions tubulaires
dans la néphropathie lupique
L’activation nucléaire tubulaire se

traduit par une augmentation de taille
des noyaux qui deviennent irréguliers
avec un gros nucléole (flèche).
Certains tubules ont un cytoplasme
aplati et certains n’ont plus de noyaux
témoignant ainsi d’une nécrose
tubulaire (cercle).
(Masson trichrome)
Figure 32: L’atteinte vasculaire

dans la néphropathie lupique.
Atteinte vasculaire du syndrome des

anticorps anti-phospholipides
Flèche blanche: Artère avec un

épaississement modéré sous
endothélial.
Flèche grise: Occlusion de l’artère par
un thrombus.
Flèche Noire: Hyperplasie intimale
fibreuse d’une artériole avec glomérule
ischémique d’aval.
(Masson trichrome)
D’après Hill, JASN, 2007, 18: 2461-64

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Lupus érythémateux systémique :

Lionel Couzi, Manon Charrier

Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune affectant

I. Epidémiologie de la néphropathie lupique

20 % des femmes présentent une NL dans l’année suivant le diagnostic de lupus, 24

II. Manifestations cliniques et biologiques de la NL

A. Manifestations cliniques et diagnostiques du lupus

B. Tableau clinique et biologique rénal

C. Manifestations immunologiques du sang périphérique dans la

III. Manifestations histologiques

Le diagnostic de NL reste un diagnostic histologique (tandis que le diagnostic de

A. Critères d’analyse d’une biopsie rénale23

B. Description des lésions histologiques

1. Lésions glomérulaires élémentaires23

cellulaires (composés de 25-75 % de cellules et de fibrine, le reste étant de la

aux dépôts immuns le long de la membrane basale tubulaire, suggérant la possibilité

4. Lésions vasculaires (artérioles)

C. La classification ISN/RPS 2003 revisitée en 2018 (tableau 4)

glomérulaires. Les atteintes interstitielles et vasculaires ne sont pas prises en

1. Classe I (NL mésangiale minime)

2. Classe II (NL mésangiale)

3. Classe III (NL focale intéressant moins de 50 % des glomérules)

4. Classe IV (NL diffuse intéressant au moins 50% des glomérules)

D. Les scores d’activité et de chronicité d’Austin revisités en 2018

E. Indications de la biopsie rénale

IV. Facteurs pronostiques du devenir rénal et global de la

La prédiction de l’évolution de l’atteinte rénale au moment de la première poussée

A. Risque de mortalité et de perte rénale

B. Définition de la réponse au traitement

de plus de 50% de la protéinurie avec une diminution en deçà de 3g/24h, et une

La rechute ou nouvelle poussée rénale est définie48 par :

C. Facteur pronostiques au moment de la biopsie rénale du devenir

glomerulopathy »54,55. Enfin, le risque relatif de poussée rénale est 2,23

b) Score d’Austin et lésions glomérulaires

Parmi les lésions chroniques, la présence de croissants et la sclérose glomérulaire

La lésion vasculaire la plus fréquente est la présence de dépôts immuns isolés au

L’infiltrat lymphocytaire en CD8 intra-rénaux semble être un marqueur de sévérité

D. FACTEURS PRONOSTIQUES DU DEVENIR RENAL APRES TRAITEMENT

1. Réponse au traitement d’induction - protéinurie à 6 et 12 mois

2. Absence de traitement d’entretien et récidive

V. CAS PARTICULIER DE LA TRANSPLANTATION RENALE

Lupus érythémateux systémique : physiopathologie

Lionel Couzi, Pierre Merville

Le lupus érythémateux aigu systémique (LES) est l’exemple de la maladie auto-

I. LES FACTEURS GENETIQUES

Selon l’âge, le sexe et l’origine ethnique, la prévalence de la maladie varie de 15 à

A. Gènes associés à une maladie auto-immune

B. Gènes candidats associés à une région chromosomique liée au LES

1. C reactive protein (CRP)

3. Les récepteurs Toll

II. ROLE DE L’IMMUNITE INNEE

L’immunité innée occupe une place importante dans la physiopathologie du LES, à

B. Le matériel apoptotique constitue le réservoir d’auto-antigènes

Au cours du LES, il existerait à la fois des anomalies de l’apoptose et une diminution

C. La clairance des corps apoptotiques est perturbée au cours du LES

D. Implication des cellules dendritiques au cours du LES

minimal. Ces différentes propriétés des CD sont sous-tendues par l’expression de

E. Implication des plaquettes au cours du LES

F. Implication des polynucléaires au cours du LES

1. Rôle des basophiles

2. Rôle des neutrophiles (pour revue voir (28))

activité de phagocytose, les neutrophiles sont capables de piéger toxines et