17-162-A-10

Syndromes neurologiques paranoplasiques

S. Cartalat-Carel, J.-P. Camdessanch, J.-C. Antoine, J. Honnorat
Les syndromes neurologiques paranoplasiques sont dnis par la survenue dun trouble neurologique chez des patients souffrant de cancer en labsence de complications dorigine mtastatique, iatrogne, infectieuse, mtabolique ou carentielle. Toutes les structures du systme nerveux central ou priphrique peuvent tre touches et mme si certains tableaux cliniques sont vocateurs dune origine paranoplasique, aucun nest spcique de cette tiologie. La prsence dautoanticorps onconeuraux dans le srum permet daffirmer lorigine paranoplasique du trouble neurologique et donc la prsence dun cancer mais ils ne sont retrouvs que dans 50 % des cas. Les syndromes neurologiques paranoplasiques prcdent dans plus de la moiti des cas la dcouverte du cancer qui doit tre recherch activement. En effet, le traitement du cancer reste le moyen le plus efficace pour stabiliser ou amliorer le trouble neurologique.
2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Syndrome neurologique paranoplasique ; Anticorps onconeuraux ; Encphalomylite ; Syndrome crbelleux ; PET-scan corps entier

Plan
Introduction et dnition Syndromes neurologiques paranoplasiques (SNP) certains Syndromes neurologiques paranoplasiques relevant dun processus immunitaire et inammatoire Syndromes neurologiques paranoplasiques non immunologiques : complications neurovasculaires des cancers Syndromes neurologiques paranoplasiques possibles Neuropathies priphriques non associes aux anticorps onconeuraux Neuromyotonie Mylite ncrosante Myopathie ncrosante Traitement Conclusion 1 2 2 5 6 6 6 6 6 7 7

Mthode de recherche de la tumeur en cas de suspicion de SNP 6

Introduction et dnition
Les syndromes neurologiques paranoplasiques sont des affections qui surviennent loccasion dun cancer et qui ne sexpliquent pas par les mcanismes habituels des pathologies lies aux cancers : mtastases, cachexie et dnutrition, toxicit des traitements ou infections opportunistes. Il sagit daffections rares qui prcdent souvent de plusieurs mois ou annes la dcouverte du cancer, si bien que les patients qui en sont atteints consultent habituellement le neurologue en premire intention et que cest ce dernier que revient la tche didentifier le syndrome paranoplasique et dorienter la recherche du cancer. Depuis la fin du XIX e sicle, un grand nombre de manifestations neurologiques a t publi comme pouvant tre paranoplasiques. Elles touchent toutes les structures du systme
Neurologie

nerveux central ou priphrique, ainsi que la jonction neuromusculaire et le muscle. Dans certains cas, latteinte est monosystmique (atrophie crbelleuse par exemple). Dans dautres, plusieurs systmes peuvent tre touchs. Dans la mesure o les cancers sont frquents, il est possible que certains tableaux rapports comme potentiellement paranoplasiques ne relvent en fait que dune association fortuite. lheure actuelle, lexistence dun lien direct entre le cancer et le syndrome neurologique na t dmontre que pour un sous-groupe de syndromes dits paranoplasiques . Ce lien est la prsence dans le srum des patients danticorps appels onconeuraux ragissant contre un antigne commun la tumeur et au systme nerveux. La dcouverte de ces anticorps a constitu une avance majeure de ces dernires dcennies en matire de syndrome paranoplasique montrant quun nombre important dentre eux relevaient dun mcanisme auto-immun. Ces anticorps constituent par ailleurs un outil diagnostique important dans la mesure o leur dtection permet daffirmer le caractre paranoplasique du trouble neurologique et dorienter la recherche du cancer en cause. Nanmoins, ces anticorps sont inconstants pour un syndrome donn et un faible nombre de patients ayant ces anticorps ne dveloppent pas de cancer mme aprs plusieurs annes de suivi. Chez ces patients il est possible, comme cela a t exceptionnellement dmontr, [1] que la tumeur ait rgress sous laction du processus autoimmun ou que limmunisation se soit faite sans la prsence dun cancer. Surtout, il existe un grand nombre de syndromes neurologiques o ces anticorps ne sobservent jamais. Cest le cas de beaucoup datteintes du systme nerveux priphrique ou du muscle. Cest aussi le cas des pathologies vasculaires qui surviennent loccasion dun cancer et qui ont valeur de syndrome paranoplasique. Dans cet article nous passerons en revue lensemble des syndromes paranoplasiques et distinguerons ceux pour lesquels leur nature paranoplasique est bien taye (par la frquence des cancers associs ou par lassociation possible avec un anticorps onconeural) de ceux pour lesquels

17-162-A-10 Syndromes neurologiques paranoplasiques

elle lest moins. La myasthnie et les neuropathies des gammapathies monoclonales seront cependant exclues bien quelles rpondent aux critres de dfinition des syndromes paranoplasiques noncs ci-dessus

Syndromes neurologiques paranoplasiques (SNP) certains

Lorigine paranoplasique dun trouble neurologique ne peut thoriquement tre affirme que lorsquun cancer est identifi et que toute autre tiologie a t formellement limine. Une autopsie est donc parfois ncessaire. Nanmoins, les tudes cliniques et la dcouverte danticorps spcifiques des SNP ont permis didentifier un certain nombre de situations o lorigine paranoplasique du trouble neurologique peut tre affirme par un faisceau darguments cliniques et biologiques. On distingue deux catgories de SNP en fonction de lorigine dysimmunitaire ou non des troubles neurologiques.

Syndromes neurologiques paranoplasiques relevant dun processus immunitaire et inammatoire

Principaux syndromes cliniques
Un certain nombre de syndromes neurologiques sont fortement vocateurs dune origine paranoplasique (Tableau 1). Nanmoins, aucun nest pathognomonique de cette tiologie et le diagnostic ne pourra tre affirm quen prsence de la tumeur et que si les autres tiologies potentielles ont t limines. Syndrome myasthnique de Lambert-Eaton (SMLE) Ce syndrome est li un bloc prsynaptique des neurones cholinergiques moteurs et vgtatifs priphriques par des anticorps dirigs contre les canaux calciques voltage-dpendants (CCVD). Il nest paranoplasique que dans 60 % des cas environ [2] et la tumeur en cause est habituellement un cancer

pulmonaire petites cellules (CPPC) (85 % des cas). La frquence du SMLE est de 3 % dans le CPPC. La tumeur apparat dans limmense majorit des cas dans les 2 ans qui suivent le dbut des troubles et aprs 4 ans le risque de dvelopper un cancer devient trs faible. Les formes non paranoplasiques surviennent dans un contexte auto-immun frquent chez des sujets plus jeunes et plus volontiers de sexe fminin. Le tableau clinique est marqu par un dficit moteur en gnral progressif prdominant sur la ceinture pelvienne et accompagn dune hypo- ou arflexie des membres infrieurs. Une atteinte bulbaire, oculomotrice ou respiratoire est possible. Lamlioration de la symptomatologie avec leffort est trs vocatrice. Latteinte vgtative est frquente et il est rare que les patients ne rapportent pas une scheresse buccale, une constipation ou une impuissance. Le diagnostic repose sur llectroneuromyographie (ENMG) qui montre une rduction de lamplitude des potentiels daction moteurs (PAM) et met en vidence le phnomne de potentiation. Celui-ci peut tre apprci par une augmentation de plus de 100 % de lamplitude du PAM aprs une brve contraction volontaire maximale ou par une preuve de stimulodtection haute frquence (20-50 Hz). basse frquence (1-5 Hz), un dcrment sans cupule myasthnique est possible. [3] Le diagnostic de SMLE est plus difficile lorsquil est associ dautres syndromes paranoplasiques qui peuvent en masquer lexpression clinique et lectrophysiologique, si bien quil faut alors penser le rechercher systmatiquement car, contrairement aux autres syndromes, il est curable. Ainsi, environ 30 40 % des patients ayant un syndrome crbelleux et un CPPC ont des anticorps anti-CCVD parfois sans SMLE clinique [4, 5] et 10 % des patients avec anticorps anti-CV2. Dans ce cas, les signes du SMLE peuvent tre masqus par ceux dune neuropathie priphrique. Les anticorps anti-CCVD sont prsents dans 90 % des cas de SMLE et ne sont donc pas spcifiques des formes paranoplasiques. [6, 7] Il existe plusieurs sous-types de CCVD (sous-type N, P et Q). Les anticorps anti-CCVD de sous-type P/Q sont les plus frquents. Les cellules de CPPC expriment des CCVD de type P/Q et pourraient tre la source de limmunisation.

Tableau 1. Principaux syndromes neurologiques paranoplasiques dysimmunitaires et types de cancers et danticorps associs.
Syndromes Syndrome myasthnique de Lambert-Eaton Dgnrescence crbelleuse Frquence du cancer (Posner et al. 1990) 60 % 50 % Types de cancers les plus frquents CPPC ovaire, sein, utrus CPPC CPPC Hodgkin variables neuroblastome poumon, sein CPPC CPPC CPPC testicule CPPC CPPC CPPC variables CPPC poumon utrus, ovaire thymome CPPC lymphome de Hodgkin variable Anticorps associs les plus frquents anti-VGCC anti-Yo anti-Hu anti-CV2 anti-Tr anti-Ma2 anti-Hu anti-Ri anti-Hu anti-Hu anti-CV2 anti-Ma2 anti-amphiphysine anti-Hu anti-CV2 anti-Ma2 anti-amphiphysine _ anti-CKVD Frquence des anticorps 80% 50% Rfrences bibliographiques
[2, 4]

[8, 10, 12]

Opsomyoclonus de lenfant Opsomyoclonus de ladulte Neuronopathie sensitive Encphalite limbique

50 % 20 % _ _

4% ? 80 % 60 %

[22] [23, 24] [17] [14]

Encphalomylite

85 %

[21]

Dermatopolymyosite Neuromyotonie

15-30 % 15-30 %

_ ?

[40-42]

[66, 67]

Neuropathie sensitivomotrice

10 %

[58]

Anti-CCVD : anticanaux calciques voltage-dpendant ; anti-CKVD : anticanaux potassiques voltage-dpendant. CPCP : cancer petites cellules du poumon ; NSS : neuronopathie sensitive subaigu.

Neurologie

Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

Dgnrescence crbelleuse paranoplasique Les dgnrescences crbelleuses paranoplasiques (PCD) peuvent compliquer de nombreuses tumeurs, mais trois localisations doivent tre particulirement recherches : un cancer du poumon (en particulier les cancers du poumon petites cellules), [4] un cancer gyncologique (ovaires, utrus ou sein) [8] ou une maladie de Hodgkin. [9] Elles touchent aussi bien les hommes que les femmes, mais le sex-ratio est diffrent en fonction du type de tumeur associe, et lge de survenue reflte lge de survenue des cancers. La symptomatologie clinique habituelle associe gnralement un syndrome crbelleux bilatral, statique et cintique, et une dysarthrie. Un syndrome vertigineux et un nystagmus peuvent tre observs. Gnralement, les troubles sinstallent en quelques semaines ou mois, mais parfois, ils peuvent sinstaller en quelques jours, ou quelques heures, sur un mode pseudovasculaire. Le liquide cphalorachidien (LCR) comporte dans 80 % des cas une lymphocytose modre et/ou une hyperprotinorachie avec profil oligoclonal limmunolectrophorse. Il nest normal que dans environ 20 % des cas. Le scanner et limagerie par rsonance magntique sont normaux au dbut puis peuvent parfois montrer une atrophie du cervelet avec dilatation du quatrime ventricule, sans atteinte du tronc crbral aprs plusieurs mois dvolution. On peut distinguer deux groupes de dgnrescences crbelleuses subaigus paranoplasiques. Dans le premier groupe, les signes neurologiques et anatomopathologiques restent circonscrits au cervelet et sont alors gnralement associs aux anticorps anti-Yo, [8, 10] aux anti-Tr, [9] aux anti-CV2, [11] ou aux anti-VGCC. [5] Frquemment, aucun anticorps nest retrouv. [4] Dans le deuxime groupe, les troubles dbutent par un syndrome crbelleux mais stendent rapidement dautres groupes neuronaux pour donner un tableau dencphalomylonvrite. [12, 21] Dans ce cas, les anticorps dtects sont gnralement les anti-Hu. La plupart des diagnostics diffrentiels sont facilement limins devant le mode de dbut de laffection, les signes cliniques associs, les rsultats des examens complmentaires et les antcdents du patient, notamment les lsions crbelleuses tumorales (primaire ou mtastatique), les dsordres mtaboliques et les atteintes vasculaires. Il est parfois plus difficile dliminer des mtastases leptomninges, une atrophie crbelleuse dgnrative dbut tardif, une origine infectieuse (notamment virus lents) ou une complication de la chimiothrapie (5-fluorouracil, cytosine arabinoside). Encphalite limbique Les encphalites limbiques pures sont des complications rares des cancers. Elles affectent aussi bien les hommes que les femmes. [13] La tumeur associe est le plus souvent un cancer du poumon petites cellules [14] et plus rarement un autre type de carcinome (en particulier un cancer du testicule), une maladie de Hodgkin ou un thymome. Les symptmes cliniques peuvent sinstaller en quelques heures ou quelques jours, ou parfois tre plus insidieux. Anxit et dpression sont gnralement les troubles les plus prcoces, mais le trouble caractristique est latteinte de la mmoire antrograde avec oubli mesure. Les autres manifestations cliniques possiblement associes sont lagitation, la confusion, lhypersomnie, les hallucinations et les crises convulsives partielles ou gnralises. Certains de ces troubles peuvent initialement masquer les troubles de la mmoire antrograde caractristiques de laffection. Le LCR peut comporter une lymphocytose modre et/ou une hyperprotinorachie avec parfois un profil oligoclonal llectrophorse. Le scanner crbral est habituellement normal, mais lIRM encphalique montre classiquement un hypersignal T2 des lobes temporaux internes uni- ou bilatral. Llectroencphalogramme peut montrer des ondes lentes ou des dcharges focalises aux lobes temporaux. Lvolution est gnralement marque par une dmence dinstallation progressive, mais des rmissions aprs traitement du cancer sont possibles. Devant un tableau clinique voquant une encphalite limbique, il faut imprativement liminer les autres causes de lsions hippocampiques, notamment les encphalites virales, et particulirement une infection
Neurologie

Herpsvirus, le syndrome de Korsakoff carentiel, les crises temporales partielles idiopathiques et une possible mningite carcinomateuse. La prsence dun anticorps antineuronal circulant peut permettre daffirmer le diagnostic (anti-Hu ou anti-CV2), mais chez 50 % des patients, la recherche est ngative. [13, 14] Rcemment, un nouveau type dautoanticorps (anti-Ma2) a t mis en vidence chez des patients prsentant une encphalite limbique associe un cancer testiculaire. [15] Neuronopathie sensitive subaigu (NSS) Sa description originale revient Denny-Brown en 1948. [16] Elle rsulte de la destruction des neurones sensitifs dans le ganglion rachidien postrieur. Dinstallation subaigu, elle est classiquement asymtrique, distale et douloureuse. Elle dbute volontiers aux membres suprieurs. La neuropathie sensitive touche toutes les modalits avec une prdilection pour les grosses fibres. Elle associe paresthsies, hypoesthsie et ataxie. Les quatre membres sont atteints mais aussi parfois, le tronc et la face. Des mouvements anormaux pseudochoro-athtosiques peuvent apparatre quand les troubles sensitifs profonds sont importants. Les rflexes ostotendineux sont faibles ou abolis. La NSS est trs frquemment associe la prsence danticorps onconeuraux anti-Hu et au CPPC. [17] Elle est la manifestation la plus frquente du syndrome anti-Hu survenant dans 75 % des cas. Elle est isole dans seulement 25 % des cas et en constitue la manifestation principale dans 50 60 % des cas. [18,
19, 21]

Llectrophysiologie fait apparatre pour les nerfs sensitifs un profil nettement axonal avec diminution de lamplitude ou abolition des rponses. Dans le cadre des neuropathies associes aux anticorps anti-Hu, une atteinte infraclinique des nerfs moteurs nest pas rare avec un profil lectrophysiologique axonomylinique. [20] Lvolution est irrmdiable et aboutit la grabatisation rapide du sujet qui dcde souvent du fait de sa maladie neurologique et non de son cancer. En association avec lanticorps anti-Hu, des tableaux dvolution lente avec faible handicap ont t rapports. [19] Opsomyoclonus Lopsoclonus est caractris par des mouvements oculaires conjugus, involontaires, multidirectionnels, volontiers dclenchs ou aggravs par la fixation volontaire ou les mouvements de poursuite. Lopsoclonus est trs souvent associ des myoclonies musculaires. Il peut tre observ au cours de diffrentes affections comme une infection virale, une encphalite, une encphalopathie toxique ou mtabolique, un traumatisme crnien, une tumeur crbrale, une hydrocphalie ou une hmorragie thalamique. Il est rvlateur dun neuroblastome de lenfant dans 2 7 % des cas et indique une volutivit tumorale plus lente. [22] Chez ladulte, lorigine paranoplasique est rare car lopsoclonus est le plus souvent d une rhombencphalite virale, gurissant spontanment dans la plupart des cas. Lopsoclonus dorigine paranoplasique est rarement isol. Il est le plus souvent associ une ataxie crbelleuse statique, des vertiges ou une dysarthrie. Lvolution est subaigu, fluctuante et la rsolution spontane est possible. Le LCR peut tre inflammatoire. Le scanner crbral est normal, de mme que lIRM encphalique et il ny a pas de lsions neuronales spcifiques de cette affection. Les signes neurologiques prcdent gnralement la dcouverte du cancer, qui est le plus souvent bronchique ou mammaire, [23] mais dautres types de tumeurs ont t rapports. Il ny a habituellement pas danticorps associs, en particulier chez lenfant. Parfois on peut trouver des anticorps anti-Ri et plus rarement anti-Hu. [23, 24] Dgnrescence rtinienne ou syndrome CAR (cancer-associated-retinopathy-syndrome) La dgnrescence rtinienne paranoplasique est le plus souvent associe un cancer pulmonaire petites cellules, mais elle a aussi t dcrite avec le cancer du sein et les cancers gyncologiques. [25] Les signes visuels prcdent habituellement la dcouverte du cancer sous-jacent de quelques mois. Ils sont

17-162-A-10 Syndromes neurologiques paranoplasiques

gnralement unilatraux au dbut de la maladie. Cliniquement, il existe une atteinte des cnes et des btonnets ; la photosensibilit, la diminution de lacuit visuelle, les difficults de vision des couleurs, et la prsence dun scotome central sont secondaires latteinte des cnes, alors que la nyctalopie et la prsence dun scotome priphrique sont lies latteinte des btonnets. [26] Le fond dil est normal ou montre une diminution du calibre des artrioles. Llectrortinogramme rvle latteinte des cnes et des btonnets. Le LCR peut tre inflammatoire. En anatomopathologie, il existe une perte en photorcepteurs et parfois une infiltration de cellules mononucles autour des artrioles rtiniennes. Des anticorps spcifiques antiCAR ou anti-recoverine ont t dcrits. [27, 28] Syndrome de lhomme raide Le syndrome de lhomme raide est exceptionnellement dorigine paranoplasique. Si cest le cas, le plus souvent il sagit dun cancer du sein [29-32] ou moindre frquence dun lymphome de Hodgkin. [33] Les formes typiques atteignent la musculature axiale puis les membres sous la forme dune raideur progressive associe des spasmes douloureux. Il peut sassocier une encphalite. Parfois, latteinte est localise aux membres infrieurs. [34] Llectromyogramme (EMG) montre en dtection une activit musculaire continue dans les muscles agonistes et antagonistes. Les anticorps les plus frquemment trouvs sont les anticorps anti-amphiphysine ; [30] dans quelques cas des anticorps anti-GAD des taux levs ont t dtects. Encphalomylite paranoplasique Henson et Urich [35] dcrivirent sous le terme dencphalomylite paranoplasique des atteintes multifocales du systme nerveux central caractrises par une perte neuronale, des infiltrats inflammatoires privasculaires et une gliose ractionnelle. Cette encphalomylite sassocie en fait aussi une atteinte des ganglions rachidiens postrieurs (neuronopathie sensitive) et des neurones des plexus myentriques si bien quon parle parfois dencphalo-mylo-neuropathie ou mieux dencphalomylite avec neuronopathie sensitive. Le cancer en cause est habituellement le CPPC, mais dautres tumeurs peuvent tre observes. En cas de CPPC, lanticorps anti-Hu est le plus frquent suivi de lanticorps anti-CV2. La prsentation clinique est en fait extrmement variable. Elle dpend avant tout du sige o prdominent les lsions. [18, 21] Plusieurs structures sont particulirement touches : hippocampe, cervelet, rhombencphale, corne antrieure de la moelle, ganglion rachidien postrieur. De faon plus inhabituelle, on retrouve les atteintes dysautonomiques et le tableau de pseudoocclusion digestive qui surviennent dans 10 30 % des cas, l encore souvent associs dautres atteintes, en particulier la NSS. Les manifestations en sont varies : hypotension orthostatique, troubles du rythme cardiaque, troubles vaso- et sudoromoteurs, anomalies pupillaires. Elles seraient un facteur important de mortalit. Un tableau particulier est reprsent par le syndrome de pseudo-occlusion digestive par atteinte des plexus myentriques qui peut tre, au moins au dbut, la seule manifestation clinique. [36, 37] Il comporte une parsie ou une paralysie digestive plus ou moins tendue responsable de vomissements et darrt du transit. Son pronostic est sombre. De mme une atteinte du motoneurone est possible [38] et est prdominante dans 20 % des cas. Elle nest quexceptionnellement isole, pouvant en imposer pour une sclrose latrale amyotrophique (SLA). Elle se manifeste cliniquement par une amyotrophie et des fasciculations. Il existe habituellement des troubles sensitifs parfois au second plan lis lassociation avec une NSS. Lorsque les deux atteintes sont de mme intensit la prsentation clinique devient celle dune neuropathie sensitivomotrice. On peut galement rencontrer chez des patients ayant une NSS, une extension des lsions au nerf priphrique secondaire une vascularite nerveuse ou des lsions inflammatoires mixtes axonales et dmylinisantes. [39] Le LCR est habituellement inflammatoire avec une lymphocytose, une hyperprotinorachie et parfois un trac oligoclonal des IgG. Lorsque latteinte clinique ne concerne ou ne prdomine nettement que dans une structure nerveuse, il est prfrable de

dsigner le tableau neurologique en fonction de la structure la plus touche : encphalite limbique, atrophie crbelleuse, etc., mme si les lsions histologiques peuvent tre plus tendues que ne le laisse supposer la clinique. Dermatopolymyosite Latteinte cutane de la dermatopolymyosite se manifeste par un rythro-dme prdominant sur les zones dcouvertes et par la prsence des papules de Gottron sur les articulations interphalangiennes et mtacarpophalangiennes. Latteinte musculaire prdomine sur les muscles proximaux et est souvent associe des myalgies. Plusieurs tudes pidmiologiques contrles rcentes ont clairement montr que lincidence des cancers est augmente dans la dermatopolymyosite. [40-42] Le risque de cancer y est multipli par 6 environ. Ce risque stend dans certaines tudes sur les 4 ans qui prcdent et suivent le diagnostic. Il est en fait plus important dans les 2 premires annes et dcrot rapidement ensuite. Lincidence estime du cancer atteint 15 30 % dans certaines tudes. Le risque de cancer est aussi augment dans les 2 ans qui suivent le diagnostic de polymyosite mais de faon moindre (multipli par 2). Il est possible que cela rsulte dun simple dpistage accru. Les cancers les plus frquents sont les cancers du poumon, du col de lutrus et de lovaire suivis des cancers digestifs et du pancras. Le risque de maladie de Hodgkin serait plus lev en cas de polymyosite. Il ny a pas de critre clinique et biologique distinctif des formes de dermatopolymyosite paranoplasiques ou non paranoplasiques. Les formes paranoplasiques surviennent cependant surtout aprs la cinquantaine.

Anticorps onconeuronaux associs aux SNP dysimmunitaires

Plusieurs autoanticorps ont t dcrits en fonction de la smiologie neurologique observe et du type de tumeur associe. On peut donc dcrire les syndromes neurologiques paranoplasiques soit par le type danticorps (Tableau 2), soit par le syndrome clinique (Tableau 1).

Physiopathologie des SNP avec autoanticorps

La pathognie des SNP nest pas encore parfaitement comprise, mme sil existe de forts arguments pour lattribuer un dsordre immunologique. Lhypothse physiopathologique serait que les patients simmuniseraient contre les protines anormalement exprimes par la tumeur et, par un phnomne dimmunit croise, les neurones exprimant physiologiquement ces protines seraient dtruits. Dans le syndrome de LambertEaton, il a clairement t dmontr que les anticorps anticanaux calciques taient directement responsables de la pathologie. [43] En se fixant sur les canaux calciques prsynaptiques, ils empchent la libration dactylcholine et le fonctionnement correct de la jonction neuromusculaire. Il est possible que les anticorps anti-CCVD puissent franchir la barrire hmomninge et participer la dgnrescence crbelleuse dans les cas o SMLE et PCD sont associs. [44] Dans la rtinopathie paranoplasique, les anticorps sont spcifiques dune protine de 23 kDa appele recoverine [27, 28] qui joue un rle majeur dans linitiation de la phototransduction, et linjection danticorps antirecoverine dans le vitr de rats entrane une perte en photorcepteurs identique au syndrome CAR. [45] Pour les autres anticorps antineuronaux, qui sont principalement associs des SNP du systme nerveux central et qui sont dirigs contre des antignes intracellulaires, leurs rles physiopathologiques sont beaucoup moins clairs. In vitro, les anticorps anti-Yo et anti-Ri peuvent modifier le mtabolisme cellulaire en se fixant sur leurs antignes, [46] mais linjection in vivo des anticorps anti-Yo, anti-Ri ou anti-Hu ne provoque aucune anomalie. [47, 48] Limmunisation avec les antignes purifis entrane la production par les animaux danticorps antineuronaux, mais ne provoque pas de syndrome neurologique. [49, 50] Certains auteurs ont tent de transfrer les lymphocytes de patients prsentant une ataxie crbelleuse et des anticorps anti-Yo des souris SCID, [51] mais aucune anomalie neurologique particulire na t observe chez ces souris. De mme, aucun rsultat na t obtenu en injectant des souris des
Neurologie

Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

Tableau 2. Caractristiques des anticorps associs aux syndromes neurologiques paranoplasiques dysimmunitaires.
Anticorps Syndromes neurologiques les plus frquents (%) Neuronopathie sensitive (Denny-Brown) Encephalomylonvrite Syndrome crbelleux subaigu (100%) Syndrome crbelleux, neuropathie sensitivomotrice, encphalomylonvrite Opsomyoclonus, ataxie crbelleuse Cancer les plus Aspect Immunofrquemment histochimie associs CPPC Noyaux neuronaux et cytoplasme Cytoplasme des cellules de Purkinje Cytoplasme des oligodendrocytes Caractristiques de lantigne Western-blot (kDa) 38-40 Protines reconnues et fonctions ARN binding protine : rle dans la diffrentiation neuronale CDR62 : rle rgulateur dans lexpression gnique Famille des protines CRMP : rle dans la croissance axonale NOVA, ARN binding protine : rgulation de lpissage alternatif des ARN SH3 protine : endocytose des vsicules synaptiques, croissance du cne terminal, rgulation de la prolifration cellulaire Non identifie Rfrences bibliographiques
[21, 78]

Anti-Hu

Anti-Yo Anti-CV2

Ovaire, sein, utrus CPPC, thymome

34 et 62 66

[8, 10]

[11, 80]

Anti-Ri

Sein, CPPC

Noyaux neuronaux et cytoplasme

55 et 80

[24]

Antiamphiphysine

Stiff-man syndrome, encphalomylonvrite

Sein, CPPC

Terminaisons synaptiques

128

[82]

Anti-Tr

Syndrome crbelleux

Hodgkin

Cellules de Purkinje, terminaisons synaptiques Marquage nuclaire neuronal Neurones rtiniens Canaux calciques voltage-dpendants prsynaptiques

[9, 83]

Anti-Ma1,2

Encphalite limbique

Testicule

40

Famille de protines spcifiques du SNC : rle non connu Recoverine : rle dans la phototransduction Canal calcique : rle dans lexocytose des vsicules synaptiques

[84]

Anti-CAR Anti-CCVD

Rtinopathie LEMS

Sein, CPPC CPPC

23

[27]

[5]

CPCP : cancer petites cellules du poumon; LEMS : Syndrome myasthnique de Lambert-Eaton.

lymphocytes dautres animaux sensibiliss avec lantigne Yo. [51] Nanmoins, des tudes rcentes ont dmontr la prsence de lymphocytes T cytotoxiques, chez des patients avec anticorps anti-Hu ou anti-Yo, spcifiquement dirigs contre des peptides des protines Hu ou Yo. [52, 53] Ce rsultat dmontre quil existe des lymphocytes T activs contre ces protines chez les patients prsentant un SNP et donc suggre que les troubles neurologiques observs sont certainement lis une maladie auto-immune dirige contre les protines reconnues par les anticorps. Nanmoins, dautres travaux seront ncessaires pour caractriser les mcanismes exacts qui conduisent la mort des neurones. De plus, le fait que 50 % des patients ne prsentent pas danticorps antineuronaux circulants est une deuxime nigme physiopathologique. Il faudra dterminer si ces patients dveloppent dautres types danticorps non encore identifis ou sil existe diffrents mcanismes conduisant au mme syndrome.

Syndromes neurologiques paranoplasiques non immunologiques : complications neurovasculaires des cancers

Les cellules tumorales ont une activit procoagulante propre, induisant directement lagrgation plaquettaire et activant la fibrinolyse. ceci sajoute la scrtion de substances procoagulantes par les monocytes activs par les antignes tumoraux et/ou les facteurs lymphocytaires. [54] De ce fait, les patients prsentant un cancer ont un terrain propice aux thromboses et donc aux infarctus crbraux. Trois mcanismes peuvent tre lorigine dune ischmie crbrale : une coagulation intravasculaire dissmine (CIVD), une endocardite thrombosante non bactrienne (ETNB) ou une thrombose veineuse crbrale (TVC). CIVD et ETNB seraient lorigine de la moiti des ischmies crbrales chez le cancreux . [55]
Neurologie

La CIVD, dfinie par la prsence de microthrombi fibreux multiples dans au moins deux organes, est chronique et sexprime sous la forme de micro-infarctus multiples, volontiers corticaux, mais des infarctus de grande taille peuvent tre rencontrs. Le tableau clinique correspond une encphalopathie diffuse laquelle sassocient des signes focaux dficitaires et/ou pileptiques dans un cas sur deux, parfois inauguraux. Le dbut est aigu et laggravation peut se faire avec des fluctuations. Dautres thromboses priphriques sont rechercher. Le diagnostic biologique est difficile car les anomalies classiques sont absentes du fait du caractre chronique de la CIVD avec compensation par lorganisme. La recherche de produits de dgradation de la fibrine peut tre utile. Limagerie crbrale nest pas spcifique. [55-57] En prsence dune CIVD, la survie est estime quelques semaines malgr lhparinothrapie. [55] LETNB correspond la prsence de vgtations verruqueuses fibrinoplaquettaires de quelques millimtres qui sigent de faon privilgie sur les valves mitrales et aortiques. Sans tre spcifique du cancer, lETNB y est associe avec une frquence augmente et se complique daccidents ischmiques crbraux dans un cas sur deux. [54] Il sagit dinfarctus multiples, souvent de grande taille et secondairement hmorragiques. Des microinfarctus sont associs dans 25 % des cas. [55] La clinique est faite de dficits neurologiques focaux transitoires ou durables. Lencphalopathie est plus rare. Lchographie transsophagienne permet la mise en vidence des vgtations. [54, 56] Lhparinothrapie pourrait prvenir la rcidive thromboembolique mais la survie reste limite et estime 1 mois environ. [54, 55] Les TVC paranoplasiques sont beaucoup plus rares et peuvent tre non symptomatiques. [55] Il faut diffrencier les TVC apparaissant tt dans lvolution du cancer et dpendant dune hypercoagulabilit paranoplasique de celles

17-162-A-10 Syndromes neurologiques paranoplasiques

rencontres en fin dvolution, volontiers plurifactorielles, associant hypercoagulabilit, infiltration tumorale des sinus veineux et iatrognie (corticodes, chimiothrapies). La clinique et le traitement sont les mmes que ceux des TVC sans cancer. [54]

Syndromes neurologiques paranoplasiques possibles

Il a galement t publi des tableaux neurologiques associs des cancers rapports comme paranoplasiques mais pour lesquels le lien avec la tumeur nest pas formellement dmontr. Il nest donc pas exclu quils puissent relever dune association lie au hasard. La conduite tenir vis--vis de la recherche dun cancer dans ces syndromes est moins claire et mrite dtre discute.

des neuropathies axonales motrices pures qui peuvent samliorer spontanment ou avec le traitement de la tumeur. La SLA nest habituellement pas considre comme pouvant tre paranoplasique. Certains cas dEM/NSS avec anticorps anti-Hu peuvent se prsenter comme des syndromes de SLA, mais il existe habituellement des troubles sensitifs associs. Lassociation SLA-lymphopathie reste discute. Plexopathies exceptionnelles du membre suprieur avec maladie de Hodgkin.

Neuromyotonie
La neuromyotonie ou syndrome dIsaacs se caractrise par un syndrome dactivit musculaire continue associ des crampes, des raideurs et une hypersudation. LENMG montre des dcharges dunit motrice sous forme de doublets, de triplets ou de multiplets battant 5-150 Hz. Des anticorps anticanaux potassium voltage dpendant (CKVD) sont prsents dans 50-70 % des cas. [64] Environ 16 30 % des patients dveloppent une tumeur, en particulier un thymome ou un CPPC, plus rarement une maladie de Hodgkin. Il existe des formes frontires la neuromyotonie qui ont la mme potentialit dassociation une tumeur : le syndrome de Morvan qui comporte outre une insomnie et une encphalopathie, un syndrome crampe/ fasciculation et des ondulations musculaires. [65] Rcemment, des anticorps anti-CKVD ont t dcrits dans des tableaux dencphalite limbique sans cancer comportant parfois une neuromyotonie. [66, 67]

Neuropathies priphriques non associes aux anticorps onconeuraux

Moins de 30 % des neuropathies survenant dans un contexte de cancer et possiblement paranoplasiques sont associes des anticorps onconeuraux. [58] En labsence danticorps, les liens de causalit avec la tumeur sont discuts. Les types de neuropathies sont extrmement varis. [59, 60] Dans le cas o la tumeur survient dans un dlai infrieur 36 mois par rapport au dbut des signes cliniques, on retrouve plus volontiers chez les patients des signes de dysimmunit. Les cancers en cause sont multiples incluant des carcinomes et des lymphopathies (lymphome malin, maladie de Hodgkin). Dans le cas dun lymphome, il convient nanmoins de sassurer quil ne sagit pas dune infiltration tumorale du nerf. Un cas particulier est reprsent par de rares observations de neuropathies dysimmunes associes des anticorps antigangliosides survenant chez des patients porteurs de mlanome et pour lesquelles lanticorps reconnat aussi un ganglioside tumoral. [61] Dans certains cas, le traitement de la tumeur concide avec une amlioration de la neuropathie apportant des arguments importants en faveur de lorigine paranoplasique de celle-ci. La classification de ces neuropathies se fait habituellement sur des critres cliniques.

Mylite ncrosante
Il sagit dune affection rare dvolution subaigu touchant habituellement la moelle dorsale et responsable dune paraplgie. [68] Des douleurs inaugurales sont possibles. LIRM met en vidence un hypersignal T2 avec parfois une prise de contraste sous gadolinium. Le LCR montre une hyperprotinorachie et parfois une petite raction cellulaire. Dans quelques cas, une atteinte du tronc crbral ou de lencphale peut survenir. Les tumeurs associes sont trs varies. Les lsions sont caractrises par une ncrose habituellement non inflammatoire de la substance blanche et grise. Le pronostic fonctionnel est mauvais.

Neuropathies sensitivomotrices
Syndrome de Guillain-Barr : il est surtout associ la maladie de Hodgkin, mais cette association reste trs rare. Neuropathies rechutes ou subaigus : ces neuropathies peuvent souscrire aux critres diagnostiques des polyneuropathies inflammatoires dmylinisantes chroniques. Dautres ont une formule axonale. Neuropathies avec vasculite nerveuse : la frquence des cancers dans ces neuropathies atteindrait 14 %, ce qui est lev. [62] La prsentation clinique est tantt celle dune multinvrite, tantt celle dune neuropathie symtrique. [63] Une hyperprotinorachie et une vitesse de sdimentation acclre sont frquentes. Certains patients ont aussi un anticorps anti-Hu et sans doute une NSS. Neuropathies chroniques axonales : cest dans ces formes que le risque dune association fortuite est le plus lev. un stade volu du cancer il est frquent de rencontrer une neuropathie axonale distale modre dont le mcanisme est sans doute multifactoriel : cachexie, dnutrition, carences, traitements.

Myopathie ncrosante
Il sagit l encore dune affection rare qui se prsente comme un dficit musculaire subaigu, parfois accompagn de douleur. Latteinte est souvent trs svre et le taux de CK trs lev. La biopsie musculaire est caractrise par une proportion importante de fibres musculaires ncrotiques contrastant avec une raction inflammatoire cellulaire modre ou absente. [69] Un marquage des fibres par la phosphatase alcaline est possible. Dans certains cas un paississement des capillaires musculaires en tuyau de pipe survient accompagn de dpts du complexe dattaque du complment. Les tumeurs en cause sont trs varies. Le pronostic est en gnral sombre mais quelques patients rpondent aux immunosuppresseurs ou au traitement de la tumeur.

Neuropathies dysautonomiques
Il sagit essentiellement de pandysautonomies aigus ou datteintes plus limites telles que anomalies pupillaires ou hypotension orthostatique. Des anticorps antircepteur ganglionnaire de lactylcholine ont t dcrits dans ce type de neuropathies, mais ils ne sont ni constants ni spcifiquement paranoplasiques. Certains cas ont t rapports associs des anticorps anti-Hu.

Mthode de recherche de la tumeur en cas de suspicion de SNP

Lorsquun anticorps onconeural est retrouv, un cancer sous-jacent est prsent dans presque 100 % des cas. Parfois, ce cancer est si petit quil nest pas dcelable par les investigations radiologiques usuelles. Classiquement, il est propos de rpter tous les 3 4 mois pendant au moins 2 ans un examen clinique complet et un scanner thoraco-abdominopelvien, le type danticorps antineuronal retrouv dans le srum du patient permettant dorienter cette recherche. Lattention des radiologues doit tre attire par les petites
Neurologie

Neuropathies motrices pures

Des tableaux datteinte du motoneurone priphrique ont t rapports avec des lymphomes. Dautres atteintes correspondent

Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

Tableau 3. Traitement symptomatique des syndromes neurologiques paranoplasiques.

Syndrome neurologique paranoplasique Encphalite limbique Opsoclonus Myoclonies Neuropathie sensitive Dysautonomie Syndrome de Lambert-Eaton Neuromyotonie Syndrome de la personne raide Traitement propos Anti-pileptiques Clonazpam, propranolol Trihexyphnidyle Carbamazpine, amitriptyline, gabapentine Stimulateurs cardiaques, sympatoomimtiques, anticholinergiques 3,4-diaminopyridine, pyridostigmine Carbamazpine, phnytone Diazpam, clonazpam, baclofne, tizanidine, vigabatrine, toxine botulique

lsions qui, dans un autre contexte, pourraient tre considres comme non significatives. En prsence dun anticorps anti-Yo et dun syndrome crbelleux, si les premires recherches sont ngatives, il est recommand de pratiquer une laparotomie exploratrice qui permettra dans la majorit des cas de retrouver des cancers de lovaire infracentimtriques. [8] Dans les autres cas, un PET-scan corps entier au fluorodesoxyglucose doit tre discut. [70, 79] Cet examen peut permettre de dtecter rapidement la tumeur et aider les chirurgiens prendre une dcision opratoire devant une petite lsion thoracique chez des patients souvent fragiles. Il peut galement permettre de dtecter de petites adnopathies mtastatiques plus facilement accessibles pour le diagnostic. [79] Pour les patients suspects de SNP, mais chez qui aucun anticorps nest dtect, la ralisation dun PET-scan nest pas recommande du fait de sa grande sensibilit et de sa plus faible spcificit. [71] Une fausse positivit risquerait dentraner chez ces patients des explorations chirurgicales dommageables. Il est simplement recommand de rpter rgulirement un examen clinique et des investigations radiologiques classiques, en particulier un scanner thoraco-abdomino-pelvien et une mammographie.

Dans les annes venir, ltude minutieuse de grands groupes de patients devrait nous aider mieux comprendre la physiopathologie de ces syndromes dont les mcanismes fins restent encore mystrieux, mme si le rle de lauto-immunit semble maintenant clairement tabli.

Rfrences
[1] [2] [3] Gill S, Murray N, Dalmau J, Thiessen B. Paraneoplastic sensory neuronopathy and spontaneous regression of small cell lung cancer. Can J Neurol Sci 2003;30:269-271. ONeill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain 1988;111:577-596. AAEM Quality Assurance Committee, American Association of Electrodiagnostic Medicine. Literature review of the usefulness of repetitive nerve stimulation and single ber EMG in the electrodiagnostic evaluation of patients with suspected myasthenia gravis or Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Muscle Nerve 2001; 24:1239-1247. Mason WP, Graus F, Lang B, Honnorat J, Delattre JY, Valldeoriola F, et al. Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997;120: 1279-1300. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, SaizA, Casamitjana R, VincentA. P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002;59:764-766. Lennon VA, Kryzer TJ, Griesmann GE, OSuilleabhain PE, Windebank AJ, Woppmann A, et al. Calcium-channel antibodies in the Lambert-Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. N Engl J Med 1995;332:1467-1474. Motomura M, Lang B, Johnston I, Palace J, Vincent A, NewsomDavis J. Incidence of serum anti-P/O-type and anti-N-type calcium channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Sci 1997;147:35-42. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB. Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibodypositive patients. Neurology 1992;42:1931-1937. Graus F, Dalmau J, Valldeoriola F, Ferrer I, Rene R, Marin C, et al. Immunological characterization of a neuronal antibody (anti-Tr) associated with paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkins disease. J Neuroimmunol 1997;74:55-61. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Delattre JY, Ramon JM, et al. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000;55:713-715. Honnorat J,Antoine JC, Derrington E,Aguera M, Belin MF.Antibodies to a subpopulation of glial cells and a 66 kD developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:270-278. Shamsili S, Grefkens J, De Leeuw B, Van Den Bent M, Hooijkaas H, Van der Holt B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126(Pt6):1409-1418. Alamowitch S, Graus F, Uchuya M, Rene R, Bescansa E, Delattre JY. Limbic encephalitis and small cell lung carcinoma: clinical and immunological features. Brain 1997;120:923-928. Gutelkin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological ndings and tumour association in 50 patients. Brain 2000;123:1481-1494.

[4]

Traitement
Le traitement le plus prcoce et le plus complet du cancer est le moyen le plus efficace pour stabiliser ou amliorer un syndrome neurologique paranoplasique. Cest le cas des syndromes associs lanticorps anti-Hu [21, 72] ou anti-Ma2 [73, 84] et dans des observations isoles de chore [74] ou dopsoclonus-myoclonus paranoplasiques. [75] Cela na pas t dmontr lorsque le syndrome paranoplasique sinstalle trs rapidement et est responsable dune dgnrescence neuronale prcoce irrversible comme avec lanticorps anti-Yo. Exception faite du syndrome de Lambert-Eaton, [76] de la rtinopathie paranoplasique, de la dermatopolymyosite et de la neuromyotonie [77] qui rpondent aux immunosuppresseurs (immunoglobulines intraveineuses, corticodes, cyclophosphamide), les syndromes neurologiques paranoplasiques classiques ont une volution habituellement dvastatrice. Des traitements symptomatiques sont proposs pour les diffrents syndromes neurologiques paranoplasiques (Tableau 3) sans aucune spcificit tiologique.

[5] [6]

[7]

[8] [9]

[10] [11]

Conclusion
La dcouverte il y a 20 ans des anticorps onconeuraux a transform nos connaissances sur les syndromes neurologiques paranoplasiques. Le diagnostic en est maintenant facilit et lorsque le neurologue souponne un tel syndrome il doit sacharner trouver rapidement la tumeur pour la traiter, car cest le seul moyen actuellement desprer arrter le processus de destruction du systme nerveux. En labsence danticorps spcifique, le neurologue ne doit pas porter trop vite le diagnostic de SNP sans avoir limin toutes les autres tiologies possibles.
Neurologie

[12]

[13] [14]

17-162-A-10 Syndromes neurologiques paranoplasiques

[15] Voltz R, Gultekin SH, Rosenfeld MR, Gerstner E, Eichen J, Posner JB, et al. A serologic marker of paraneoplastic limbic and brainstem encephalitis in patients with testicular cancer. N Engl J Med 1999;340: 1788-1795. [16] Denny-Brown D. Primary sensory neuropathy with muscular changes associated with carcinoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1948;11: 73-87. [17] Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, Rene R, Guerrero A, Illa I. Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Ann Neurol 1998;44:976-980. [18] Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB. Anti-Hu associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients. Medicine 1992;71:59-72. [19] Graus F, Bonaventura I, Uchuya M, Valls-Sole J, Rene R, Leger JM, et al. Indolent anti-Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994;44:2258-2261. [20] Camdessanche JP, Antoine JC, Honnorat J, Vial C, Petiot P, Convers P, et al. Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients. Brain 2002;125:166-175. [21] Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001;124:1138-1148. [22] Plantaz D, Michon J, Valteau-Couanet D, Coze C, Chastagner P, Bergeron C, et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with non-metastatic neuroblastoma. Long-term survival. Study of the French Society of Pediatric Oncologists. Arch Pediatr 2000;7:621-628. [23] Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, Vilchez JJ, Cheung NK, Dalmau J. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Ann Neurol 2003;53:347-353. [24] Luque FA, Furneaux HM, Ferziger R, Rosenblum MK, Wray SH, Schold Jr SC, et al. Anti-Ri: an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer. Ann Neurol 1991;29:241-251. [25] Thirkill CE. Lung cancer induced blindness. Lung Cancer 1996;14: 253-264. [26] Jacobson DM. Thirkill CE., Tipping SJ. A clinical triad to diagnose paraneoplastic retinopathy. Ann Neurol 1990;28:162-167. [27] Ohguro H, Ogawa K, Maeda T, Maeda A, Maruyama I. Cancerassociated retinopathy induced by both anti-recoverin and anti-hsc70 antibodies in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:3160-3167. [28] Keltner JL. Thirkill CE. Cancer-associated retinopathy vs Recoverinassociated retinopathy. Am J Ophthalmol 1998;126:296-302. [29] Grimaldi LM, Martino G, Braghi S, Quattrini A, Furlan R, Bosi E, et al. Heterogeneity of autoantibodies in stiff-man syndrome. Ann Neurol 1993;34:57-64. [30] Folli F, Solimena M, Coell R, Austoni M, Tallini G, Fassetta G, et al. Autoantibodies to a 128-kd protein in three women with the stiff-man syndrome and breast cancer. N Engl J Med 1993;328:546-551. [31] Silverman IE. Paraneoplastic stiff limb syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:126-127. [32] Bateman DE, Weller RO, Kennedy P. Stiff man syndrome: a rare paraneoplastic disorder?. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53: 695-696. [33] Ferrari P, Federico M, Grimaldi LM, Silingardi V. Stiff-man syndrome in a patient with Hodgkins disease. An unusual paraneoplastic syndrome. Haematologica 1990;75:570-572. [34] Saiz A, Graus F, Valldeoriola F, Valls-Sole J, Tolosa E. Stiff-leg syndrome: a focal form of stiff man syndrome. Ann Neurol 1998;43: 400-403. [35] Henson RA, Urich H. Encephalomyelitis with carcinoma. In: Henson RA, Urich H, editors. Cancer and the nervous system. Oxford: Blackwell Scientic Publications; 1982. p. 314-345. [36] Condom E, VidalA, Rota D, Graus F, Dalmau J, Ferrer I. Paraneoplastic intestinal pseudo-obstruction associated with high titres of Hu autoantibodies. Virchows Arch A Pathol Anat 1993;423:507-511. [37] Khouatra C, Honnorat J, Bombaron P, Gerinire L, Pinede L, Gonnaud PM, et al. Pseudo-occlusion intestinale et neuronopathie sensitive paranoplasique rvlatrices dun cancer bronchique petites cellules. Rev Med Interne 1997;18:652-656. [38] Forsyth PA, Dalmau J, Graus F, Cwik V, Rosenblum MK, Posner JB. Motor neuron syndromes in cancer patients. Ann Neurol 1997;41: 722-730. [39] Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, Sherman WH, Hays AP. Anti-Huassociated peripheral nerve and muscle microvasculitis. Neurology 1994;44:181-183. [40] Buchbinder R, Forbes A, Hall S, Dennett X, Giles G. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2001;134:1087-1095.

[41] Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, et al. Frequency of specic cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001;357:96-100. [42] Stockton D, Doherty VR, Brewster DH. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis, and follow-up implications: a Scottish population-based cohort study. Br J Cancer 2001;85:41-45. [43] Kim YI. Passively tranferred Lambert-Eaton syndrome in mice receiving puried IgG. Muscle Nerve 1986;9:523-530. [44] Fletcher CF, Lennon VA. Do calcium channel autoantibodies cause cerebellar ataxia with Lambert-Eaton syndrome?. Ann Neurol 2003;53: 5-7. [45] Adamus G, Guy J, Schmied JL, Arendt A, Hargrave PA. Rle of antirecoverin autoantibodies in cancer-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2626-2633. [46] Okano HJ, Park WY, Corradi JP, Darnell RB. The cytoplasmic Purkinje onconeural antigen cdr2 down-regulates c-Myc function: implications for neuronal and tumor cell survival. Genes Dev 1999;13:2087-2097. [47] Graus F, Illa I, Agusti M, Ribalta T, Cruz-Sanchez F, Juarez C. Effect of intraventricular injection of an anti-Purkinje cell antibody (anti-Yo) in a guinea pig model. J Neurol Sci 1991;106:82-87. [48] Greenlee JE, Burns JB, Rose JW, Jaeckle KA, Clawson S. Uptake of systemically administered human anticerebellar antibody by rat Purkinje cells following blood-brain barrier disruption. Acta Neuropathol (Berl) 1995;89:341-345. [49] Sakai K, Gofuku M, Kitagawa Y, Ogasawara T, Hirose G. Induction of anti-Purkinje cell antibodies in vivo by immunizing with a recombinant 52-kDa paraneoplastic cerebellar degeneration-associated protein. J Neuroimmunol 1995;60:135-141. [50] Tanaka M, Tanaka K, Onodera O, Tsuji S. Trial to establish an animal model of paraneoplastic cerebellar degeneration with anti-Yo antibody. 1. Mouse strains bearing different MHC molecules produce antibodies on immunization with recombinant Yo protein, but do not cause Purkinje cell loss. Clin Neurol Neurosurg 1995;97:95-100. [51] Tanaka K, Tanaka M, Igarashi S, Onodera O, Miyatake T, Tsuji S. Trial to establish an animal model of paraneoplastic cerebellar degeneration with anti-Yo antibody. 2. Passive transfer of murine mononuclear cells activated with recombinant Yo protein to paraneoplastic cerebellar degeneration lymphocytes in severe combined immunodeciency mice. Clin Neurol Neurosurg 1995;97:101-105. [52] Albert ML, Darnell JC, Bender A, Francisco LM, Bhardwaj N, Darnell RB. Tumor-specic killer cells in paraneoplastic cerebellar degeneration. Nat Med 1998;4:1321-1324. [53] Albert ML, Austin LM, Darnell R. Detection and treatment of activated T cells in the cerebrospinal uid of patients with paraneoplastic cerebellar degeneration. Ann Neurol 2000;47:9-17. [54] Dubas F, Serre I. Complications vasculaires crbrales des cancers. Rev Neurol 1992;148:663-671. [55] Graus F, Rogers LR, Posner JB. Cerebrovascular complications in patients with cancer. Medicine 1985;64:16-35. [56] Rogers LR. Cerebrovascular complications in cancer patients. Neurol Clin 2003;21:167-192. [57] Woimant F, Moulinier L, Lecoz P, Soria C, Mikol J, Cochan-Priollet B, et al. Accidents ischmiques crbraux et coagulation intra-vasculaire dissmine chronique dorgine cancreuse. Rev Neurol 1988;144: 120-124. [58] Antoine JC, Mosnier JF, Absi L, Convers P, Honnorat J, Michel D. Carcinoma associated paraneoplastic peripheral neuropathies in patients with and without anti-onconeural antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:7-14. [59] Smitt PS, Posner JB. Paraneoplastic peripheral neuropathy. In: Latov N, Wokke JH, Kelly JJ, editors. Immunological and infectious diseases of the peripheral nerves. Cambridge: Cambridge University Press; 1998. p. 208-224. [60] Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the spinal cord, nerve, and muscle. Muscle Nerve 2000;23:1800-1818. [61] Kloos L, Sillevis Smitt P, Ang CW, Kruit W, Stoter G. Paraneoplastic ophthalmoplegia and subacute motoraxonal neuropathy associated with anti-GQ1bantibodies in a patient with malignant melanoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:507-509. [62] Vincent D, Dubas F, Haw JJ, Bodeau P, Lhermitte F, Buge A, et al. Nerve and muscle microvasculitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49:1007-1010. [63] Oh SJ. Paraneoplastic vasculitis of the peripheral nervous system. Vasculitis and the nervous system. Neurol Clin 1997;15:849-863.
Neurologie

Syndromes neurologiques paranoplasiques 17-162-A-10

[64] Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, Vincent A, Mills KR. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002;125:1887-1895. [65] Lee EK, Maselli RA, Ellis WG, Agius MA. Morvans brillary chorea: a paraneoplastic manifestation of thymoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:857-862. [66] Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004; 127:701-712. [67] Vernino S, Lennon VA. Ion channel and striational antibodies dene a continuum of autoimmune neuromuscular hyperexcitability. Muscle Nerve 2002;26:702-707. [68] Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the spinal cord, nerve, and muscle. Muscle Nerve 2000;23:1800-1818. [69] Levin M, Mozaffar T, Al-Lozi MT, Pestronk A. Paraneoplastic necrotizing myopathy. Clinical and pathological features. Neurology 1998;50:764-767. [70] Antoine JC, Cinotti L, Tilikete C, Bouhour F, Camdessanche JP, Confavreux C, et al. [18F]uorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis of cancer in patients with paraneoplastic neurological syndrome and anti-Hu antibodies. Ann Neurol 2000;48: 105-108. [71] Rees JH, Hain SF, Johnson MR, Hughes RA, Costa DC, Ell PJ, et al. The role of [18F]uoro-2-deoxyglucose-PET scanning in the diagnosis of paraneoplastic neurological disorders. Brain 2001;124(Pt11): 2223-2231. [72] Keime-Guibert F, Graus F, Broet P, Rene R, Molinuevo J, Ascaso C, et al. Clinical outcome of patients with anti-Hu-associated encephalitis after treatment of the tumor. Neurology 1999;53:1719-1723. [73] Rosenfeld MR, Eichen JG, Wade DF, Posner JB, Dalmau J. Molecular and clinical diversity in paraneoplastic immunity to Ma proteins. Ann Neurol 2001;50:339-348. [74] Croteau D, Owainati A, Dalmau J, Rogers LR. Response to cancer therapy in a patient with a paraneoplastic choreiform disorder. Neurology 2001;57:719-722.

[75] Vigliani MC, Palmucci L, Polo P, Mutani R, Schiffer D. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus associated with renal cell carcinoma and responsive to tumour ablation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70:814-815. [76] Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2003(2) CD003279. [77] Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis, pathogenesis, and therapy. Lancet Neurol 2002;1:294-305. [78] Sillevis Smitt P, Grefkens J, de Leeuw B, Van Den Bent M, Van Putten W, Hooijkaas H, et al. Survival and outcome in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. J Neurol 2002;249:745-753. [79] Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, Antoine JC, Tronc F, Cottin V, et al. FDG-PET improves tumour detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004;127:2331-2338. [80] Ricard D, Rogemond V, Charrier E, Aguera M, Bagnard D, Belin MF, et al. Isolation and expression pattern of human Unc-33-like phosphoprotein 6/collapsin response mediator protein 5 (Ulip6/ CRMP5): coexistence with Ulip2/CRMP2 in Sema3a- sensitive oligodendrocytes. J Neurosci 2001;21:7203-7214. [81] Ricard D, Stankoff B, Bagnard D, Aguera M, Rogemond V, Antoine JC, et al. Differential expression of collapsin response mediator proteins (CRMP/ULIP) in subsets of oligodendrocytes in the postnatal rodent brain. Mol Cell Neurosci 2000;16:324-337. [82] Antoine JC, Absi L, Honnorat J, Boulesteix JM, de Brouker T, Vial C, et al. Anti-amphiphysin antibodies are associated with various paraneoplastic neurological syndromes and tumours. Arch Neurol 1999;56:172-177. [83] Bernal F, Shamsili S, Rojas I, Sanchez-Valle R, Saiz A, Dalmau J, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkins disease. Neurology 2003;60:230-234. [84] Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004;127: 1831-1844.

S. Cartalat-Carel. Service de neurologie du Pr Trouillas, hpital Pierre Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69394 Lyon cedex 03, France. J.-P. Camdessanch. J.-C. Antoine. Service de neurologie, hpital Bellevue, Saint-Etienne, France. J. Honnorat (jerome.honnorat@chu-lyon.fr). Service de neurologie du Pr Trouillas, hpital Pierre Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69394 Lyon cedex 03, France.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

Arbres dcisionnels Iconographies supplmentaires Vidos / Animations Documents lgaux Information au patient Informations supplmentaires Autovaluations

Neurologie