La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696

Mise au point

Les atteintes rénales au cours des hémopathies malignes. Stratégie diagnostique

Kidney involvement in malignant hematologic malignancies. Diagnostic approach
N. Jourde-Chiche a , B. Dussol a,∗ , L. Daniel b
a
Centre de néphrologie et de transplantation rénale, hôpital de la Conception, 147, boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05, France
b
Service d’anatomie pathologique, hôpital de la Timone, 13005 Marseille, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Les atteintes rénales sont fréquentes au cours des hémopathies malignes. Elles compliquent la prise en
Disponible sur Internet le 18 mai 2010 charge des patients et grèvent souvent le pronostic. Tous les secteurs du parenchyme rénal (tubes, inter-
stitium, glomérules, vaisseaux) peuvent être affectés. Les mécanismes en cause sont variés : dépôts de
Mots clés : fragments d’immunoglobulines ou de cristaux, infiltration rénale par les cellules tumorales, obstruction
Hémopathie de la voie excrétrice, lésions paranéoplasiques ou de surcharge. . . La démarche diagnostique passe par la
Myélome distinction des différents tableaux clinicobiologiques : insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chro-
Lymphome
nique, protéinurie glomérulaire avec ou sans syndrome néphrotique, protéinurie tubulaire, désordres
Leucémie
Insuffisance rénale
hydroélectrolytiques. Dans cette revue, les examens utiles au dépistage et au suivi des atteintes rénales
Glomérulopathie des hémopathies malignes sont précisés, ainsi que les indications de la biopsie rénale. Les arbres diag-
Tubulopathie nostiques des atteintes rénales du myélome, de la maladie de Waldenström, des lymphomes de haut
grade et leucémies aiguës, des lymphomes de bas grade et leucémies chroniques sont aussi présentés.
En revanche, les complications des traitements (chimiothérapie, radiothérapie, greffe de cellules souches
. . .) ne sont pas abordées.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Kidney involvement is frequent in hematologic malignancies. It is associated with adverse outcome and
Hemopathy treatment difficulties. It can affect every area of the renal parenchyma (tubules, interstitium, glomerulus,
Myeloma vessels). Various mechanisms could be implicated: deposits of immunoglobulin fractions or crystals, renal
Lymphoma infiltration by malignant cells, urinary tract obstruction, paraneoplastic or storage glomerulopathies. . .
Leukaemia
Diagnostic strategy relies on the clinical presentation: acute renal failure, chronic kidney disease, glome-
Kidney disease
Glomerulopathy
rular proteinuria with or without nephrotic syndrome, tubular proteinuria, hydroelectrolytic disorders.
Tubulopathy In this review, we detail the diagnostic tests that are needed for the detection and the follow-up of
renal involvement in hematologic malignancies, and clarify the indications of renal biopsy. We propose
diagnostic strategies of renal involvement in myeloma, Waldenström’s disease, high grade lymphomas
and acute leukemias, low grade lymphomas and chronic leukemias. The adverse effects of treatments
(chemotherapy, radiotherapy, stem cell graft . . .) are not addressed in this review.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

1. Introduction est donc systématique lors du diagnostic et au cours du suivi des

hémopathies (Tableau 1).
Les atteintes rénales sont fréquentes au cours des hémopathies
malignes. Elles sont parfois inaugurales ou surviennent au cours 2. Diagnostic et surveillance des atteintes rénales au cours
de l’évolution de l’hémopathie. La recherche d’une atteinte rénale des hémopathies malignes

2.1. Les examens biologiques

∗ Auteur correspondant. Le dépistage repose en premier lieu sur le dosage de la créatinine

Adresse e-mail : bdussol@ap-hm.fr (B. Dussol). plasmatique et l’évaluation du débit de filtration glomérulaire par

0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2009.08.013
686 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696

Tableau 1 2.2. Les examens morphologiques

Dépistage et suivi de l’atteinte rénale au cours des hémopathies.

Test biologique Au diagnostic et au cours du suivi
Créatinine plasmatique Systématiquement
DFG estimé (Cockcroft et Gault ou Systématiquement
MDRD)
Protéinurie sur échantillon Systématiquement
Protéinurie des 24h Si échantillon positif
ECBU Systématiquement
Électrophorèse des protéines urinaires Si protéinurie des
24 heures > 0,3 g/j
Immunofixation urinaire Si protéinurie des
24 heures > 0,3 g/j et tracé
monoclonal à l’électrophorèse
Ionogramme sanguin, CO2 total Systématiquement
Calcémie, phosphorémie Systématiquement
PTH, PTHrp, 25-OH vitamine D3, Si hypercalcémie
1,25-(OH)2 vitamine D3
Ionogramme urinaire Si hypokaliémie, acidose, ou
insuffisance rénale aiguë
Urée urinaire Si insuffisance rénale aiguë
Phosphaturie avec évaluation du seuil Si hypophosphorémie
de réabsorption du phosphore
L’échographie rénale et la tomodensitométrie abdominale sont
surtout utiles pour distinguer les néphropathies parenchymateuses
des atteintes de la voie excrétrice (lithiase, compression. . .). Parfois,
ces examens orientent vers un diagnostic spécifique (infiltration
tumorale des reins. . .).
Les hémopathies malignes, y compris le myélome sécrétant, ne
sont pas une contre-indication à l’injection de produit de contraste
iodé lorsque celle-ci est justifiée. En effet, contrairement à une idée
reçue, le risque d’insuffisance rénale aiguë (IRA) ne semble pas être
plus important chez les malades myélomateux [2]. Bien évidem-
ment, et particulièrement en cas d’insuffisance rénale préexistante,
les précautions habituelles de prévention de la néphrotoxicité des
produits de contraste iodés doivent être prises : arrêt des diu-
rétiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens et boissons
abondantes ou remplissage vasculaire par chlorure ou bicarbonate
de sodium.
2.3. La biopsie rénale

Elle est indiquée devant tout tableau d’atteinte glomérulaire. La

la formule de Cockcroft et Gault ou la formule modification of the
diet in renal disease (MDRD) [1]. Il comprend également la recherche
d’une protéinurie sur échantillon et un examen cytobactériologique
urinaire (ECBU). Le dépistage de la protéinurie par bandelette uri-
naire est insuffisant car il ne permet pas d’identifier les chaînes
légères d’immunoglobulines. La discordance entre une protéinurie
significative au laboratoire et une bandelette urinaire négative est
évocatrice de gammapathie monoclonale.
En cas de protéinurie sur échantillon (> 0,2 g/L), il faut doser la
protéinurie des 24 heures et la caractériser par une électrophorèse.
Une protéinurie constituée majoritairement d’albumine (> 60 %)
oriente vers une atteinte glomérulaire. À l’inverse, la prédominance
de protéines de bas poids moléculaire oriente vers une atteinte
tubulaire. Si la protéinurie des 24 heures est positive (> 0,3 g par
jour) avec un tracé de type monoclonal, une immunofixation des
urines est demandée. Elle permet de détecter une protéinurie de
Bence-Jones et de typer la chaîne légère libre d’immunoglobuline
monoclonale. Une protéinurie abondante (> 3 g/24 heures) doit
faire rechercher un syndrome néphrotique (albuminémie < 30 g/L).
L’ECBU recherche une hématurie ou une leucocyturie.
L’hématurie microscopique (supérieure à dix hématies par
millimètre cube) s’observe surtout au cours des glomérulopathies
ou des néphrites interstitielles, la leucocyturie (supérieure à
cinq leucocytes par millimètre cube) au cours des néphropathies
interstitielles aiguës ou chroniques.
Le ionogramme sanguin, la mesure de la réserve alcaline
et le ionogramme urinaire (kaliurèse, trou anionique urinaire)
sont utiles au diagnostic d’atteinte tubulaire. Compte tenu de
la fréquence des troubles du métabolisme phosphocalcique au
cours des hémopathies, la calcémie et de la phosphorémie seront
régulièrement dosées. En cas d’hypercalcémie, un dosage de
PTH et des dérivés de la vitamine D (25-OH vitamine D3 et
1,25(OH)2 vitamine D3 ou calcitriol), voire de PTHrp seront réali-
sés. En cas d’hypophosphorémie, il faut doser la phosphaturie des
24 heures pour évaluer le seuil de réabsorption tubulaire proximal
du phosphore.
Enfin, l’urée urinaire et le ionogramme urinaire sont intéressants
pour distinguer l’origine organique ou fonctionnelle des insuffi-
sances rénales aiguës.
D’autres examens biologiques sont demandés en fonction du
contexte clinique : recherche d’une cryoglobulinémie, immuno-
fixation sérique, dosage des chaînes légères libres kappa et lambda,
dosage du complément total et de ses fractions.
biopsie rénale est aussi utile au diagnostic de certaines atteintes
tubulaires, interstitielles ou vasculaires. La ponction biopsie rénale
percutanée est contre-indiquée en cas de rein unique anato-
mique ou fonctionnel, de thrombopénie (< 100 G/L), d’anomalie de
l’hémostase primaire et de troubles de l’hémostase secondaire. Elle
n’est pas indiquée lorsqu’il existe une insuffisance rénale chro-
nique (IRC) sévère avec des reins atrophiques (< 8 cm) à l’imagerie.
À noter que l’amylose AL ne semble pas exposer à un risque accru
de complications hémorragiques de la biopsie rénale [3].
3. Atteintes rénales au cours du myélome
L’atteinte rénale est fréquente au cours du myélome. Au diag-
nostic, l’insuffisance rénale est présente chez 20 à 56 % des patients,
la protéinurie chez 88 % des patients [4–6]. L’insuffisance rénale
aggrave le pronostic du myélome, sauf lorsqu’elle est réversible.
Les néphropathies sont principalement liées à la précipitation
ou aux dépôts de chaînes légères d’immunoglobulines dans les
différentes structures du rein (tubes distaux ou proximaux, glomé-
rules). Ce sont les propriétés intrinsèques des immunoglobulines
qui sont responsables de la diversité des lésions rénales observées,
comme l’a montré expérimentalement Solomon et al. en injectant
des immunoglobulines de patients à des souris [7]. La symptoma-
tologie est variable en fonction de la structure lésée. Un diagnostic
précis de l’atteinte rénale est nécessaire pour adapter le traitement,
surtout en cas d’IRA.
3.1. Insuffisance rénale aiguë
3.1.1. Rein myélomateux aigu
Le rein myélomateux (cast nephropathy) est la principale cause
d’IRA au cours du myélome. Cette atteinte rend compte de 40 à 60 %
des IRA [8,9].
Chez le sujet normal, les chaînes légères libres
d’immunoglobulines sont filtrées par le glomérule et réabsor-
bées par les cellules tubulaires proximales. La protéinurie de
Bence-Jones est liée en partie au dépassement des capacités de
réabsorption tubulaire des chaînes légères d’immunoglobulines
filtrées en abondance. La protéine de Tamm-Horsfall, produite dans
la branche ascendante large de l’anse de Henlé, va alors précipiter
avec les chaînes légères libres d’immunoglobulines dans le tubule
distal [10]. Le rein myélomateux est donc le résultat d’une obs-
truction tubulaire par des cylindres composés de chaînes légères
libres d’immunoglobulines et de protéine de Tamm-Horsfall. À ce
phénomène d’obstruction, s’associe une réaction inflammatoire
 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696
Fig. 1. Argentation de Jones (× 1000). Inclusions paracristallines intraluminales et
intraépithéliales au cours d’un rein myélomateux.
interstitielle pouvant conduire à la fibrose du parenchyme rénal
et à l’IRC. Lorsqu’une biopsie rénale est réalisée, elle révèle la pré-
sence de cylindres intratubulaires polychromatophiles contenant
des cristaux de chaînes légères d’immunoglobulines et un infiltrat
interstitiel composé de cellules mononucléées et de cellules
géantes (Fig. 1).
La formation des cylindres tubulaires dépend de la concentra-
tion tubulaire en calcium et en chlorure de sodium, du pH urinaire,
du débit urinaire tubulaire et de l’abondance et du type de la pro-
téinurie de Bence-Jones. Ainsi, l’IRA par rein myélomateux aigu est
particulièrement fréquente en cas de myélome à chaînes légères,
lorsque la chaîne légère est de type kappa, et lorsqu’il existe une
forte masse tumorale (dans 70 % des cas au stade 3 de Salmon et
Durie) [11].
Le tableau clinique est celui d’une IRA anurique ou à diurèse
conservée. Il n’y a pas ou peu de symptômes associés. La protéinurie
est nulle ou de faible débit (< 0,5 g sur 24 heures) constituée souvent
de chaînes légères. L’ECBU ne retrouve ni leucocyturie ni hématurie.
L’échographie visualise des reins de taille normale. La biopsie rénale
n’est pas utile au diagnostic dans la forme classique.
Un facteur favorisant doit être systématiquement recherché :
hypercalcémie, déshydratation ou traitement par diurétique, prise
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres produits néphro-
toxiques.
L’IRA peut être définitive, nécessitant une épuration extrarénale
au long cours dans environ 50 % des cas. Une régression est néan-
moins possible surtout si l’IRA est modérée, qu’elle a été favorisée
par un facteur corrigible (hypercalcémie, déshydratation) et que la
Tableau 2
Les différents dépôts glomérulaires d’immunoglobulines au cours des gammapa-
thies monoclonales.
Dépôts organisés Fibrilles Amylose (AL, AH)
d’immunoglobulines Glomérulonéphrite fibrillaire
non amyloïde (rouge Congo
négative)
Microtubules Cryoglobulines
Glomérulonéphrite
immunotactoïde
Dépôts non Aspect granuleux Maladie des chaînes légères
organisés (Randall, LCDD)
d’immunoglobulines Maladie des chaînes lourdes
(HCDD)
Maladie des chaînes légères et
lourdes (LHCDD)
LCDD : light chain deposition disease ; HCDD : heavy chain deposition disease ; LHCDD :
light and heavy chain deposition disease.
687
protéinurie de Bence-Jones est peu abondante [5,6]. Le pronostic de
ces patients rejoint alors celui des patients sans insuffisance rénale.
Même chez les patients mis en dialyse, une récupération partielle
de la fonction rénale est possible, d’autant plus que la chimiothé-
rapie est débutée sans délai [6]. Les échanges plasmatiques [12] et
l’utilisation de membranes de dialyse de haute perméabilité [13]
ont également été essayés pour réduire le taux de chaînes légères
libres circulantes et favoriser la récupération rénale.
3.1.2. L’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
L’IRA fonctionnelle est fréquente au cours du myélome souvent
en rapport avec une hypercalcémie (Section 3.5). Elle doit être pré-
venue par des boissons abondantes, un régime normosodé sauf
contre-indication et l’utilisation prudente des diurétiques. On a vu
qu’elle pouvait être un facteur favorisant le rein myélomateux aigu.
3.2. Insuffisance rénale chronique
Il existe une IRC chez 20 à 50 % des patients au diagnostic de
myélome [5]. La première cause d’IRC au cours du myélome est le
rein myélomateux chronique. Il s’agit d’une fibrose de l’interstitium
parfois associée à un infiltrat inflammatoire, conséquence de la
présence de chaînes légères d’immunoglobuline en grande quan-
tité dans les tubules. Les tubules peuvent, en effet, se rompre
et entraîner une néphrite tubulo-interstitielle réactionnelle. La
fonction rénale est corrélée au degré de fibrose interstitielle et
d’atrophie tubulaire plus qu’à l’importance des cylindres tubulaires.
Cette IRC ne s’accompagne habituellement pas d’hypertension arté-
rielle ni de syndrome glomérulaire ou d’autre anomalie urinaire.
L’échographie met en évidence des reins de taille souvent normale.
La progression vers le stade terminal de l’IRC dépend de l’évolutivité
du myélome.
L’amylose AL, la maladie des dépôts d’immunoglobulines
monoclonales et les autres atteintes glomérulaires ainsi que la
tubulopathie proximale peuvent conduire à l’IRC chez les patients
myélomateux (Sections 3.3.1, 3.3.2 et 3.4). Enfin, le diabète ou les
lésions vasculaires sont des facteurs d’aggravation de l’atteinte
rénale chez les patients âgés atteints de myélome.
3.3. Protéinurie glomérulaire et syndrome néphrotique
L’atteinte glomérulaire du myélome se manifeste par une
protéinurie composée principalement d’albumine. Un syndrome
néphrotique s’observe chez 15 à 25 % des patients atteints de
myélome. L’atteinte glomérulaire est liée soit à des dépôts orga-
nisés de type fibrillaire ou microtubulaire, soit à des dépôts
granuleux (Tableau 2). Ces dépôts, composés de fragments
d’immunoglobulines ou d’immunoglobulines entières se forment
dans la matrice extracellulaire, au niveau du mésangium prin-
cipalement et parfois dans l’interstitium rénal. Les propriétés
des fragments monoclonaux d’immunoglobulines conditionnent le
type de dépôts. Les différentes atteintes glomérulaires rencontrées
dans le myélome sont résumées dans le Tableau 3.
3.3.1. Amylose AL
L’amylose AL est retrouvée chez 7 à 30 % des patients myéloma-
teux biopsiés [5]. Le rein est la première localisation de l’amylose AL
au cours du myélome : jusqu’à 80 % des patients ayant une amylose
AL ont des dépôts glomérulaires [5].
L’amylose AL est particulièrement fréquente en cas de myélome
à chaînes légères [14,15]. Il s’agit d’une chaîne légère lambda dans
deux tiers des cas, avec une sur-représentation du groupe de varia-
bilité lambda VI [16]. Plus rarement, il s’agit d’une amylose à chaînes
lourdes d’immunoglobulines (amylose AH), la chaîne lourde étant
alors délétée dans la région constante des domaines CH1 et CH2
[17]. Les dépôts sont organisés en feuillets ␤-plissés, rouge Congo
688 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696

Tableau 3
Glomérulopathies associées aux hémopathies.

Glomérulopathies Hémopathies

Amylose AL Myélome
Amylose primitive
Maladie de Waldenström
Lymphomes
Leucémie lymphoïde chronique

Amylose AA Maladie de Hodgkin

Lymphomes non hodgkinien
Syndrome de Castleman

Glomérulonéphrite à Myélome
dépôts non organisés Maladie de Waldenström
d’immunoglobulines Leucémie lymphoïde chronique

Glomérulonéphrite à Myélome
dépôts organisés Maladie de Waldenström
d’immunoglobulines Leucémie lymphoïde chronique
Fig. 3. Trichrome de Masson (× 400). Glomérulopathie membranoproliférative avec
Syndrome néphrotique à Maladie de Hodgkin
aspect nodulaire et accolement floculocapsulaire au cours d’une maladie des chaînes
lésions glomérulaires Lymphomes non hodgkinien
légères (maladie de Randall).
minimes Leucémie lymphoïde chronique

Hyalinose segmentaire et Maladie de Hodgkin

focale Lymphomes non hodgkinien AL même en cas d’IRC. Le rein myélomateux, plutôt en rapport avec
Leucémie lymphoïde chronique les chaînes légères kappa, est rarement associé à l’amylose AL.
Glomérulite Maladie de Waldenström L’IRC progresse habituellement rapidement en cas d’amylose
extramembraneuse Maladie de Hodgkin AL et conduit les patients en dialyse en moins de deux ans dans
Lymphomes non hodgkinien 40 % des cas [9]. Le traitement néphroprotecteur par inhibiteurs
Leucémie lymphoïde chronique
de l’enzyme de conversion ou sartans est souvent peu efficace et
Glomérulonéphrite Leucémie lymphoïde chronique difficile à mettre en œuvre surtout en cas d’hypotension artérielle
membranoproliférative Lymphomes B
associée. La survie moyenne des patients ayant une amylose AL
Syndrome de Castleman
Myélome
avec syndrome néphrotique est de 16 mois et ne dépasse pas six
Maladie de Waldenström mois en cas d’insuffisance cardiaque amyloïde associée [9]. Seuls le
traitement du myélome et la rémission hématologique permettent
Glomérulonéphrite Myélome
extracapillaire Maladie de Waldenström parfois une rémission du syndrome néphrotique.
Maladie de Hodgkin
Lymphomes non hodgkiniens
3.3.2. Les glomérulopathies à dépôts non organisés
Leucémie lymphoïde chronique
d’immunoglobulines
Ces glomérulopathies désignées par les anglo-saxons sous le
positifs. Ils se localisent initialement dans le mésangium, le long terme « monoclonal immunoglobulin deposition disease » sont
de la membrane basale glomérulaire et des vaisseaux. En micro- retrouvées chez environ 20 % des patients atteints de myélome
scopie électronique (Fig. 2), les dépôts sont organisés en fibrilles biopsiés [5]. Elles sont caractérisées par la présence de dépôts glo-
amyloïdes de 8 à 10 nm de diamètre disposées de façon aléatoire. mérulaires non organisés (granuleux) de chaînes légères et/ou de
Les cellules mésangiales et les macrophages joueraient un rôle cen- chaînes lourdes d’immunoglobulines [18] :
tral dans la constitution des dépôts car les fibrilles se forment dans
les lysosomes de ces cellules [15]. • la maladie des chaînes légères (maladie de Randall) ou light chain
La protéinurie glomérulaire est quasi-constante en cas deposition disease représente 70 % des cas ;
d’amylose AL, avec un syndrome néphrotique dans plus de la moitié • la maladie des chaînes lourdes ou heavy chain deposition disease
des cas [9], habituellement sans hématurie microscopique. Il existe représente 20 % des cas ;
une protéinurie de Bence-Jones chez 70 % des patients, le plus sou- • la maladie des chaînes légères et lourdes ou light and heavy chain
vent de type lambda. La taille des reins est conservée dans l’amylose deposition disease représente 10 % des cas.

Dans la maladie de Randall, les dépôts sont constitués de chaînes

Fig. 2. Microscopie électronique (× 60 000). Amylose AL avec filaments de 10 nm et
aspect en sac d’épingles dans le mésangium chez un patient atteint de myélome.
légères kappa dans 70 à 90 % des cas [19]. Ces chaînes kappa pré-
sentent des anomalies de leur domaine variable favorisant leur
déposition sous forme granuleuse. Dans la maladie des chaînes
lourdes, on retrouve fréquemment une mutation du domaine
CH1 de la chaîne lourde secrétée, empêchant sa liaison aux autres
chaînes d’immunoglobulines et entraînant sa sécrétion prématurée
par les plasmocytes [19,20].
L’histologie rénale montre des lésions tubulaires quasi-
constantes et une atteinte glomérulaire hétérogène. On retrouve
une glomérulosclérose nodulaire ressemblant à celle du diabète
dans 60 % des maladies des chaînes légères (Fig. 3) et plus de
90 % des maladies des chaînes lourdes. La sclérose est due à
l’hyperproduction de matrice extracellulaire médiée par le TGF-␤
en réaction à la présence des dépôts [20]. Une fibrose inter-
stitielle est la conséquence des dépôts le long des membranes
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Fig. 5. Microscopie électronique (× 60 000). Structures de type microtubulaire dans

le mésangium au cours d’une glomérulopathie immunotactoïde chez un patient
Fig. 4. Immunofluorescence directe anti-kappa (× 400). Maladie des chaînes légères porteur d’une gammapathie monoclonale IgG.
(maladie de Randall) : marquage glomérulaire mésangial et endomembraneux ainsi
qu’au niveau des basales tubulaires.

basales tubulaires. La coloration par le rouge Congo est négative. lulaire (Fig. 5). Les microtubules au cours des glomérulopathies
L’immunofluorescence met en évidence les dépôts monoclonaux immunotactoïdes et des cryoglobulinémies font habituellement
(Fig. 4). La microscopie électronique montre des dépôts granuleux plus de 30 nm de diamètre.
localisés le long des membranes basales glomérulaires, tubulaires Des cas de vascularites rénales avec glomérulonéphrites
et vasculaires. extracapillaires ont également été rapportés au cours du myélome
Un rein myélomateux peut être associé à la maladie de Randall [24].
[19] alors qu’aucun cas n’a été décrit avec la maladie des dépôts de
chaînes lourdes [21]. Il est rare que des dépôts organisés comme 3.4. Protéinurie tubulaire et syndrome de Fanconi
au cours de l’amylose AL et des dépôts granuleux co-existent chez
un même patient même si quelques cas de cette association ont L’atteinte tubulaire du myélome, en plus du tubule distal (rein
été décrits [19]. En effet, la conformation moléculaire des chaînes myélomateux) peut également concerner le tubule proximal. Le
légères d’immunoglobulines mutées entraîne l’exposition de rési- Tableau 4 résume les atteintes tubulaires possibles au cours des
dus hydrophobes ou au contraire de résidus acides impliquant une hémopathies.
précipitation ou une déposition sous forme fibrillaire ou granu-
leuse. Tableau 4
Cliniquement, les glomérulopathies à dépôts granuleux Atteintes tubulaires et interstitielles au cours des hémopathies.
d’immunoglobulines se manifestent par une protéinurie glomé-
Signes cliniques Hémopathies en cause
rulaire modérée ou un syndrome néphrotique (25 à 50 %), une
hématurie microscopique (30 à 60 %) et une insuffisance rénale Obstruction Insuffisance rénale aiguë Myélome
tubulaire par des Insuffisance rénale Maladie de Waldenström
quasi-constante [20]. L’insuffisance rénale progresse souvent rapi-
chaînes légères chronique Lymphomes non
dement vers l’IRC terminale dans les glomérulopathies à dépôts (« rein hodgkiniens
granuleux [20]. Le pronostic rénal dépend de l’âge des patients et myélomateux »)
de la créatininémie initiale. Il faut souligner que si une majorité Infiltrat interstitiel Insuffisance rénale aiguë Maladie de Waldenström
de malades porteurs de glomérulopathies à dépôts granuleux tumoral Insuffisance rénale Leucémies aiguës
chronique Lymphomes de haut grade
d’immunoglobulines ont un myélome au moment du diagnostic, Néphromégalie Leucémie lymphoïde
environ un tiers n’ont ni gammapathie monoclonale sérique ni chronique
protéinurie de Bence-Jones [19]. Syndrome de Castelman
Le pronostic vital dépend de la présence de dépôts extrarénaux Nécrose tubulaire Insuffisance rénale aiguë Sepsis
de chaînes légères en particulier cardiaques, comme dans l’amylose aiguë Iatrogène (substances
AL. La survie des patients n’est pas influencée par la survenue d’une néphrotoxiques)
IRC terminale [22]. Les malades myélomateux ont un moins bon Syndrome de lyse Insuffisance rénale aiguë Lymphomes de haut grade
pronostic par rapport à ceux sans myélome sous-jacent [20]. tumorale Néphropathie uratique Leucémies aiguës
Néphrocalcinose Leucémie lymphoïde
chronique
3.3.3. Autres glomérulopathies au cours du myélome
La cryoglobulinémie de type I est une cause rare de glomé- Tubulopathie Hypophosphatémie Myélome
rulopathie au cours du myélome (< 1 % des patients biopsiés) [5]. proximale (diabète phosphaté) Maladie de Waldenström
Acidose tubulaire Lymphomes non
L’immunoglobuline monoclonale forme un cryoprécipité dans les
proximale hodgkiniens
lumières des capillaires glomérulaires (on parle de « thrombi ») qui Hypokaliémie d’origine
peut conduire à une glomérulonéphrite membranoproliférative. rénale
La glomérulopathie immunotactoïde est une atteinte très rare, Glycosurie
liée le plus souvent à une gammapathie monoclonale IgG [23]. Elle orthoglycémique
Amino-acidurie
se manifeste par une IRC progressant rapidement, une protéinurie Hypo-uricémie
glomérulaire parfois néphrotique et une hématurie microscopique. Fonction rénale stable ou
Il existe des dépôts glomérulaires d’IgG rouge Congo négatifs. C’est insuffisance rénale
la microscopie électronique qui fait le diagnostic en révélant des chronique lentement
progressive
dépôts granuleux microtubulaires au sein de la matrice extracel-
690 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696
Les chaînes légères libres d’immunoglobulines filtrées en excès
au cours des gammapathies monoclonales peuvent avoir une toxi-
cité tubulaire proximale. Les propriétés intrinsèques des chaînes
légères les rendent résistantes à la protéolyse par la cathepsine B,
ce qui explique leur accumulation dans les lysozymes et le réti-
culum endoplasmique des cellules tubulaires proximales [25,26].
Ce phénomène peut conduire à une tubulopathie proximale avec
syndrome de Fanconi. Les signaux de stress des cellules tubu-
laires proximales conduisent à une réponse inflammatoire et à
une fibrose interstitielle responsable d’une IRC [27]. La protéinu-
rie tubulaire est composée de protéines de faible poids moléculaire
comme la ␤2-microglobuline, l’␣1-microglobuline et la retinol-
binding protein en plus des chaînes légères kappa ou lambda. Cette
tubulopathie proximale pourrait être détectée précocement par le
dosage de l’␣1-microglobuline urinaire [28].
La tubulopathie proximale favorise le rein myélomateux. En
effet, les chaînes légères libres d’immunoglobulines étant moins
réabsorbées par le tube proximal, le débit des chaînes légères aug-
mente dans le néphron distal avec risque de précipitation.
La tubulopathie proximale se manifeste par un syndrome de
Fanconi plus ou moins complet. Le tableau associe de façon
variable : acidose tubulaire proximale, hypokaliémie d’origine
rénale, diabète phosphaté, glycosurie orthoglycémique, amino-
acidurie et hypo-uricémie. Le syndrome de Fanconi peut conduire à
une ostéomalacie causée par l’hypophosphorémie et exacerbée par
l’hyperparathyroïdie secondaire et l’acidose métabolique d’origine
rénale [29]. Le traitement consiste en une supplémentation en
phosphore et en vitamine D, éventuellement associée au dipyrida-
mole qui augmente la réabsorption tubulaire du phosphate.
La tubulopathie proximale peut rester indolente. Elle peut se
compliquer d’une IRA par rein myélomateux aigu ou d’une IRC par
fibrose interstitielle rénale [27].
3.5. Hypercalcémie
L’hypercalcémie est présente au moment du diagnostic du
myélome chez environ 20 % des patients. Elle est due à une aug-
mentation de la résorption osseuse liée à l’hypersécrétion locale par
le clone plasmocytaire de cytokines pro-inflammatoires entraînant
une ostéolyse [5].
L’hypercalcémie favorise l’insuffisance rénale par différents
mécanismes : déshydratation extracellulaire, vasoconstriction
rénale, dépôts intratubulaires ou interstitiels de calcium. La
concentration élevée en calcium dans le fluide tubulaire favorise
également la précipitation des chaînes légères (rein myélomateux).
3.6. En pratique
La Fig. 6 montre l’arbre diagnostique des atteintes rénales au
cours du myélome.
Le patient ayant un myélome doit être adressé au néphrologue
lorsqu’il présente une insuffisance rénale (aiguë ou chronique) ou
une protéinurie (glomérulaire ou tubulaire). Une biopsie rénale sera
réalisée en cas de protéinurie glomérulaire à la recherche principa-
lement d’une amylose AL ou d’une maladie de Randall, affections
qui modifient le pronostic du myélome. Parfois la biopsie rénale est
réalisée devant un tableau d’IRC ou d’IRA si le tableau clinique n’est
pas typique d’un rein myélomateux.
4. Atteinte rénales au cours de la maladie de Waldenström
L’atteinte rénale est moins fréquente au cours de la maladie de
Waldenström qu’au cours du myélome [30].
4.1. Insuffisance rénale chronique
L’IRC est rare au cours de la maladie de Waldenström. En effet,
même si une protéinurie de Bence-Jones s’observe fréquemment,
elle n’est habituellement pas abondante et conduit rarement à un
rein « myélomateux » [31]. Outre le rein « myélomateux », l’IRC peut
être en rapport avec des atteintes glomérulaires [30,32], ou avec un
infiltrat interstitiel lymphoplasmocytaire.
4.2. Protéinurie glomérulaire et syndrome néphrotique
L’existence d’une protéinurie glomérulaire ou d’un syndrome
néphrotique peuvent témoigner d’une amylose AL, lorsqu’une
chaîne légère d’immunoglobuline est secrétée en excès [33].
D’autres atteintes glomérulaires sont possibles, soit par dépôts
intracapillaires avec thrombi d’IgM obstruant la lumière des capil-
laires [32], soit par glomérulonéphrites membranoprolifératives
atypiques [30,32]. Les mêmes glomérulopathies à dépôts organisés
ou non organisés qu’au cours du myélome [34], une glomérulite
extramembraneuse ou une glomérulonéphrite extracapillaire [35]
ont également été décrites (Tableau 3).
Une protéinurie tubulaire en rapport avec une tubulopathie
proximale est possible [30]. La chaîne légère responsable de la toxi-
cité tubulaire proximale est souvent une chaîne kappa [36].
4.3. En pratique
La Fig. 7 montre l’arbre diagnostique des atteintes rénales au
cours de la maladie de Waldenström.
5. Atteintes rénales au cours des leucémies aiguës et des
lymphomes de haut grade
Les leucémies aiguës et les lymphomes B ou T de haut grade
peuvent se compliquer d’atteintes rénales. Les mécanismes en
cause sont extrêmement variées : infiltration tumorale, syndrome
de lyse tumorale, glomérulopathies dysimmunitaires. . . Beaucoup
de ces atteintes rénales peuvent être prévenues ou bénéficier du
traitement de l’hémopathie sous-jacente.
5.1. Insuffisance rénale aiguë
Les trois types d’IRA (prérénale, parenchymateuse, postrénale)
peuvent se voir au cours des lymphomes. Le clinicien doit donc
suivre une démarche diagnostique rigoureuse pour arriver au
diagnostic. Elle sera basée sur l’examen clinique, les données
de l’imagerie et de la biologie. Les IRA parenchymateuses sont
dominées par les nécroses tubulaires aiguës (sepsis, substances
néphrotoxiques) et l’infiltration lymphomateuse.
5.1.1. Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
L’IRA fonctionnelle est fréquente au cours des leucémies et lym-
phomes de haut grade. Elle est souvent la conséquence de pertes
hydrosodées d’origine digestive liée à l’hémopathie elle-même ou
à la chimiothérapie. L’hypovolémie est parfois favorisée par une
hypercalcémie à l’origine d’une polyurie [37].
5.1.2. Insuffisance rénale aiguë post-rénale par syndrome de lyse
tumorale
Le syndrome de lyse tumorale, même s’il est souvent une
conséquence de la chimiothérapie, peut survenir spontanément
en particulier au cours des lymphomes peu différenciés (Burkitt)
ou des leucémies aiguës lymphoblastiques. La destruction massive
de cellules tumorales entraîne la libération du contenu intracel-
lulaire dans le secteur extracellulaire. Sur le plan clinique, outre
l’insuffisance rénale, le syndrome de lyse associe hyperkaliémie,
hyperuricémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie.
 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696
Fig. 6. Orientation diagnostique devant une atteinte rénale dans le cadre d’un myélome.
Plusieurs mécanismes participent à l’IRA dans le syndrome
de lyse tumorale [38,39]. La néphropathie uratique, liée à
l’hyperuricémie, semble en être le principal. La précipitation mas-
sive de cristaux d’acide urique se fait aussi bien dans le néphron
(tubes et interstitium) que dans la voie excrétrice (calices, bassinet,
uretères). Elle est prévenue par l’hyperhydratation, l’alcalinisation
des urines et l’allopurinol ou l’urate oxydase. Chez les patients sous
allopurinol, l’accumulation de xanthine (le précurseur de l’acide
urique) peut conduire à la précipitation de cristaux de xanthine
dans les tubes rénaux. Ces cristaux sont peu solubles même à pH
alcalin. L’hyperphosphorémie participe au syndrome de lyse par la
néphrocalcinose (dépôts de phosphate de calcium dans les tubes
et l’interstitium rénal). L’hyperphosphorémie s’accompagne d’une
hypocalcémie parfois sévère liée à la précipitation du phosphate
de calcium dans les tissus. Enfin, l’adénosine libérée par les cellules
tumorales favorise la vasoconstriction rénale [39].
5.1.3. Insuffisances rénales aiguës parenchymateuses
5.1.3.1. Insuffisance rénale aiguë parenchymateuse par infiltration
rénale spécifique. Le rein est le premier organe non lymphoïde
atteint par les leucémies et les lymphomes de haut grade. Ainsi, un
infiltrat rénal est retrouvé dans un tiers des autopsies de patients
décédés de lymphome [40]. L’existence de lymphomes primitive-
ment rénaux est discutée, le rein n’étant pas un organe lymphoïde
[41,42].
L’infiltrat rénal est particulièrement fréquent dans les lym-
phomes B non hodgkiniens. Il est souvent diffus, bilatéral dans
75 % des cas et symétrique [40]. L’infiltrat lymphomateux peut se
691
révéler par une douleur du flanc, une hématurie macroscopique,
l’apparition d’une hypertension artérielle, ou une IRA. L’IRA est
liée à la compression tubulaire et vasculaire intrarénale [43] ou
à l’obstruction des capillaires glomérulaires par l’infiltrat lympho-
mateux [44]. La bandelette urinaire peut montrer une hématurie
microscopique, une leucocyturie et une protéinurie. L’imagerie
rénale (échographie, scanner) met en évidence une néphromégalie
[45]. C’est parfois la biopsie rénale, réalisée devant une IRA avec
néphromégalie, qui fait le diagnostic de lymphome [44]. L’intérêt
du PET-scanner pour le diagnostic des localisations lymphoma-
teuses rénales reste à évaluer, de faux négatifs étant possibles
[46].
5.1.3.2. Les autres insuffisances rénales aiguës parenchymateuses.
Les autres IRA sont dominées par les nécroses tubulaires d’origine
hémodynamique (choc septique, déshydratation prolongée. . .) ou
toxiques (médicaments néphrotoxiques, injection de produits de
contraste iodés . . .). Les microangiopathies thrombotiques sont
plus rarement en cause [47]. L’IRA par tubulopathie myélomateuse
a été décrite au cours des lymphomes avec protéine monoclonale
[48].
5.2. Insuffisance rénale chronique
5.2.1. IRC « postrénale »
La compression des voies urinaires par des adénopathies rétro-
péritonéales ou la constitution d’une fibrose rétropéritonéale
peuvent conduire à une insuffisance rénale subaiguë ou chronique
692 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696
Fig. 7. Orientation diagnostique devant une atteinte rénale dans le cadre d’une maladie de Waldenström.
d’origine obstructive. Le diagnostic repose sur la mise en évidence
d’une dilatation de la voie excrétrice à l’échographie ou au scanner
abdominal mais celle-ci peut faire défaut en cas d’obstacle incom-
plet ou de déshydratation. La dérivation des urines par sonde de
néphrostomie per-cutanée ou par sonde double J est parfois néces-
saire.
L’hyperuricémie chronique avec néphropathie uratique et les
lithiases uriques sont d’autres causes possibles d’insuffisance
rénale subaiguë ou d’IRC.
5.2.2. IRC parenchymateuse
Les lymphomes et les leucémies aiguës sont des étiolo-
gies de microangiopathie thrombotique. La microangiopathie
thrombotique évolue souvent à bas bruit, se traduisant par une
insuffisance rénale lentement progressive ou l’apparition ou la
majoration d’une hypertension artérielle. Elle peut être associée
à un syndrome d’activation macrophagique [49]. Les marqueurs
biologiques sanguins de microangiopathie thrombotique ne sont
pas toujours retrouvés et c’est parfois la biopsie rénale qui permet
le diagnostic. La physiopathologie repose entre autres sur des
lésions endothéliales et sur la diminution ou l’inhibition de la
protéase ADAMTS13 [50].
La lyzozymurie est une cause possible d’insuffisance rénale dans
les leucémies aiguës myéloïdes de type 4 et 5 [51]. Le lysozyme
stocké dans les cellules leucémiques peut être libéré dans la circula-
tion, filtré par les glomérules puis réabsorbé par le tube proximal. Il
en résulte une atrophie tubulaire et une fibrose tubulo-interstitielle
à l’origine d’une IRC.
La néphrite radique est aujourd’hui très rare avec l’amélioration
des techniques de radiothérapie permettant une irradiation très
ciblée.
5.3. Protéinurie glomérulaire et syndrome néphrotique
5.3.1. Glomérulopathies non amyloïdes
Les glomérulopathies peuvent être l’une des manifestations
paranéoplasiques des syndromes lymphoprolifératifs [52]. Les dif-
férentes atteintes glomérulaires décrites au cours des hémopathies
sont résumées dans le Tableau 3.
L’exemple classique en est le syndrome néphrotique à lésions
glomérulaires minimes accompagnant [53] ou précédant [54] la
maladie de Hodgkin. Il régresse en cas de succès de la chi-
miothérapie et peut annoncer la rechute hématologique [53].
La hyalinose segmentaire et focale est plus rarement asso-
ciée à la maladie de Hodgkin [55] ou aux lymphomes non
hodgkiniens.
Les glomérulonéphrites extracapillaires paranéoplasiques,
comparables à celles observées au cours des vascularites nécro-
santes se rencontrent également dans le cadre des lymphomes
[24].
5.3.2. Amyloses AL et AA
Les lymphomes B avec protéine monoclonale peuvent conduire
à des dépôts de chaînes légères d’immunoglobulines sous forme
d’amylose AL, comme au cours du myélome (Section 3.3.1). Une
amylose AA est possible également dans la maladie de Hodgkin ou
dans les lymphomes non hodgkiniens d’évolution lente du fait du
syndrome inflammatoire chronique [56].
5.4. Protéinurie tubulaire
En cas de secrétion excessive de chaînes légères
d’immunoglobulines, une atteinte tubulaire proximale avec
 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696 693

Fig. 8. Orientation diagnostique devant une atteinte rénale dans le cadre des leucémies aiguës et des lymphomes de haut grade.

syndrome de Fanconi peut se rencontrer au cours des lym-
phomes. L’atteinte tubulaire peut résulter également d’un infiltrat
lymphomateux interstitiel [44] ou d’une lyzozymurie.
5.5. Troubles hydroélectrolytiques
L’hypercalcémie des lymphomes est souvent en rapport avec
l’augmentation de la résorption osseuse sous l’effet de cyto-
kines ostéolytiques comme l’IL-6, à une secrétion de calcitriol
(1,25[OH]2 vitamine D3) par les macrophages adjacents des cel-
lules lymphomateuses [57,58] ou à la secrétion paranéoplasique de
PTHrp [59]. L’hypercalcémie peut conduire à une IRA fonctionnelle,
à une polyurie avec hypernatrémie par résistance à l’ADH, ou à une
insuffisance rénale par néphrocalcinose aiguë [45]. À l’opposé, une
hypocalcémie profonde peut s’observer lors du syndrome de lyse
tumorale (Section 5.1.2).
L’hyperkaliémie est une complication menaçante des hémo-
pathies. Elle peut résulter d’un syndrome de lyse tumorale ou
accompagner une IRA quelle que soit son origine. À l’opposé, une
hypokaliémie peut se rencontrer en cas de tubulopathie.
Les tubulopathies proximales (se traduisant par un syndrome
de Fanconi) conduisent à l’hypophosphorémie, tandis que le syn-
drome de lyse tumorale s’accompagne d’une hyperphosphorémie
sévère.
5.6. En pratique
La Fig. 8 montre l’arbre diagnostique des atteintes rénales au
cours des leucémies et lymphomes de haut grade. Le Tableau 3 rap-
pelle les différentes glomérulopathies associées aux hémopathies.
Le Tableau 4 résume les atteintes tubulaires possibles au cours des
hémopathies.
694 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696
Fig. 9. Orientation diagnostique devant une atteinte rénale dans le cadre d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou d’un lymphome de bas grade.
6. Atteintes rénales au cours de la leucémie lymphoïde
chronique (LLC), des lymphomes de bas grade et des
leucémies myéloïdes
La LLC est une hémopathie fréquente. Les atteintes rénales sont
rares au regard de sa fréquence et sont plutôt la conséquence du
traitement et des complications infectieuses qui émaillent son évo-
lution.
6.1. Insuffisance rénale aiguë ou subaiguë
6.1.1. Leucémie lymphoïde chronique et lymphomes de bas grade
L’insuffisance rénale est rare au cours de ces hémopathies. Elle
est soit fonctionnelle soit organique liée à une nécrose tubulaire
aiguë sur sepsis ou à un syndrome de lyse tumorale ou à une infil-
tration tumorale interstitielle.
6.1.2. Leucémie myélomonocytaire chronique
Outre les lésions rénales habituelles des hémopathies, la lyso-
zymurie est une cause plus rare d’insuffisance rénale, survenant en
cas de leucémie myélomonocytaire chronique [60] comme en cas
de leucémie aiguë myéloïde.
6.1.3. Syndrome de POEMS et syndrome de Castleman
Au cours du syndrome de peripheral neuropathy, organomegaly,
endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes (POEMS),
l’insuffisance rénale est souvent fonctionnelle, liée à un syndrome
de fuite capillaire [61]. Il peut néanmoins exister une IRC liée soit à
une microangiopathie thrombotique, soit à un infiltrat interstitiel
mononucléé ou plasmocytaire [62]. L’atteinte rénale est fréquente
au cours du syndrome de Castleman, même si elle est rarement
au premier plan. Il existe une insuffisance rénale dans 50 % des cas
[62].
6.2. Protéinurie glomérulaire et syndrome néphrotique
6.2.1. Leucémie lymphoïde chronique
L’atteinte glomérulaire peut être liée aux dépôts gloméru-
laires d’un composant sérique monoclonal, comme au cours des
gammapathies monoclonales, ou être le témoin d’un syndrome
paranéoplasique. La glomérulopathie est, dans ce cas, souvent le
mode de révélation de la LLC [63]. La plupart des patients présente
un syndrome néphrotique, un tiers a une insuffisance rénale.
Plusieurs types de glomérulopathies ont été décrits au cours
de la LLC (Tableau 3). La plus fréquente est la glomérulonéphrite
membranoproliférative de type I ou II, parfois liée à une cryoglobu-
linémie. Elle peut s’associer à des thrombi de cryoglobulines dans
les capillaires glomérulaires.
La glomérulite extramembraneuse peut être également une
manifestation paranéoplasique de la LLC marquée par le paral-
lélisme entre les manifestations glomérulaires et l’évolution
de l’hémopathie (rémission sous chimiothérapie) [37]. Des cas
d’amylose AL, de glomérulopathies à dépôts granuleux, de syn-
drome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, de gloméru-
 N. Jourde-Chiche et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 685–696
lopathie immunotactoïde et de glomérulonéphrite extracapillaire
à ANCA [64] ont également été rapportés.
6.2.2. Syndrome de POEMS et syndrome de Castleman
L’atteinte glomérulaire est rare au cours du syndrome de POEMS.
Il existe néanmoins une protéinurie non néphrotique (excédant
rarement 1 g/24 heures) chez 25 % des patients. L’histologie rénale
montre une prolifération mésangiale rarement associée à des
dépôts du composant monoclonal [62].
Dans le syndrome de Castleman, une protéinurie existe chez
78 % des patients. La principale atteinte rénale est l’amylose
AA [62]. Les autres manifestations rénales sont anecdotiques :
microangiopathie thrombotique, glomérulonéphrites mésangiales
ou membranoproliférative de type I ou infiltrat plasmocytaire
rénal [65]. L’hyperproduction d’IL6 favorise l’inflammation chro-
nique conduisant à l’amylose AA et la prolifération mésangiale.
L’exérèse de la tumeur permet d’obtenir la rémission des glomé-
rulopathies et même parfois des dépôts d’amylose AA.
6.3. En pratique
La Fig. 9 montre l’arbre diagnostique des atteintes rénales au
cours des LLC et des lymphomes de bas grade. Le Tableau 3 rappelle
les différentes glomérulopathies liées aux hémopathies.
Conflit d’intérêt
Aucun.
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