La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109

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Mise au point

Les myélofibroses
Myelofibrosis: A review
A. Genthon a,b , M. Killian c , P. Mertz d,e , P. Cathebras c , S. Gimenez De Mestral f , D. Guyotat g ,
E. Chalayer g,h,∗
a
Service d’hématologie clinique et de thérapie cellulaire, hôpital Saint-Antoine, AP–HP, Paris, France
b
Médecine Sorbonne université, Paris, France
c
Service de médecine interne, hôpital Nord, CHU de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étienne cedex 02, France
d
Service de rhumatologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
e
Inserm UMR S1109, laboratoire d’immunorhumatologie moléculaire, Centre national de référence des maladies systémiques et autoimmunes rares Est
Sud-Ouest (RESO), université de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France
f
Pathology department, Sorbonne université, hôpital Saint-Antoine, AP–HP, 75012 Paris, France
g
Département d’hématologie et thérapie cellulaire, institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, Saint-Étienne, France
h
Inserm, SAINBIOSE, U1059, dysfonction vasculaire et hémostase, université Jean-Monnet, Saint-Étienne, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La myélofibrose est un syndrome myéloprolifératif chronique BCR-ABL1 négatif. On distingue la myé-
Reçu le 19 janvier 2020 lofibrose primitive, et la myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez ou à une thrombocytémie
Reçu sous la forme révisée essentielle. Ces entités se caractérisent par une prolifération clonale des cellules souches hématopoïé-
le 28 août 2020
tiques, la présence d’une fibrose médullaire, et le plus souvent des mutations somatiques caractéristiques
Accepté le 30 août 2020
(JAK2, CALR ou MPL). Bien que pouvant être asymptomatiques, les patients présentent en général une
Disponible sur Internet le 23 novembre
2020 splénomégalie, des signes généraux, une anémie, une thrombopénie ou une thrombocytose. La maladie
peut aussi se révéler par une complication comme une thrombose ou une manifestation hémorragique.
Mots clés :
La myélofibrose primitive est peu fréquente, mais est associée à une survie médiocre et à un risque de
Myélofibrose transformation en leucémie aiguë. Bien que des progrès considérables aient été faits dans la compréhen-
Myélofibrose primitive sion de cette pathologie, les traitements demeurent majoritairement palliatifs. Le ruxolitinib, inhibiteur
Néoplasie myéloproliférative de JAK2, ne permet pas d’éliminer le progéniteur myéloïde clonal, et son effet n’est donc que suspensif.
Syndrome myéloprolifératif De nouveaux agents et de nouvelles stratégies sont à l’étude, afin de ralentir la progression de la maladie
JAK2. et d’améliorer la survie, mais l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste actuellement le seul
traitement curatif.
© 2020 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Myelofibrosis is a BCR-ABL1-negative chronic myeloproliferative neoplasm that includes primary mye-
Myelofibrosis lofibrosis, post-polycythemia vera myelofibrosis, and post-essential thrombocythemia myelofibrosis. It
Primary myelofibrosis is characterized by stem cell-derived clonal proliferation that is often, but not always, accompanied by
Myeloproliferative neoplasms somatic mutations, which are classified into driver mutations (JAK2, CALR, or MPL), subclonal mutations
Myeloproliferative syndrome
and fibrosis on bone marrow biopsy. Myelofibrosis commonly demonstrates splenomegaly, constitu-
JAK2.
tional symptoms, anemia, thrombocytosis, or thrombocytopenia. Patients may also be asymptomatic.
Complications as thromboembolic or hemorrhagic events can reveal the disease. Primary myelofibrosis
is the least common myeloproliferative neoplasm but is associated with poor survival and acute leukemic
transformation. In contrast to the significant progress made in understanding the disease’s pathogenesis,
treatment for myelofibrosis remains largely palliative. The JAK2 inhibitor, ruxolitinib is not sufficient
in eliminating the underlying myeloid progenitor clone, as disease inevitably returns with therapy

∗ Auteur correspondant. Département d’hématologie et thérapie cellulaire, institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, 108 bis, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-
en-Jarez, France.
Adresse e-mail : emilie.chalayer@icloire.fr (E. Chalayer).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2020.08.018
0248-8663/© 2020 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
A. Genthon et al.
discontinuation. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only therapeutic option that
offers potential cure. The development of novel treatment strategies aimed at slowing or even rever-
sing disease progression, prolonging patient survival and preventing evolution to blast-phase are still
lacking.
© 2020 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
1. Introduction
La classification OMS 2016 a remanié la classification noso-
logique des syndromes myéloprolifératifs, encore dénommés
néoplasies myéloprolifératives (NMP). Actuellement, on distingue
d’une part, la myélofibrose primitive (MFP), incluant la myélo-
fibrose dite « manifeste » ou « à la phase d’état » (overt-MF)
et l’état préfibrotique (pre-MF), et d’autre part les myélofibroses
secondaires à une autre NMP (thrombocytémie essentielle (TE) ou
polyglobulie de Vaquez (PV)).
L’incidence annuelle de la MFP oscille entre 0,4 et 1,4 cas pour
100 000 habitants. La maladie touche préférentiellement les sujets
âgés (médiane au diagnostic : 66 ans) avec prédominance mascu-
line [1,2].
Un tiers des patients sont asymptomatiques au diagnostic [3]. La
découverte peut être fortuite, lors de la réalisation d’un bilan bio-
logique (anémie, thrombocytose ou thrombocytopénie), ou d’une
imagerie (splénomégalie, foyer d’hématopoïèse extra-médullaire
(HEM), ostéosclérose). À l’inverse, chez certains patients, les signes
généraux peuvent prédominer. Une complication thrombotique ou
hémorragique peut être à l’origine du diagnostic de MFP, ou plus
rarement une transformation leucémique [4,5]. L’évolution natu-
relle de la MFP est très variable et dépend de la présence ou non
de facteurs de mauvais pronostic, qui sont de mieux en mieux
appréhendés. La médiane de survie des patients atteints de MFP est
estimée à 6 ans [6]. Les options thérapeutiques demeurent limitées.
2. Physiopathologie
La MFP résulte de l’expansion clonale des cellules myéloïdes, qui
stimulent à leur tour les fibroblastes de la moelle osseuse (MO). Les
liens entre la présence de mégacaryocytes dysmorphiques ainsi que
d’anomalies du TGF-␤, et la progression de la maladie, sont restés
longtemps inconnus, car ils ne constituent pas des cibles directes
des mutations dites « driver » :
• JAK2 V617F, mutation induisant une phosphorylation et ainsi
une activation constitutive d’une tyrosine kinase impliquée
dans les voies de signalisation responsables de la survie et de
la prolifération notamment via la transduction du signal de
l’érythropoïétine, de la thrombopoïétine (TPO), et du granulocyte
colony-stimulating factor (G-CSF) ;
• MPL W515L, induisant une activation constitutive du récepteur
de la thrombopoïétine (TPO) ;
• CALR (calréticuline), protéine chaperonne qui interagit avec MPL
(type 1 et 2).
Ainsi, la MFP résulte de l’hyperactivation de l’axe TPO/MPL,
directe ou indirecte par le biais de la voie de signalisation JAK/STAT,
conduisant à la prolifération des mégacaryocytes et également des
granulocytes. Ceux-ci sécrètent des cytokines pro-inflammatoires
(notamment TGF-␤) responsables de la fibrose et influencent
l’expansion des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et leur
différenciation par le biais de CXCL-4 (effet de la mutation JAK2).
La mutation JAK2 ne touche pas uniquement la CSH mais peut
se retrouver dans d’autres cellules du microenvironnement, telles
102
La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109
rights reserved.
que les cellules endothéliales. La production accrue d’IL-8 contri-
bue à la création d’une niche de cellules endothéliales favorisant la
prolifération des CSH [7]. Des mutations épigénétiques conduisent
également au phénotype de MFP indépendamment de la voie
JAK/STAT (cf. biologie spécialisée). La diminution du facteur de
transcription GATA-1 est par exemple indépendante du statut
mutationnel de JAK2. Elle joue un rôle dans la régulation de la
maturation des mégacaryocytes et dans la production plaquettaire.
3. Diagnostic
3.1. Clinique
3.1.1. Syndrome tumoral
L’HEM a pour siège principal la rate, et est responsable d’une
splénomégalie (75 à 89 % des cas), le plus souvent palpable clini-
quement. Seulement un quart des patients rapportent des signes
fonctionnels, et décrivent notamment une sensation de pesanteur
abdominale. Le foie ou les ganglions lymphatiques peuvent égale-
ment être des foyers d’HEM, mais les ganglions sont très rarement
palpables contrairement à l’hépatomégalie clinique qui est clas-
sique (39 à 65 %) [8,9]. Plus rarement, les foyers d’HEM peuvent être
source de douleurs ou engendrer des complications : compression
médullaire et épanchements.
3.1.2. Signes généraux
Environ un quart des malades présentent des signes généraux au
moment du diagnostic : asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, perte de
poids voire cachexie dans les formes avancées [3,10,11]. Un prurit,
de même que des perturbations micro-vasculaires, peuvent être
présents, comme dans les autres NMP, quoique plus rarement [12].
3.1.3. Signes d’anémie
Un tiers des patients présentent des symptômes liés à l’anémie
(dyspnée, palpitations, asthénie, etc.).
3.1.4. Complications (cf. paragraphe évolution et complications)
Certaines complications – thrombose veineuse, manifesta-
tion hémorragique, transformation leucémique, crise de goutte –
peuvent également être à l’origine d’un bilan médical faisant décou-
vrir la MFP.
3.2. Biologie
3.2.1. Hémogramme
Un tiers des patients présentent une anémie de grade 2 (hémo-
globine < 10 g/dL). Une thrombopénie à moins de 100 G/L est
présente chez 15 % des patients. Une thrombocytose peut égale-
ment être présente, sans pour autant protéger le patient du risque
hémorragique. Le frottis sanguin permet de rechercher des ano-
malies de la lignée érythrocytaire, dont la présence est variable.
On peut ainsi observer une anisopoïkilocytose, des hématies en
forme de larmes (dacryocytes), ou encore des hématies ponctuées
(hématies à granulations basophiles). Une polychromatophilie, des
érythroblastes et des myélocytes circulants, peuvent également
être présents. Un taux de réticulocytes (modérément) augmenté est
A. Genthon et al. La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109

parfois observé. Le taux des globules blancs est très variable, mais
souvent augmenté avec formule à prédominance granulocytaire.
Une leucopénie peut également être observée.
3.2.2. Biologie spécialisée
La MFP est caractérisée par la détection en biologie moléculaire
de mutations « driver » : JAK2 V617F, MPL W515L, CALR. La mutation
JAK2 V617F dans l’exon 14, découverte en 2005, est l’anomalie molé-
culaire la plus fréquente, présente chez plus de 50 % des patients,
sans être spécifique de la maladie [13] CALR mutée est présente chez
20 à 30 % des patients, et MPL mutée chez 1 à 10 %. L’absence de
ces 3 mutations chez un nombre substantiel de patients atteints de
MFP (environ 10 %) – appelés alors « triple négatifs » – conduit à la
réalisation d’un séquençage nouvelle génération (NGS) dans le but
d’identifier d’autres mutations récurrentes épigénétiques pouvant
conduire à la MF indépendamment de la voie JAK/STAT : altération
de TET2 chez 10 % des patients, perte d’IDH1 ou d’IDH2, inhibi-
tion de TET2 chez 18 % des patients, mutations de EZH2 chez 13 %
des patients, d’ASXL1 chez au moins 10 à 20 % des patients, muta-
tions des composants des spliceosomes SRSF2, SF3B1 et U2AF1 chez
16 à 18 % des patients, diminution de l’expression du facteur de
transcription GATA1. Par ailleurs, il est connu que ces mutations
accélèrent l’évolution de la MFP. Cependant aucune d’entre elles
ne permet de prédire à elle seule la transformation leucémique
de la MF. De plus, il est important de noter que la moitié des
NMP JAK2 V617F qui développent une LAM présentent des blastes
n’exprimant pas la mutation JAK2 [14].
3.2.3. Autres paramètres
Les LDH, la bilirubine et l’acide urique sont généralement
augmentés, cette augmentation témoignant d’un important renou-
vellement cellulaire aspécifique.
3.3. Biopsie ostéo-médullaire
Elle demeure indispensable au diagnostic. Elle montre
l’association d’une prolifération variable de mégacaryocytes
dystrophiques regroupés en amas, et d’une néo-angiogénèse.
L’aspect de l’érythropoïèse et de la granulopoïèse est variable.
La richesse globale de l’hématopoïèse médullaire peut être aug-
mentée ou diminuée, et son évaluation doit tenir compte de l’âge
du patient. La fibrose est détectée par coloration à la réticuline
(Fig. 1) et au trichrome pour le collagène et l’ostéosclérose. Une
quantité de réticuline supérieure à la normale est généralement
considérée comme un signe non spécifique, et peut être observée
dans d’autres circonstances, telles que la thrombopénie auto-
immune ou le lupus érythémateux disséminé [15]. En revanche, si
l’augmentation du collagène est moins courante et plus spécifique,
elle est principalement observée dans les stades avancés. La
fibrose de type « collagène » est associée sur le plan clinique à la
splénomégalie, contrairement à la fibrose réticulinique [16,17]. La
fibrose est cotée selon la classification OMS, de 0 à 3 (Fig. 2) [18]
mais cette cotation souffre d’une certain degré de subjectivité [19].
3.4. Imagerie
Une échographie ou un scanner abdominal peut être pratiqué
si le volume de la rate et du foie est difficile à évaluer clinique-
ment. La splénomégalie est définie par une longueur cranio-caudale
de la rate supérieure à 15 cm (valeurs normales : 12 à 14 cm)
[20]. L’hépatosplénomégalie est généralement homogène et sans
masse focale. L’imagerie est surtout intéressante dans le cadre de
la recherche d’une éventuelle complication, comme par exemple un
infarctus splénique. L’hématopoïèse extra-médullaire (HEM) n’est
pas recherchée de façon systématique. L’HEM ne se manifeste que
très rarement par des masses de tissus mous extra-osseux. On
notera que l’HEM péri-portale ou péri-biliaire peut être en ima-
gerie standard difficile à distinguer d’un œdème local, alors qu’elle
est susceptible de se compliquer d’une hypertension portale.
Une scintigraphie au technetium99m peut s’avérer utile, en iden-
tifiant les éléments de la moelle osseuse dans la masse de tissus
mous.
L’évolution vers une ostéosclérose survient dans 30 à 70 % des
cas et est diffuse, et affecte alors généralement l’ensemble du sque-

Fig. 1. Myélofibrose primitive sur biopsie ostéo-médullaire. Laboratoire d’anatomie-pathologique, Hôpital Saint-Antoine. Les espaces médullaires sont richement cellulaires
(A. partie droite, richesse estimée à 90 %; HE x 100), avec présence d’une néogenèse osseuse (A. partie gauche, flèches), associée à une hyperplasie mégacaryocytaire très
importante constituée de mégacaryocytes dystrophiques, au noyau étiré et hyperchromatique (B. tête de flèche; HE x 400) ou parfois bulbeux (B. croix), souvent regroupés
en clusters (B. étoile). L’imprégnation argentique confirme la fibrose médullaire, ici de grade MF-3: augmentation dense et diffuse de la trame de réticuline avec présence de
très nombreuses intersections (C. têtes de flèche; x 200) et de faisceaux de fibres collagènes.

103
A. Genthon et al. La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109

Fig. 2. Myélofibrose primitive: classification anatomo-pathologique et évolution naturelle [17].

lette axial. Dans les os longs, un épaississement cortical apparait,
et la réaction périostée est rare.
La tomodensitométrie à émission de positrons 18F-
fluorodésoxyglucose (FDG PET/CT) n’a pas d’indication dans
la MFP. Elle montre quand elle est réalisée une absorption intense
et diffuse du traceur dans les os ostéosclérotiques et les sites
extra-osseux de l’HEM [21].
5.1. Leucémie aiguë myéloïde
La progression vers une leucémie myéloïde aiguë, appelée aussi
transformation ou phase blastique des NMP, apparait dans 10 à 20 %
des cas à 10 ans, entraînant un décès à rapide (quelques mois) [25].
5.2. Thromboses

La thrombose est cause de morbidité et de mortalité, avec une

4. Pronostic
incidence estimée entre 10 et 15 % chez les patients porteurs de MF
[26,27]. La thrombose artérielle (accident ischémique transitoire,
Plusieurs scores de classifications à visée pronostique ont
accident vasculaire cérébral, angor, infarctus du myocarde et occlu-
été publiés, dans le but de mieux appréhender l’hétérogénéité
sion vasculaire périphérique) représente 60 à 70 % de toutes les
de cette pathologie et d’en guider la prise en charge (Fig. 3).
complications vasculaires. Les événements veineux comprennent
Le système international de notation pronostique (IPSS) de
thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose
2009 s’applique au diagnostic et comprend cinq variables :
veineuse cérébrale, mais des thromboses veineuses peuvent éga-
âge > 65 ans, hémoglobine < 10 g/dL, nombre de leucocytes > 25 G/L,
lement survenir à des sites inhabituels. Les NMP sont reconnues
blastes circulants ≥ 1 % et symptômes constitutionnels, définissant
comme principale cause des thromboses veineuses splanchniques,
des catégories de risque IPSS faible, intermédiaire-1, intermédiaire-
incluant le syndrome de Budd-Chiari, la thrombose veineuse porte
2 et élevé, catégories corrélées à des médianes de survie de
et les thromboses veineuses mésentériques distales [21].
respectivement 11,3, 7,9, 4 et 2,3 ans. Les versions suivantes, à
Le risque de thrombose sera évalué individuellement, en tenant
savoir d’une part dynamique IPSS (ou DIPSS), utilisable à tout
compte de facteurs de risque qui comprennent l’âge > 60 ans, les
moment de l’évolution clinique de la maladie, et d’autre part
antécédents de thrombose et la leucocytose supérieure à 11 G/L.
DIPSS-Plus 8, ont intégré l’information cytogénétique (caryotype
La mutation JAK2 V617F est responsable d’une multiplication par
défavorable, défini par la présence d’un caryotype complexe ou
deux de l’incidence des événements vasculaires, comparativement
par la présence d’anomalies incluant : +8, −7/7q-, i(17q), inv(3),
aux patients présentant d’autres mutations. Fait intéressant, les
−5/5q−, 12p− ou 11q23).
individus avec hématopoïèse clonale JAK2 V617F de signification
Les scores GIPSS, MIPSS70, MIPSS70+ et MIPSS70+ version
indéterminée et numération sanguine normale, ont également un
2.0 ont été développés afin d’affiner le pronostic des patients sus-
risque thrombotique accru. Inversement, les patients CALR pré-
ceptibles de bénéficier d’une allogreffe [23].
sentent un risque plus faible [26,27].
L’utilisation de ces scores pronostiques dans la pré-MF, la MF
post-PV et post-ET, reste discutée [24].
5.3. Cytopénies

5. Évolution et complications Elles sont souvent présentes au moment du diagnostic,

La médiane de survie est de 6 ans, mais elle est significativement
plus longue chez les patients de moins de 60 ans, alors estimée à
15 ans [6]. La plupart des patients ont une évolution indolente, mais
leur qualité de vie est souvent diminuée en raison de l’altération
de l’état général, d’un état cachectique ou/et d’une dépendance
transfusionnelle.
notamment l’anémie. Elles peuvent également apparaître secon-
dairement. La fibrose médullaire et l’hématopoïèse inefficace
provoquent progressivement une aggravation de ces cytopénies.
La thrombopénie, dont le principal risque est l’hémorragie, peut
également s’accompagner d’un dysfonctionnement plaquettaire. La
leucopénie est rare. Elle fait courir un risque accru d’infections avec
une mortalité non négligeable.

104
A. Genthon et al.
Fig. 3. Prise en charge de la myélofibrose primitive stratifié selon le risque évalué par le score MIPSS70+ version 2 (Adapté de Tefferi et al.) [22].
5.4. Complications liées à la prolifération myéloïde
L’HEM peut provoquer une splénomégalie sévère augmentant
les risques d’infarctus splénique et de rupture de rate spontanée.
L’hypertension portale affecte 7 % des patients, en raison d’une aug-
mentation du débit sanguin hépatique, d’une obstruction veineuse
intrahépatique et d’une stase avec splénomégalie (cf. imagerie)
[21]. L’apparition d’une hypertension artérielle pulmonaire est éga-
lement possible.
6. Démarche diagnostique
Le bilan peut être réalisé devant des symptômes liés à la
maladie (notamment la présence d’une splénomégalie ou d’une
altération de l’état général), lors d’une complication, ou encore
devant des résultats biologiques anormaux. Le diagnostic repose
sur un ensemble de critères cliniques, biologiques et histolo-
giques : numération formule sanguine, frottis de sang périphérique
(érythromyélémie et hématies en larmes très fréquents et très évo-
cateurs), recherche en biologie moléculaire des mutations de JAK2,
CALR et MPL (mutations driver, et recherche du transcrit BCR-ABL
afin d’exclure une leucémie myéloïde chronique) dans le sang,
et biopsie ostéo-médullaire (cellularité médullaire et grade de la
fibrose). Le myélogramme est le plus souvent irréalisable, la moelle
s’avérant difficile à aspirer. On notera que la mutation JAK2 de l’exon
12 n’est jamais retrouvée dans la MF [28]. Aucune des mutations
susmentionnées n’est détectée dans 10 à 25 % des cas [13]. Chez
ces patients, il est important de réaliser une analyse NGS et de
rechercher une cause de MF secondaire, par exemple une cause
auto-immune.
7. Classification
La révision 2016 de la classification de l’OMS (Tableau 1) intro-
duit la notion de MF préfibrotique (pre-MF), par opposition à la MF
105
La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109
« manifeste » ou « en phase d’état » (overt-MF) [29]. La MF sera éga-
lement classée comme primaire si elle est isolée, ou secondaire si
elle complique une PV ou une TE (MF post-PV ou post-ET).
Le diagnostic nécessite la présence des trois critères majeurs,
ainsi que d’un des critères mineurs (Tableau 1). L’introduction de ce
stade préfibrotique a fait l’objet de nombreuses discussions entre
hématologues et anatomopathologistes. Le diagnostic et la prise
en charge de cette pathologie sont encore peu codifiés, bien que
la première description en ait été publiée il y a maintenant près
de 20 ans [30]. La MFP pose des difficultés dans la pratique cli-
nique, liées au chevauchement important avec les autres NMP, ce
qui implique la réalisation de biopsies ostéo-médullaires de façon
plus systématique.
La pré-MF décrite dans la littérature diffère sensiblement de ce
qui est exposé dans la classification actuelle, ceci rendant son ana-
lyse difficile. La prévalence de la pré-MF n’est pas connue. Les signes
généraux, la splénomégalie et l’anémie sont moins fréquents, de
même que la transformation blastique. La survie médiane est plus
élevée (14,7 ans). En revanche, la leucocytose et la thrombocytose
semblent plus fréquentes, et l’incidence des thromboses semble
légèrement plus élevé que dans la MF manifeste [24].
8. Diagnostics différentiels
Les NMP sont les principaux diagnostics différentiels de la MFP :
la TE se caractérise par une thrombocytose en général isolée ; la PV,
est définie par une expansion érythroïde prédominante pouvant
être associée à une thrombocytose.
Le diagnostic de myélodysplasie peut être évoqué sur la numéra-
tion sanguine, mais ce diagnostic est précisé et corrigé par l’analyse
du myélogramme et de la biopsie, ainsi que par la biologie molé-
culaire. Des mutations récurrentes (TET2, IDH1 ou d’IDH2, EZH2,
ASXL1, SRSF2, SF3B1 et U2AF1 notamment) peuvent être pré-
sentes comme dans les myélodysplasies. Le degré d’activation
de JAK/STAT permet sans doute d’expliquer pourquoi certains de
A. Genthon et al. La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109

Tableau 1
Critères diagnostiques de la myélofibrose primitive selon l’organisation mondiale de la santé (OMS) en 2016..

Myélofibrose à l’état préfibrotique Myélofibrose déclarée

Critères majeurs

1. Prolifération mégacaryocytaire et atypies sans fibrose réticulinique > grade 1. Prolifération mégacaryocytaire et atypies accompagnée d’une fibrose
1 avec augmentation de la cellularité pour l’âge, prolifération granuleuse ; réticulinique et/ou collagénique de grade 2 ou 3
diminution de l’érythropoïèse fréquemment observée

2. Exclusion de la LMC, PV, TE, d’un SMD ou d’une autre néoplasie 2. Exclusion de la LMC, PV, TE, d’un SMD ou d’une autre néoplasie
myéloproliférative selon les criètres OMS myéloproliférative selon les criètres OMS

3. Présence d’une mutation JAK2, CALR ou MPL ; à défaut, présence d’un autre 3. Présence d’une mutation JAK2, CALR ou MPL ; à défaut, présence d’un autre
marqueur de clonalité (ASXL1, EZH2, TET2, IDH, SRSF2, SF3B1) ou exclusion marqueur de clonalité (ASXL1, EZH2, TET2, IDH, SRSF2, SF3B1) ou exclusion
d’une fibrose réactionnelle d’une fibrose réactionnelle

Critères mineurs

1. Anémie (sans autre cause) 1. Anémie (sans autre cause)

2. Leucocytes ≥ 11 × G/L 2. Leucocytes ≥ 11 × G/L

3. Splénomégalie clinique 3. Splénomégalie clinique

4. LDH augmentée 4. LDH augmentée

5. Leucoérythroblastose

Diagnostic
Le diagnostic nécessite : la présence des « 3 critères majeurs » et d’au moins « 1 critère mineur »

LMC : leucémie myéloïde chronique ; PV : polycythemia vera ; TE : thrombocytémie essentielle ; SMD : syndrome myélodysplasique (Adapté de Arber DA et al, Blood.
2016;127(20): 2391–2405).

ces patients développent une myélodysplasie plutôt qu’une MFP
[13].
Parmi les causes de MF secondaires (Tableau 2), citons notam-
ment une forme particulière de maladie de Castleman décrite
surtout chez les asiatiques, le TAFRO (associant myélofibrose,
thrombopénie, organomégalie, anasarque et insuffisance rénale) et
la MF auto-immune (MFAI) [31]. La MFAI a été définie comme asso-
ciant des cytopénies avec infiltration lymphocytaire de la moelle
osseuse et fibrose médullaire de grade 3–4, l’absence de cellules
atypiques ou d’ostéosclérose, et la présence d’auto-anticorps sans
critères de maladie auto-immune bien définie [32]. Lorsque la MF
survient en association avec une autre maladie auto-immune, elle
Tableau 2
Principales étiologiques des myélofibroses d’origine non primitive (hors autres néo-
plasies myéloprolifératives).
est qualifiée de secondaire [33,34]. L’origine auto-immune doit être
envisagée en cas de MF présentant des caractéristiques atypiques
(jeune âge, sexe féminin, absence des mutations somatiques carac-
téristiques).
Le diagnostic différentiel peut également se poser avec d’autres
pathologies à l’origine d’une HEM (leucémie, drépanocytose et tha-
lassémie).
9. Traitements
Malgré les progrès importants réalisés dans la compréhension
de la pathogenèse de la maladie, le traitement de la MF reste lar-
gement palliatif, et l’allogreffe demeure le seul traitement curatif
(Fig. 3). L’approche concernant pré-MF, MF post-PV ou post-ET reste
discutée.

Néoplasies Cancer avec métastases de la moelle 9.1. Gestion de l’anémie et de la thrombopénie

osseuse
Lymphome
Actuellement, il n’existe aucun traitement ayant l’autorisation
Leucémies (leucémie myéloïde
chronique et leucémie à de mise sur le marché dans cette indication. Les agents stimulant
tricholeucocytes) l’érythropoïétine (ASE) sont couramment utilisés. En revanche, les
Myélome multiple agents stimulant la thrombopoïétine ne sont pas proposés. Ils font
Maladie de Castleman/TAFRO
en effet courir le risque d’accroître le développement des fibres de
Infections VIH
Ostéomyélite
réticuline dans la moelle osseuse. Les autres traitements ayant fait
Tuberculose l’objet d’études dans la MF sont les corticostéroïdes, les androgènes,
Maladies fongiques et mycobactéries et les immuno-modulateurs (IMiDs).
Causes toxiques/médicamenteuses Benzène
Dioxyde de thorium
Rayonnement X ou ␥ 9.1.1. Agents stimulant l’érythropoïèse (ASE)
Agonistes de la TPO Les ASE sont largement utilisés, avec des taux de réponse à
Maladies auto-immunes Primitive
l’anémie d’environ 40 %. Des niveaux peu élevés d’érythropoïétine
Lupus érythémateux disséminé
Syndrome de Sjögren (< 125 U/L) sont associés à une réponse favorable. Un manque de
Sclérodermie réponse après 3 mois de traitement est un critère devant faire
Dermatomyosite interrompre ce traitement [35,36].
Hépatite autoimmune
Maladies métaboliques affectant le Rachitisme
développement osseux Maladie de Paget 9.1.2. Transfusion et chélation
Hyperparathyroïdie En cas d’inefficacité de l’EPO, il est proposé un support transfu-
TAFRO : associe myélofibrose, thrombopénie, organomégalie, anasarque et insuffi- sionnel en globules rouges. Le seuil de transfusion doit être adapté à
sance rénale ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; TPO : thrombopoïétine. la tolérance du patient. En outre, la surcharge en fer en cas de trans-

106
A. Genthon et al.
fusions itératives peut nécessiter une chélation du fer en fonction
du pronostic, à l’instar des patients souffrant de myélodysplasie.
9.1.3. Transplantation allogéniques de cellules souches
hématopoïétiques
Cette approche a été initialement reçue avec scepticisme,
compte-tenu de l’altération du microenvironnement de la moelle
osseuse également induit par la maladie. Les résultats de survie
à long terme et la résolution de la fibrose médullaire ont néan-
moins fourni des preuves convaincantes du potentiel curatif de
cette approche. Récemment, les progrès des techniques de trans-
plantation (utilisation d’un conditionnement à intensité réduite,
progrès dans l’utilisation de donneurs alternatifs tels que les don-
neurs haplo-identiques), couplés aux progrès faits dans le domaine
du diagnostic moléculaire (avec notamment sa signification pro-
nostique), se sont traduits par une amélioration constante des
résultats de la greffe dans les MF [37]. La GCSH est actuellement
le traitement de référence chez les patients de moins de 70 ans éli-
gibles et présentant un risque intermédiaire-2 ou élevé. Les patients
de risque intermédiaire-1 et âgés de moins de 65 ans peuvent aussi
être candidats à l’allogreffe s’ils sont dépendants aux transfusions
ou s’ils présentent des facteurs cytogénétiques défavorables [38].
Les progrès actuels visent à améliorer le traitement avant GCSH,
à optimiser le traitement de conditionnement ainsi qu’à mieux
identifier les candidats à la transplantation, en tenant compte du
risque moléculaire non pris en compte dans les scores pronos-
tiques traditionnels. Une attention particulière doit être accordée
aux patients porteurs de mutations ASXL1, TP53 et NRAS-43 notam-
ment.
9.1.4. Autres
9.1.4.1. Corticostéroïdes. En général, ils ne sont pas utilisés dans le
traitement de la MF. Les données cliniques sont rares. Une étude
rétrospective sur 30 patients n’ayant pas répondu aux thérapies
conventionnelles a montré une réponse sur l’anémie chez 40 %
des patients et chez un quart des patients thrombocytopéniques
(prednisone, 0,5 à 1 mg/kg/jour) [39].
9.1.4.2. Androgènes. Le danazol a été largement utilisé pour trai-
ter l’anémie et la thrombopénie de la MF. Le danazol doit être
progressivement réduit jusqu’à la posologie minimum permettant
de maintenir son efficacité. Des risques de toxicité hépatique, de
cancer de la prostate, de thrombose, ainsi qu’un risque accru de
transformation leucémique ont été signalés [40]. Une récente étude
associant ruxolitinib et danazol a montré une amélioration clinique
et biologique [41].
9.1.4.3. Médicaments immuno-modulateurs. Les IMiDs se caracté-
risent par une activité anti-angiogénique et anti-TNF␣, et une
costimulation des cellules T, en plus de l’inhibition de la prolifé-
ration des cellules T-régulatrices. Le thalidomide est associé à une
réponse en termes de correction de l’anémie de 29 % à 62 %, et à une
amélioration du nombre de plaquettes dans 35 % à 75 % des cas ;
cependant, il se caractérisent par un profil de toxicité défavorable
(notamment neuropathie et thrombose) [42]. Des combinaisons de
ruxolitinib et IMiDs sont actuellement à l’étude.
9.2. Gestion de la splénomégalie et des symptômes
constitutionnels
L’embolisation splénique et la radiothérapie splénique ne sont
plus utilisées. Les douleurs osseuses localisées et l’HEM non hépa-
tosplénique symptomatique répondent bien à la radiothérapie. La
splénectomie doit être évitée si possible. L’hydroxyurée n’est asso-
ciée qu’à des réponses partielles, et est surtout utilisée en cas de
thrombocytose. L’arrivée des inhibiteurs de JAK a considérablement
107
La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109
amélioré la prise en charge notamment des symptômes constitu-
tionnels.
9.2.1. Inhibiteurs de JAK
9.2.1.1. Commercialisé. Le ruxolitinib, inhibiteur non sélectif de
JAK1/JAK2, a été évalué contre placebo et est devenue la thérapie de
choix pour les MF avec IPSS intermédiaires-2 et élevé, avec un effet
spectaculaire sur la réduction du volume de la rate et sur les symp-
tômes généraux. Son efficacité est indépendante de la présence de
la mutation JAK2. Des précautions doivent cependant être prises
à l’arrêt du ruxolitinib, car un rebond est susceptible se produire.
Le suivi à long terme semble suggérer un gain en termes de sur-
vie, avec réduction de 30 % du risque de décès (survie médiane
5,3 contre 3,8 ans). L’effet du ruxolitinib sur la réduction de la
fibrose médullaire est globalement modeste. L’utilisation du ruxo-
litinib doit rester prudente chez les patients souffrant d’anémie
et de thrombocytopénie, ce traitement étant souvent responsable
aggravation des cytopénies. L’évolution clonale a été documentée
chez environ un tiers des patients après l’arrêt du ruxolitinib [13].
L’augmentation du risque infectieux lié au ruxolitinib doit être prise
en compte, notamment par rapport aux réactivations virales, et
peut justifier d’une prophylaxie par valaciclovir.
9.2.1.2. En cours d’étude. Le fedratinib, inhibiteur sélectif de JAK2, a
été évalué contre placebo chez des patients intolérants ou résistants
au ruxolitinib, avec une réponse convaincante. Le développe-
ment du fedratinib a également été suspendu un temps devant
une responsabilité présumée de cas d’encéphalopathie de Gayet-
Wernicke. La FDA a approuvé le fedratinib dans la même indication
que le ruxolitinib (patients avec IPPS intermédiaire-2 ou élevé) [13].
Le pacritinib, inhibiteur oral multi-kinase anti JAK2, FLT3,
IRAK1 et CSF1R, a été comparé aux autres traitements, y compris
le ruxolitinib, chez les patients thrombopéniques, avec une effica-
cité supérieure. Le développement du pacritinib a été interrompu
temporairement devant une suspicion de décès cardiovasculaires,
avant d’être repris [13].
Le momelotinib, inhibiteur de JAK1/JAK2, pourvu d’une acti-
vité contre les récepteurs d’activine (membres de la superfamille
du TGF-␤ qui inhibent la différenciation des précurseurs érythro-
cytaires à un stade avancé dans un mécanisme indépendant de
l’érythropoïétine) – ce qui est censé contribuer à l’amélioration de
l’anémie – apparaît particulièrement prometteur [13]. Une étude
de phase III est en cours. Les autres inhibiteurs d’activine, des
récepteurs solubles, sotatercept et luspatercept, ont quant à eux
démontré une efficacité dans le traitement de l’anémie chez les
patients atteints de myélodysplasie [43].
9.2.2. Autres myélofreinateurs disponibles
9.2.2.1. Hydroxycarbamide. L’hydroxycarbamide est un anti méta-
bolite inhibant la synthèse de l’ADN par inhibition de la
ribonucléotide réductase. Son utilisation est souvent limitée par
l’apparition ou l’aggravation des cytopénies. La posologie recom-
mandée est de 5 à 15 mg/kg/j.
9.2.2.2. Interféron pégylé. Utilisé dans la PV et la TE, l’interféron-
␣2a sous sa forme pégylée peut également être proposé dans
la myélofibrose. Des données récentes ont d’ailleurs fait état de
l’obtention d’une réponse moléculaire profonde et d’une amélio-
ration de la survie [44]. Les patients ayant bénéficié par la suite
d’une allogreffe présentaient cependant un risque de survenue
d’une réaction du greffon contre l’hôte plus élevé.
9.2.3. La splénectomie
La splénectomie est à envisager en cas de splénomégalie massive
et symptomatique, après échec des traitements médicamenteux.
La splénectomie peut apporter un bénéfice sur les symptômes liés
A. Genthon et al.
à la splénomégalie, mais également sur les signes généraux, qui
s’amendent la plupart du temps. L’anémie est améliorée et cette
amélioration persiste dans un tiers des cas à 6 mois et dans un
quart des cas encore à un an [45]. La thrombopénie est corrigée
en postopératoire, mais réapparait systématiquement dans l’année
qui suit. La splénectomie n’apporte pas de bénéfice en termes de
survie. De plus, elle est grevée d’une mortalité se situant autour
de 7 à 15 %, et associée à un taux de complications post opéra-
toires d’environ 30 % (hémorragies, infections, thromboses) [45,46].
Elle entraîne une hépatomégalie métaplasique chez environ 16 %
des patients. On l’a également rendue responsable d’accélérer la
transformation en leucémie aiguë, ce qui reste controversé [47].
9.3. Gestion des complications
9.3.1. Maladie en phase blastique
Le taux de réponse aux agents hypométhylants (azacitidine)
est d’environ 30 % [48]. Les chimiothérapies d’induction standard
comportant de la cytarabine et/ou des anthracyclines, peuvent être
utilisées avant une allogreffe. La place de la daunorubicine liposo-
male associée à la cytarabine, les anti-CD33 et les activateurs de
l’apoptose (venetoclax) n’est pas connue. L’utilisation de nouveaux
agents disponibles dans la LAM est envisageable, en particulier en
cas de mutation IDH1/2 (< 5 %) (énasidinib).
9.3.2. Prise en charge de la thrombose
L’aspirine réduit la récidive de thrombose après un premier évé-
nement dans les NMP [49]. Cependant, ce risque reste élevé même
malgré l’association d’un traitement combiné cytoréducteur plus
anticoagulant ou antiplaquettaire, ce qui impose la mise au point
de nouvelles stratégies thérapeutiques antithrombotiques. Il existe
peu de données spécifiques à la myélofibrose.
9.4. Nouvelles perspectives thérapeutiques
Outre les nouveaux anti-JAK actuellement en cours de déve-
loppement, de nombreux agents expérimentaux sont en cours
d’évaluation, seuls ou en association avec le ruxolitinib. Ces agents
ont été conçus dans le but :
• d’améliorer l’anémie ;
• d’épuiser les CSH malignes en ciblant les altérations moléculaires
en aval des lésions génétiques ;
• de réduire les anomalies micro environnementales qui sou-
tiennent la prolifération des CSH malignes ;
• de stimuler la réaction immunitaire des patients.
À titre d’exemple, les inhibiteurs de l’Aurora kinase A sont à
l’étude, dont le but serait de restaurer l’expression du facteur de
transcription GATA1 et permettant ainsi la reprise de la matura-
tion des mégacaryocytes [50]. La classe thérapeutique des nutlins
(idasanutlin) pourrait agir sur l’inhibition d’HDM2 et ainsi restaurer
en partie l’activité de p53. La famille des protéines BET (Bromodo-
main et Extra-Terminal domain) est activée via JAK–STAT, ce qui en
fait une cible potentielle [51]. L’imételstat, inhibiteur de l’activité
enzymatique de la télomérase pourrait aussi s’avérer utile du fait
d’une activité télomérase accrue dans les granulocytes [52]. Les
inhibiteurs de point de contrôle, qui bloquent l’interaction entre
le récepteur Programmed cell Death 1 (PD 1) et son ligand PD-L1,
exploitée par les cellules cancéreuses pour prévenir l’attaque par
les lymphocytes T cytotoxiques, sont en cours d’étude. Enfin, CALR
et JAK2 pourraient induire des réponses anti-tumorales T spéci-
fiques, exploitables pour le développement de vaccins peptidiques
spécifiques [53].
108
La Revue de médecine interne 42 (2021) 101–109
10. Conclusion
La nouvelle classification de la myélofibrose a introduit des
concepts de pré-MF, post-TE et post-PV, qui ont complexifié sa
compréhension. In fine, elle devrait permettre d’améliorer la prise
en charge de patients diagnostiqués plus précocement. La throm-
bose est la complication la plus courante et peut survenir au niveau
de sites inhabituels. Chez certains patients, l’évolution est indo-
lente et ne nécessite pas de traitement immédiat, alors que chez
d’autres l’évolution est rapidement progressive avec une durée de
survie courte. L’importance croissante de l’analyse génomique dans
l’évaluation des patients se reflète dans l’avènement des scores pro-
nostiques, intégrant les profils moléculaires et cytogénétiques et
permettant de guider les décisions de prise en charge. Le ruxoli-
tinib est la thérapie de choix pour le contrôle des symptômes. La
GCSH est le seul traitement curatif actuellement disponible.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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