Presse Med.

2007; 36: 1959–69 en ligne sur / on line on

© 2007 Publié par Elsevier Masson SAS.
www.masson.fr/revues/pm h é m at o l o g i e

Mise au point
Diagnostic et prise en charge
de l’anémie hémolytique auto-immune

Pierre Philippe

Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Clermont-Ferrand,

Clermont-Ferrand (63)

Correspondance :
Pierre Philippe, Service de médecine interne, Hôtel-Dieu,
CHU de Clermont-Ferrand, Boulevard Léon Malfreyt,
63058 Clermont-Ferrand Cedex 1.
Tél. : 04 73 750 085
Disponible sur internet : Fax : 04 73 750 361
le 03 mai 2007 pphilippe@chu-clermontferrand.fr

■ Key points ■ Points essentiels

Autoimmune hemolytic anemia: diagnosis
and management
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is diagnosed in the pre-
sence of anemia, usually macrocytic and of variable intensity, reti-
culocytosis, and a positive direct and/or indirect antiglobulin test,
after ruling out other types of hemolytic anemia.
A positive direct antiglobulin test alone is not sufficient to diag-
nose AIHA and may be positive in many patients without anemia or
negative in some patients with AIHA.
AIHA may be classified into two major categories according to
the optimal temperature of antibody activity: warm-reacting
autoantibodies (usually IgG) optimal around 37°C and cold-reacting
autoantibodies, optimal at 4°C (usually IgM). This classification gui-
des the selection of tests and treatment.
AIHA is widely reported to be associated with a variety of other
diseases, although these associations are often fortuitous. A mini-
mal set of useful investigations is appropriate since AIHA may be
secondary to viral infections, lymphoid malignancies, or autoimmune
disorders such as lupus.
Transfusion should remain rare in AHAI, but close contact with
the transfusion service is necessary if it is to succeed.
Affirmer une anémie hémolytique auto-immune (AHAI) se
résume en pratique à la constatation, au cours d’une anémie d’inten-
sité variable généralement macrocytaire et très régénérative, d’un
test de Coombs direct positif, ou de la présence d’autoanticorps
anti-érythrocytaires sériques, après exclusion des autres causes
d’hémolyse.
La positivité isolée du test de Coombs n’est pas suffisante pour
le diagnostic d’AHAI. En effet, la positivité d’un test de Coombs
direct positif chez un patient est possible en dehors de tout
contexte d’anémie, et quelques rares AHAI ont un test de Coombs
direct négatif.
Les AHAI peuvent être classées en 2 principaux types en fonction
de l’optimum thermique d’activité des autoanticorps : 37 °C pour les
autoanticorps chauds (habituellement de type IgG), 4 °C pour les
autoanticorps froids (habituellement de type IgM). Cette classification
est la seule utile pour le clinicien car elle guide au mieux le bilan
étiologique et surtout la prise en charge thérapeutique.
L’AHAI peut être associée à de multiples affections, mais il s’agit
bien souvent d’associations fortuites. La définition d’AHAI secondai-
res à des infections virales, à des hémopathies lymphoïdes malignes,
à des maladies auto-immunes comme le lupus, conduit à proposer
un bilan étiologique minimal utile.
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tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3

doi: 10.1016/j.lpm.2007.03.035
 Philippe P

As for many autoimmune and/or systemic diseases, numerous
types of treatment have been proposed but have not been validated
in controlled multicenter studies. These are necessary to improve the
management of these rare disorders.
Un bon dialogue entre médecins cliniciens et médecins des éta-
blissements de transfusion est la condition d’une bonne indication
transfusionnelle, qui doit rester exceptionnelle dans les AHAI.
Comme dans beaucoup de maladies auto-immunes et/ou systé-
miques, de nombreuses attitudes thérapeutiques ont été proposées
mais ne sont pas validées par des essais cliniques. Les approches
multicentriques, contrôlées manquent. Elles sont pourtant nécessai-
res, étant donné la rareté de cette affection, pour améliorer nos
méthodes et nos objectifs de soins.

L’ anémie hémolytique auto-immune (AHAI) est la situa-

tion pathologique provoquée par la fixation d’anticorps, dirigés
IgM, ou maladie des agglutinines froides (MAF). Peu de rensei-
gnements sur la prise en charge et le suivi des patients, le
contre des “autoantigènes” exprimés à la surface des globules pronostic, ou encore sur la pertinence des “bilans étiologi-
rouges, et responsables de leur destruction prématurée provo- ques” sont disponibles, sauf extrêmement disparates, prove-
quant ainsi une anémie plus ou moins sévère. Ces anticorps nant de la multitude de cas cliniques majoritairement isolés,
sont révélés par la pratique du test de Coombs. Il s’agit d’une répertoriés dans la littérature. En revanche, seuls 13 essais cli-
affection rare, dont la fréquence serait d’environ 1 à 3 niques ouverts, ne concernant que de faibles effectifs, ont été
cas pour 100 000 habitants. L’analyse des données de la litté- publiés durant ces 5 dernières années. Cette revue a pour
rature (7 à 10 articles sur ce sujet sont répertoriés régulière- objet de “revisiter” en fonction de ces données de la littéra-
ment chaque mois dans Medline) permet de dégager les prin- ture, et de notre expérience personnelle, les conditions clini-
cipaux axes. L’AHAI est un modèle de maladie auto-immune à ques et biologiques du diagnostic d’AHAI, le rôle central des
l’origine de nombreux travaux fondamentaux. Les mécanismes anticorps anti-érythrocytaires dans cette affection, avant
physiopathologiques sont de mieux en mieux précisés, d’évaluer la pertinence des enquêtes étiologiques, et de ter-
ouvrant de nouveaux champs de recherche dans la prise en miner en faisant le point des possibilités de prise en charge
charge thérapeutique. En pratique courante, depuis les travaux thérapeutique actuelles et futures.
de Dacie, il est habituel de distinguer parmi les AHAI, en fonc-
tion de l’optimum thermique d’action des autoanticorps, les De l’anémie à l’anémie hémolytique
hémolyses à autoanticorps chauds, généralement de type auto-immune
IgG, les hémolyses aiguës à autoanticorps froids et les hémo- Établir un diagnostic d’AHAI ne pose habituellement guère
lyses chroniques à autoanticorps froids, généralement de type de problème. C’est le diagnostic d’une anémie, découverte
le plus souvent devant un tableau insidieux non spécifique
fait du cortège plus ou moins marqué des signes fonction-
nels de l’anémie, parfois devant un tableau plus spécifique
de crise aiguë. Les données qui vont suivre sont issues des
Glossaire
rares séries de la littérature [1-3] et de notre propre expé-
AHAI anémie hémolytique auto-immune
APL anticorps antiphospholipides rience portant sur 66 patients [4].
BOM biopsie ostéomédullaire
CR1 Complement Receptor 1 Anémie
LDH lacticodéshydrogénase
LLC leucémie lymphoïde chronique Les valeurs de l’hémoglobine sont très variables. Le volume
LNH lymphome non hodgkinien globulaire moyen est dans la plupart des cas élevé, reflétant
MAF maladie des agglutinines froides l’hyperstimulation médullaire dont témoigne l’hyper-
MAT microangiopathie thrombotique réticulocytose, et parfois une érythroblastose sanguine, voire
MSH microsphérocytose héréditaire
RAI recherche d’agglutinines irrégulières une myélémie. La constatation d’une microsphérocytose est
TDM tomodensitométrie fréquente. Elle se distingue de celle constatée au cours de la
microsphérocytose héréditaire (MSH) par le fait que la perte de
1960

tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3

Diagnostic et prise en charge de l’anémie hémolytique auto-immune
surface membranaire, constatée dès le stade de réticulocyte
dans la MSH, ne concerne que les globules rouges matures
au cours de l’AHAI [5], mais ce type d’étude n’est pas réali-
sable en pratique courante. Dans notre expérience [4], 3 mala-
des sur 4 seulement ont une réticulocytose > 100 G/L. La réti-
culocytose peut en effet être normale ou basse en cas de
recherche très précoce ou d’hémolyse des réticulocytes.
Hémolyse
Pâleur, ictère, fièvre, splénomégalie sont des signes classiques
d’appel dont la fréquence a été rarement évaluée. Pirofsky [6]
rapporte la présence d’une splénomégalie, d’une fièvre, d’un
ictère dans respectivement 82, 37 et 21 % des cas. L’haptoglo-
binémie est extrêmement sensible pour la détection d’une
hémolyse. Dans notre expérience, 3 malades sur 4 ont une
haptoglobinémie effondrée < 0,05 g/L (normale > 0,8 g/L).
L’interprétation doit toujours tenir compte de l’existence ou
non d’un syndrome inflammatoire biologique, ou d’une insuf-
fisance hépatique associés. Le dosage de la lacticodéshydrogé-
nase (LDH) peut être utilisé comme marqueur quantitatif
d’hémolyse au cours du suivi des AHAI, en particulier si le
taux initial est élevé (témoignant alors d’une participation
intravasculaire dans l’hémolyse), mais il peut être normal. Il
en est de même du taux de bilirubine non conjuguée. Dans
notre expérience, ces dosages étaient normaux (1 malade
sur 3), un peu augmentés (1-2N chez 1 malade sur 3) ou éle-
vés (> 2N chez 1 malade sur 3).
Auto-immunité anti-érythrocytaire
Elle repose sur la détection d’autoanticorps anti-
érythrocytaires, soit dans le sérum, soit lorsqu’ils sont fixés
sur les globules rouges par différentes techniques dont la prin-
cipale, le test de Coombs direct, est positive dans 95 % des cas
d’AHAI.
De l’anticorps à la maladie
Lors d’une hémolyse, affirmer un diagnostic d’AHAI sous-
entend que l’on a répondu à 2 questions : Existe-t-il des auto-
anticorps fixés à la surface des globules rouges ? Sont-ils res-
ponsables de l’hémolyse observée ?
Existe-il des autoanticorps fixés à la surface
du globule rouge ?
Détection des anticorps anti-érythrocytaires
Le type d’anticorps impliqué dans le conflit immunologique
dirigé contre les globules rouges conditionne les possibilités
de leur mise en évidence in vitro.
Certains anticorps sont capables, en se fixant sur les antigènes
membranaires contre lesquels ils sont dirigés, de provoquer
spontanément in vitro en milieu salin l’agglutination des glo-
bules rouges entre eux, ce qui leur a valu leur dénomination
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
h é m at o l o g i e
Mise au point
d’anticorps complets. Ces agglutinines sont de nature IgM,
seules capables pour des raisons conformationnelles (du fait
de leur structure pentamérique), de réaliser l’agglutination
spontanée des globules rouges dès lors qu’ils sont fixés sur
les antigènes qu’ils reconnaissent à la surface du globule
rouge.
D’autres anticorps peuvent simplement se fixer sur les globu-
les rouges (qui sont alors “sensibilisés”), sans que cela
n’entraîne de réaction spontanément visible in vitro telle que
l’agglutination. On les dénomme de ce fait anticorps incom-
plets. Ils peuvent entraîner la destruction des globules rouges,
qui sont phagocytés et détruits dans la rate. Les anticorps
incomplets sont toujours des IgG. La détection des autoanti-
corps de type IgG qui n’agglutinent pas spontanément les glo-
bules rouges en milieu salin repose sur l’utilisation de techni-
ques permettant l’agglutination artificielle des globules rouges
lorsqu’ils sont fixés sur les antigènes membranaires contre les-
quels ils sont dirigés. Pour rendre agglutinante la fixation des
IgG sur les globules rouges, plusieurs techniques sont utilisa-
bles. Certaines sont basées sur la modification des charges
électriques en présence : travail en milieu macromoléculaire
plutôt qu’en milieu salin, utilisation d’enzymes protéolytiques
(trypsine, papaïne, broméline) pour diminuer la charge élec-
trique des globules rouges. En fait, la détection des anticorps
supposés fixés sur les globules rouges fait appel en pratique
quotidienne au test de Coombs. Décrit par Coombs en 1945,
il permet de mettre en évidence la présence d’anticorps diri-
gés contre les globules rouges qu’ils soient fixés sur la surface
érythrocytaire (test de Coombs direct) ou circulants (test de
Coombs indirect). Le principe consiste à utiliser des anticorps
dirigés contre le fragment Fc des Ig humaines (obtenus par
immunisation de lapins). Ainsi, et ce uniquement si des IgG
sont fixées par leur fragment Fab à la surface des globules
rouges testés, les antiglobulines de lapin provoquent l’aggluti-
nation de ces globules rouges. Cette technique permet égale-
ment (en réalisant le test avec des anticorps de lapin dirigés
contre le complément) de détecter du complément éventuel-
lement fixé à la surface des globules rouges à tester. Pour
détecter des anticorps de type IgG circulants, ou dans l’éluat,
la manipulation consiste à incuber des hématies tests avec le
sérum ou l’éluat à étudier et ensuite à réaliser un test de
Coombs direct avec lesdites hématies.
Le terme d’hémolysine concerne des anticorps qui lysent les
globules rouges in vitro lors de la réalisation par le laboratoire
de tests d’hémolyse. Il peut s’agir d’IgM, ou, dans le cas de
l’hémolysine biphasique de Donath Landsteiner, d’IgG. Cette
dernière se caractérise par sa capacité de se fixer sur les glo-
bules rouges et de fixer le complément à froid (test de
Coombs direct positif à froid), puis de provoquer la lyse des
globules rouges lorsque le milieu est ramené à 37 °C. Elle est
responsable essentiellement chez l’enfant de l’hémoglobinurie
paroxystique a frigore.
1961
 Philippe P
L’optimum thermique d’activité de l’anticorps permet de dis-
tinguer les autoanticorps chauds qui se fixent sur les globules
rouges à la température corporelle (environ 37 °C), et les auto-
anticorps froids dont l’action va croissante au fur et à mesure
de la baisse de la température, et ce dès 30-35 °C [7], avec un
maximum d’activité à + 4 °C.
Les autoanticorps chauds [7] sont majoritairement des IgG
(IgG1, beaucoup plus fréquemment que des IgG2, IgG3,
IgG4). Lorsque l’anticorps est chaud, le test de Coombs direct
est de type IgG, ou “mixte” IgG-complément, parfois complé-
ment seul. Bien que les IgG ne fixent pas le complément, la
présence d’IgG est associée une fois sur 2 à la présence de
complément. Dans environ 10 % des cas, il n’est retrouvé
que du complément à la surface des globules rouges, confirmé
par une élution négative. La fixation du complément est alors
autorisée soit par la présence d’un nombre important de sites
antigéniques, soit plus rarement par la présence d’une IgM
associée à l’IgG [7]. L’IgG peut en effet être associée dans de
rares cas à de l’IgM ou à de l’IgA. Exceptionnellement, les
autoanticorps chauds peuvent être de type IgM, ou IgA, seules.
Dans un travail portant sur un collectif de 5 235 patients
atteints d’AHAI [8], 124 (2 %) exprimaient de l’IgA. La plupart
exprimaient aussi de l’IgG et ou de l’IgM (95 % des cas), du
complément (82 % des cas).
Les autoanticorps chauds peuvent reconnaître certaines spéci-
ficités. Il s’agit beaucoup plus souvent de structures glycopro-
téiques de base du système Rhésus (absentes uniquement
chez de rares sujets) [9] que d’antigènes simples. D’autres
spécificités : antiglycoprotéines membranaires du globule
rouge [10], ou encore activité antiphospholipide [11], ont été
rapportées.
Les autoanticorps froids sont essentiellement des IgM et fixent
le complément. Lors de l’auto-immunisation, il s’agit habituel-
lement d’agglutinines froides. Leur présence est aisée à
suspecter : le cytologiste constate, lors d’une demande
d’hémogramme, des hématies agglutinées sur lame, c’est-à-
dire à la température du laboratoire (bien inférieure à la tem-
pérature corporelle). Ce phénomène est totalement réversible
à 37 °C. Lorsque l’anticorps est froid, le test de Coombs direct
est de type complément seul (ou IgM-complément).
Lorsqu’une spécificité particulière de ces autoanticorps est
trouvée, elle est habituellement dirigée contre des antigènes
“publics” : antigènes du groupe I, i (I dans la majorité des cas).
L’hémolysine biphasique de Donath Landsteiner est une IgG de
spécificité anti-P.
Interprétation du test de Coombs en pratique courante
Le test de Coombs direct fait obligatoirement partie de l’exper-
tise d’une anémie par hémolyse. Les anciennes techniques en
tubes, peu sensibles, sont actuellement abandonnées au profit
des techniques en gel, beaucoup plus fiables.
1962
Test de Coombs direct positif
Le test de Coombs direct est positif dans 95 % des AHAI, ce qui
témoigne d’une très bonne sensibilité de ce test pour le diag-
nostic d’AHAI. Sa spécificité pour ce diagnostic est en revanche
plus difficile à appréhender. Ainsi, le test de Coombs direct est
positif chez 1/10 000 donneurs de sang sains et chez 10 %
des malades hospitalisés quel qu’en soit le motif [12]. Chez
les sujets qui présentent une anémie hémolytique, la positivité
du test de Coombs direct est prédictive du diagnostic d’AHAI
dans 83 % des cas, alors que chez les sujets “tout venant”,
elle n’est que de 1,4 % [13].
Les causes de positivité erronées sont rares et doivent avoir
été éliminées [14]. En revanche une place particulière doit
être faite aux hémolyses d’origine médicamenteuse qui peu-
vent être associées à un test de Coombs direct positif, avec ou
sans anémie [15]. Après une première phase d’interaction des
médicaments avec la membrane érythrocytaire, ceux-ci peu-
vent être responsables suivant les cas de l’induction d’anti-
corps de plusieurs types.
Il peut s’agir de l’émergence d’anticorps dirigés directement
contre le médicament ou certains épitopes du médicament,
fixés sur la membrane érythrocytaire. Le test de Coombs direct
est alors pratiquement toujours de type IgG. Il peut s’agir
d’anticorps dirigés contre des structures communes au médica-
ment et à la membrane érythrocytaire. Le test de Coombs
direct est plutôt dans ces cas de type complément seul. Ces
anticorps peuvent engendrer une hémolyse aiguë, immuno-
allergique, survenant très rapidement après la prise médica-
menteuse en cas de sensibilisation antérieure, disparaissant
le plus souvent à l’arrêt du médicament. C’est le cas notam-
ment des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines de 2e
et 3e générations), isoniazide, rifampicine, sulfamides, quinine
et quinidine (liste non exhaustive).
Ailleurs, la positivité du test de Coombs direct peut être liée à
l’induction par le médicament d’autoanticorps indépendants
du médicament et reconnaissant des antigènes de la mem-
brane du globule rouge. C’est historiquement le cas de l’alpha-
méthyldopa, qui n’est plus guère utilisée actuellement. Le test
de Coombs direct est pratiquement toujours de type IgG.
D’autres médicaments (lévodopa, procaïnamide, diclofénac,
etc.) ont également été incriminés depuis.
Test de Coombs direct négatif
Si le test de Coombs direct est négatif, il s’agit probablement
d’une anémie hémolytique non immunologique. Les causes
des hémolyses non immunologiques sont multiples, mais cer-
taines méritent plus particulièrement d’être discutées. C’est le
cas tout d’abord des microangiopathies thrombotiques (MAT).
AHAI et MAT peuvent survenir sur des “terrains prédisposants”
communs : hémopathies, en particulier lymphoïdes, lupus. La
thrombopénie dans ces situations peut tout aussi bien être de
nature auto-immune (syndrome d’Evans) que liée à la
consommation des plaquettes au cours d’une MAT. La présence
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Diagnostic et prise en charge de l’anémie hémolytique auto-immune
de schizocytes évocatrice d’une MAT est possible au cours des
AHAI mais ils sont alors habituellement peu abondants. La pré-
sence associée d’anticorps antiphospholipides (APL) peut se
rencontrer aussi bien au cours d’une MAT que d’une AHAI, par-
ticulièrement au cours du lupus.
L’existence d’un contexte fébrile peut poser problème : une
anémie hémolytique fébrile peut tout aussi bien correspondre
à un accès d’hémolyse au cours d’une AHAI qu’à une hémolyse
d’origine infectieuse (paludisme, salmonelloses, babésioses,
etc.). Enfin, la révélation tardive d’une anémie hémolytique
constitutionnelle telle qu’une maladie de Minkowski-Chauffard
peut tout à fait en imposer pour une AHAI en raison de la néga-
tivité des bilans étiologiques d’hémolyse chez un sujet dans la
deuxième moitié de la vie, et de l’existence d’AHAI à test de
Coombs direct négatif.
En effet, environ 5 % des AHAI ont un test de Coombs direct
négatif. Leur tableau clinique (âge, sexe, présentation) est
semblable à celui des autres AHAI, mais elles auraient un pro-
nostic plutôt meilleur [16]. La raison de la négativité du test de
Coombs direct au cours d’une réelle AHAI n’est pas univoque
[16, 17]. Ce diagnostic ne doit être posé qu’après analyse soi-
gneuse de toutes les raisons possibles de la négativité du test
de Coombs direct, lorsque le tableau clinique est compatible,
en particulier s’il existe un contexte auto-immun par ailleurs
(thrombopénie, autres autoanticorps tels qu’antinucléaires,
APL) ou de déficit immunitaire constitutionnel, ou acquis en
particulier au cours de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Les anticorps trouvés sont-ils responsables
de la maladie observée ?
Les AHAI occupent une place remarquable au sein des mala-
dies auto-immunes en ce sens qu’il est prouvé depuis long-
temps (grâce en particulier à l’utilisation de leur spécificité)
que la fixation d’anticorps et de complément à la surface des
globules rouges est bien responsable de l’hémolyse (par des
études de survie de globules rouges sélectionnés marqués au
chrome 51).
Dans le cas d’autoanticorps froids, la sensibilisation des globu-
les rouges à l’action du complément peut conduire à leur des-
truction, ce qui est particulièrement vérifié avec l’hémolysine
biphasique. L’activation de la voie classique aboutit à la forma-
tion du complexe d’attaque membranaire (C5 à C9) entraînant
la lyse cellulaire. L’activation du complément par la voie
alterne peut conduire à la reconnaissance du C3b, exprimé à
la surface du globule rouge, par le récepteur au C3b qu’expri-
ment diverses cellules dont les macrophages. Le globule rouge
peut ainsi être capté et phagocyté. Si le C3b n’est pas reconnu,
il est dégradé en C3c et C3d. Seul le C3d reste exprimé à la
surface cellulaire et constitue alors le témoin de la sensibilisa-
tion du globule rouge à l’action du complément. C’est cette
molécule qui est reconnue par les antiglobulines anticomplé-
ment utilisées pour le test de Coombs.
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
h é m at o l o g i e
Mise au point
Dans le cas des autoanticorps chauds, les immunoglobulines
étant fixées sur la surface des globules rouges par leur frag-
ment Fab, leur fragment Fc peut être reconnu par le récepteur
pour le fragment Fc des immunoglobulines qu’expriment
diverses cellules dont les macrophages, conduisant à la phago-
cytose des globules rouges, surtout lorsque l’IgG est de type
IgG1 ou IgG3.
Le mécanisme de l’hémolyse influence en principe l’efficacité
des traitements proposés, en particulier la splénectomie
(cf. infra). Les récepteurs pour le complément et le fragment
Fc des immunoglobulines constituent des éléments d’approche
intéressants dans la physiopathologie et de ce fait dans les
potentialités thérapeutiques envisageables des AHAI.
Actuellement, il n’existe aucun test fiable permettant de carac-
tériser le degré de responsabilité in vivo d’un autoanticorps
anti-érythrocytaire dans la destruction des globules rouges,
car la survenue d’une hémolyse dépend de multiples facteurs
[15] :
• quantité d’anticorps fixés : spécificité, température ;
• type d’autoantigène : densité, expression ;
• quantité de complément fixé ;
• nombre de récepteurs pour Fc, pour C3b ;
• affinité de l’autoanticorps ;
• type d’IgG fixé (IgG1, IgG3).
De l’anémie hémolytique auto-immune
“symptôme” à l’anémie hémolytique
auto-immune “maladie”
Si l’AHAI est un syndrome biologique bien défini, en revanche
son spectre d’expression clinique et étiologique est vaste. Les
AHAI à autoanticorps chauds sont environ 2 fois plus fréquentes
que les AHAI à autoanticorps froids. Il est certain que la décou-
verte d’un test de Coombs direct positif peut poser le problème
de son interprétation dans des situations cliniques complexes où
il peut exister une hémolyse modérée comme au cours des can-
cers, des cirrhoses et où se côtoient divers autres mécanismes
d’anémie tels qu’hémorragies, iatrogénie, syndrome inflamma-
toire, ou encore malabsorption. Il est probablement illusoire
dans ces situations de se lancer dans un bilan exhaustif. Le
caractère secondaire d’une AHAI doit être distingué des très
nombreuses comorbidités qui ont été décrites au cours des
AHAI, et qui sont illustrées par la grande diversité de diagnostics
associés notamment dans l’étude de Sokol [2], mais aussi dans
la multitude de faits cliniques rapportés dans la littérature.
Aucune pathologie associée ne peut être identifiée dans 40 à
60 % des cas d’AHAI suivant les séries.
Quelles causes ?
Les “étiologies” décrites répondent à de grands cadres
nosologiques : les hémopathies lymphoïdes, les infections, les
maladies auto-immunes (tableau I). En dehors de ces cadres,
lorsqu’une affection associée est identifiée, la question se
1963
 Philippe P

Ta bl e au I
Maladies associées les plus fréquemment rencontrées au cours des AHAI*

Type d’autoanticorps Test de Coombs Formes cliniques Terrain Maladies causales Recherche étiologique
direct ou associées
Autoanticorps chauds IgG seule Anémie hémolytique Adulte jeune Lupus Critères cliniques de lupus,
Mixte chronique (extravasculaire) anticorps antinucléaires, anti-ADN
(IgG-complément) Adulte > 50 ans Hémopathies Immunophénotypage sang (LLC)
Complément seul lymphoïdes TDM ± BOM (lymphomes)
Autoanticorps froids Complément seul Anémie hémolytique Adulte > 50 MAF Électrophorèse ± immunofixation
IgM- complément chronique (extravasculaire) ans TDM ± BOM
+ poussées d’hémolyse
intravasculaire
Anémie hémolytique Enfant CMV, EBV Sérologies
aiguë intravasculaire Adulte jeune Mycoplasma Radio pulmonaire
pneumoniae
Hémolysine biphasique IgG-complément Hémoglobinurie Plutôt Notion d’épisode
de Donath Landsteiner paroxystique a frigore enfant < 5 ans viral récent

* AHAI d’origine médicamenteuse exclues.

LLC : leucémie lymphoïde chronique ; TDM : tomodensitométrie ; BOM : biopsie ostéomédullaire ; MAF : maladie des agglutinines froides ; CMV : cytomégalovirus ;
EBV : Epstein-Barr virus

pose de savoir s’il agit en réalité d’une véritable cause à l’émer-
gence d’une AHAI, préalable, simultanée ou successive ou d’une
simple association. L’AHAI a été décrite, de façon occasionnelle,
associée à des maladies qui, elles, sont très fréquentes. Il s’agit
là probablement d’associations fortuites, comme dans le cas du
diabète, des cirrhoses, des tumeurs solides, de la polyarthrite
rhumatoïde, des dysthyroïdies. Toutefois, en ce qui concerne
les tumeurs solides, il faut mentionner l’intérêt de la recherche
d’une tumeur ovarienne puisqu’il a été établi (une vingtaine
d’observations publiées depuis 1969) que l’AHAI est un syn-
drome paranéoplasique disparaissant avec la cure chirurgicale
de la tumeur. Le test de Coombs direct peut être positif au
cours des hémolyses d’origine médicamenteuse (cf. “Interpréta-
tion du test de Coombs en pratique courante”).
Causes classiques, causes nouvelles…
L’AHAI au cours de la maladie lupique peut être le seul symp-
tôme et précéder de plusieurs années les autres manifesta-
tions. L’AHAI ne représente qu’à peine 15 % des causes
d’anémie dans cette maladie [18], loin derrière les anémies
par carence martiale ou liées au syndrome inflammatoire. Le
test de Coombs direct est de type IgG ou mixte IgG-
complément. L’AHAI est initialement associée de façon signifi-
cative à l’atteinte rénale, à la présence d’APL, mais aussi à la
thrombopénie et surtout au risque de thrombose pendant le
suivi [19]. Le groupe AHAI diffère ainsi du groupe des autres
anémies du lupus par un taux élevé d’APL et de thromboses
[20]. L’AHAI apparaît donc à la suite de ces travaux comme un
1964
facteur de risque de complications thrombotiques lié aux APL
indépendamment du lupus [21, 22]. Il semble bien exister un
véritable spectre d’affections entre le lupus et l’AHAI, centré
peut-être par les APL. Les apports de différents travaux récents
mettent en exergue le rôle de “dénominateur commun” que
pourraient jouer les APL, qui peuvent être retrouvés au cours
de chacune des extrémités du spectre de l’AHAI, du lupus ou
de leur association (figure 1).
La fréquence des hémopathies lymphoïdes dans les différentes
séries d’AHAI est de 20 à 30 % des cas. La fréquence de l’AHAI
est variable suivant le type d’hémopathie : de 1 à 3 % au cours
de la maladie de Hodgkin (probablement surestimée : un
certain nombre de ces maladies de Hodgkin étant plus vraisem-
blablement des lymphadénopathies angio-immunoblastiques
telles que décrites par Frizzera en 1975 et dont on sait depuis
qu’il s’agit de lymphomes T), de 3 à 5 % au cours des lympho-
mes non hodgkiniens (LNH), et surtout de plus de 20 % au
cours de la LLC (affection au cours de laquelle il est fréquem-
ment constaté un test de Coombs direct positif en dehors de
toute hémolyse). Il peut s’agir d’autoanticorps chauds, IgG poly-
clonales, avec un test de Coombs direct de type IgG ou IgG-
complément, ou d’autoanticorps froids, IgM alors monoclonales,
le plus souvent de spécificité I, avec un test de Coombs direct de
type complément. Au cours des LLC, la survenue d’une AHAI
après la mise en place d’un traitement n’est pas rare, en parti-
culier depuis l’utilisation des analogues des purines comme la
fludarabine, la cladibrine [12] capables de potentialiser la gra-
vité de cette complication (la constatation d’un test de Coombs
direct positif contre-indique leur utilisation).

tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3

 Diagnostic et prise en charge de l’anémie hémolytique auto-immune
F ig u r e 1
AHAI et lupus
ACAN : anticorps antinucléaires ; AHAI : anémie hémolytique auto immune ; APL : anticorps
antiphospholipides ; LEAD : lupus érythémateux aigu disséminé.
La MAF est un syndrome lymphoprolifératif clonal. C’est une
pathologie de la deuxième moitié de la vie, dont la présenta-
tion clinique est marquée par la grande fréquence des symp-
tômes liés au froid (syndrome de Raynaud, acrocyanose) et de
l’exacerbation de l’hémolyse lors de maladies fébriles intercur-
rentes. Dans une série récente de 86 cas [23], il est retrouvé
une infiltration médullaire par un lymphome dans 76 % des
cas (un lymphome lymphoplasmocytaire dans 50 %) et une
immunoglobuline monoclonale de type IgM (90 % des cas)
avec une chaîne légère kappa (94 %). Sur un suivi de 10 ans,
la transformation en un lymphome plus agressif est observée
dans 3,5 % des cas.
Comme le purpura thrombopénique immunologique, l’AHAI fait
partie des manifestations auto-immunes rencontrées au cours
des déficits immunitaires [24], des colites ulcéreuses [25], et
plus récemment de l’infection par le virus de l’hépatite C [26].
Le diagnostic d’anémie hémolytique auto-immune
posé, quel bilan “étiologique” faut-il faire ?
Globalement, dans 40 à 60 % des cas suivant les séries, l’AHAI
n’est associée à aucune autre pathologie et apparaît donc
comme une maladie primitive, ce qui pose bien entendu le
problème des limites à donner à la recherche d’une étiologie.
La recherche des principales étiologies est en partie condition-
née par le terrain et le type d’anticorps froid ou chaud. C’est
encore l’étude de Sokol, privilégiée parce qu’elle est exhaus-
tive sur une durée de 10 ans et a concerné une cohorte de
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
h é m at o l o g i e
Mise au point
1 834 patients parmi une population de 4,7 millions d’habi-
tants, qui amène quelques réponses [2]. Aucune autre étude
observationnelle d’envergure n’a été publiée depuis.
Plusieurs situations peuvent se présenter (tableau I). S’il s’agit
d’un enfant en bas âge, c’est le test de Coombs direct qui est
l’examen d’orientation, recherchant de principe une hémoglo-
binurie paroxystique a frigore dont la survenue peut être pré-
cédée d’un épisode viral. Chez les adultes, en cas d’hémolyse
aiguë, l’enquête sera orientée par le contexte clinique en
recherchant, s’il s’agit d’anticorps froids, des arguments en
faveur d’une pneumonie à Mycoplasma pneumoniae, d’une
infection au virus d’Epstein Barr ou au cytomégalovirus. S’il
s’agit d’anticorps chauds, quel que soit l’âge, la possibilité
d’une hémolyse immuno-allergique d’origine médicamen-
teuse doit être considérée avant les autres étiologies étant
donné la possibilité de guérison à l’arrêt du médicament.
Lors d’une hémolyse chronique, en l’absence de signes
d’orientation, le bilan minimal, avant de porter un diagnostic
d’AHAI idiopathique, doit comporter : recherche d’anticorps
antinucléaires (surtout chez la femme jeune), électrophorèse
des protéines, tomodensitométrie (TDM) throraco-abdominale.
En revanche, la rentabilité de la biopsie ostéomédullaire
(BOM) de principe, en l’absence de tout signe d’appel clinique
ou biologique, paraît faible [1]. En dehors de ces situations, la
constatation d’une AHAI au cours d’une pathologie déjà iden-
tifiée va faire discuter les éventuels liens entre les 2 affections.
Prise en charge : de la simple surveillance
aux thérapeutiques agressives
Le pronostic de l’AHAI est très variable. Certaines AHAI sont
aiguës mais transitoires, régressant spontanément ou avec
quelques mesures simples : c’est le cas des hémolyses à auto-
anticorps froids observées au cours des viroses. Ailleurs la
maladie est chronique, pouvant ne nécessiter qu’une simple
surveillance comme dans certaines formes modérées de MAF.
Dans cette affection, la durée médiane de survie observée est
de 12,5 ans [23]. La maladie peut être au contraire sévère,
résistante au traitement ou récidivante, comme certaines
AHAI à autoanticorps chauds primitives ou secondaires à une
hémopathie lymphoïde ou à une maladie lupique, pouvant
obliger à utiliser successivement plusieurs lignes de traite-
ment. Certains cas peuvent justifier la mise en œuvre de thé-
rapeutiques lourdes et/ou onéreuses.
Mesures d’ordre général
La prise en charge d’une AHAI dépend en tout premier lieu de
sa tolérance, elle-même fonction de la rapidité de constitution
et de la sévérité de la chute de l’hémoglobine, ainsi que du
terrain sur lequel elle survient. Beaucoup d’équipes dont la
nôtre prescrivent assez systématiquement des folates quelle
que soit la gravité de l’anémie, uniquement en raison de
l’augmentation des besoins du fait de l’activité régénérative,
1965
 Philippe P
et à une posologie quotidienne plutôt de 0,4 mg/j, probable-
ment suffisante. Les mesures de protection contre le froid
s’imposent en cas d’anticorps froids car les malades peuvent
être très sensibles à l’environnement probablement en liaison
avec l’optimum thermique de leur anticorps (rarement déter-
miné de façon précise). Il faut prévenir avec soins la maladie
thromboembolique veineuse particulièrement s’il existe des
APL associés et si le malade est au repos.
Transfusion
Plus que sur un chiffre d’hémoglobine sorti de son contexte, la
décision de transfuser doit être guidée essentiellement par le
caractère menaçant de l’anémie. En effet, au cours des AHAI,
des autoanticorps libres, même s’ils n’ont pas pu être mis en
évidence, peuvent se fixer sur les globules rouges transfusés
expliquant une relative inefficacité transfusionnelle, hormis si
la spécificité de ces autoanticorps permet de sélectionner des
donneurs ne possédant pas l’antigène répondant à cette spé-
cificité (ceci pouvant être difficile du fait de la grande fré-
quence des antigènes concernés). En cas de nécessité transfu-
sionnelle au cours de la MAF, l’utilisation d’un réchauffeur de
sang est théoriquement utile, mais aucune étude à notre
connaissance ne permet d’en évaluer le bénéfice attendu.
Par ailleurs, il peut exister un risque transfusionnel lié à
d’éventuels alloanticorps dont la présence peut être masquée
par les autoanticorps. Leur identification repose sur la recher-
che d’agglutinines irrégulières (RAI), rendue difficile par la pré-
sence d’autoanticorps qui saturent tous les sites, se compor-
tant comme des pan anticorps.
Les techniques d’identification peuvent demander 4 à 6 heures
et déboucher sur la nécessité de transfuser avec des phénoty-
pes rares, qu’il est difficile parfois de se procurer. La faisabilité
dans chaque hôpital, le rapport coût/bénéfice de ces techni-
ques n’ont jamais été évalués. En revanche, si le receveur n’a
jamais été transfusé, n’a jamais eu de grossesse, les risques
d’allo-immunisation sont très faibles. Dans chaque situation,
la décision du clinicien reste donc fonction de la balance
entre la possibilité de retarder une transfusion qui sera alors
parfaitement sécurisée, et la nécessité de transfuser en
urgence devant une anémie menaçante un produit certes
moins sécurisé mais avec un risque immunologique qui est
bien souvent faible [27].
Corticothérapie
La corticothérapie reste le traitement de première intention
dans les AHAI chroniques à autoanticorps chauds, y compris
celles secondaires aux hémopathies lymphoïdes malignes
pour lesquelles la mise en place d’un traitement spécifique
est inutile (pour certaines leucémies lymphoïdes chroniques,
ou lymphomes de bas grade) ou inefficace. Elle n’est habituel-
lement pas efficace dans la MAF. Les différents principes
d’administration, per os (à la posologie initiale de 1 mg/kg)
1966
ou en bolus (fréquence et posologie par bolus non codifiées),
n’ont fait l’objet d’aucun essai contrôlé. Une réponse est
observée dans 70 à 80 % des cas en 1 à 3 semaines, mais
après une diminution lente de la posologie sur plusieurs
mois, moins de 20 % des malades ne requièrent aucun traite-
ment [12, 15, 28]. Lorsqu’un tel traitement est proposé chez
un patient atteint de LLC, la prévention des infections opportu-
nistes peut s’avérer nécessaire surtout en cas de traitement
prolongé à forte dose. Un traitement de 2e ligne doit être
engagé en cas de corticorésistance, ou de corticodépendance
à plus de 15 mg/j [28].
Danazol
Le danazol (Danatrol®) a été signalé comme pouvant permet-
tre une épargne cortisonique [12], bien qu’aucune étude
contrôlée n’ait démontré son intérêt réel.
Splénectomie
La splénectomie est efficace en 2e ou 3e ligne dans 60 %
des cas, là encore uniquement si l’anticorps est chaud. Elle
peut être réalisée par cœlioscopie, en l’absence de contre-
indication à cette technique, avec les précautions
habituelles : antibioprophylaxie par 2 millions d’unités de
pénicilline V quotidiens pendant au moins 2 ans actuelle-
ment recommandée, vaccination antipneumococcique et
pour certains anti-Haemophilus [29], anticoagulants posto-
pératoires puis antiagrégants tant que les plaquettes
demeurent élevées. Des techniques d’embolisation splé-
nique sont à l’étude et non encore évaluées. En cas de réci-
dive après splénectomie, la corticothérapie est souvent plus
efficace qu’elle ne l’était avant et doit être utilisée en pre-
mière intention dans cette situation.
Immunoglobulines à hautes doses intraveineuses
Les immunoglobulines à hautes doses intraveineuses ont fait
l’objet uniquement de rapports isolés ou de petites études
ouvertes. Leur efficacité est nettement inférieure à ce qui est
observé dans le purpura thrombopénique immunologique.
Échanges plasmatiques
Les échanges plasmatiques ont une efficacité probablement
limitée comme en témoigne, parmi les quelques travaux
publiés, une étude cas-contrôle réalisée dans notre
unité [30].
Immunosuppresseurs
L’utilisation des immunosuppresseurs est également mal codi-
fiée. L’azathioprine est utilisé à la posologie de 2 mg/kg/j per
os, le chlorambucil per os (0,2 mg/kg/j), le cyclophosphamide
soit per os (1,5 mg/kg/j), soit en bolus IV de 750 mg/m2
toutes les 4 semaines mais aucune évaluation de ces traite-
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
Diagnostic et prise en charge de l’anémie hémolytique auto-immune
ments n’est disponible. L’usage a jusqu’à maintenant prévalu
de les utiliser en première ligne dans les MAF sévères (surtout
le chlorambucil), en 2e ligne lorsque l’anticorps est chaud si la
splénectomie est contre-indiquée, en 3e ligne dans les autres
situations.
L’utilisation de cyclophosphamide haute dose (50 mg/kg,
4 jours consécutifs) est une procédure faisable et assez efficace
dans le seul essai (ouvert) rapporté [31]. Une étude rétrospec-
tive multicentrique relève l’utilisation de procédures de greffe
de moelle ou de cellules souches périphériques (essentielle-
ment autogreffes). Les résultats sont décevants, mais ces pro-
cédures sont le plus souvent utilisées en dernier recours chez
des patients réfractaires dont le pronostic vital est en jeu [32].
Quelques auteurs rapportent l’intérêt de la cyclosporine A dans
des situations dépassées de polyrésistance.
Anticorps monoclonaux
L’utilisation des anticorps monoclonaux s’est beaucoup déve-
loppée depuis 1998, date de la première utilisation du rituxi-
mab dans cette indication. Si une centaine de publications sont
répertoriées actuellement, seuls 5 essais cliniques ouverts ont
été rapportés. L’utilisation du rituximab paraît intéressante
dans les MAF, où un taux de réponse d’environ 50 % est
observé, mais si la tolérance est généralement bonne, l’effica-
cité est partielle et transitoire dans la dernière étude, prospec-
tive, rapportée, concernant 20 patients [33]. Quelques succès
sont signalés dans les AHAI à autoanticorps chauds, surtout
tome 36 > no 12 > décembre 2007 > cahier 3
h é m at o l o g i e
Mise au point
chez l’enfant, et dans les syndromes d’Evans, là aussi le plus
souvent transitoires. L’utilisation de l’alemtuzumab reste pour
l’instant très restreinte dans cette indication [34].
Approches futures
Les principales orientations concernent les actions potentielles
sur le complément et sur les récepteurs du fragment Fc des
immunoglobulines. En ce qui concerne le complément, diver-
ses approches basées sur l’essai d’inhibiteurs synthétiques ou
recombinants paraissent intéressantes mais très peu de don-
nées sont disponibles [35]. Parmi les récepteurs au complé-
ment, le CR1 (Complement Receptor 1), capable d’inhiber
l’activation du complément, s’est révélé efficace dans la réduc-
tion de la destruction des globules rouges dans un modèle
murin destiné à l’étude des réactions transfusionnelles [36].
Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le C5 est
très efficace dans l’expérience de Rosse [37]. Les signaux de
transduction déclenchés par l’activation des récepteurs du
fragment Fc des IgG sont décryptés et là aussi, de nouvelles
molécules sont à l’étude, capables d’interférer ainsi à diffé-
rents niveaux de la phagocytose [37].
Conclusion
À l’heure actuelle, même si de nouvelles approches présen-
tes et futures paraissent prometteuses, la prise en charge
des AHAI demeure fonction de la gravité de l’anémie et de
sa sensibilité aux différents traitements utilisés. L’utilisation
Fi gure 2
Prise en charge de la maladie
chronique des agglutinines
froides
1967
 Philippe P

F ig u r e 3
Prise en charge des AHAI à autoanticorps chauds

de ces différents traitements reste actuellement basée posés (figures 2 et 3) peuvent aider le clinicien tant que des
essentiellement sur l’expérience des cliniciens qui prennent études nécessairement multicentriques contrôlées et rando-
en charge ces patients. Des arbres décisionnels tels que pro- misées n’apporteront pas d’éléments nouveaux.

Conflits d’intérêts : aucun

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