Cours 7 (génétique)

ksk une variation génétique

Pas forcément une maladie → la variation génétique définie la diversité

Les types de variations génétiques

neutre → génome différent mais fonctionne bien

Prédisposante → une variante peut donner un risque pr une maladie ou donner

un prédisposant favorable (par ex une personne qui tolère mieux qqc que
d’autres)

Pathogéniques → maladie

2 types d’hérédité

complexe/multifactoriel → plusieurs variations qui se combinent ET facteurs

environnementaux jouent un rôle

Pathologies mendéliennes → un changement, un variant qui donne une

maladie → ces variants peuvent se trouver dans les chromosomes
(microdélétion, microduplication, trisomie) ou dans les gènes

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 Pk faire la distinction entre variations des chromosomes et gènes
Psk on a pas les mêmes tests pr les 2 et en plus on a pas de test pr les bails
multifactoriels

Recherche d’anomalies chromosomiques

Caryotype
Pas assez résolutif et on voit pas de mutation dans les gènes → ne détecte pas
les microdéletions/microduplications

Array-CHG

Regarder si ya des morceaux de chromosmes en plus ou en moins →

microdélétions/ microduplications détectées

Bcp plus résolutif que le caryotype mais ne détecte pas les mutations
ponctuelles (dans les gènes)

Quels test pr un enfant avec TSA ou trouble du développement

Array-CHG → rendement diagnostique d’environ 15% en cas de trouble du
développement → on trouve l’explication dans 15% des cas

Exemple 1: adolescente 14 ans

trouble du langage

Trouble anxieux - inhibition

Trouble des interaction

Macrocéphalie

Array CGH montre une duplication d’une région → touche le chromosome 7

et bras long du chromosome donc q (bras court → p) et 11.2 = bande,
l’endroit où il se trouve donc c une duplication 7q11.2 → on sait que les
personnes qui ont ça elles ont 50% de chance de développer une dilatation
aortique → permet de la prévenir, orienter le suivi de l’enfant

Exemple 2: microdéletion 22q11

anomalies cardiaques

Insuffisance vélo-palatine/fente palatine

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 Troubles psychiatriques qui peuvent se développer dans l’adolescence, etc

Ce test Permet de mieux prendre en charge l’enfant

Recherche d’anomalies génétiques

Pk c compliqué

On a 20000 gènes qui codent des protéines → y en a 15000 on connaît pas

Commenbt on faisait avant

On voyait un enfant et fallait suspecter une mutation de tel gène, faire une prise
de sang, séquencer le gène et voir si ya mutation → c trop long et pas précis et
on a pas d’idées spécifiques

Ex de syndromes génétiques qui ne sont pas détectés par les recherches

chromosomiques

syndrome de Cornelia de Lange

Syndrome de Mowat-Wilson

Syndrome de Kabuki

Ex de syndromes génétiques

Souvent, absence de signe dysmorphique ou clinique spécifique → on peut

donc pas savoir quel gène/s est responsable

Que permet la révolution diagnostique

séquençage à haut débit (SHD) → analyse en un seul test d’un grand

nombre de gènes

C rapide et plus économique

Rendement diagnostique augmenté → on trouve une réponse dans

30% des cas

Approche du SHD

on séquence l’exome (les parties codantes des gènes) avec analyse de

bioinformatique ciblée

On peut lire 5000 gènes d’un coup → on choisi un subset des 20000 gènes
pr les analyser (ce qu’on connaît psk on peut rien dire sur ceux qu’on

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 connait pas)

Rendement diagnostique SHD selon les pathologies et symptômes: qq ex

Surdité, trouble de la vision → réponse dans 55% des cas

Maladies du sys immunitaire → 10%

Troubles du dev → variable en fonction du tableau clinique de l’enfant

(syndromique → malfromations, etc → on trouble réponse dans 30% des
cas. Si c un TSA isolé on va trouver dans 5% des cas psk on a pas encore
compris l’architecture génétique du TSA dans sa totalité

Variants de l’exome

C compliqué d’interpréter des variants donc si on fait un test on trouve chez

chacun 20-25000 variants par rapport à la séquence de référence → esk les
variants qu’on observe sont communs dans la pop ou a un impact délétaire
(pathologie)

Comment on fait pr filtrer les variants et les éliminer et interpréter

fréquence: si on retrouve un variant fréquent dans la pop on l’élimine

Base de donnée des patients → si on voit que plusieurs patients ont la mm

variations bah on élimine pas ce variants psk il peut avoir un impact

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 À la fin on a des variants bénins (classe 1 ou 2) et des variants
pathogénique (classe 4 ou 5) et des variants qu’on arrive pas a classifier,
des variants de signification incertaine (classe 3)

Ex classe 1 ou 2 du filtrage des variants

Ex classe 4 ou 5

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 Ex classe 3

Importance de la démarche pr le patient et sa famille

Défis en pratique

interprétation des variants

Bon phénotypage indispensable (collab pluridisciplinaire)

Alliance de compétences en génétique

Conseil génétique → difficile à expliquer aux parents psk très scientifique

Démarche de consultation en génétique

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 Indications: quand esk on demande un avis pr faire des tests génétiques

Trouble du développement: qd référer le patient en génétique

pr tt patient avec trouble du dev significatif, une évaluation génétique

devrait être proposée

Red flags → micro ou macrocéphalie, trouble de la croissance, signes

neurologiques associés, épilepsie, etc → pas besoin d’avoir une histoire de
famille pr avoir une pathologie génétique

Le rendement varie selon l’indication

Comment proposer la consultation génétique

Mettre l’accent sur les récents progrès technologiques qui permettent

maintenant de trouver parfois une explication.

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 Evoquer que cela peut être nouveau chez l’enfant (pas de nécessité d’avoir
une histoire familiale positive !)

Consultation génétique ≠ obligatoirement test génétique

Insister sur l’utilité pour la prise en charge de l’enfant et de la famille

(conseil génétique).

Ne pas prendre d’éventuels signes dysmorphiques comme justification.

Première consultation: pré-test

Que faut-il préparer qd on les voit la première fois

L’annonce d’un diagnostic ou pas → faut dire qu’on peut ne rien trouver

Variant de signification clinique incertaine → expliquer que ya des variants

pas claire de classe 3

Découverte fortuite pour une pathologie autre → parfois sans faire exprès
on trouve autre chose donc ça peut entrainer du stress en plus (par ex, on
test pr un problème de developpement mais on trouve que l’enfant a une
prédisposition pr le cancer du sein par ex et faut demander aux parents
avant s’ils veulenbt connaitre ces autres prédispositions ou pas)

Plan d’investigations

En général les choses a prendre en compte à la première

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 Pas d’annonce diagnostique à la première consultation

Peu d’évocation d’hypothèses spécifiques (ou alors «cadre

diagnostique»)

Temps de la réflexion en cas d’ambivalence des parents

Remboursement Array-CGH
En général remboursé

Remboursement pr le séquençage à haut débit

nécessite spuvent une demande préalbale à l’assurance

Pr être remboursé il faut:

une analyse doit satisfaire au préambule à la liste des analyses:

Annonce diagnostique

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 À quoi ça sert

Founir un diagnostique précis et ethiologique (donner la cause, trouver l’origine

de la patho)

1. Adaptation de la prise en charge

Thérapeutique au sens large

Suivi/surveillance

Détermination du pronostic

Arrêter les investigations de l’enfant (coûteuses/invasives)

2. Connaissance et adaptation psychologique pour le patient (fin de l’odyssée

diagnostique !)

3. Conseil génétique pour les apparentés

Prévention

Diagnostic prénatal/ préimplantatoire

Adaptation de la prise en charge

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 Arrêt de la multiplication des investigations

on fait bcp d’analyses pr pas louper qqc

Donc le fait d’avoir une réponse sur le génétique → ça annule plusieurs

autres analyses donc ya pas d’autres investigations psk on sait qu’on va
rien trouver → on évite donc de faire des analyses inutiles

Adaptation psychologique

un diagnostic étiologique appaise les familles psk dcp ils se sentent pas
coupable psk si c génétique c que ct là dès le premier jour de la grossesse

Incertitude est difficile à vivre (difficile si on co pas la cause)

Risques de récurrence (risques pr un autre bb

un diagnostic moléculaire permet un conseil génétique précis

Possibilité d’offrir un diagnostic prénatal seulement si mutation identifiée

25% de probabilité à chaque fois pr anatomique récessif

Risque de 25% pr Lié à l’x aussi

Risque de 1-2% pr de novo mais on peut le chercher pendant la grossesse

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 2 ex de conseil génétique pr les apparentés

Les risques de faire des tests

Incidental findings

Détection de variants non reliés au phénotype pour lequel l’analyse a

été effectuée.
a) Actionnables
b) Non actionnables

Tomber sur autres chose → 3-9% de chance

Concerne de nombreuses spécialités médicales : radiologie....

Variants de signification clinique inconnue

Le pourcentage de mauvaise compréhension est dépendant du niveau

d’éducation générale

Restent mal compris, même par les médecins (Vos et al.,2012)

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 Nécessité d’anticiper ; importance du conseil génétique pré-test

Si anticipés, ne sont pas mal vécus par les familles

Consentement

Génétique du TSA

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Cours 7 (génétique) 14
 En cas de résultat négatif que faire

Discuter les limites de l’analyse par SHD

Discuter des risques de récurrence : en cas de bilan non contributif, le risque de

récurrence est probablement plus important en cas de TSA isolé que TSA
syndromique (CAVE lié à l’X et récessif)

Proposer un suivi !

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Cours 7 (génétique) 16