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Aplasies médullaires acquises

G. Socié, A. Xhaard, M. Robin, R. Peffault de Latour

Les aplasies médullaires acquises sont des maladies rares caractérisées par une atteinte (primitive ou
secondaire) du compartiment des cellules primitives médullaires. Si certains facteurs étiologiques peuvent
parfois être mis en évidence, dans la plupart des cas aucun facteur n’est retrouvé ; on parle d’aplasie
médullaire idiopathique. L’atteinte des cellules médullaires peut être liée soit à une atteinte intrinsèque
acquise soit, et c’est l’hypothèse actuellement privilégiée, à une destruction par le système immuni-
taire. Le traitement des aplasies médullaires repose soit sur la greffe de moelle, soit sur le traitement
immunosuppresseur associant ciclosporine et sérum antilymphocytaire.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Aplasie médullaire ; Cellules souches ; Traitement immunosuppresseur ;

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Plan Critères et examens diagnostiques

■ Introduction et définitions 1 Les critères diagnostiques associent une diminution stable de
Critères et examens diagnostiques 1 deux ou trois lignées sanguines, et une moelle pauvre sur la biopsie
Critères pronostiques 2 médullaire.
■ Diagnostic différentiel 2
■
Données de l’hémogramme
Épidémiologie 2
Épidémiologie descriptive 2 Tantôt l’atteinte des trois lignées myéloïdes est présente
Épidémiologie analytique. Facteurs étiologiques suspectés 3 d’emblée. Ailleurs, le déficit de production prédomine au début
■ Physiopathologie 4 sur une ou deux lignées, conduisant à une bicytopénie. La pancy-
Aplasie médullaire, maladie de la cellule souche 4 topénie se complète progressivement en quelques semaines.
Aplasie médullaire, maladie du microenvironnement médullaire 5 L’anémie est typiquement normocytaire normochrome aré-
Aplasie médullaire, maladie dysimmunitaire 6 générative, mais le simple ralentissement des mitoses peut se
Hématopoïèse clonale et aplasie médullaire 6 traduire par une discrète macrocytose. La numération des réti-
Aplasie médullaire et hémoglobinurie paroxystique nocturne 6 culocytes est un critère important du diagnostic : ceux-ci sont
Concept global de la physiopathologie des aplasies médullaires 7 inférieurs à 50 Giga/l (1 % des hématies).
Pour les leucocytes, le signe le plus précoce est la diminution des
■ Traitement 7 cellules à durée de vie courte comme les polynucléaires, alors que
Mesures symptomatiques 7 le taux des lymphocytes est normal. La diminution des monocytes
Greffe de moelle 7 suit rapidement celle des polynucléaires.
Traitements immunosuppresseurs 8 La thrombopénie est franche au-dessous de 50 Giga/l, et le
Greffe de moelle ou traitement immunosuppresseur ? 10 volume plaquettaire est normal.
Le syndrome hémorragique et les infections sont d’autant plus
sévères que les taux sanguins respectifs de plaquettes et de poly-
nucléaires neutrophiles sont bas. Le risque hémorragique dépend
 Introduction et définitions à la fois du taux de plaquettes et de la rapidité de leur décrois-
sance. On considère qu’il existe un risque de septicémie à partir
L’aplasie médullaire (AM) est un déficit de production de 0,5 Giga/l.
des cellules sanguines responsable d’anémie arégénérative, de
thrombopénie avec syndrome hémorragique cutanéomuqueux
spontané, et de leuconeutropénie à l’origine d’infections (revues Myélogramme
dans [1, 2] ). Par définition, l’AM est liée à une insuffisance quanti- L’étude de la moelle hématopoïétique est indispensable au
tative de l’hématopoïèse, ce qui implique une atteinte endogène diagnostic pour éliminer une pancytopénie périphérique par des-
ou exogène de la cellule souche hématopoïétique. Répondent en truction des cellules matures dans le sang ou les tissus, ou une
fait à cette définition des maladies : tumeur maligne (leucémie, métastase de cancer). Le frottis est
• constitutionnelles : aplasies globales comme la maladie de Fan- typiquement désertique ou nettement appauvri, notamment en
coni ou la dyskératose congénitale, ou aplasies d’une seule érythroblastes et précurseurs granulomonocytaires. Le nombre
lignée comme l’anémie de Blackfan-Diamond ; des mégacaryocytes est diminué. Tous les stades de maturation
• acquises, qui peuvent être transitoires, récidivantes ou chro- sont concernés et l’aspect cytologique des cellules résiduelles
niques. est normal. Il est possible d’observer un pourcentage augmenté
Nous nous limiterons dans cet article aux aplasies acquises. de lymphocytes et/ou de plasmocytes matures, des cellules

EMC - Hématologie 1
Volume 8 > n◦ 1 > février 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(12)60051-X
13-008-A-50  Aplasies médullaires acquises
histiocytaires et des macrophages en excès. Toutefois, un myé-
logramme normal n’élimine pas le diagnostic d’AM car la seule
aspiration médullaire reflète mal la richesse du tissu hématopoïé-
tique. Elle doit donc toujours être complétée par une biopsie.
Biopsie médullaire
Essentielle au diagnostic, elle montre un appauvrissement plus
ou moins homogène en précurseurs hématopoïétiques au profit
des cellules graisseuses. On peut mettre en évidence des suffusions
hémorragiques et un degré variable d’œdème interstitiel. La biop-
sie permet de vérifier l’absence de cellules anormales, de signes
d’inflammation spécifique et de fibrose médullaire.
Examen cytogénétique
L’équipe de Seattle a été la première à mettre en évidence
des anomalies chromosomiques structurelles dans 10 % des cas
environ d’AM par ailleurs typiques. Dans la littérature ont été rap-
portées les anomalies suivantes : délétions 7 totales ou partielles,
trisomies 8, trisomies 14, délétions des chromosomes 1, 12, 20, et
autres translocations [3] . Ces anomalies méritent d’être confirmées
par des techniques d’hybridation in situ avec immunofluores-
cence en interphase. À l’heure actuelle, seule la trisomie 8, en
l’absence d’anomalie cytologique au myélogramme, demeure
compatible avec le diagnostic d’AM. Toutes les autres anomalies
doivent a priori être reliées à une myélodysplasie à moelle pauvre
(éventuellement secondaire à une aplasie) et traitées comme telles.
La recherche d’un excès de cassures chromosomiques en culture
avec mitomycine C devrait être systématique chez les sujets les
plus jeunes, pour déceler une anomalie génétique de réparation
de l’acide désoxyribonucléique (ADN). En effet, certaines maladies
de Fanconi ne sont diagnostiquées qu’à l’âge adulte.
Critères pronostiques
Quatre scores pronostiques ont été publiés. Le plus utilisé est
celui de Camitta [4, 5] , fondé sur les taux sanguins au diagnostic.
Une AM est dite sévère si deux des critères suivants sont présents :
polynucléaires neutrophiles inférieurs ou égaux à 0,5 Giga/l, pla-
quettes inférieures ou égales à 20 Giga/l, réticulocytes après
correction inférieurs ou égaux à 20 Giga/l avec une moelle pauvre
au myélogramme. L’indice de Camitta a une sensibilité voisine
de 90 % lorsqu’il est testé sur la cohorte du registre français,
mais sa spécificité est inférieure à 50 %, ce qui veut dire que cer-
tains patients à critères pronostiques péjoratifs ont néanmoins
une survie prolongée. D’après l’European Group of Bone Mar-
row Transplantation (EBMT), une AM est dite très sévère si les
granulocytes sont inférieurs ou égaux à 0,2 Giga/l.
 Diagnostic différentiel
Le diagnostic d’AM acquise est un diagnostic d’élimination, qui
ne correspond qu’à 10 % des pancytopénies ou bicytopénies ren-
contrées. La simple aspiration médullaire doit être interprétée avec
prudence et la notion de « cellularité » médullaire critiquée.
Au plan méthodologique, on sait qu’il peut subsister, surtout
au début de l’évolution et dans les formes subaiguës, des îlots
d’hématopoïèse intacts au voisinage de territoires graisseux. Il faut
aussi tenir compte de l’âge du patient pour apprécier la richesse
médullaire à différents points de ponction. Un autre piège peut
provenir d’une aspiration difficile conduisant à diluer le liquide
médullaire. Dans ce cas, le frottis est artificiellement enrichi en
polynucléaires et appauvri en mégacaryocytes. Pour toutes ces
raisons, l’étude médullaire doit comporter systématiquement au
minimum une aspiration et une biopsie de bonne qualité. Parmi
les cas potentiels d’AM revus par l’International Agranulocytosis
and Aplastic Anemia Study (IAAAS), certains (70/285) corres-
pondaient à d’autres diagnostics, en particulier : pancytopénies
à moelle normale ou riche, MDS, leucémies myéloïdes oligoblas-
tiques, ou bicytopénies correspondant à des neutropénies sévères
compliquées secondairement d’anémie ou de thrombopénie.
2 EMC - Hématologie
MDS à moelle hypoplasique et AM constituent historiquement
et par définition deux entités nosologiques différentes, mais la
limite entre les deux est mouvante. Certains auteurs établissent un
continuum entre les aplasies, les MDS à moelle pauvre, les MDS
à moelle normale ou riche, et les leucémies. Par ailleurs, il existe
des formes de passage de l’une à l’autre, au cours de l’évolution
chez un même patient (cf. infra). Il existe des critères cytologiques
de MDS à l’examen du sang et de la moelle, mais ceux-ci n’ont
pas une spécificité parfaite et un retard de maturation, notam-
ment de la lignée érythroblastique, peut se voir dans l’AM. La
présence d’anomalies cytogénétiques clonales est un argument
fort en faveur d’une MDS [3] .
La limite entre une pancytopénie immunologique comme on
en rencontre au cours du lupus érythémateux disséminé ou des
connectivites (polyarthrite rhumatoïde, polychondrite, fasciite à
éosinophiles) et une AM n’est pas toujours facile à déterminer.
Lorsque l’on observe dans la moelle un enrichissement relatif en
cellules lymphoïdes et/ou plasmocytaires, comme cela est possible
à la phase initiale d’une AM, il faut tenir compte des caractères
cytologiques et du phénotype immunologique de ces cellules pour
éliminer un lymphome ou un myélome. Dans tous ces cas, la
présence d’un clone de lymphocytes T doit être recherchée par
biologie moléculaire.
 Épidémiologie
Épidémiologie descriptive
L’AM est une maladie rare dont l’incidence est de moins de dix
cas par million et par an, ce qui représente 20 fois moins que le
myélome multiple et dix fois moins que les leucémies aiguës. Les
principaux taux d’incidence issus d’études prospectives sont résu-
més dans le Tableau 1. Leur comparaison doit rester prudente en
raison des différences de critères diagnostiques et de méthodolo-
gie. Deux points méritent d’être signalés.
Bien que les études plus anciennes aient peut-être surestimé
le nombre des cas, il semble que la fréquence de la maladie ait
diminué depuis 30 ans.
La maladie est plus répandue en Asie qu’en Europe et en Amé-
rique. L’incidence est de l’ordre de deux cas par million et par
an actuellement en Europe. Elle atteint six en Thaïlande et 7,4
en Chine. L’incidence de l’AM décrit une courbe bimodale, avec
un premier pic chez les sujets jeunes et un autre au-delà de
50 ans. Un excès de cas masculins a été observé en France de
1984 à 1985, dans la tranche 15 à 29 ans, correspondant à des
cas sévères. Ce pic ne s’est pas reproduit les deux années sui-
vantes [6, 7] . De la même façon, les pics d’incidence décrits chez
les jeunes gens ou adolescents aux États-Unis semblent peu repro-
ductibles d’un lieu et d’une année à l’autre, ce qui suggère des
facteurs épidémiques. En revanche, le pic d’incidence est cons-
tant chez les moins de 25 ans en Asie [8] , et atteint quatre fois le
taux observé en Europe et en Israël dans la même tranche d’âge.
La proportion de cas sévères est généralement plus élevée chez
les sujets jeunes. Dans les deux sexes, quel que soit le conti-
nent, les taux d’incidence augmentent au-delà de 60 ans. L’AM
s’observe plus souvent dans les classes socioéconomiques défa-
vorisées : dans l’enquête cas/témoins menée à Bangkok et dans
deux régions rurales de Thaïlande, le risque de survenue d’AM
est corrélé avec un nombre faible d’années d’études et inverse-
ment corrélé avec les revenus mensuels [9] . Aucun excès d’AM n’a
été observé en France dans les zones rurales, à l’inverse de ce
qui avait été suspecté 10 ans plus tôt. En revanche, le nombre
de cas détectés dans les petites villes (moins de 2000 habitants)
est significativement plus élevé (p < 0,001). Enfin, signalons que,
dans le registre français, deux tiers des cas correspondent à des
formes sévères selon Camitta. Le délai entre les premiers symp-
tômes et le diagnostic est significativement plus court chez les
sujets jeunes (p < 0,02) et dans les formes sévères (p < 0,02). Ces
données suggèrent que l’aplasie aiguë sévère du sujet jeune, prédo-
minant chez l’homme, et l’hypoplasie chronique du sujet de plus
de 50 ans, touchant davantage les femmes, sont deux maladies
différentes [10] .

Tableau 1.
Aplasies médullaires : études épidémiologiques prospectives.
Période Références Région
d’étude
[6]
1980–1984 Sept pays européens et Israël
1981–1984 [6] Région d’Ulm
Israël
1985 Revue dans [113] Royaume-Uni
[10]
1984–1987 France
[9]
1984–1994 Bangkok
a
1991–1994 [8] Songka
Khonkaen a
1986–1988 Revue dans [113] Chine
a
Régions rurales de Thaïlande.
Épidémiologie analytique. Facteurs
étiologiques suspectés
Dans de nombreux cas, aucun facteur étiologique n’est mis
en évidence ; on parle alors d’AM idiopathique. Cependant, il
existe des facteurs régulièrement impliqués tels que les irradia-
tions ionisantes accidentelles ou corporelles totales. On peut en
rapprocher certaines intoxications aiguës (pesticides, colchicine,
métaux lourds, etc.) au cours desquelles la moelle hématopoïé-
tique est un des organes lésés. Bien qu’il y ait certainement des
différences de susceptibilité individuelle, ces situations entraînent
chez tous les sujets exposés, à partir d’une dose connue, une insuf-
fisance médullaire complète et définitive par destruction directe
des cellules souches hématopoïétiques. À des doses moindres, la
récupération est possible à partir des cellules souches restantes.
D’autres facteurs sont incriminés, qui n’entraînent une apla-
sie que chez certains individus rares par rapport au nombre de
sujets exposés. Il en est ainsi d’infections virales, de nombreux
médicaments, du benzène et d’autres hydrocarbures, des pesti-
cides/herbicides, de maladies immunologiques [11, 12] .
Facteurs génétiques
Dans une étude rétrospective d’aplasies de l’enfant, il appa-
raissait que près de 20 % étaient associées à des anomalies
constitutionnelles. D’où l’intérêt de rechercher systématique-
ment certaines maladies constitutionnelles à expression retardée
comme l’anémie de Fanconi.
Des études récentes ont démontré des altérations de gènes
impliqués dans des aplasies constitutionnelles chez des patients
présentant apparemment une AM idiopathique.
Une particularité des cellules nucléées dans l’AM est d’avoir des
télomères courts [13, 14] . Les télomères sont des longues séquences
hexanucléotidiques répétitives situées aux extrémités des chro-
mosomes, dont le rôle est de protéger l’ADN ; leur érosion à
chaque division cellulaire est une des caractéristiques intrinsèques
de la sénescence cellulaire. La dyskératose congénitale (forme
rare d’AM congénitale) est liée à la mutation de gènes impli-
qués dans la régulation des télomères [15] comme DKC1, TERC
ou TERT. Des études génétiques ont montré l’existence de muta-
tions de TERC et de TERT chez des patients présentant a priori
des aplasies acquises [13, 16–18] . Cependant, ces mutations sont rares
et n’expliquent pas la fréquence des télomères courts dans l’AM,
faisant donc suspecter la mutation d’autres gènes chez certains
patients présentant a priori des aplasies acquises.
Maladies immunologiques
Dans l’enquête cas–témoins menée en France entre 1985 et
1988, un lien statistique entre AM et antécédent de maladie
dysimmunitaire, en particulier polyarthrite rhumatoïde, a été
décrit, sans qu’il soit possible de préciser si la survenue d’une
AM est favorisée par le contexte dysimmunitaire de la polyar-
thrite ou si les traitements anti-inflammatoires au long cours
EMC - Hématologie
Aplasies médullaires acquises  13-008-A-50
Population Population Incidence globale
(en 106 d’habitants) de référence (n/106 d’habitants)
18,7 Locale 2,2
5,3 Locale 2,8
Locale 1,6
Aucune 2,3
55 Mondiale 1,4
5,8 Aucune 3,9
Aucune 3,0
5,0
25 ×106 Locale 7,4
sont responsables de l’AM [11] . Des atteintes centrales plus ou
moins dissociées des lignées sanguines sont décrites au cours de
la fasciite à éosinophiles, et plus rarement au cours de la poly-
chondrite et des polymyosites. Nous avons récemment décrit
la survenue d’aplasies chez des patients présentant des entéro-
pathies auto-immunes [19] . La maladie du greffon contre l’hôte
post-transfusionnelle constitue un modèle d’AM profonde et tou-
jours fatale, ce qui souligne encore le rôle des lymphocytes et des
médiateurs solubles qu’ils produisent.
Infections virales
Le virus d’Epstein-Barr, responsable de la mononucléose
infectieuse, est susceptible d’entraîner à la phase aiguë de la primo-
infection une thrombopénie, et même une pancytopénie. Des cas
individuels d’aplasie associée à ce virus ont été rapportés. Tou-
tefois, dans l’enquête prospective de l’IAAAS, un antécédent de
mononucléose infectieuse dans l’année qui précède est associé à
une élévation non significative du risque relatif d’AM. De nom-
breux cas d’aplasies dans les semaines qui suivent une hépatite
clinique ont été rapportés depuis 20 ans. Les aplasies posthé-
patitiques sont aujourd’hui définies comme des aplasies sévères
associées à une élévation des aminotransférases au-dessus de deux
fois la normale. Elles ont un début particulièrement rapide. On ne
retrouve généralement pas d’anticorps sériques contre les virus
d’hépatite connus, ni de génome viral dans la moelle osseuse.
La survenue d’un épisode clinique d’hépatite dans les six mois
qui précèdent est statistiquement reliée à un diagnostic d’aplasie
dans les enquêtes cas/témoins [8, 11] . L’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) s’accompagne constamment,
lorsque l’immunosuppression est profonde et que les lymphocytes
circulants sont effondrés, d’une insuffisance médullaire quanti-
tative et qualitative dont le tableau diffère un peu de l’aplasie
typique et dont la pathogénie n’est probablement pas univoque :
toxicité des antiviraux et des anti-infectieux associés, rôle des
infections (toxoplasmose ou mycobactéries médullaires), rôle du
déficit immunitaire lui-même. En un temps où les trithérapies
permettent une régression objective de l’infection par le VIH, on
observe parallèlement à celle-ci une récupération de l’insuffisance
médullaire. Cependant, des cas rares d’aplasie chez des patients
positifs pour le VIH sont encore décrits.
Le parvovirus B19 est responsable de l’exanthème subit du
nourrisson. Il est susceptible d’entraîner une érythroblastopénie
aiguë au cours des hémolyses constitutionnelles et des carences
en folates. Chez le sujet immunodéficient, il est responsable
d’érythroblastopénie chronique acquise. Le tropisme érythrocy-
taire de ce virus est lié à son récepteur cellulaire, qui n’est
autre que l’antigène de groupe sanguin P. L’infection chronique
serait aussi responsable d’aplasies chez l’adulte et de MDS chez
l’enfant. La présence d’immunoglobulines M spécifiques et celle
d’érythroblastes géants dans la moelle sont des signes très sen-
sibles mais moins spécifiques que la mise en évidence de l’ADN
viral dans la moelle. Dans le syndrome d’hépatite fulminante avec
AM, l’agent pathogène semble être le parvovirus B19. L’herpès
3
13-008-A-50  Aplasies médullaires acquises
Tableau 2.
Principaux médicaments impliqués dans la genèse des aplasies
médullaires.
Médicaments associés avec un risque Médicaments
élevé d’aplasie médullaire constamment
myélosuppresseurs
Sels d’or Anticancéreux
D-pénicillamine Antithyroïdiens de synthèse
Sulfamides-sulfones Interféron
Chloramphénicol
Bêtalactamines
Colchicine
Allo- et thiopurinol
Anti-inflamatoires non stéroïdiens :
indométacine, diclofénac, butazone
Furosémide
Salicylés
virus humain de type 6 est responsable de pneumopathies et
d’aplasies dans des contextes d’immunodépression (greffes de
moelle).
Grossesse
Des aplasies ont été décrites au cours de grossesses, ce qui
n’a rien d’étonnant, mais la régression spontanée de l’aplasie à
l’accouchement et la survenue non obligatoire de récidives lors
de grossesses ultérieures ont fait suspecter un lien de cause à effet
entre les deux évènements. Ces situations restent extrêmement
rares.
Médicaments (Tableau 2) [11, 12]
Anti-inflammatoires et analgésiques
Depuis les années 1950 et la mise en place de structures de
pharmacovigilance, les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont
connus pour leur toxicité. Les médicaments de la famille des buta-
zones ont été les premiers suspectés. Un risque élevé est confirmé
en Europe avec le groupe des butazones, l’indométacine et le
diclofénac. Un faible excès de risque en rapport avec les salicy-
lés (environ 1,5) a été signalé. Étant donné la large utilisation des
salicylés, cet excès de risque, si faible qu’il soit, pose un problème
de santé publique. Les autres médicaments prescrits dans les rhu-
matismes inflammatoires chroniques (sels d’or, D-pénicillamine)
sont associés à un risque significatif d’AM dans l’étude française
(respectivement 11,7 et 11,3), mais il est impossible de distin-
guer ce qui revient aux traitements de ce qui revient à la maladie
elle-même ou au terrain immunologique (cf. supra). Ces patients
posent la question non élucidée de savoir si différentes prises
médicamenteuses successives, au long cours, sont susceptibles de
potentialiser leurs toxicités.
Anti-infectieux
La survenue d’épisodes infectieux ainsi que la prise
d’antibiotiques non phénicolés non sulfamides est, dans notre
étude, significativement plus fréquente chez les cas que chez les
témoins (respectivement 3,8 et 2,9). L’IAAAS retrouve un excès de
risque non significatif en rapport avec la prise de sulfamides (2,9),
de triméthoprime-sulfaméthoxazole (2,1) et de bêtalactamines
(1,5). Ces médicaments semblent associés à des leucopénies
et pancytopénies régressives, et un certain degré d’inhibition
dose-dépendante de la pousse des colony forming units-granulocytes
macrophages (CFU-GM) est décrit avec les bêtalactamines in vitro.
Les antiviraux sont susceptibles d’induire ou d’aggraver une
insuffisance médullaire dans des contextes particuliers (infection
par le VIH, déficits immunitaires acquis, etc.). C’est le cas de
l’azidothymidine ou du ganciclovir.
Antidépresseurs et neuroleptiques
La survenue d’aplasies toxiques est décrite avec les phénothia-
zines (chlorpromazine) et avec l’usage prolongé des barbituriques.
Des aplasies aiguës ont été rapportées avec le valproate de sodium
4 EMC - Hématologie
(Dépakine® ), et la survenue rare d’AM profondes a été observée
dans les études précliniques d’un nouvel antiépileptique : le fel-
bamate (Taloxa® ).
Interféron
L’interféron alpha recombinant entraîne constamment une
leucopénie et une thrombopénie dose-dépendantes. Toutefois,
quelques hypoplasies et AM plus durables ont été rapportées.
Divers
Des cas isolés d’aplasie ont été rapportés en association avec
la prise de nombreux médicaments. Ces cas sont rares, en géné-
ral régressifs à l’arrêt des médicaments pris, et le lien de cause
à effet est plus ou moins lâche. Ces cas font l’objet d’analyses
systématiques à la fois par les firmes commercialisant ces pro-
duits et par les agences nationales contrôlant les médicaments
(pharmacovigilance). Des cas d’aplasie ont été signalés après trai-
tement par des herbes médicinales dont la composition n’est pas
connue, ainsi que lors de toxicomanies avec la méthylène-dioxy-
méthamphétamine (ecstasy). Les vaccinations ont été étudiées
dans l’enquête française et ne sont pas reliées à un excès d’AM.
Expositions toxiques non médicamenteuses [9, 12, 20]
Outre les facteurs médicamenteux, les enquêtes précitées ont
tenté de faire apparaître des facteurs de risque professionnels.
En France, aucune catégorie professionnelle n’est associée à un
excès de risque d’aplasie. Il apparaît que l’exposition chronique
aux pesticides, en particulier les fongicides, approche la signifi-
cation uniquement par comparaison à des témoins hospitalisés.
En revanche, quel que soit le type de témoins, une relation signi-
ficative est observée avec l’emploi des colles et des peintures. Il
existe des discordances d’une étude à l’autre concernant le risque
du benzène et des solvants, liées aux différences de populations
étudiées et de mesures prises vis-à-vis de ce risque.
 Physiopathologie
Les différentes hypothèses physiopathogéniques des AM, autre-
fois opposées, tendent aujourd’hui à se réunir autour d’un concept
général des mécanismes pouvant conduire à une insuffisance
médullaire. Classiquement, trois mécanismes sont envisagés dans
la genèse de cette insuffisance médullaire :
• un déficit intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique ;
• un déficit du microenvironnement médullaire ;
• un déficit de l’hématopoïèse lié à une dysrégulation du système
immunitaire.
Bien qu’artificielle (certains résultats expérimentaux pouvant
être interprétés différemment par les tenants ou les détracteurs
de chaque hypothèse), cette subdivision a été conservée. Nous ne
prétendons pas ici à l’exhaustivité. Le lecteur peut se référer pour
une revue détaillée à des ouvrages ou des revues [1, 2, 21, 22] .
Aplasie médullaire, maladie de la cellule
souche
Les premières études qui ont tenté de répondre à cette question
ont utilisé les techniques de culture à court terme des progéni-
teurs médullaires uni- ou dipotents (cliniques ou burst forming
units erythrocytes [BFU-E], par exemple) [21] . L’étude de ces progé-
niteurs déjà engagés sur les voies de la différenciation a démontré
une diminution de la capacité des cellules médullaires à for-
mer des colonies in vitro, par rapport aux cellules médullaires
de sujets témoins. Grâce au développement de techniques qui
permettent d’explorer la fonction des progéniteurs médullaires
multipotents sur la moelle totale (sans séparation cellulaire), il a
ensuite été possible de démontrer une atteinte du pool des cellules
souches [23–26] .
Puis l’atteinte des cellules souches des patients atteints d’AM
a été démontrée par la technique des cellules initiatrices des
cultures à long terme par dilution limite (LTC-IC) [27] . Chez ces
patients, il existe une bonne corrélation entre le nombre mesuré
de LTC-IC et le taux de cellules CD34 médullaires estimé de
 Aplasies médullaires acquises  13-008-A-50

Tableau 3.
Études des progéniteurs médullaires dans les aplasies médullaires.
Auteur Nombre de patients étudiés Principaux résultats
Technique utilisée
Marsh [23] 32 Défaut de production des progéniteurs sans atteinte du stroma chez 31 patients
Culture à long terme
Bacigalupo [24] 46 Défaut de production des progéniteurs sans atteinte du stroma chez tous les patients
Culture à long terme
Stark [25] 17 Défaut de production des progéniteurs sans atteinte du stroma chez 15 patients
Culture à long terme
Gordon [26] 9 Diminution du nombre de CFU-Bl
Colonies blastiques
Nissen [33] 54 Diminution de la croissance du stroma
Culture à court terme
Holmberg [34] 89 Chez six patients, absence d’établissement du stroma
Culture à long terme
Maciejewski [27] 51 Diminution des LTC-IC de 5,4 fois par rapport aux contrôles
LTC-IC

CFU-BI : colony forming unit blast ; LTC-IC : long term culture initiating cell.

Tableau 4.
Cellules CD34 et aplasies médullaires.
Auteurs Population étudiée Principaux résultats
[28]
Marsh CD34 Atteinte des capacités de prolifération/différentiation
Novitzky et Jacobs [29] CD34 Atteinte des capacités de prolifération/différentiation
[114]
Scopes CD34/CD33 Diminution des CD34+/33−
[31]
Maciejewski CD34/CD33/CD117 Diminution du nombre et altération de la fonction des cellules CD34+/33−/CD117+
Manz et al. [32] CD34/CD117, CD34/CD38 Diminution du nombre et altération de la fonction des cellules CD34+/117+ ou 38−
[30]
Karakantza CD34/molécules d’adhésion Pas de diminution d’expression des molécules d’adhésion
Maciejewski [51] CD34/CD95 Expression de CD95 sur les CD34+ et apoptose des cellules CD34+/95+
[52]
Philpott CD34/7AAD Apoptose des cellules CD34+

7 AAD : 7-amino-actinomycine D ; CD117 : c.kit ; CD95 : Fas.

manière concomitante. L’ensemble de ces résultats de cultures cel-
lulaires est résumé dans le Tableau 3. La population identifiée par
l’antigène CD34, qui contient les progéniteurs multipotents et
les cellules souches, a été l’objet d’études dans les AM. Les résul-
tats des études résumées dans le Tableau 4 montrent tous une
diminution de la population des cellules CD34+ dans la moelle,
mais peu d’études ont permis d’analyser les capacités fonction-
nelles des cellules CD34 dans le cadre des aplasies. Marsh a été
la première à réaliser un tel type d’étude chez sept patients pré-
sentant une forme non sévère de la maladie [28] . Dans ce travail,
elle a étudié le rôle respectif d’une atteinte de la « cellule souche »
(CD34+) et du stroma dans un système de culture à long terme,
et a montré un déficit des cellules CD34+ provenant de patients
aplasiques cultivées sur un stroma issu de sujets sains. Un travail
similaire réalisé par Novitzky et Jacobs a confirmé ces résultats [29] .
Les progrès concernant le phénotype des cellules souches hémato-
poïétiques ont clairement démontré que la population des cellules
CD34 était hétérogène. Dans le cadre des AM, des études ont
démontré :
• la déplétion des cellules de phénotype CD34+/CD33− ;
• l’expression, à un niveau analogue à celui observé chez des
sujets témoins, de molécules d’adhésion (CD11a-LFA1, CD58-
LFA3, CD54-ICAM1, CD49d-VLA4, CD44-HCAM et CD62L) [30] .
Enfin, sur les plans phénotypique et fonctionnel, deux études
ont démontré la diminution du nombre et de la capacité
clonogénique de populations médullaires purifiées dont le phé-
notype est associé à celui de la cellule souche hématopoïétique
CD34+/CD117+ (c-kit) et CD34+/CD38− [31, 32] .
Au total, l’ensemble de ces travaux converge vers un certain
nombre de points fondamentaux.
Les progéniteurs primitifs (déterminés par le phénotype ou les
LTC-IC, par exemple) sont diminués dans les AM : il existe donc
un déficit quantitatif du « pool » des cellules souches.
En revanche, l’existence d’un déficit qualitatif de la cellule
souche chez les patients atteints d’AM est beaucoup moins docu-
mentée. Cependant, Maciejewski a démontré que la capacité
clonogénique des cellules CD34+ médullaires et que le nombre de
colonies générées par LTC-IC chez des patients atteints d’aplasie
étaient diminués, et que ces anomalies persistaient chez les
patients en rémission apparente de leur maladie, suggérant donc
une atteinte à la fois quantitative et qualitative des cellules médul-
laires CD34+ chez ces patients [27] .
Aplasie médullaire, maladie
du microenvironnement médullaire
Dans les travaux de culture médullaire à long terme (cf. supra),
la réalisation d’expériences de croisement (cross-over), comparant
la pousse de cellules médullaires de patients aplasiques sur un
stroma normal à la pousse de cellules de sujets sains sur des
stromas issus de patients atteints d’AM, a permis de suggérer
fortement que l’AM est, dans la majorité des cas étudiés, une
maladie de la « cellule souche » et non une maladie du microen-
vironnement [23–25] . De plus, le stroma des patients aplasiques est
capable de soutenir la fonction de cellules CD34+ isolées à par-
tir de moelle osseuse de sujets sains [28] . Cependant, deux études
semblent aussi montrer l’existence d’un déficit du microenviron-
nement médullaire chez une minorité de patients aplasiques. La
première, du groupe de Bâle, montre l’existence d’un déficit de
croissance du stroma chez des patients étudiés après traitement
par sérum antilymphocytaire [33] . La seconde, du groupe de Seat-
tle, montre, dans une série de 89 patients, que six d’entre eux
(7 %) ne peuvent établir un stroma dans un système de culture
à long terme [34] . Au total, une atteinte du stroma semble exister
chez un certain nombre de patients (moins de 10 % des AM ?).

EMC - Hématologie 5
13-008-A-50  Aplasies médullaires acquises
La question est donc d’élucider chez ces patients l’origine de ce
défaut : défaut quantitatif des cellules stromales (ou de leur précur-
seurs) ou anomalie d’un précurseur commun des cellules souches
hématopoïétiques et du stroma.
Enfin, dans ce chapitre il est classique d’envisager le rôle des
cytokines et des facteurs de croissance (et/ou de leurs récep-
teurs) dans la survenue d’une insuffisance médullaire. Ces facteurs
stimulant l’hématopoïèse sont presque toujours élevés chez les
patients atteints d’AM. Exception faite de la diminution de la pro-
duction d’interleukine 1 (IL-1␣ et ␤), il n’est pas de molécules de
cette classe dont on n’ait pas rapporté l’augmentation de produc-
tion dans les aplasies. Le rôle de deux d’entre elles, impliquées
dans la régulation de la fonction des cellules souches (ligand de
flt3 et couple c-kit/kit-ligand [KL]), a été étudié au niveau de la pro-
téine et de l’acide ribonucléique messager. Bien que le niveau de la
protéine KL sérique soit dans les limites inférieures de la normale
chez les patients aplasiques [35] , le niveau des messagers de KL et de
c-kit mesuré dans le stroma des cultures médullaires à long terme
n’est pas diminué [36] . Quant au ligand de flt3, son niveau plasma-
tique et sérique est augmenté chez les patients atteints d’AM [37]
mais ne semble pas capable d’agir en synergie avec d’autres fac-
teurs pour stimuler la croissance des progéniteurs myéloïdes chez
les patients atteints d’aplasie [38] .
Aplasie médullaire, maladie dysimmunitaire
Depuis les premières descriptions d’amélioration de
l’insuffisance médullaire des AM après traitement immuno-
suppresseur, l’hypothèse d’une étiologie « auto-immune » a été
défendue par un certain nombre d’auteurs, qui ont étayé cette
hypothèse par des travaux expérimentaux. Les premiers travaux
(revue dans [2, 21, 22] ) ont montré la présence, dans le sang péri-
phérique de patients atteints d’AM, d’un nombre anormalement
élevé de lymphocytes T activés (CD4+ et/ou CD8+, exprimant le
récepteur de l’IL-2 [CD25]). Des expériences de cultures médul-
laires, en présence de lymphocytes T autologues, ont suggéré
l’action suppressive de ces lymphocytes T sur la formation de
colonies de progéniteurs myéloïdes. L’action suppressive de ces
populations T peut être médiée soit par une action cytolytique
directe sur les progéniteurs médullaires – démontrée par des tests
fonctionnels de type cytotoxicité lymphocytaire T (CTL) ou
CTL-p (cytotoxicité des précurseurs lymphocytaires) –, soit de
façon indirecte via la sécrétion de cytokines inhibitrices [39] . Sur
les plans phénotypique et fonctionnel, il a été décrit :
• une augmentation du nombre des lymphocytes
CD8+/HLADR+, des cellules NK (CD56+) dans la moelle,
une diminution des cellules NK-T [40] et des lymphocytes T-␣␤
dans le sang de ces patients [41] , et une augmentation des
cellules CD8+/CD28+ et CD8+/CD28+/CD57− ;
• l’existence de clones de lymphocytes T CD4+ qui :
◦ prolifèrent en présence de cellules CD34+ irradiées auto-
logues,
◦ produisent de l’interféron ␥ (IFN␥),
◦ ont une capacité d’inhibition de la formation de colonies de
type CFU-GM et BFU-E sans exercer une activité cytotoxique
directe [42] ,
◦ comportent une polarisation vers un phénotype de type
TH1 [43] ;
• une augmentation du nombre des lymphocytes T␥␦ TCS1-
positifs, dans le sang et la moelle [44] ;
• plus récemment :
◦ une diminution de la population T régulatrice CD4+ CD25+
Foxp3+ [45] ;
◦ une augmentation de la population Th17 (CD4+ sécrétant de
l’IL-17) [46] .
Mais cette hypothèse auto-immune a surtout été étayée par la
démonstration que le répertoire des lymphocytes T des patients
atteints d’aplasie était profondément remanié, avec présence de
familles V␤ d’apparence mono- ou oligoclonale au diagnostic,
qui disparaissent ou diminuent significativement lors de la rémis-
sion [47, 48] . Le rôle du système immunitaire via la sécrétion de
cytokines inhibitrices tels l’IFN␥, le tumor necrosis factor ␣ (TNF␣)
ou la macrophage inflammatory protein 1α a été exploré en détail
6 EMC - Hématologie
ces dernières années. L’IFN␥ est exprimé dans les cellules mono-
nucléées médullaires d’enfants ou d’adultes atteints d’AM, mais il
est absent chez les sujets sains témoins [43, 49, 50] . Il agit sur les cel-
lules CD34+/CD38− en induisant l’expression de CD95-Fas [51, 52]
(cette action est médiée par l’interferon regulatory factor 1 et l’oxyde
nitrique). L’IFN␥ et le TNF␣ suppriment à la fois la genèse de progé-
niteurs précoces et celle des LTC-IC. Puisque l’antigène Fas est un
récepteur qui induit des signaux conduisant à une apoptose cellu-
laire, ceci suggère que l’augmentation de CD95 chez ces patients
est le reflet du rôle du système Fas-récepteur/Fas-ligand dans la
genèse (par apoptose) de l’insuffisance médullaire des aplasies.
L’ensemble de ces éléments peut être considéré comme des
arguments indirects en faveur d’une origine auto-immune des
AM acquises. Des éléments convaincants ont cependant renforcé
cette hypothèse. En effet, il a été montré l’existence de clones
de cellules CD4 dont la fonction cytotoxique vis-à-vis de cellules
médullaires autologues de phénotype immature est restreinte par
le système HLA du patient [40] . Ces clones CD4 ont de plus une
action cytotoxique indirecte via l’IFN␥.
Des travaux ont aussi démontré que la séquence des fragments
CDR3 des lymphocytes CD8 était redondante chez les patients
atteints d’aplasie, ce qui suggère fortement l’expansion de ces
lymphocytes vis-à-vis d’un antigène [53] .
L’étude de l’expression des gènes par les techniques de puces
a permis de montrer un profil d’expression des cellules CD34
compatible avec une cible en état de mort cellulaire à la suite
d’une atteinte immunitaire [54] . Utilisant la même technique, les
mêmes auteurs ont pu montrer que les lymphocytes CD4 et CD8
expriment un profil compatible avec un état d’activation, de cyto-
toxicité et de recrutement au niveau médullaire [55] .
Enfin, les travaux du groupe de Nakao ont pour la première
fois permis d’isoler un autoantigène (la protéine 1 associée à
l’inhibiteur du récepteur au diazépam) [56] , ce qui représente la
preuve absolue de l’origine auto-immune de certaines AM. Un
phénomène d’échappement de cible de ces lymphocytes cyto-
toxiques par délétion de certains haplotypes HLA a aussi été décrit
par le même groupe.
Hématopoïèse clonale et aplasie médullaire
L’incidence d’hémopathies malignes chez les patients traités
par immunosuppression pour une AM est élevée. Une telle inci-
dence a conduit certains auteurs à considérer certaines formes
d’AM comme des maladies prémalignes (revue dans [3] ). L’étude
de la clonalité de l’hématopoïèse, par l’étude du polymorphisme
des fragments de restriction de gènes liés au chromosome X chez
les patientes aplasiques, a été réalisée par quatre groupes, à ce
jour. Les deux premières études, publiées en 1991, conduisaient à
des conclusions divergentes [57] . Deux études ont ensuite montré
la rareté d’un profil clonal (deux patientes sur 20 pour Tsuge [58]
et quatre sur 30 pour Ragavashar [59] ). La raison d’une telle dis-
parité des résultats publiés est liée sans doute à l’absence de
vérification d’un profil de lyonisation extrême des patientes (inac-
tivation inégale des deux allèles) dans les deux premières études [3] .
D’autres auteurs ont recherché la présence de mutations de la
famille des gènes ras et du gène p53, dont on connaît la fréquence
dans les hémopathies myéloïdes malignes. De telles mutations ont
rarement été mises en évidence chez les patients atteints d’AM [3] .
Aplasie médullaire et hémoglobinurie
paroxystique nocturne
Les interrelations entre hémoglobinurie paroxystique nocturne
(HPN) et AM sont connues depuis de nombreuses années : environ
30 à 40 % des patients avec AM traitée par immunosuppression
développent une HPN, clinique ou biologique [60] , et environ 30 %
des patients ayant une HPN se présentent avec une pancytopénie.
La cytométrie en flux a permis de détecter précocement l’anomalie
caractéristique des HPN : l’absence d’expression membranaire des
protéines liées par une ancre glycosyl phosphatidyl-inositol (GPI)
69. De plus, le gène PIG-A responsable de la maladie a été cloné
et les anomalies moléculaires décrites chez les patients atteints
d’HPN.

Six groupes ont étudié des patients aplasiques à la recherche
d’un défaut d’expression des molécules GPI par cytométrie en
flux [61–65] . Près de 400 patients ont ainsi été étudiés et un défi-
cit d’expression a été détecté chez près de 40 % d’entre eux. Enfin,
une étude du groupe européen d’étude des AM au sein de l’EBMT
a permis d’étudier plus d’une centaine de patients au diagnostic.
Parmi ceux-ci, 35 % présentaient un syndrome de déficit des molé-
cules GPI, alors même que, par définition dans cette étude, tous
les patients avaient un test de Ham négatif.
D’autres études ont permis de caractériser les anomalies géno-
miques du gène PIG-A chez des patients présentant un déficit
d’expression des molécules GPI et une AM [65–67] . Les mutations
sont semblables à celles décrites dans l’HPN « classique », même
si certains ont décrit un hot spot de mutations dans l’exon 2 de
PIG-A chez les patients atteints du syndrome aplasie/HPN [67] .
Enfin, à la fois chez les patients atteints d’HPN « classique »
et chez ceux présentant un syndrome aplasie/HPN, le sous-
type HLA-DR2, lié aussi à d’autres maladies auto-immunes, est
surreprésenté [68] .
Au total, au moins 30 % des aplasies considérées autrefois idio-
pathiques sont en fait des syndromes aplasie/HPN.
Concept global de la physiopathologie
des aplasies médullaires
À l’exception éventuelle de l’AM induite par des toxiques
agissant directement sur la cellule souche telles les irradiations
ionisantes ou le benzène, il est improbable que l’on puisse
démontrer qu’un seul des mécanismes envisagés soit tenu pour
seul responsable de l’insuffisance médullaire des AM. Sous le
vocable d’AM est réuni un ensemble de pathologies aux méca-
nismes physiopathologiques intriqués. Nissen a émis l’hypothèse
d’une reconnaissance par le système immunitaire d’une altéra-
tion intrinsèque des cellules souches conduisant à l’apparition
d’une insuffisance médullaire [69] . L’efficacité du traitement immu-
nosuppresseur permet une amélioration de la formule sanguine
et du myélogramme, mais ces patients gardent une hématopoïèse
foncièrement anormale et diminuée. De plus, l’atteinte primitive
persiste et peut constituer la première étape vers la transforma-
tion cellulaire (initiation) qui conduit chez certains patients au
développement d’un syndrome myélodysplasique. Au contraire,
le système immunitaire peut être le primum movens dans d’autres
cas, comme le suggèrent Young et Maciejewski [2] . Ces auteurs
émettent l’hypothèse que le système immunitaire reconnaît un
épitope d’origine médicamenteuse ou virale présent aussi sur la
cellule souche et la prend pour cible, ce qui conduit à une déplé-
tion du pool des cellules souches. Dans ce cas, après traitement
immunosuppresseur, l’hématopoïèse résiduelle est ici aussi forte-
ment altérée et sujette à transformation.
 Traitement
Les AM peuvent être traitées :
• soit par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe
de moelle osseuse, de cellules souches périphériques ou de sang
de cordon), qui conduit au remplacement de l’hématopoïèse
du malade par celle du donneur ;
• soit par traitement immunosuppresseur.
Mais, quelle que soit la modalité thérapeutique choisie, selon
les critères définis (cf. infra), une place fondamentale de la théra-
peutique de ces affections revient au traitement symptomatique
de réanimation hématologique. Dans cette partie thérapeutique,
nous envisagerons successivement les traitements symptoma-
tiques, puis les résultats respectifs de la greffe et du traitement
immunosuppresseur, enfin la place respective de ces deux options
thérapeutiques sera discutée dans un troisième temps.
Mesures symptomatiques
Les infections bactériennes peuvent être rapidement fatales
chez ces patients très neutropéniques. Il s’agit donc d’une urgence
EMC - Hématologie
Aplasies médullaires acquises  13-008-A-50
thérapeutique et, en cas de fièvre, les patients doivent rapidement
recevoir une antibiothérapie à large spectre (revues dans [2, 21, 30] ).
De manière plus spécifique, les patients atteints d’AM sont
particulièrement à risque d’infection fongique. Les infections fon-
giques à Candida ou Aspergillus constituent à l’heure actuelle une
des causes principales de décès de ces patients.
Les hémorragies liées à la thrombopénie, souvent profonde,
constituent une autre cause importante de décès. L’anémie est
constante. La correction de la thrombopénie et de l’anémie fait
partie des mesures symptomatiques indispensables dans la prise
en charge de ces patients, qui doivent avoir un phénotypage
érythrocytaire complet dès le diagnostic. Cependant, si la néces-
sité des transfusions est évidente en cas d’anémie mal tolérée
ou de syndrome hémorragique, la politique transfusionnelle de
ces patients est parfois difficile à établir. En effet, il faut à tout
prix éviter une allo-immunisation transfusionnelle qui peut obé-
rer les résultats ultérieurs d’une greffe (cf. infra) ou conduire à des
situations inextricables chez certains patients traités par immu-
nosuppression (allo-immunisations multiples). En conclusion, en
dehors d’un contexte d’urgence, toute indication de transfusion
chez un patient ayant une AM doit être réfléchie (les règles habi-
tuelles de transfusion en cas d’hémoglobine inférieure à 8 g/dl
et de plaquettes inférieures à 20 Giga/l sont moins strictement
applicables ici).
Greffe de moelle
Greffe de moelle à partir d’un donneur HLA
géno-identique de la fratrie
La greffe constitue la seule thérapeutique réellement cura-
tive des AM acquises( [70–72] et revues dans [2, 21, 73–76] ). En effet, le
traitement immunosuppresseur permet d’obtenir des rémissions
hématologiques de longue durée, et un taux de survie à long
terme proche de celui de la greffe dans certains cas (cf. infra).
Il n’en demeure pas moins que l’hématopoïèse d’un patient après
traitement immunosuppresseur reste profondément anormale (cf.
supra) et potentiellement sujette à une évolution clonale (MDS ou
leucémie aiguë). Cependant, le traitement par greffe se heurte à
trois écueils majeurs :
• le premier est d’origine génétique ; en effet la probabilité d’avoir
un donneur HLA identique dans une fratrie n’est que de 25 % ;
• ensuite, la greffe ne peut être envisagée, comme traitement
de première intention, que chez des sujets jeunes (moins de
45–50 ans) ;
• enfin, même chez des sujets jeunes, ayant un donneur familial
HLA génotypiquement identique, la mortalité liée à la greffe
demeure de 10 à 30 % selon les études.
Les résultats récents de la greffe sont résumés dans le Tableau 5.
Deux sources principales permettent d’estimer ces résultats : celle
d’institutions isolées ayant une longue expérience de la greffe
dans les AM (mais qui peuvent avoir un biais de recrutement)
et celle des registres (européens [EBMT] ou internationaux [Inter-
national Bone Marrow Transplant Registry]) qui rapportent des
résultats sur de larges séries (mais dont les sources, basées sur
un enregistrement volontaire des cas, sont beaucoup plus hété-
rogènes). Cependant, quelle que soit l’origine de ces publications,
et tenant compte des intervalles de confiance des calculs statis-
tiques, un point fondamental semble se dégager : l’amélioration
des résultats à long terme depuis le milieu des années 1980,
permettant d’espérer aujourd’hui, après allogreffe de moelle
osseuse, une probabilité de survie de l’ordre de 80 à 90 %.
Le risque de maladie du greffon contre l’hôte et de pneu-
mopathie interstitielle a diminué durant la période de temps
étudiée, alors que le risque de non-prise ou de rejet du gref-
fon est resté relativement constant. L’augmentation significative
de la survie après ajustement statistique des paramètres inhé-
rents au patient, à la maladie et à la transplantation, est liée
à une diminution significative de la mortalité pendant les
trois premiers mois qui suivent la greffe [77] . L’analyse des fac-
teurs pouvant expliquer cette diminution a montré que les
mesures de réanimation hématologique (antibiotiques, antivi-
raux, politique transfusionnelle, etc.) et surtout l’introduction de
la ciclosporine dans la prophylaxie de la maladie du greffon contre
7
13-008-A-50  Aplasies médullaires acquises
Tableau 5.
Résultats de la greffe de moelle dans les aplasies médullaires.
n Rejet/non-prise
(%)
Hôpital 107 3 36
Saint 143 3 /
Louis [71, 80, 81]
61 3 IC : 15 % à 3 mois
UCLA [70]
290 17
Seattle, FHCRC [72] 168 11
IBMTR [77]
1305 11–20
EBMT [75] Avant 1990 = 1030 / /
Après 1990 = 1047
IC : incidence cumulée.
a
90 % (à 5 ans) chez les patients recevant l’association cyclophosphamide et sérum antilymphocytaire.
l’hôte étaient responsables de cette diminution de la mortalité
précoce post-greffe. En revanche, la mortalité tardive (après deux
ans) a peu changé au cours du temps et demeure de l’ordre
de 8 à 10 % : elle est avant tout liée à l’immunodépression
liée à maladie chronique du greffon contre l’hôte [78, 79] . Trois
études [39, 80, 81] ont particulièrement décrit la survie à long terme
et bien mis en exergue le problème des complications tardives
de ces greffes pour une hémopathie non maligne. Enfin, dans
cette partie consacrée à la greffe, nous voudrions insister sur trois
points.
Problème du rejet ou de la non-prise du greffon
Ce problème relativement rare dans les greffes de moelle osseuse
pour leucémie demeure un problème significatif après greffe pour
AM. Son incidence (10 à 20 % selon les séries) a peu varié au
cours du temps. Le rejet demeure associé à une forte mortalité,
les secondes greffes dans cette situation ne permettant une survie
à long terme que chez environ un tiers des patients. Cependant,
les facteurs de risques de non-prise ou de rejet du greffon sont à
l’heure actuelle mieux connus. L’incidence des rejets/non-prises
est significativement diminuée :
• si le greffon est riche (nombre de cellules mononucléées) et non
manipulé ;
• si le patient n’est pas allo-immunisé contre des antigènes
majeurs ou mineurs d’histocompatibilité (d’où l’importance
fondamentale d’une politique transfusionnelle adaptée à ces
patients) (cf. supra) ;
• si le conditionnement prégreffe est suffisamment immunosup-
presseur.
L’association de sérum antilymphocytaire (SAL,
Thymoglobuline® , 2,5 mg/kg/j pendant 5 jours) et de cyclo-
phosphamide (Cy, 200 mg/kg), décrite par le groupe de Seattle,
est à l’heure actuelle le conditionnement de référence dans les
AM, comme l’a démontré un essai international randomisé [82] .
Il permet de réduire la probabilité de rejet/non-prise à moins de
5 % [39, 80, 81] .
Maladie du greffon contre l’hôte
L’incidence de maladie du greffon contre l’hôte aiguë sévère
a diminué de manière significative depuis l’introduction de la
ciclosporine : d’environ 40 % dans les années 1980 à environ
15 % à l’heure actuelle. Elle est d’autant plus fréquente et sévère
que le patient est plus âgé, et rend compte de la différence de
survie observée chez les sujets jeunes (moins de 20 ans : probabi-
lité de survie d’environ 90 %), par rapport aux sujets plus âgés,
dont la probabilité de survie est de l’ordre de 70 %. Une étude
randomisée a démontré la supériorité de la prophylaxie par ciclo-
sporine plus méthotrexate par rapport à la ciclosporine seule [83] .
L’introduction de l’alemtuzumab, prônée par les auteurs anglais,
permettrait de réduire ce risque, mais au prix d’une augmentation
des rejets [84] .
Source de cellules
Des études internationales ont désormais très clairement
démontré que l’utilisation de greffons de cellules souches
8 EMC - Hématologie
Maladie du greffon Maladie du greffon contre Survie actuarielle
contre l’hôte aiguë (%) l’hôte chronique (%) (%)
35 68 ± 10 (à 5 ans)
50 65 ± 4 (à 10 ans) a
IC : 32 % à 72 mois 87,5 (à 6 ans)
21 12 78 ± 15 (à 5 ans)
34.5 40 69 (à 15 ans)
19–39 32–37 % 48 ± 7 à 66 ± 6 (à
5 ans)
/ 56 (à 5 ans)
80 (à 5 ans)
périphériques est associée à une incidence inacceptable de mala-
die du greffon contre l’hôte chronique et à une survie inférieure
par rapport aux greffons médullaires [85, 86] .
Au total, les bases de la greffe à partir d’un donneur géno-
identique pour une aplasie acquise du sujet jeune se résument
en quelques points :
• greffe urgente avant immunisation ;
• avec un greffon médullaire ;
• après un conditionnement par Cy et SAL ;
• et avec une prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte
par ciclosporine plus méthotrexate.
Greffe de moelle à partir d’un donneur non-HLA
identique de la fratrie ou à partir d’un donneur
non apparenté
Dans la mesure où la plupart (75 %) des patients n’ont pas de
donneur HLA génotypiquement identique, un certain nombre
d’équipes ont eu recours à l’utilisation de donneurs « alternatifs » :
non-HLA identiques de la fratrie ou non apparentés (revue
dans [87] ). Les résultats de ce type de greffe sont demeurés cepen-
dant pendant des années bien en deçà de ceux des greffes
pratiquées à partir d’un donneur HLA génotypiquement identique
de la fratrie, puisque la probabilité de survie à long terme dans
cette situation n’excédait pas 40 % dans la plupart des séries. Ces
résultats historiques décevants, liés avant tout à une forte inci-
dence de maladie du greffon contre l’hôte et à un fort taux de
rejet, doivent cependant être examinés à la lumière des données
suivantes :
• les progrès actuels dans les critères de sélection des donneurs
par biologie moléculaire permettent de choisir des donneurs
dont la compatibilité avec le receveur dans le système HLA est
bien supérieure à celle utilisée dans les premières greffes ;
• les résultats obtenus depuis le début des années 2000, grâce au
typage HLA de haute résolution et aux progrès de la réanima-
tion hématologique (antifongiques et antiviraux), permettent
chez l’enfant et l’adulte jeune d’espérer des survies à long terme
proches de 80 % [88] .
Ces deux points expliquent que les équipes spécialisées posent
maintenant régulièrement l’indication de greffe à partir d’un don-
neur non apparenté chez les enfants et jeunes adultes après échec
ou rechute(s) d’un traitement immunosuppresseur (à condition
d’une compatibilité allélique stricte aux loci HLA-A, -B, -C, DRB1
et DQB1).
Traitements immunosuppresseurs
Les traitements immunosuppresseurs ont évolué depuis les
20 dernières années, et leurs résultats à long terme se sont grande-
ment améliorés. La survie à cinq ans est passée de 50 % environ
chez les patients traités avant 1980 à plus de 70 % chez les patients
traités depuis lors.

Sérum antilymphocytaire
Le SAL a été la première thérapeutique immunosuppressive uti-
lisée dans cette maladie (revue dans [89] ). Bien que son action
immunosuppressive chez les patients et ses propriétés immu-
nomodulatrices in vitro soient reconnues depuis des années,
son mécanisme d’action demeure très incomplètement démem-
bré. L’étude de la spécificité des anticorps contenus dans le SAL
a montré que ceux qui persistaient le plus longtemps in vivo
étaient dirigés contre des molécules qui assurent la transduction
du signal d’activation du lymphocyte T et contre des molécules
d’adhésion [90] . Le rôle, les effets secondaires et les résultats du trai-
tement des AM par le SAL ont fait l’objet de revues [89] . Des études
randomisées ont d’abord montré la supériorité du SAL par rap-
port au traitement symptomatique (transfusions et antibiotiques).
La médiane d’obtention d’une réponse hématologique (mesurée
sur l’augmentation des polynucléaires neutrophiles) est toujours
longue avec le SAL, de l’ordre de trois mois. De plus, l’importance
de la réponse et le délai d’obtention de cette dernière varient consi-
dérablement d’un patient à l’autre. Ces deux derniers points, ainsi
que la non-standardisation de la définition de la réponse au traite-
ment, expliquent la variabilité des taux de réponse rapportés après
traitement par SAL. Néanmoins, on peut estimer que 50 à 60 %
des patients ont une réponse hématologique au SAL [91] . Enfin,
cette réponse est largement fonction de la sévérité de l’aplasie (cf.
supra) : d’après les données de l’EBMT, la survie à six ans après trai-
tement par SAL est de l’ordre de 80 % pour les formes non sévères,
mais seulement de 40 % pour les formes sévères ou très sévères
(polynucléaires neutrophiles inférieurs à 0,2 Giga/l). Les effets
secondaires du SAL sont de deux ordres : l’aggravation initiale de la
leucopénie et de la thrombopénie d’une part, et la maladie sérique,
d’autre part. Cette dernière complication a pratiquement disparu
depuis l’administration concomitante de corticoïdes (1 à 2 mg/kg)
avec le SAL.
Cependant, des éléments récents ont complexifié l’utilisation
de ce vieux médicament. Deux sources de production animale
du SAL existent : le cheval et le lapin. Une étude randomisée
américaine [92] et une étude cas–témoin européenne (en cours de
publication) viennent toutes deux de démontrer la supériorité du
SAL de cheval, non seulement en termes de réponse mais aussi
de survie. Celui-ci doit donc être considéré comme la source de
référence.
Ciclosporine
La ciclosporine est une molécule qui bloque spécifiquement
l’activation et la prolifération du lymphocyte T en inhibant
l’activité phosphatase de la calcineurine. D’introduction plus
récente que le SAL dans le traitement de l’AM, elle a d’abord été
testée chez des patients en rechute après traitement par SAL [93] .
Le taux de réponse global de la ciclosporine donnée seule (sans
SAL ni androgènes) est d’environ 50 %. Comme pour le SAL, le
taux de réponse au traitement par la ciclosporine est d’autant plus
important que la maladie est moins sévère (60 % dans les formes
non sévères, 34 % dans les formes sévères et seulement 25 % pour
les formes très sévères de la maladie). L’efficacité de la ciclospo-
rine comme traitement initial de la maladie, chez des patients
non antérieurement traités, a été testée dans un essai randomisé
(ciclosporine versus SAL) qui a inclus 94 patients présentant une
forme sévère de la maladie. À trois mois, les patients qui n’avaient
pas répondu à la ciclosporine (ou au SAL) recevaient du SAL (ou
de la ciclosporine). La survie des patients dans les deux groupes
thérapeutiques a été similaire (67 % au total) [94] . Une fois encore,
le caractère très sévère de l’aplasie était, dans cette étude, le facteur
principal influençant la survie. La ciclosporine est habituellement
administrée à la dose de 5 mg/kg/j, en deux prises, pour une durée
minimale de trois mois. Les effets secondaires sont ceux habituels
de la ciclosporine, notamment toxicité rénale et hypertension
artérielle.
Autres immunosuppresseurs
Le mycophénolate mofétil, la rapamycine, ont été utilisés en
association avec le SAL (cf. infra). L’alemtuzumab a été utilisé
récemment en cas de rechute ou chez des patients réfractaires,
EMC - Hématologie
Aplasies médullaires acquises  13-008-A-50
et semble être un médicament intéressant chez certains patients,
dans cette situation [92] ; ces résultats méritent d’être confirmés par
un essai randomisé.
Traitements combinés
Place actuelle des androgènes
Les androgènes ont été utilisés seuls pour traiter les AM dans
les années 1960, et depuis en association au SAL. La réponse au
traitement par les androgènes est généralement meilleure dans les
formes non sévères de la maladie. Dans une série de 429 patients,
Najean et Haguenauer rapportent une survie à cinq ans d’environ
40 % et, dans le suivi à long terme de cette cohorte, un risque de
décès tardifs de 20 % [95] . Un essai randomisé de l’EBMT incluant
134 patients a comparé le traitement par SAL seul (65 patients)
ou par SAL et oxymétholone (69 patients). La survie de ces deux
groupes de patients était identique [96] . Les androgènes n’ont donc
pas de place dans le traitement initial de l’AM, mais peuvent
cependant être utiles dans le traitement de certaines rechutes non
sévères de la maladie.
Association sérum antilymphocytaire-ciclosporine
C’est le traitement de référence des AM sévères et non sévères.
Une étude randomisée du groupe coopérateur allemand a en
effet montré la supériorité de l’association SAL et ciclosporine
(43 patients) par rapport au SAL seul (41 patients). À trois et six
mois, le taux de réponse était supérieur chez les patients traités
par la double association (respectivement 65 versus 39 % et 70
versus 46 %) [97] . Les résultats à long terme de cette étude avec un
suivi de plus de dix ans ont montré la supériorité de l’association
SAL et cyclosporine concernant la survie sans rechute, mais une
survie globale identique grâce au traitement de rattrapage par
l’association dans le bras SAL seul [98] . Depuis lors, ces résultats ont
été confirmés, notamment par le groupe de Bethesda, à court et à
long termes [99] . Point important, les deux études à long terme [98]
décrivent un risque de rechute d’environ 35 % et une dépendance
à la ciclosporine (empêchant l’arrêt ou la baisse de celle-ci) chez
30 % des patients. Enfin, dans les aplasies non sévères, une étude
européenne a aussi démontré la supériorité de l’association SAL
et ciclosporine par rapport à la ciclosporine seule, en termes de
survie sans maladie [100] .
Devant ces résultats à long terme et la dépendance de près d’un
tiers des patients à la ciclosporine, l’association au SAL d’autres
immunosuppresseurs a été testée en phase II et en phase III. Ni le
mycophénolate mofétil, ni la rapamycine en association au SAL
n’ont démontré d’avantage par rapport à l’association classique
SAL et ciclosporine [92, 101, 102] .
Place des facteurs de croissance hématopoïétiques
L’administration isolée de facteurs de croissance tels le
granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), l’IL-1 ou l’IL-3 s’est
avérée décevante dans le traitement des rechutes d’AM. De plus, il
est clair qu’il n’existe aucune place pour ces facteurs de croissance
utilisés seuls, en l’absence de traitement immunosuppresseur,
comme traitement de première intention [100] . Dans une étude
pilote de l’EBMT chez 40 patients, la triple association SAL, ciclo-
sporine et G-CSF avait permis d’obtenir un taux de réponse
supérieur à 80 % et une survie de plus de 90 % à près de trois
ans [103] . Ces résultats avaient été confirmés dans une série plus
importante de 100 patients [104] . Mais une étude randomisée de
l’EBMT n’a pas montré de supériorité de la triple association SAL,
ciclosporine et G-CSF par rapport à la double association SAL et
ciclosporine en termes de réponse hématologique, de diminu-
tion des épisodes infectieux et de survie globale [105] . Signalons
cependant que les résultats de cette étude sont difficiles à analy-
ser. En effet, le critère de jugement principal était l’augmentation
du nombre des polynucléaires et cet objectif a été atteint, puisque
les polynucléaires augmentent sous G-CSF. Toutefois, les effectifs
étaient insuffisants pour répondre aux questions concernant la
survie et les infections. C’est pourquoi l’EBMT a décidé de réali-
ser une deuxième étude SAL, ciclosporine et G-CSF, incluant plus
de patients, et dont les objectifs étaient la réponse au traitement
et la survie. Les résultats de cette étude ont confirmé ceux de la
première [106] . Le G-CSF a donc une place limitée (comme support
9
13-008-A-50  Aplasies médullaires acquises
lors d’un épisode infectieux) ; de plus, utilisé au long cours, il est
associé à une incidence accrue de MDS et de leucémies aiguës [107] .
Place du cyclophosphamide
Le groupe du Johns Hopkins Hospital a publié en 1996 des
résultats impressionnants après un traitement par cyclophos-
phamide seul (sans greffe) à la dose de 180 mg/kg, avec neuf
rémissions complètes sur dix [108] . Suite à ce travail, une étude ran-
domisée comparant le cyclophosphamide au SAL a été conduite,
mais a été interrompue prématurément après l’inclusion de 30
patients car les taux d’infections fongiques et de décès dans le bras
cyclophosphamide étaient significativement supérieurs à ceux du
bras SAL [109] . Il n’y a donc, à notre avis, aucune place pour le
cyclophosphamide à ces doses, et sans greffe, dans le traitement
des AM.
Greffe de moelle ou traitement
immunosuppresseur ?
Il est fondamental de garder d’emblée à l’esprit que la prise en
charge thérapeutique d’un patient atteint d’AM comprend plu-
sieurs éléments.
Les mesures symptomatiques (transfusions ou antibiothérapie)
sont des mesures d’urgence.
Le choix entre immunosuppression et greffe est fonction :
• de l’existence ou non d’un donneur HLA géno-identique (de la
fratrie), dont la probabilité globale est de 25 % ;
• de la gravité de la maladie (sévère, voire très sévère, versus non
sévère, selon les critères internationaux) ;
• de l’âge du patient, et l’on oppose l’enfant à l’adulte jeune
(40–45 ans) et à l’adulte de plus de 45 ans.
Compte tenu de ces remarques, on peut résumer les options
thérapeutiques comme suit :
• la greffe de moelle est le traitement de référence des AM sévères
du sujet jeune (moins de 45 ans) ayant un donneur HLA iden-
tique de la fratrie ;
• chez les patients plus âgés ou chez les patients (la majorité)
qui n’ont pas de donneur géno-identique dans la fratrie, le
traitement de première intention est le traitement immuno-
suppresseur par SAL et cyclosporine pour les formes les plus
sévères.
En effet, les études comparant ces deux modalités thérapeu-
tiques donnent des résultats parfois contradictoires, favorisant
soit la greffe, soit l’immunosuppression. Notons cependant que
ces études n’incluent pas toujours les mêmes types de patients
(patients plus jeunes avec des maladies plus sévères dans les séries
de patients greffés ; moins bon résultats de l’immunosuppression
chez les enfants, etc.).
Enfin, point important, le risque de complications à long terme
avec les deux options thérapeutiques fait partie de la discussion
thérapeutique. Après immunosuppression, les risques de MDS ou
de leucémie aiguë sont respectivement de 9,6 et 6,6 % à dix ans.
Le risque d’hémopathie myéloïde secondaire est d’autant plus
important que le sujet est âgé, a été splénectomisé ou a reçu
plusieurs traitements immunosuppresseurs [98] . Enfin, des études
japonaises et européennes ont rapporté que le G-CSF, prescrit à
fortes doses et pendant de nombreux mois, augmente le risque de
MDS [107, 110, 111] . Après greffe de moelle, le risque de tumeur solide
secondaire est significativement plus important que dans la popu-
lation générale (avec une incidence de l’ordre de 5 % à dix ans)
et lié à l’utilisation de l’irradiation dans le conditionnement et à
la maladie du greffon contre l’hôte chronique [112] . Enfin, avec les
deux types de traitement, le risque de complications non néopla-
siques, telles les nécroses osseuses induites par les corticoïdes, est
non négligeable [111] .
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G. Socié, Professeur des Universités, praticien hospitalier (gerard.socie@sls.aphp.fr).
A. Xhaard, Chef de clinique assistant.
Service d’hématologie-greffe, Centre de référence AM, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France.
Université Paris VII, Denis-Diderot.
M. Robin, Praticien hospitalier.
R. Peffault de Latour, Praticien hospitalier.
Service d’hématologie-greffe, Centre de référence AM, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Socié G, Xhaard A, Robin M, Peffault de Latour R. Aplasies médullaires acquises. EMC - Hématologie
2013;8(1):1-12 [Article 13-008-A-50].
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