7-034-D-13

Adénomes hépatocellulaires
J.-C. Nault

Les principales tumeurs hépatiques bénignes sont les kystes biliaires, les angiomes hépatiques, les hyper-
plasies nodulaires focales et les adénomes hépatocellulaires. Les adénomes hépatocellulaires sont des
tumeurs hépatocellulaires bénignes rares développées le plus souvent chez des femmes jeunes et favori-
sées par la prise de contraceptifs estroprogestatifs. Les deux principales complications sont l’hémorragie
tumorale (10 à 20 %) et la transformation maligne en carcinome hépatocellulaire (4 à 5 %). Différents
sous-types moléculaires d’adénomes reliés à des caractéristiques cliniques, histologiques et radiologiques
particulières ont été décrits : adénome muté HNF1A, adénome inflammatoire, adénome muté ␤-caténine
exon 3 et adénome muté ␤-caténine exon 7/8. Les adénomes mutés ␤-caténine exon 3 ont un risque
élevé de transformation en carcinome hépatocellulaire. L’arrêt des contraceptifs oraux est systématique
et la prise en charge de ces tumeurs doit être discutée en réunion pluridisciplinaire en fonction du sexe,
de la taille de la tumeur et du sous-type moléculaire. Les adénomes de moins de 5 cm développés chez
une femme et non mutés ␤-caténine exon 3 peuvent être simplement surveillés. À l’inverse, une chirurgie
doit être systématique pour les adénomes développés chez l’homme et discutée pour les adénomes de
plus de 5 cm ou mutés ␤-caténine exon 3 chez la femme.
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Mots-clés : Adénome hépatocellulaire ; Carcinome hépatocellulaire ; Tumeur hépatique bénigne ; HNF1A ;

␤-caténine ; Hyperplasie nodulaire focale

Plan hépatiques, les tumeurs dérivées des hépatocytes, les adénomes

■ Généralités sur les tumeurs hépatiques bénignes
■
Orientation diagnostique devant une tumeur hépatique
bénigne
■ Épidémiologie et facteurs de risque des adénomes
hépatocellulaires
Principaux facteurs de risque de survenue des adénomes
hépatocellulaires
■ Présentation clinique et diagnostic
■ Classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires
Adénome hépatocellulaire avec inactivation HNF1A
Adénome hépatocellulaire inflammatoire
Adénome hépatocellulaire muté ␤-caténine exon 3
Adénome hépatocellulaire muté ␤-caténine exon 7 et 8
Adénome hépatocellulaire non classé
■ Prise en charge des adénomes hépatocellulaires
■ Conclusion
 Généralités sur les tumeurs
hépatiques bénignes
Les tumeurs hépatiques bénignes peuvent être catégorisées en
fonction de leur origine cellulaire hépatique [1, 2] . On distingue
les tumeurs dérivées des cellules endothéliales, les angiomes
hépatocellulaires et les hyperplasies nodulaires focales, et les
1 tumeurs dérivées des cholangiocytes, les kystes biliaires [3, 4] . En
termes de fréquence, les angiomes hépatiques et kystes biliaires
sont plus fréquents (0,5 % de la population pour les angiomes
2
et 2 % pour les kystes biliaires) que les hyperplasies nodulaires
focales (0,05 % de la population) qui sont plus fréquentes que les
2 adénomes hépatocellulaires (0,001 à 0,005 % de la population) [1] .
Les kystes biliaires sont secondaires à une malformation
3 bénigne de la plaque ductale, entraînant la formation de kystes
4 liquidiens non connectés à l’arbre biliaire et tapissés de cellules
4 biliaires [4] . Les kystes biliaires sont fréquents, surtout chez les
4 patients de plus de 50 ans. Ces kystes sont asymptomatiques, ne
4 se compliquent pas, et ne nécessitent ni surveillance ni traite-
5 ment [1, 3] .
5 L’angiome hépatique est une malformation vasculaire avec
5 une cavité bordée de cellules endothéliales et remplie de sang
dont l’évolution n’est pas influencée par la prise de contraceptifs
5 oraux [4] . Les patients avec angiome sont le plus souvent asymp-
6 tomatiques, et l’angiome ne se complique quasiment jamais [3] .
L’abstention thérapeutique et l’absence de surveillance ainsi que
la poursuite des contraceptifs oraux sont la règle [1] .
L’hyperplasie nodulaire focale (HNF) est une tumeur non liée à
la prise de contraceptifs oraux [5, 6] . L’HNF est une lésion réaction-
nelle régénérative constituée d’une prolifération hépatocytaire
polyclonale induite par un apport hépatique artériel exclusif [7, 8] .
La théorie de la malformation vasculaire proposée par Wanless
suggère que la présence d’une anomalie vasculaire artérielle locali-
sée dans le foie entraîne une réaction de prolifération polyclonale
des hépatocytes qui s’organise en nodule de régénération [8] . Au

EMC - Hépatologie 1
Volume 12 > n◦ 4 > octobre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(17)80232-1

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7-034-D-13  Adénomes hépatocellulaires
niveau histologique, il existe une artère dystrophique dans une
cicatrice fibreuse centrale entourée de nodules hépatocytaires de
régénération [9] . Les HNF sont asymptomatiques et ne se com-
pliquent pas. Quand le diagnostic d’HNF est posé, l’abstention
thérapeutique est la règle [10] .
Les adénomes hépatocellulaires seront détaillés dans les cha-
pitres suivants.
Des tumeurs hépatiques bénignes beaucoup plus rares ont été
décrites dans la littérature tels les angiomyolipomes, les adénomes
biliaires, les cystadénomes hépatiques [4] .
“ Point fort
• Les angiomes hépatiques, hyperplasies nodulaires
focales et kystes biliaires ne se compliquent pas et donc
ne nécessitent ni traitement ni surveillance.
• Les angiomes hépatiques et hyperplasies nodulaires
focales ne sont pas liés à la prise de contraceptifs oraux.
 Orientation diagnostique devant
une tumeur hépatique bénigne
Le contexte suivant doit faire évoquer une tumeur hépatique
bénigne :
• nodule(s) hépatique(s) ;
• femme jeune (pour les HNF et les adénomes hépatocellulaires) ;
• pas d’hépatopathie sous-jacente ;
• pas d’antécédents de cancer ;
• marqueurs tumoraux normaux.
Devant une suspicion de tumeur hépatique bénigne, le but de
la prise en charge diagnostique consiste premièrement à élimi-
ner une tumeur maligne primitive (carcinome hépatocellulaire
ou cholangiocarcinome principalement) ou secondaire (méta-
stases) [1] . Dans un second temps, il faut faire le diagnostic du
type de tumeur hépatique bénigne afin d’éviter de faire un trai-
tement chirurgical inutile à une tumeur bénigne sans risque de
complications ou, à l’inverse, de ne pas opérer une tumeur hépa-
tique bénigne à risque de complications (principalement certains
types d’adénomes hépatocellulaires) (Fig. 1) [4] . Le contexte cli-
nique et l’imagerie ont un rôle clé dans l’algorithme diagnostique
d’une tumeur hépatique bénigne.
Dans le cadre d’une hépatopathie chronique, a fortiori devant
une cirrhose, la suspicion diagnostique doit se porter en pre-
mier lieu vers une tumeur maligne primitive [2] . Dans le même
sens, la notion d’un antécédent de cancer ou d’un cancer extra-
hépatique concomitant doit faire suspecter en premier lieu une
métastase hépatique. Chez un sujet sans antécédent de cancer ou
notion d’hépatopathie chronique, l’imagerie permet le plus sou-
vent de faire le diagnostic d’angiome hépatique, kyste biliaire et
d’hyperplasie nodulaire focale [2] .
L’imagerie hépatique a donc une place centrale dans
l’identification du type de tumeur bénigne hépatique.
L’échographie hépatique du fait de son faible coût, de son
accessibilité et du caractère non irradiant est souvent l’examen de
première intention qui permet de faire le diagnostic d’angiome
hépatique et kystes biliaires. L’imagerie par résonance magné-
tique (IRM) hépatique sans et avec injection de gadolinium
est l’examen « gold standard » de choix pour le diagnostic
des tumeurs hépatiques bénignes si l’échographie est mise en
défaut [2] .
Les kystes biliaires sont diagnostiqués par imagerie, le plus
souvent par échographie hépatique. L’échographie hépatique
montre une lésion hypoéchogène, homogène, sans cloison avec
renforcement postérieur [11] . Si un doute diagnostique existe à
l’échographie, l’IRM confirme le diagnostic de kyste biliaire en
montrant une lésion hypo-intense en T1 sans cloison, homo-
gène et hyperintense en T2 sans rehaussement après injection de
gadolinium [12] .
2 EMC - Hépatologie
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Pour les angiomes hépatiques de moins de 3 cm survenant sur
un foie sain sans antécédent de cancer, l’échographie hépatique
est suffisante pour faire le diagnostic en montrant une lésion
hyperéchogène homogène bien limitée aux contours arrondis ou
polylobés avec un renforcement postérieur (Fig. 1). Dans les autres
cas, l’IRM hépatique permet de poser un diagnostic dans la très
grande majorité des cas [11] . L’angiome est hyperintense en T2
et présente un rehaussement progressif de la périphérie jusqu’au
centre (en « motte ») de la phase artérielle à la phase tardive après
injection de gadolinium [12] . Une imagerie typique est suffisante
pour porter le diagnostic.
Si les diagnostics de kyste biliaire et d’angiome hépatique ont
pu être éliminés par l’imagerie, l’hyperplasie nodulaire focale et
l’adénome hépatocellulaire sont les deux diagnostics à évoquer
devant une tumeur hépatique solide a priori bénigne (Fig. 1).
L’IRM hépatique permet souvent de faire le diagnostic d’HNF en
montrant les caractéristiques suivantes :
• lésion iso- ou hypo-intense en T1 ;
• absence de capsule ;
• lésion homogène, sauf pour la cicatrice fibreuse centrale ;
• rehaussement diffus au temps artériel (sauf la cicatrice cen-
trale) ;
• rehaussement de la cicatrice fibreuse au temps portal et tardif.
Parfois, la cicatrice centrale peut manquer dans les HNF de
petite taille [12] . Si le diagnostic d’HNF reste encore indéterminé,
l’échographie de contraste (idéale pour les petites tumeurs de
moins de 3 cm) ou l’IRM hépatique avec injection de produit de
contraste spécifique hépatobiliaire permettent de faire le diagnos-
tic [13] . S’il existe un doute diagnostique à l’imagerie, en particulier
avec un adénome hépatocellulaire, une biopsie en foie tumoral et
non tumoral est nécessaire (Fig. 1). À l’histologie, l’HNF est carac-
térisée par une cicatrice fibreuse centrale au sein de laquelle on
trouve une artère dystrophique entourée de nodule de régénéra-
tion hépatique. Un immunomarquage de la glutamine synthétase
en carte de géographie est une aide précieuse au diagnostic [14, 15] .
Si l’IRM hépatique ne montre aucune des caractéristiques de
l’HNF, le diagnostic le plus probable est celui d’un adénome hépa-
tocellulaire.
“ Point fort
• Les angiomes hépatiques et hyperplasies nodulaires
focales sont le plus souvent diagnostiqués à l’imagerie.
• Les caractéristiques à l’imagerie des angiomes sont :
– lésion hyperéchogène homogène bien limitée aux
contours arrondis ou polylobés avec un renforcement
postérieur à l’échographie (tumeur < 3 cm) ;
– lésion hyperintense en T2, avec en T1 un rehausse-
ment progressif de la périphérie jusqu’au centre en
« motte » de la phase artérielle à la phase tardive à
l’IRM.
• Les caractéristiques à l’IRM des HNF sont :
– lésion iso- ou hypo-intense en T1 sans capsule et
homogène, sauf pour la cicatrice fibreuse centrale ;
– rehaussement diffus au temps artériel (sauf la cicatrice
centrale qui se rehausse au temps portal et tardif).
 Épidémiologie et facteurs
de risque des adénomes
hépatocellulaires
Les adénomes hépatocellulaires sont des tumeurs hépa-
tiques bénignes rares avec une incidence évaluée à 3 pour
100 000 femmes dans les années 1970 lors de la mise sur le marché
des contraceptifs estroprogestatifs [16] . Les adénomes hépatocellu-
laires surviennent chez la femme jeune âgée entre 20 et 40 ans,
avec un sex-ratio de huit femmes pour un homme [16] .
 Adénomes hépatocellulaires  7-034-D-13

Figure 1. Arbre décisionnel. Orientation diagnostique devant

Suspicion de tumeurs hépatiques bénignes une tumeur hépatique bénigne. Le diagnostic d’angiome
Pas d’hépatopathie chronique hépatique ou de kyste biliaire se fait quasi uniquement à
Pas d’ATCD de cancer l’imagerie. Le diagnostic d’hyperplasie nodulaire focale est sou-
Marqueurs tumoraux normaux vent porté d’après l’imagerie (IRM hépatique avec injection
Femme jeune (HNF et adénome) de gadolinium, échographie de contraste, IRM hépatique avec
produit de contraste hépatobiliaire) et parfois nécessite une
biopsie quand il existe un doute avec un adénome hépatocel-
lulaire ou une métastase hépatique. Pour l’instant, le diagnostic
Échographie hépatique
d’adénome hépatocellulaire se fait à l’histologie. ATCD : anté-
cédent ; HNF : hyperplasie nodulaire focale.

Kyste biliaire Angiome hématique

Lésion hypoéchogène, homogène, Lésion < 3 cm hypoéchogène,
sans cloison avec renforcement homogène, sans
postérieur cloison avec renforcement postérieur
Si doute diagnostique
IRM hépatique Si doute diagnostique IRM hépatique
ou tumeur > 3 cm

Lésion hypo-intense en T1 sans Lésion hyperintense en T2 et avec

cloison, homogène et hyperintense un rehaussement progressif en T1
en T2 sans rehaussement de la périphérie jusqu’au centre en
« motte » de la phase artérielle à la
phase tardive

Pas d’argument radiologique pour un kyste biliaire ou un angiome hépatique

IRM hépatique sans et avec injection de gadolinium

Hyperplasie nodulaire focale

• Lésion iso- ou hypo-intense en T1 sans capsule et homogène sauf pour la cicatrice
fibreuse centrale
• Rehaussement diffus au temps artériel (sauf cicatrice centrale qui se rehausse au
temps portal et tardif)
Si doute diagnostique

Échographie de contraste (tumeur < 3 cm)

ou IRM hépatique avec produit de contraste hépatobiliaire

Si doute diagnostique

Biopsie tumorale et non tumorale

Adénome hépatocellulaire
Diagnostic histologique (biopsie ou pièce de résection)
Sous-typage par immunohistochimie ou biologie moléculaire

Avant l’introduction de la pilule, la description d’adénomes
hépatocellulaires était exceptionnelle dans la littérature. De plus,
les pays où la pilule estroprogestative est peu utilisée, comme
l’Asie, ont une incidence beaucoup plus faible d’adénomes
hépatocellulaires [17] . L’incidence actuelle des adénomes hépato-
cellulaires dans le contexte d’utilisation de contraceptifs oraux
faiblement dosés est inconnue. Parfois, différents types de
tumeurs hépatiques bénignes (angiome hépatique, HNF et adé-
nome hépatocellulaire) peuvent coexister dans le foie d’un même
patient [17] .
Principaux facteurs de risque de survenue
des adénomes hépatocellulaires
La contraception estroprogestative est l’un des principaux fac-
teurs de risque reconnu [18] . Des cas de régressions d’adénomes
après arrêt des contraceptifs ont été rapportés dans la littérature.
De manière générale, le taux d’exposition aux estrogènes, que ce
soit par le sexe (féminin), la prise de contraceptifs estroprogesta-
tifs, et la grossesse, est un facteur de risque majeur de survenue et
de croissance des adénomes hépatocellulaires [18] .
La prise d’androgène que ce soit à visée thérapeutique comme
dans l’anémie de Fanconi ou à visée récréative (pratique du body-
building) favorise la survenue des adénomes hépatocellulaires [19] .
Ses adénomes sont à risque de transformation maligne et peuvent
aussi régresser de manière spectaculaire après arrêt des andro-
gènes [20] .
La glycogénose de type 1 est une maladie orpheline diagnosti-
quée pendant l’enfance et secondaire à une mutation germinale
de la glucose-6-phosphatase. Cette maladie génétique entraîne
des hypoglycémies néonatales et un retard de croissance. À l’âge
adulte, 50 % des patients avec une glycogénose de type 1 déve-
loppent des adénomes hépatocellulaires, souvent multiples [21, 22] .
Les maladies vasculaires du foie comme le syndrome de Budd-
Chiari, l’agénésie de la veine porte ou les cardiopathies chroniques

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7-034-D-13  Adénomes hépatocellulaires
comme la tétralogie de Fallot favorisent la survenue de tumeurs
hépatiques malignes comme les carcinomes hépatocellulaires, ou
bénignes comme les hyperplasies nodulaires focales ou les adé-
nomes hépatocellulaires [23] .
Le syndrome de McCune-Albright est l’association de dystro-
phie osseuse, d’adénomes hypophysaires et thyroïdiens, ainsi que
de taches cutanées « café au lait » secondaires à une mutation en
mosaïque du gène GNAS [24] . Des adénomes hépatocellulaires ont
été décrits chez ces patients [25] .
La mutation germinale HNF1A est responsable du diabète de
type 2 autosomique dominant dit « MODY3 » survenant chez
l’adulte jeune et pouvant favoriser la survenue d’adénomes [26] .
“ Point fort
Les principaux facteurs de risque des adénomes hépato-
cellulaires sont :
• la contraception par estroprogestatifs ;
• la prise d’androgènes ;
• la glycogénose de type 1 ;
• les maladies vasculaires du foie ;
• le syndrome de McCune-Albright ;
• les mutations germinales HNF1A (adénomatose familiale
avec diabète MODY3).
 Présentation clinique
et diagnostic
Dans plus de 50 % des cas, les patients avec adénomes
hépatocellulaires sont asymptomatiques [27] . Dans ce cas, le
diagnostic est fait fortuitement à l’imagerie ou guidé par
la présence d’anomalie du bilan hépatique (augmentation
des gammaglutamyl-transférases et/ou des phosphatases alca-
lines) [28] . Plus rarement, un syndrome inflammatoire biologique
peut être présent au diagnostic. Dans les autres cas, des douleurs
abdominales aiguës ou chroniques peuvent révéler ces tumeurs.
Les adénomes hépatocellulaires peuvent être multiples dans 30
à 40 % des cas, et le terme d’adénomatose hépatique est utilisé
quand plus de dix adénomes sont présents dans le foie [29] .
Les deux principales complications des adénomes hépatocellu-
laires sont l’hémorragie tumorale et la transformation maligne en
carcinome hépatocellulaire (CHC).
Une hémorragie intratumorale ou intrapéritonéale peut être res-
ponsable d’une douleur abdominale aiguë avec déglobulisation,
pouvant aller jusqu’au choc hémorragique. Ce mode de révélation
(hémorragie) des adénomes hépatocellulaires est observé dans 10
à 20 % des cas [30] . Plus rarement, une transformation maligne
en carcinome hépatocellulaire peut être présente au diagnostic
(environ 4 à 5 % des adénomes dans les séries chirurgicales) [17, 31] .
L’imagerie des adénomes hépatocellulaires est polymorphe avec
des lésions parfois hétérogènes, des zones hémorragiques, ou avec
de la stéatose. Les adénomes peuvent prendre le contraste après
injection de gadolinium et des wash-out ont été décrits. La sémio-
logie radiologique est dépendante du sous-type moléculaire (voir
ci-après). Pour l’instant, l’analyse histologique (que ce soit sur
biopsie ou pièce opératoire) reste le « gold standard » pour le diag-
nostic d’adénomes hépatocellulaires. À l’histologie, l’adénome est
caractérisé par une prolifération hépatocytaire en travées et bien
différenciée, sans triade portale et sans canaux biliaires inter-
lobulaires avec une vascularisation artérielle [32] . Le diagnostic
différentiel avec un carcinome hépatocellulaire bien différencié,
en particulier survenant chez un homme, peut être difficile même
pour les anatomopathologistes expérimentés. Chez les patients
qui vont être opérés de facto, une biopsie n’est pas forcément
nécessaire si celle-ci ne change pas la décision thérapeutique. À
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l’inverse, dans les autres cas, une biopsie hépatique en foie tumo-
ral et non tumoral peut être proposée pour confirmer le diagnostic
et guider la prise en charge thérapeutique, en réalisant un sous-
typage de l’adénome [33] .
 Classification moléculaire
des adénomes hépatocellulaires
Dans les années 2000, la dissection des adénomes hépato-
cellulaires par des techniques de biologie moléculaire a permis
de mettre en évidence la grande diversité génétique mais aussi
phénotypique de ce type de tumeurs [34] . Quatre sous-types
d’adénomes hépatocellulaires ont été décrits, basés sur les alté-
rations génétiques somatiques et la dysrégulation de l’expression
de gènes, chaque sous-type étant lié à des caractéristiques histo-
logiques, cliniques et radiologiques spécifiques (Tableau 1) [17] .
De plus, la classification génotype/phénotype a permis une
meilleure identification des adénomes hépatocellulaires à risques
de complications.
Adénome hépatocellulaire avec inactivation
d’HNF1A
Le premier groupe d’adénomes hépatocellulaires (30 à 40 %
de tous les adénomes) est caractérisé par la présence de muta-
tions bialléliques inactivatrices du gène HNF1A (Tableau 1) [35] .
HNF1A est un facteur de transcription impliqué dans la différen-
ciation hépatocytaire et la régulation du métabolisme lipidique et
glucidique [36] . L’inactivation totale d’HNF1A dans les adénomes
entraîne une activation de la synthèse d’acide gras, de la glyco-
lyse et une inactivation de la néoglycogenèse. De plus, il existe
une activation de la voie mTOR et une dysrégulation du métabo-
lisme des estrogènes [37] . Ce type d’adénomes est complètement
exclusif des autres sous-types moléculaires.
Dans la plupart des cas, les adénomes hépatocellulaires inacti-
vés HNF1A surviennent de manière sporadique avec la présence
de deux mutations somatiques d’HNF1A [38] . Dans de rares
cas, ces adénomes hépatocellulaires surviennent dans le cadre
d’adénomatose familiale due à la présence d’une mutation ger-
minale d’HNF1A associée à une seconde mutation cette fois-ci
somatique [26, 39] . Ces mutations germinales favorisent aussi la
survenue de diabète de type 2 autosomique dominant appelé
MODY3 [40] . Dans ces familles, on peut noter à la fois la présence
de ce diabète MODY3 et d’adénomatose. La présence d’une adé-
nomatose composée d’adénomes inactivés pour HNF1A doit faire
rechercher des antécédents familiaux d’adénomatose et de diabète
de type MODY3, et faire éventuellement rechercher une mutation
germinale HNF1A [26] . L’identification d’une mutation germinale
HNF1A permet d’organiser un dépistage familial du diabète et de
l’adénomatose.
Au niveau histologique, on note la présence d’une stéatose
tumorale macrovésiculaire massive induite par les anomalies du
métabolisme lipique secondaire à l’inactivation d’HNF1A [34] . Une
absence d’expression de L-FABP (liver-fatty acid binding protein)
dans la tumeur comparée à une expression normale dans le foie
non tumoral peut être détectée par immunohistochimie [41] . Au
niveau radiologique, la présence de graisse tumorale peut être
identifiée par la baisse diffuse du signal en T1 en phase de satura-
tion de signal de la graisse (Fat Sat T1) [42] .
Adénome hépatocellulaire inflammatoire
Le second sous-groupe est celui des adénomes inflamma-
toires comptant pour 40 à 50 % des adénomes caractérisés
par l’activation de la voie de l’inflammation IL-6/JAK/STAT
(Tableau 1) [34, 43] . L’activation constitutive de la voie IL-
6/JAK/STAT est secondaire à des mutations somatiques de gènes
de cette voie, tel IL6ST (77 %) codant pour le corécepteur de
l’IL-6 gp130, STAT3 un facteur de transcription (4 %), FRK une
SRC-like kinase (9 %), GNAS (3 %) et JAK1 (1 %) [25, 44] . Au niveau
histologique, il existe un infiltrat inflammatoire, des dilatations
 Adénomes hépatocellulaires  7-034-D-13

Tableau 1.
Classification génotype/phénotype des adénomes hépatocellulaires.
Sous-type Distribution Association clinique Histologie Immunohistochimie Radiologie
moléculaire
Inactivé HNF1A 30–40 % Adénomatose familiale + diabète Stéatose tumorale diffuse Perte de l’expression Baisse diffuse du signal en
MODY3 dû à une mutation tumorale de L-FABP phase de saturation de signal
germinale HNF1A de la graisse (Fat Sat T1)
Inflammatoire 40–50 % Obésité Infiltrat inflammatoire Surexpression tumorale Hyperintense en T2 et prise
Syndrome inflammatoire de CRP et SAA de contraste au temps
systémique artériel, portal et tardif
Muté ␤-caténine 10–15 % Homme Atypie cytologique, Surexpression tumorale Non spécifique
exon 3 a Risque de dégénérescence en CHC formation diffuse de la glutamine
pseudoglandulaire synthétase
Translocation nucléaire
de la ␤-caténine
Muté ␤-caténine 5–10 % Pas de surrisque de transformation Non spécifique Non spécifique Non spécifique
exon 7/8 a
Non classé 5–10 % Non spécifique Non spécifique Non spécifique Non spécifique

CHC : carcinome hépatocellulaire ; CRP : protéine C-réactive ; SAA : sérum amyloïde A ; L-FABP : liver-fatty acid binding protein.
a
Cinquante pour cent des adénomes mutés ␤-caténine exon 3 et des adénomes mutés ␤-caténine exon 7/8 ont aussi un phénotype inflammatoire.

sinusoïdales et des artères dystrophiques [41] . Parfois, une stéatose
tumorale peut exister, nettement moins diffuse que celle obser-
vée dans les adénomes inactivés HNF1A [45] . Il existe aussi une
surexpression des protéines de la phase aiguë de l’inflammation
au niveau tumoral comme la protéine sérum amyloïde A (SAA)
et la protéine C-réactive (CRP) permettant d’identifier ce sous-
type d’adénome par immunohistochimie [41] . L’obésité est un
facteur de risque de survenue de ce sous-type d’adénomes hépa-
tocellulaires [46] . Au niveau clinique, on peut parfois noter la
présence d’un syndrome inflammatoire biologique, plus rarement
d’une anémie inflammatoire et d’une fièvre [46] . Ces manifesta-
tions inflammatoires systémiques disparaissent après résection
de l’adénome et peuvent être considérées comme un syndrome
paranéoplasique [45] . À l’IRM, les adénomes inflammatoires sont
hyperintenses en T2 et prennent le contraste après injection de
gadolinium au temps artériel, persistant au temps portal et tar-
dif [42, 47] .
Adénome hépatocellulaire muté ␤-caténine
exon 3
Dix à 15 % des adénomes hépatocellulaires ont une mutation
classique activatrice de la ␤-caténine dans l’exon 3, entraînant
une activation constitutive non contrôlée de cette voie de signali-
sation (Tableau 1) [34, 48] . La voie Wnt/␤-caténine est importante à
l’état physiologique pour l’embryogenèse hépatique, le maintien
de la zonation, le métabolisme des acides aminés et la régéné-
ration hépatique [49, 50] . Sous sa forme inactive, la ␤-caténine est
phosphorylée par un complexe inhibiteur incluant APC, AXIN1
et GSK3B. La ␤-caténine phosphorylée est dégradée par le pro-
téasome. Une activation de la voie par un ligand Wnt ou par la
présence d’une mutation de CTNNB1 (codant pour la ␤-caténine)
empêche la phosphorylation de la ␤-caténine et de ce fait sa dégra-
dation par le protéasome [51] . La ␤-caténine se transloque alors
dans le noyau et agit comme un cofacteur de transcription pour
activer l’expression d’un panel de gènes cibles de la voie.
Cette voie de signalisation est impliquée dans la carcinogenèse
hépatique avec 20 à 40 % des CHC ayant une mutation activa-
trice de la ␤-caténine [52] . Dix à 15 % des adénomes présentent
une mutation somatique dans l’exon 3 de la ␤-caténine respon-
sable d’une forte activation de la voie. Dans 50 % des cas, ces
adénomes ont aussi un phénotype inflammatoire [53] . Au niveau
histologique, les adénomes hépatocellulaires avec une mutation
de l’exon 3 de CTNNB1 ont souvent des anomalies cytologiques,
des formations pseudoglandulaires et parfois de la bile [34] . Ces
adénomes sont caractérisés par une translocation nucléaire de la
␤-caténine et une expression tumorale diffuse de la glutamine
synthétase, un gène cible de la voie, à l’immunohistochimie [41] .
Il existe une association entre le fait d’être un homme et les
adénomes avec des mutations CTNNB1 dans l’exon 3. De plus,
ces adénomes ont un risque élevé de transformation maligne
avec environ 50 % de ces tumeurs ayant des atypies cytolo-
giques rendant difficile le diagnostic différentiel entre adénome
et carcinome, voire ayant des francs signes histologiques de
transformation en CHC [54] . Une mutation additionnelle dans le
promoteur de la telomerase reverse transcriptase (TERT) entraîne
une réactivation de la télomérase et est souvent responsable en
association avec la mutation CTNNB1 de la transformation en
CHC [53, 55] . Ce risque de transformation associé aux mutations
activatrices de la ␤-caténine a été confirmé par plusieurs équipes
dans le monde [56–58] .
Adénome hépatocellulaire muté ␤-caténine
exon 7 et 8
Dix pour cent des adénomes hépatocellulaires présentent une
mutation dans l’exon 7 et 8 de CTNNB1 (codant pour la ␤-
caténine), avec dans 50 % des cas un phénotype inflammatoire
associé (Tableau 1) [53] . Ces adénomes sont à différencier de ceux
avec une mutation de la ␤-caténine dans l’exon 3. D’une part,
les mutations dans l’exon 7 et 8 sont complètement exclusives de
celles dans l’exon 3. D’autre part, les mutations de l’exon 7 et 8 de
la ␤-caténine entraînent une faible activation de la voie Wnt/␤-
caténine, empêchant leur identification par immunohistochimie
du fait de l’absence de translocation nucléaire de la ␤-caténine
et d’une expression tumorale très faible de la glutamine synthé-
tase [59] . À l’inverse des adénomes avec une mutation de l’exon 3
de la ␤-caténine, les adénomes ayant une mutation dans l’exon 7
et 8 ne sont pas associés à un risque plus élevé de transformation
en CHC [53] .
Adénome hépatocellulaire non classé
Moins de 10 % des adénomes hépatocellulaires sont considérés
comme « non classés » car ils ne présentent aucune altération
génétique, caractéristique histologique, clinique et radiologique
particulière [17] .
 Prise en charge des adénomes
hépatocellulaires
La classification génotype/phénotype a été validée de manière
indépendante par plusieurs équipes dans le monde [17, 32, 60–62] .
L’utilisation d’un panel de quatre marqueurs en immunohisto-
chimie (FABP, SAA, glutamine synthétase et ␤-caténine) permet
de classer les adénomes en quatre sous-groupes : inactivé HNF1A,
muté ␤-caténine dans l’exon 3 seul, inflammatoire seul, inflam-
matoire et muté ␤-caténine dans l’exon 3 [33] . Le sous-typage des

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Figure 2. Arbre décisionnel. Prise en charge des adénomes

Adénome hépatocellulaire hépatocellulaires. AHC : adénome hépatocellulaire.

Arrêt de la contraception
estroprogestative
Perte de poids si obésité

Complications Non compliqué

Saignement Transformation 6 mois d’observation après

actif maligne règles hygiénodiététiques

Homme ou
< 5 cm
AHC muté
> 5 cm (non muté
EMBOLISATION β-caténine
INTRA-ARTÉRIELLE
CHIRURGIE β-caténine exon 3)
exon 3

Surveillance CHIRURGIE SURVEILLANCE

3 à 6 mois (imagerie annuelle)

CHIRURGIE Discuter chirurgie

si tumeur viable pour les AHC
augmentant en
taille

adénomes est aussi une aide au diagnostic d’adénome hépatocel-
lulaire qui peut être parfois difficile surtout sur biopsie.
Quand le diagnostic d’adénome hépatocellulaire a été porté, le
traitement doit être discuté en réunion de concertation pluridis-
ciplinaire (RCP) dédiée aux tumeurs hépatiques (Fig. 2).
En premier lieu, la contraception estroprogestative doit être
arrêtée et contre-indiquée définitivement [2] . Des régressions
d’adénomes hépatocellulaires ont été décrites après arrêt des
estrogènes. Une contraception par microprogestatifs ou disposi-
tif intra-utérin peut être une alternative chez les patients avec un
adénome. De la même façon, la prise d’androgènes doit être impé-
rativement interrompue. Une perte de poids est recommandée
pour les patientes obèses car des régressions d’adénomes inflam-
matoires ont été décrites après des pertes de poids significatives.
Une augmentation de la taille des adénomes a été décrite
pendant les grossesses du fait de l’exposition à un taux élevé
d’estrogènes endogènes, même si les hémorragies ont été rap-
portées de manière exceptionnelle. Les séries les plus récentes
montrent que la grossesse se déroule sans complication dans la
très grande majorité des cas et ne doit pas être contre-indiquée [28] .
Un traitement des adénomes les plus volumineux doit être
néanmoins discuté avant la grossesse, et une surveillance par
échographie hépatique peut être proposée.
Le traitement des adénomes hépatocellulaires doit être strati-
fié en fonction du risque des deux principales complications :
l’hémorragie tumorale et la transformation maligne.
Le principal facteur de risque d’hémorragie est la taille de la
tumeur avec un risque plus élevé dans les tumeurs de plus de 5 cm,
même si le cut-off exact associé à ce surrisque est discuté dans la lit-
térature [28] . Les facteurs de risque de transformation maligne sont
le sexe masculin, les tumeurs de plus de 5 cm, et la présence d’une
mutation activatrice de la ␤-caténine dans l’exon 3 [58] . Un traite-
ment chirurgical doit être systématiquement proposé devant un
adénome développé chez un homme et doit être discuté en RCP
pour les adénomes ayant une mutation de la ␤-caténine (exon 3)
ou de plus de 5 cm (Fig. 2) [63] . Une surveillance radiologique peut
être proposée pour les adénomes non mutés pour la ␤-caténine de
moins de 5 cm développés chez une femme (Fig. 2). Un traitement
chirurgical par laparoscopie, quand il est possible, est le « gold
standard » par rapport à un traitement chirurgical par laparo-
tomie classique car associé à un risque plus faible de morbidité
et à une hospitalisation plus courte [64] . La radiofréquence per-
cutanée et l’embolisation intra-artérielle sont des traitements
alternatifs quand la chirurgie n’est pas possible [65] . La transplan-
tation hépatique est un traitement exceptionnel parfois proposé
dans les adénomatoses avec un adénome transformé non résé-
cable [66] . Une embolisation intra-artérielle peut être proposée en
cas d’hémorragie aiguë avec hémorragie active tumorale [67, 68] .
Après embolisation intra-artérielle, la taille de l’adénome peut
diminuer dans le temps, et une résection chirurgicale doit être
discutée plusieurs mois après l’épisode hémorragique (Fig. 2) [69] .
“ Point fort
• Une résection doit être proposée pour les adénomes
développés chez un homme ou avec une mutation ␤-
caténine exon 3 et discutée pour les adénomes de plus
de 5 cm chez une femme.
• Une surveillance radiologique peut être proposée pour
les adénomes non mutés pour la ␤-caténine de moins de
5 cm développés chez une femme.
 Conclusion
Les tumeurs hépatiques bénignes, en particulier les adénomes
hépatocellulaires, surviennent chez des femmes jeunes et sont
souvent source d’angoisse pour ces patientes. Un diagnostic pré-
cis du type de tumeurs hépatiques bénignes, si possible par des
moyens non invasifs radiologiques, est indispensable. Une clas-
sification génotype/phénotype fondée sur l’analyse moléculaire

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tumorale a permis d’identifier différent sous-types d’adénomes
hépatocellulaires : inactivé HNF1A, inflammatoire, mutés ␤-
caténine exon 3 et muté ␤-caténine exon 7 et 8. La classification
moléculaire des adénomes hépatocellulaires est un paradigme de
médecine personnalisée dans la tumorogenèse hépatique ayant
permis l’identification de nouveaux facteurs de risque, de préciser
la présentation clinique, et d’aider à l’identification des tumeurs
à risque de complications.
“ Points essentiels
• Les principales tumeurs hépatiques bénignes sont les
kystes biliaires, l’angiome hépatique, l’hyperplasie nodu-
laire focale et l’adénome hépatocellulaire.
• L’adénome hépatocellulaire survient chez des femmes
jeunes sous contraception estroprogestative.
• Les principales complications sont l’hémorragie intra-
tumorale et la transformation maligne en carcinomes
hépatocellulaires.
• Un panel d’anticorps permet d’identifier les différents
sous-groupes moléculaires (HNF1A, inflammatoire et muté
β-caténine exon 3) par immunohistochimie en pratique
clinique.
• Les adénomes avec une mutation β-caténine exon 3
sont à risque de transformation maligne.
• La contraception estroprogestative doit être arrêtée et
une résection chirurgicale discutée en fonction du sexe,
de la taille, et de la présence d’une mutation β-caténine
exon 3.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
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Unité de formation et de recherche santé médecine et biologie humaine, Université Paris 13, Communauté d’universités et établissements Sorbonne Paris
Cité, Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Nault JC. Adénomes hépatocellulaires. EMC - Hépatologie 2017;12(4):1-8 [Article 7-034-D-13].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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