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AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine

Aplasies médullaires

G Socié

L ’aplasie médullaire est un déficit de production des cellules sanguines, responsable d’anémie arégénérative, de
thrombopénie avec syndrome hémorragique cutanéomuqueux spontané, et de leuconeutropénie à l’origine
d’infections.
© Elsevier, Paris.

■
Les éléments de gravité cliniques sont l’existence
Introduction Pancytopénie d’un syndrome septicémique ou d’un syndrome
hémorragique viscéral (méningé, ou digestif).
Diagnostic de gravité Les éléments de gravité biologiques sont des
L’aplasie médullaire (AM) est une maladie rare
dont l’incidence est de moins de dix cas par million polynucléaires neutrophiles inférieurs à 0,5.109/L ou
Diagnostic étiologique
et par an. Elle est liée à une insuffisance quantitative moelle pauvre des plaquettes inférieures à 20.109/L.
de l’hématopoïèse, par atteinte endogène ou Aplasies médullaires++ De tels éléments de gravité imposent, en
exogène de la cellule souche hématopoïétique à urgence :
l’origine des lignées sanguines. Patient < 40-45 ans Patient > 40-45 ans – l’hospitalisation du patient ;
et donneur identique Pas de donneur – la pose d’une voie d’abord veineuse ;

■
Épidémiologie
L’AM est plus répandue en Asie qu’en Europe et
en Amérique. L’incidence est de l’ordre de deux cas
par million par an actuellement en Europe. Elle
atteint 6 en Thaïlande et 7,4 en Chine. L’incidence de
l’AM décrit une courbe bimodale avec un premier pic
chez les sujets jeunes et un autre au-delà de 50 ans.
Un excès de cas masculins a été observé en France,
dans la tranche 15-29 ans, correspondant à des cas
sévères. L’AM s’observe plus souvent dans les
classes socioéconomiques défavorisées.
(familial)
Greffe de moelle
Traitement immunosuppresseur
sérum antilymphocytaire + ciclosporine
1 Démarche diagnostique et orientation thérapeu-
tique face à une aplasie médullaire.
– d’un syndrome infectieux, localisé, ou
septicémique.
L’association d’anémie, de fièvre et de purpura est
donc hautement évocatrice du diagnostic de
pancytopénie. La pancytopénie est affirmée par les
résultats de la numération formule sanguine (NFS),
qui montrent une anémie, une leuconeutropénie et
une thrombopénie, dont l’association définit la
– la mise en route d’une antibiothérapie à large
spectre dès que les prélèvements bactériologiques
ont été réalisés, en cas de syndrome infectieux et de
neutropénie sévère inférieure à 0,5.109/L ;
– la transfusion d’unités plaquettaires en cas de
syndrome hémorragique muqueux ou viscéral, ou
d’une thrombopénie inférieure à 20.109/L.
‚ Diagnostic d’aplasie médullaire
Les pancytopénies sont essentiellement
d’origine centrale (médullaire) et exceptionnel-
lement d’origine périphérique. Le diagnostic d’AM
est parfois orienté par les antécédents personnels
(hépatite virale...) ou familiaux du patient ou par les

■ pancytopénie. données de l’examen clinique, mais il est surtout fait

Démarche diagnostique
biologiques.
‚ Évoquer le diagnostic d’aplasie
médullaire, c’est faire le diagnostic d’une
pancytopénie (fig 1)
La pancytopénie peut être suspectée à l’examen
clinique par l’association :
– d’un syndrome anémique avec pâleur
© Elsevier, Paris
Les éléments de gravité sont cliniques et/ou
À l’examen de la NFS, on observe
donc :
✔ un taux d’hémoglobine inférieur à
12 g/L ;
✔ des leucocytes inférieurs à 3.109/L
grâce aux données de deux examens de la moelle
osseuse :
– myélogramme ;
– étude histologique de la biopsie médullaire.
Si ces examens montrent une moelle de richesse
diminuée, voire désertique, sans myélofibrose ni
envahissement médullaire par une hémopathie
maligne ou un cancer métastatique, il s’agit alors
d’une AM.

cutanéomuqueuse et dyspnée d’effort ; et des polynucléaires neutrophiles

– d’un syndrome hémorragique cutané inférieurs à 1,5.109/L ; L’association d’un chiffre de réticulocytes inférieur
(purpura, ecchymose) ou muqueux (épistaxis, ✔ des plaquettes inférieures à à 20.109/L, d’un chiffre de plaquettes inférieur à
gingivorragies), plus rarement viscéral (hémorragies 140.109/L. 20.109/L et de polynucléaires neutrophiles inférieurs
méningées ou digestives) ; à 0,5.109/L définit une AM grave.

1
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Tableau I. – Principaux médicaments induisant une aplasie médullaire.
Médicaments associés avec un risque élevé
d’aplasie médullaire
Sels d’or
D-pénicillamine
Sulfamides-sulfones
Chloramphénicol
Bêtalactamines
Colchicine
Allopurinol
AINS : indométacine, diclofénac, Butazolidinet
Furosémide
Salicylés
Ticlopidine
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.
‚ Aplasies médullaires acquises
et congénitales
Aplasies médullaires acquises
Elles sont parfois de cause connue.
■ Médicamenteuse : par un mécanisme toxique
ou immunoallergique (sels d’or, chloramphénicol,
phénylbutazone...). La liste de ces médicaments est
longue (tableau I). Plutôt que de donner une liste
exhaustive, rappelons :
– la nécessité d’une surveillance hématologique
rigoureuse qu’impose la prescription de certains
médicaments ;
– la nécessité d’une enquête « policière » à la
recherche de prise médicamenteuse suspecte dans
l’enquête étiologique.
■ Toxique : dérivés benzéniques, pesticides,
irradiation.
■ Postvirale : avec en premier lieu les aplasies
posthépatiques, non dues au virus A, B ou C, et
caractérisées par leur gravité. Plus rarement, d’autres
virus peuvent entraîner des AM, généralement
modérées tel le Cytomégalovirus ou le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH).
■ Dysimmunitaire : aplasie du lupus érythé-
mateux aigu disséminé ou de la fasciite à
éosinophile (syndrome de Schulman).
Cependant, dans la majorité des cas (85 %),
aucune étiologie n’est retrouvée. On parle alors
d’AM idiopathique.
Aplasies médullaires congénitales
On doit évoquer ce cadre étiologique devant
toute AM de l’enfant. Il s’agit d’affections rares. La
plus fréquente d’entre elles est la maladie de
Fanconi, caractérisée par l’apparition retardée de la
pancytopénie (vers l’âge de 5 ans) et l’association
avec un syndrome dysmorphique (non constant) qui
associe :
– retard staturopondéral ;
– anomalie du pouce ;
– microrétrognathisme ;
– taches café au lait.
Le diagnostic est posé grâce aux résultats de
l’examen cytogénétique qui montre un taux de
cassure chromosomique important sous l’action
d’agents alkylants de l’acide désoxyribonucléique
(ADN).
Médicaments constamment myélosuppresseurs
Anticancéreux
Antithyroïdiens de synthèse
Interféron
■
Traitement
La mise en route du traitement (fig 1) est toujours
faite en milieu hospitalier. Les AM peuvent être
traitées par :
– allogreffe de cellules souches hématopoïé-
tiques (greffe de moelle osseuse [GMO]), qui conduit
au remplacement de l’hématopoïèse du malade par
celle du donneur ;
– traitement immunosuppresseur.
Mais, quelle que soit la modalité thérapeutique
choisie selon les critères définis ci-dessous, une place
fondamentale de la thérapeutique de ces affections
revient au traitement symptomatique de
réanimation hématologique.
‚ Mesures symptomatiques
Les infections bactériennes peuvent être
rapidement fatales chez les patients très
neutropéniques. Il s’agit donc d’une urgence
thérapeutique et les patients doivent rapidement
recevoir une antibiothérapie à large spectre. De
manière plus spécifique, les patients atteints d’AM
sont particulièrement à risque d’infections
fongiques (car la durée de neutropénie
postimmunosuppression ou GMO, peut être
particulièrement longue). Ces infections fongiques à
Candida ou Aspergillus constituent, à l’heure
actuelle, une des causes principales de décès de ces
patients. Les hémorragies liées à la thrombopénie
souvent profonde constituent une autre cause
importante de décès. L’anémie est constante. La
correction de la thrombopénie et de l’anémie fait
partie des mesures symptomatiques indispensables
dans la prise en charge de ces patients qui doivent
avoir un phénotype érythrocytaire complet dès le
diagnostic. En dehors d’un contexte d’urgence, toute
indication de transfusion chez un patient ayant une
AM doit être réfléchie (les règles de transfusions, en
cas d’hémoglobine inférieure à 8 g/L et de
plaquettes inférieures à 20 g/L, sont moins
strictement applicables qu’à l’habitude).
‚ Greffe de moelle
La greffe de moelle, à partir d’un donneur HLA
géno-identique de la fratrie, constitue la seule
thérapeutique réellement curative des AM acquises.
En effet, si le traitement immunosuppresseur permet
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d’obtenir des rémissions hématologiques de longue
durée et un taux de survie à long terme proche de la
GMO dans certains cas, il n’en demeure pas moins
que l’hématopoïèse d’un patient après immunosu-
pression reste profondément anormale et
potentiellement sujette à une évolution clonale
(myélodysplasie ou leucémie aiguë). Cependant, le
traitement par GMO se heurte à trois écueils
majeurs :
– le premier est d’origine génétique : en effet, la
probabilité d’avoir un donneur HLA identique dans
une fratrie n’est que de 25 % ;
– la GMO ne peut être envisagée, comme
traitement de première intention, que chez des sujets
jeunes (moins de 40-45 ans) ;
– même chez des sujets jeunes ayant un
donneur familial HLA géno-identique, la mortalité
liée à la greffe demeure de 10 à 30 % selon les
études.
Depuis le milieu des années 1980, la probabilité
de survie à long terme après GMO est de 70 à 80 %.
‚ Traitements immunosuppresseurs
Les traitements immunosuppresseurs ont évolué
depuis les 20 dernières années, et leurs résultats à
long terme se sont grandement améliorés. La survie
à 5 ans est passée de 50 % environ chez les patients
traités avant 1980 à plus de 70 % chez les patients
traités depuis lors.
Sérum antilymphocytaire
Le sérum antilymphocytaire (SAL) a été la
première thérapeutique immunosuppressive utilisée
dans cette maladie. Ce traitement ne peut être réalisé
qu’en milieu hospitalier. La dose de SAL typiquement
utilisée est de 15 mg/kg/j pendant 5 jours. Fait
important, la médiane d’obtention d’une réponse
hématologique (mesurée sur l’augmentation des
polynucléaires neutrophiles) est toujours longue
avec le SAL, de l’ordre de 2 mois. De plus,
l’importance de la réponse et le délai d’obtention de
cette dernière varient considérablement d’un patient
à l’autre. Néanmoins, on peut estimer que 50 à
60 % des patients ont une réponse hématologique
au SAL. Les effets secondaires du SAL sont de deux
ordres : l’aggravation initiale de la leucopénie et de
la thrombopénie d’une part, et la maladie sérique,
d’autre part. Cette dernière complication a
pratiquement disparu depuis l’administration
concomitante de corticoïdes (1 à 2 mg/kg) avec le
SAL.
Ciclosporine
La ciclosporine est une molécule qui bloque
spécifiquement l’activation et la prolifération du
lymphocyte T. Le taux de réponse globale de la
ciclosporine donnée seule (sans SAL ni androgènes)
a été estimé à 55 %. La ciclosporine est
habituellement administrée à la dose de 5 mg/kg/j,
divisée en deux doses, pour un durée minimale de 3
mois. À la différence du SAL, si la mise en route du
traitement de la ciclosporine est réalisée en secteur
hospitalier, la surveillance sous traitement est
souvent réalisée conjointement avec le médecin
généraliste. C’est dire l’importance de la
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connaissance des deux effets secondaires majeurs
de la ciclosporine : la toxicité rénale et l’hypertension
artérielle.
Traitements combinés
L’association SAL-ciclosporine constitue le
traitement de référence en 1998 des AM sévères.
L’administration isolée de facteurs de croissance
tels que le G-CSF, le GM-CSF, l’IL1 ou l’IL3 s’est avérée
décevante dans le traitement de rechute de patients
atteints d’AM. De plus, il est clair qu’il n’existe aucune
place pour ces facteurs de croissance utilisés seuls,
en l’absence de traitement immunosuppresseur,
comme traitement de première intention. Notons
cependant que de très bons résultats ont été
obtenus par l’association SAL + ciclosporine + G-CSF.
‚ Greffe de moelle ou traitement
immunosuppresseur ?
La greffe de moelle est le traitement de référence
des AM sévères du sujet jeune (< à 35-40 ans) qui a
un donneur HLA identique de la fratrie. Chez les
patients plus âgés ou chez les patients (la majorité)
qui n’ont pas de donneur identique dans la fratrie, le
traitement de première intention est le traitement
immunosuppresseur par SAL + ciclosporine (avec ou
sans [ ?] G-CSF pour les formes les plus sévères).
Enfin, point important, notons que le risque de
complications à long terme avec les deux options
thérapeutiques font partie de la discussion
thérapeutique. Après immunosuppression, le risque
de myélodysplasie ou de leucémie aiguë est
respectivement de 9,6 % et 6,6 % à 10 ans. Après
greffe de moelle, le risque de tumeur solide
secondaire est significativement plus important que
dans la population générale ; leur incidence est de
l’ordre de 5 % à 10 ans et est liée à l’utilisation de
l’irradiation dans le conditionnement et à la maladie
chronique du greffon contre l’hôte.

Gérard Socié : Praticien hospitalier, maître de conférences,

service de greffe de moelle, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : G Socié. Aplasies médullaires.
Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 4-0290, 1998, 3 p

Références

[1] Gluckman E, Coulombel L. Ontogeny of hematopoiesis, aplastic anemia. Pa- [4] Young NS, Alter BP. Aplastic anemia acquired and inherited. Philadelphia :
ris : INSERM, 1995 : 191-379 WB Saunders, 1995 : 1-410

[2] Socié G, Baumelou E, Gluckman E. Aplasies médullaires acquises. Encycl [5] Young NS, Maciejewski J. The pathophysiology of acquired aplastic anemia.
Méd Chir (Elsevier, Paris), Hématologie, 13-008-A-50, 1998 ; 1-8 N Engl J Med 1997 ; 336 : 1365-1372

[3] Socié G, Mary JY, Gluckman E. Aspects récents de la physiopathologie des

aplasies médullaires acquises. Hematologie 1996 ; 2 : 511-518