UPR D’IMMUNOLOGIE, FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE Diplôme Universitaire

UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI RABAT d’Immunologie Approfondie

LE COMPLEXE MAJEUR D'HISTOCOMPATIBILITÉ

I- INTRODUCTION
II- CARACTERISTIQUES ET PROPRIETES
A- Caractéristiques
B- Propriétés
III- CLASSE I DU CMH
A- Structure
B- Gènes
C- Synthèse
IV- CLASSE II DU CMH
A- Structure
B- Gènes
C- Synthèse
V- CLASSE III DU CMH
VI- FONCTION DU CMH
A- CMH et répertoire T
B- Présentation de l’antigène
C- CMH et cellules Natural killer (NK)
D- Autres fonctions
VII- EXPLORATION DU CMH
A- Typage HLA par technique sérologique
B- Typage HLA par biologie moléculaire
VIII- APPLICATIONS CLINIQUES
A- HLA et greffe
B- HLA et maladie
C- HLA et cancer
D- HLA et transfusion
E- HLA et grossesse
F- HLA et étude des populations
G- HLA et médecine légale
Conclusion

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I- INTRODUCTION
Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) ou système HLA (human leucocyte antigen) est un
ensemble de gènes étroitement liés, situés sur le chromosome 6, codant pour des glycoprotéines
membranaires impliquées dans le déclenchement et la régulation de la réponse immunitaire.
Sa fonction principale est d'assurer la discrimination entre le soi et le non soi par les lymphocytes T et
par conséquent la reconnaissance et la présentation des antigènes endogènes et exogènes à ces
lymphocytes T. Cette fonction explique son rôle dans la transplantation d’organes ou de tissus d’une
part mais aussi dans la susceptibilité ou la résistance à de nombreuses maladies.
- Complexe= polymorphisme de ce système,
- Majeur = rapidité particulière du rejet induit par le CMH (≠), par opposition au complexe mineur.
- Histocompatibilité= la reconnaissance des produits du CMH détermine la compatibilité entre tissus.

II- CARACTERISTIQUES ET PROPRIETES

A- Caractéristiques
Le CMH est divisé en trois régions codant pour des produits différents par leur localisation, leur
structure et leur fonction. Chaque région est formée par plusieurs gènes et donc plusieurs loci
(localisation chromosomique spécifique d’un gène) et à chaque locus on connaît plusieurs allèles
(formes d’un gène qui diffèrent par leur séquence de leur ADN d’un individu à un autre de 5 à 10%).
Les trois régions sont :
- Région classe I du CMH comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA A,
HLA B, HLA C appelées molécules de classe I classiques ainsi que d’autres gènes qui codent pour les
molécules HLA E, F, G, H, J, X appelées molécules de classe I non classiques
- Région classe II du CMH comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA
DR, HLA DQ, HLA DP appelées molécules de classe II classiques ainsi que d’autres gènes qui codent
pour les molécules HLA DM, HLA DO appelées molécules de classe II non classiques.
- Région classe III du CMH comprend des gènes codant pour des produits qui interviennent
dans les réponses immunitaires : certaines fractions du complément (C4, C2, Bf), certaines cytokines
de l’inflammation (TNF : facteur de nécrose tumorale) et des protéines du choc thermique.

Une nomenclature internationale a été mise en place pour les allèles du CMH. Cette nomenclature est
mise à jour tous les 6 mois. Un allèle est référencié par le locus auquel il appartient (HLA B) suivi
d’un astérisque (*) puis de 2 chiffres qui désignent la spécificité allélique (HLA-B*27) puis de 2 ou
plusieurs chiffres qui désignent le variant allélique (HLA-B*2702).

B- Propriétés
Le CMH a trois propriétés principales :
- Transmission en haplotype : un haplotype est un groupe de gènes étroitement liés qui sont transmis
en bloc par les parents. Chaque enfant hérite d’un haplotype paternel et d’un haplotype maternel. Dans
une fratrie les enfants qui ont hérité des mêmes haplotypes sont en identité totale, ceux qui ont un seul
haplotype en commun sont semi identiques et ceux qui n’ont aucun haplotype en commun sont non
identiques. Selon la loi de Mendel, dans une fratrie, 25% sont en identité totale, 50% en semi identité
et 25% en non identité.
- Polymorphisme : existence d’un grand nombre de formes alléliques à chaque locus ce qui contribue
à la diversité immunitaire. La probabilité d’association de 2 allèles de 2 locus peut être calculée :
diversité théorique. Mais en réalité il existe des combinaisons qui sont plus fréquentes que ne le
voudrait le hasard. Ce qui entraîne que la diversité observée est inférieure à la diversité théorique :
déséquilibre de liaison
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- Codominance : les molécules codées par chaque haplotype sont co-exprimées sur la membrane
cellulaire. Un individu hétérozygote exprime sur ses cellules les produits de 2 allèles donc 2 molécules
HLA A, B, C, DR, DQ, DP.

III- CLASSE I DU CMH

A- Structure
Les molécules HLA de classe I classiques sont des glycoprotéines transmembranaires exprimées à la
surface de presque toutes les cellules nucléées de l’organisme. Leur taux est diminué dans le foie, et
nul dans les neurones et les spermatozoïdes. Par contre leur expression sur les lymphocytes et les
macrophages est très importante.
C’est un hétérodimère formé par une chaîne α (45kd) et de la chaîne β2 microglobuline (12Kd) qui
sont associées de façon non covalente. La chaîne α est organisée en 3 domaines externes, α1, α2, α3,
d’une partie transmembranaire hydrophobe (25AA) et d’un court segment hydrophile puis d’un
segment d’ancrage cytoplasmique (30AA).
Les domaines α1 et α2 forment une cavité de liaison où vient se loger le peptide apprêté (8AA) par la
cellule cible. Ces 2 domaines sont donc très variables. Le domaine α3 est plus constant et contient une
séquence qui entre en action avec la molécule CD8 des lymphocytes T cytotoxiques.
La β2 microglobuline ressemble au domaine α3 mais elle n’est pas ancrée dans la membrane.
Chaque individu exprime 6 molécules de classe I sur ses cellules.
Les molécules HLA classe I non classiques ont une structure semblable à celle des molécules
classiques, leur distribution est plus restreinte.
Dans la région classe I du CMH, il existe une famille de gènes MIC (MHC class I-related chain) qui
ont 15 à 30% d’homologie de séquence avec les gènes classe I classiques. Ce sont MICA, MICB,
MICC, MICD, MICE.
Une autre famille de molécules, CD1, est décrite comme apparentée structurellement aux molécules
de classe I ou appelée « classe I non classique ». Elles sont formées d’une chaine avec 3 domaines
extracellulaires et la β2 microglobuline. Elles sont au nombre de 5 : CD1A, CD1B, CD1C, CD1D,
CD1E codées par 5 gènes situés sur le chromosome 1.
Les molécules de cette famille présentent les antigènes glycolipidiques aux lymphocytes T.

B- Gènes
La région classe I est constituée de plusieurs gènes qui s’organisent à partir du centromère comme
suit : MICB, MICA, HLA B, HLA C, HLAX, HLA E, MICC, HLA J, HLA A, MICD, HLA H, HLA
G, MICE et HLA F.
Chaque chaîne alpha des molécules HLA A, B, C est codée par un gène. Chaque gène est formé par
un exon leader qui code pour le peptide signal, 3 exons codent pour les 3 domaines extracellulaires, un
exon en aval code pour la région transmembranaire (Tm) et enfin 2 exons codent pour la queue
cytoplasmique.
Ces gènes étant polymorphes, ils vont coder pour un grand nombre d’allèles : 2432 pour le locus A,
3086 pour le locus B, 2035 pour le locus C (nomenclature Octobre 2013).

C- Synthèse
La synthèse des molécules HLA classe I est constitutive (en permanence), elle est stimulée par l’IFN
α, β et γ. La chaîne α et la chaîne β2 microglobuline sont synthétisés sur les polysomes le long du
réticulum endoplasmique rugueux (RER). Cette synthèse se fait en plusieurs étapes. La chaîne α,
fraichement synthétisée, s’associe à un chaperon moléculaire qui est la calnexine, protéine du RER.
Cette association permet le repliement de la chaîne α. L’étape suivante est l’association de la β2
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microglobuline qui libère la calnexine. Ensuite deux autres chaperons viennent se lier : calréticuline et
tapasine. La tapasine amène le transporteur TAP (transporters associeted with antigen processing)
chargé de peptide à coté de la molécule classe I formée par chaine α, la chaîne β2 microglobuline la
calréticuline et la tapasine. Dès que le peptide est chargé sur la molécule classe I, la calréticuline et la
tapasine se détachent.
Les peptides qui se lient aux molécules HLA classe I dérivent de protéines intracellulaires endogènes
dégradées dans le cytosol par un complexe enzymatique multiprotéique : protéasome. Le protéasome
existe dans toutes les cellules, il dégrade les protéines intracellulaires mal repliées, dénaturées ou
obsolètes. Il a une forme de Baril formé par 4 anneaux et chaque anneau est formé de 7 sous unités
protéiques. Dans les cellules hématopoïétiques 3 sous unités sont remplacées par les sous unités
LMP2 et LMP7 (codées par des gènes situés à coté du CMH induits par INFγ) et la sous unité LMP10
(codée par des gènes d’autres régions). Cet immunoprotéasome, permet la production de peptides
ayant une extrémité C-terminale et une longueur (9 AA), adaptées aux dimensions de la cavité du site
de fixation du peptide de la molécule HLA. Les peptides d'une longueur supérieure, vont tomber ou
s’échapper de la cavité.
Le complexe CMH/β2m/peptide ainsi formé migre à travers l'appareil de golgi, où s'effectue l'étape de
glycosylation de la chaîne α, pour rejoindre ensuite la membrane cellulaire. Le délai d'expression des
molécules HLA à la surface membranaire est de 30 min.

IV- CLASSE II DU CMH

A- Structure
Ce sont des glycoprotéines transmembranaires qui ont une expression restreinte aux cellules
présentatrices d’antigènes « CPA » (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B),
aux lymphocytes T activés, aux cellules endothéliales vasculaires.
C’est un hétérodimère formé de 2 chaînes : α et β qui sont associées de façon non covalente. Chaque
chaîne est organisée en 2 domaines externes (α1, α2 et β1, β2), d’une partie transmembranaire
hydrophobe, d’un court segment hydrophile et d’un segment d’ancrage cytoplasmique.
Les domaines α1 et β1 forment une cavité de liaison où vient se loger le peptide apprêté (10-15 AA)
par la CPA. C’est 2 domaines sont donc très variables. Le domaine β2 contient une séquence qui entre
en action avec la molécule CD4 des lymphocytes T helper.
Chaque individu exprime 6 molécules de classe II parentales : 2 HLA DR, 2 DQ et DP. D’autres
protéines associées à la classe II du CMH sont impliquées dans les réponses immunitaires :
- HLA DM est un hétérodimère composé d’une chaîne α et d’une chaîne β. Cette molécule n’est pas
polymorphe, elle n’est pas exprimée à la membrane cellulaire mais elle est présente dans le
compartiment endosomal. HLA DM est exprimée sur toutes les cellules qui expriment les molécules
classiques de classe II.
- HLA DO n’est exprimée que dans les cellules β et le thymus, elle est formée d’une chaîne α et d’une
chaîne β et elle n’est pas polymorphe.

B- Gènes
Chaque chaîne α d’une molécule de classe II classique est codée par un gène A et chaque chaîne β est
codée par un gène B : DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB.
La région classe II est constituée de plusieurs gènes qui s’organisent à partir du centromère comme
suit : DPB2, DPA2, DPB1, DPA1, DOA, DMA, DMB, LMP2, TAP1, LMP7, TAP2, DOB, DQB2,
DQA2, DQB3, DQB1, DQA1, 4 DRB, DRA.
La région DR contient un gène A et 3 ou 4 gènes B qui peuvent s’exprimer ensemble : DRB1, DRB3,
DRB4, DRB5.
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La région DP contient deux gènes A et 2 gènes B. La région DQ contient 2 gènes A et 3 gènes B.

Seuls les gènes A1 et B1 sont fonctionnels.
Chaque gène (codant pour une chaine) est formé par 1 exon leader qui code pour le peptide signal, 1
exon code pour α1 ou β1, 1 exon code pour α2 ou β2, un exon en aval code pour la région
transmembranaire (Tm) et enfin 2 exons codent pour la queue cytoplasmique.
Tous les gènes de classe II sont polymorphes et codent pour un grand nombre d’allèles : 7 pour DRA,
1476 pour DRB1, 51 pour DQA, 459 pour DQB, 37 pour DPA, 193 pour DPB (nomenclature Octobre
2013).

C- Synthèse
La synthèse des molécules HLA classe II est constitutive dans les cellules CPA, induite dans les
lymphocytes et réprimée dans d’autres cellules telles que les plasmocytes. Elle est augmentée par
IFNγ, IL-4, IL-13, le GM-CSF et les TNFα et β. Le délai d'expression des molécules HLA de classe II
est de 2 à 4 heures.
Les chaînes α et β sont synthétisées dans le RER où elles vont rapidement s'associer entre elles pour
former un dimère α β. A ce dimère vient se fixer une chaîne invariante « Ii ou CD74 » au niveau de la
cavité de liaison au peptide. Ceci empêche la fixation d’antigènes endogènes sur la molécule de classe
II, tant qu’elle est dans le RER. Ces complexes Classe II-Chaîne invariante sont transportés du RER à
travers le golgi vers les endosomes précoces. Ils vont suivre la voie endosomale. Après les endosomes
précoces, ils passent dans les endosomes tardifs qui sont plus acides et ensuite dans les lysosomes. Au
cours de ces passages successifs, la chaîne invariante est dégradée, comme toutes les protéines qui
suivent cette voie. Seul un court segment persiste : CLIP (class II-associeted invariant chain peptide)
et reste fixer à la cavité de liaison du peptide. L’intervention de la molécule HLA DM permet
d’échanger le CLIP contre le peptide antigénique exogène. Cette action peut être bloquée par HLA
DO. L’ensemble molécule classe II et peptide est transporté à la membrane cellulaire.

V- LA CLASSE III DU CMH

Cette région comprend à partir du centromère : CYP21 (21 hydroxylase), C4B (complément),
CYP21P (21 hydroxylase), C4A (complément), Bf (complément), C2 (complément), certains
membres de la famille des « Heat Shock Protein » (HSP70), G7a/b (Valyl-ARTt synthétase), TNFα et
TNFβ (Tumor Necrosis Factor).

VI- FONCTION DU CMH :

A- CMH et répertoire T
Au cours de leur maturation dans le thymus, les lymphocytes T subissent deux types de sélections
orchestrées par le CMH. La sélection positive qui permet aux seuls lymphocytes T dont le TCR
reconnaît le CMH de survivre. Les autres sont éliminés. La deuxième sélection qui concerne les T
survivants est la sélection négative qui élimine tous les lymphocytes T qui reconnaissent de façon
exagérée le CMH et ceci pour éviter les maladies auto immunes. Ces deux processus génèrent des
lymphocytes T matures restreints au CMH du soi et autotolérants : tolérants au soi.

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B- Présentation de l’antigène
La fonction essentielle des molécules du CMH est de fixer des peptides antigéniques et de les
présenter à la surface cellulaire aux lymphocytes T. La source des peptides, leur trajet intracellulaire,
ainsi que la sous population de lymphocytes T auxquels ils sont présentés varient selon la classe de
molécules HLA considérée.
Les molécules CMH classe I présentent les peptides dérivés de protéines endogènes (peptides du soi
synthétisées par les cellules ou protéines virales) aux lymphocytes T CD8. Alors que les molécules
CMH classe II présentent des peptides provenant de la dégradation de protéines exogènes, telles que
les bactéries aux lymphocytes T CD4. Cette répartition dans les fonctions s'effectue par des
interactions moléculaires spécifiques entre les CD8 et les molécules classe I du CMH, et entre les
CD4 et les molécules classe II du CMH.

C- CMH et cellules Natural killer (NK)

Les cellules NK possèdent à leur surface des récepteurs d’activation ainsi que des récepteurs
d’inhibition de leur cytotoxicité. Parmi les récepteurs d’inhibition il y a les molécules de la famille
KIR ou le CD94/NKG2. Ces récepteurs KIR sont reconnus par les molécules du CMH classe I
classique et non classique (HLA-C, HLA-Bw4, HLA-A3, HLA-E, HLA-G). L’expression normale de
ces molécules à la surface des cellules saines empêche physiologiquement la destruction de ces
dernières par les cellules NK. En effet lorsque les molécules CMH ne sont pas exprimées à la surface
de la cellule de l'hôte suite à une infection virale ou cellules tumorales, les KIR ne transmettent pas de
signal inhibiteur de la lyse.

D- Autres fonctions
L’HLA-E fixe des peptides dérivés des séquences leader provenant d’autres molécules du CMH classe
I. Les molécules HLA-G possèdent une queue cytoplasmique très courte; elles peuvent aussi fixer et
présenter des peptides nonamériques à des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques. Sa forme soluble
est capable d’induire l’apoptose de cellules T CD8+ activées. Ces molécules pourraient jouer aussi un
rôle important au cours de la gestation en empêchant les cellules du système immunitaire maternel
d’attaquer les cellules fœtales portant des antigènes paternels.

VII- EXPLORATION DU CMH

Le polymorphisme HLA peut être étudié soit directement au niveau des molécules exprimées sur les
cellules (méthodes sérologique), de leurs fonctions (cellulaire) ou de leurs structures (techniques
biochimiques) soit par une approche directe au niveau des gènes qui codent pour ces molécules
(biologie moléculaire).

A- Typage HLA par technique sérologique

La technique sérologique utilisée pour le typage HLA est la lymphocytotoxicité complément
dépendante (LCT). C’est la mise en évidence des antigènes HLA, portés par les lymphocytes de
l’individu à typer, par des anticorps anti HLA en présence de complément.

B- Typage HLA par biologie moléculaire

Permet la détermination des allèles HLA. Après extraction d’ADN, plusieurs techniques de biologie
moléculaire (SSP, SSO)
1- PCR-SSP (réaction de polymérisation en chaîne Sequence Specific Primers)
Elle repose sur l’utilisation d’un panel d’amorces spécifiques des allèles à amplifier. Quand l’amorce
est complémentaire de la séquence présente dans I’ADN à tester, l’amplification est positive. Après
migration électrophorétique sur gel, les produits d’amplification sont révélés par coloration au
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bromure d’éthidium (BET) sont visualisés sous UV. L’analyse de l’ensemble des fragments amplifiés
permet de déduire les allèles HLA de l’individu.
C’est une technique simple, rapide, réservée aux typages ponctuels et dont l’interprétation est facile.
Sa sensibilité dépend de l’agent colorant utilisé. Cette méthode génère très peu d’ambiguïtés de
typage, mais son inconvénient est qu’elle ne peut détecter de nouveaux allèles.
2- PCR–SSO (PCR - Sequence Specific Oligonucleotides)
La PCR-SSO est basée sur l’amplification de la totalité de l’exon comportant les locus des allèles
recherchés. Les amorces utilisées sont complémentaires aux séquences conservées sur l’ADN. Les
produits des PCR sont hybridés avec des sondes oligonucléotidiques qui sont marquées par un enzyme
(technique de «reverse dot blot») ou par un marqueur fluorescent (technique Luminex).

VIII- APPLICATIONS CLINIQUES

Les fonctions du CMH font que ce système joue un rôle majeur dans la réponse immunitaire. Ceci
explique son implication dans :
- la reconnaissance du non-soi en transplantation d’organe et greffe de CSH (cellules souches
hématopoïétiques),
- la susceptibilité ou la résistance à certaines maladies,
- en pratique transfusionnelle
- la génétique de populations ou en médecine légale.

A- HLA et greffe
- Transplantation d’organe : greffe de rein, un appariement le plus compatible possible est recherché
avec le donneur en tenant compte du degré d’allo immunisation du receveur. Un typage HLA chez
donneur et receveur (sérologie, biologie moléculaire), une recherche des anticorps anti-HLA ainsi
qu’une épreuve de compatibilité HLA (ou Cross match) sont nécessaires avant la greffe.
- La greffe de moelle osseuse et de cellules souches hématopoïétiques est indiquée dans le traitement
des hémopathies malignes. Dans ce cas un appariement strict au niveau allélique des loci A, B, DR,
DQ et si possible DP (généralement intrafamiliale sinon donneurs non apparentés) pour éviter le
risque du rejet du greffon et surtout risque de réaction du greffon contre l’hôte (GVH).

B- HLA et maladie
Il existe des associations entre certains allèles HLA classe I ou II et certaines maladies autoimmunes
Parmi les hypothèses expliquant cette implication : présentation par le CMH de peptides autogéniques
avec une haute affinité, l’existence de l’épitope partagé par un auto-antigène et une protéine de l’agent
pathogène et la présentation par des molécules HLA II de peptides dérivés de molécules HLA.
Le risque relatif est le risque pour un individu portant l’allèle incriminé de présenter la maladie par
rapport à des témoins sains.
Plusieurs associations ont été rapportées dans la littérature : avec la classe II : sclérose en plaques
(DR15), polyarthrite rhumatoïde (DR4) et diabète insulinodépendant (DR3, 4). L’association HLA
classe I et spondylarthrite ankylosante est la plus décrite (B27).
Les études familiales permettent de rechercher le degré de liaison, les études cas témoins permettent
d’établir une association de l’HLA avec la pathologie.

C- HLA et cancer
Une diminution ou une perte d’expression des molécules HLA classe I a été décrite dans de nombreux
néoplasies permettant ainsi aux cellules tumorales d’échapper à la lyse médiée par T CD8 spécifique
ou par NK

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D- HLA et transfusion
La transfusion de produits sanguins standard entraîne une immunisation anti-HLA qui peut engendrer
des incidents transfusionnels en cas de transfusion ou contre indiquer la greffe chez les receveurs
présentant des antigènes correspondants aux anticorps. D’où l’indication de concentrés de globules
rouges déleucocytés en cas de patient candidat à une poly transfusion.
La transfusion de plasma contenant des Ac anti-HLA => TRALI avec OAP lésionnel pouvant être
mortel.

E- HLA et grossesse
La grossesse est une situation particulière de greffe semi-allogénique tolérée, l’expression constitutive
de HLA-G ainsi que l’absence d’expression des molécules HLA classiques sur le trophoblaste
permettraient d’induire un état de tolérance maternelle, protégeant ainsi le fœtus au cours de son
développement.

F- HLA et étude des populations

L’étude des allèles HLA et population permet de déterminer la fréquence antigénique dans une
population étudiée ceci peut donner une idée sur le phénomène de migration, l’évolution des races et
les fusions ethniques au cours du temps.
Théoriquement les combinaisons alléliques entre les différents loci (A, B, C, DR, DQ, DP) sont très
augmentées (1012) mais certaines combinaisons ne sont pas retrouvées dans une population : ceci est
expliqué par leur disparition au cours de l’évolution, c’est la dérive génétique. Par contre d’autres
combinaisons sont retrouvées plus souvent que ne le voudrait le hasard, c’est le déséquilibre de
liaison.

G- HLA et médecine légale

Les antigènes HLA sont développés tôt au cours la vie embryonnaire et restent stables toute la vie.
L’expression codominante de leurs gènes ainsi que leur caractère de transmission mendélienne font
qu’ils jouent un rôle dans la recherche de paternité (NB : sujets HLA semi-identiques ne confirment
pas la paternité par contre si HLA non identiques = exclusion de la paternité)

Conclusion
Le CMH est formé de gènes regroupés en locus codant la plupart des protéines impliquées dans la
présentation des antigènes aux lymphocytes T.
La caractéristique majeure de ce complexe est le polymorphisme qui a une importance critique dans la
reconnaissance des antigènes ce qui explique son rôle dans l’immunité cellulaire et humorale. Il est
incriminé dans la susceptibilité de plusieurs pathologies surtout autoimmune. La découverte de
nouvelles technologies rendent les tests HLA de plus en plus spécifiques, sensibles et fiables. Ceci est
à l’origine des progrès remarquables dans les applications cliniques (greffe, association HLA-
maladies….).

8 . Année 2014