05 - CMH Résidents 2015

Faculté de médecine d’Oran
Système majeur d’histocompatibilité

α2 α1 α1 β1
α3 β2m α2 β2
2015-2016
2e année résidanat biologie médicale

module d’immunologie
Dr A. LOUAIL louailaissa@hotmail.fr
Réponse immunitaire
Réponse spécifique
Introduction
Rejet d’une greffe d’organe ou d’un tissu étranger
Résultat d’une réponse immunitaire contre des antigènes de transplantation ou d’histocompatibilité

exprimés à la surface cellulaire de l’organe greffé.
Les tissus transplantés :
Histocompatibles  antigéniquement semblables : Tolérés par le receveur.

Histoincompatibles  antigéniquement différents : Rejetés par le receveur.
Un groupe de ces antigènes (très immunogènes et très polymorphes) sont qualifiés de majeurs :
Rapidité du rejet,
Forte réponse allogénique humorale et cellulaire entre individus incompatibles lors d’une greffe.
Ces antigènes sont codés par une série de gènes localisés sur différents loci sur une région
chromosomique définissant le :
CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité)

Complexe majeur d’histocompatibilité
Marqueur moléculaire de l’identité cellulaire
COMPLEXE : la région d’ADNg contient plus d’une centaine de

gènes codant pour des produits très divers.
MAJEUR : ses produits sont a l’origine de différences allogeniques
importantes entre individus de la même espèce.
HISTOCOMPATIBILITE : ≪ dicte ≫ les règles de compatibilité
tissulaire lors de greffe.
Rôle du CMH
Rôle physiologique fondamental dans la réponse immunitaire:

LA PRESENTATION D’ANTIGENES PROTEIQUES.
Rôle ≪ pathologique ≫:
RESPONSABLE DU REJET DE GREFFES TISSULAIRES.
Existe chez tous les vertébrés  Organisation génétique différente mais même fonction.
• En 1937, Peter Gorer : découvre le CMH murin ou H2 en observant des rejets de

greffes de tumeurs sur des souris de lignées différentes.
•En 1952, Jean Dausset met en évidence une

leucoagglutinine dans le sérum de certains
Peter Gorer patients polytransfusés et de certaines
(1907-1961) femmes multipares.
• En 1958, découvre le CMH humain ou Système HLA (Human

Leukocyte Antigen), suite à la description de l’antigène MAC (1 er Jean Dausset
antigène de ce complexe) sur les leucocytes (1916 – 2009)
Prix Nobel de Médecine 1980

Identifiés à l’origine pour leur rôle essentiel dans la greffe, les produits du CMH
ou molécules HLA ont pour fonctions essentielles :
1. L’éducation des thymocytes répertoire des lymphocytes T :
• Sélection des lymphocytes T capables de reconnaitre un

peptide antigénique associé à une molécule HLA.
• Élimination des lymphocytes T auto-réactifs.
2. Contribution à la réponse immunitaire :

•Présentation de peptides étrangers aux lymphocytes T
Ly T
Reconnaissance : Peptide antigénique +

TCR
CMH Restriction par le CMH.
Trio moléculaire :
Peptide TCR – CMH – Peptide
•Sélection
CMH •Transport Peptide antigénique
•Présentation
CPA Rôle important dans la RI adaptative

Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH)
•Régulation de la cytotoxicité des cellules NK
Molécules HLA I
NK Principaux ligands NK
des récepteurs inhibiteurs
des cellules NK
- + Défaut
d’expression des
molécules HLA I
HLA I
Cellule Cellule
Autologue Cible • Infectée par un virus
Absence
•Tumorale
de lyse
Récepteur Inhibiteur Lyse
Récepteur Activateur
Rôle important dans l’immunité innée
Organisation génétique du complexe
HLA
Complexe multigénique (plus de 224 gènes, dont 128 seraient exprimés)

d’environ 4000 kilobases (1/1000 du génome humain)
Chromosome 6 Centromère Télomère

6q 6p
21.3
Région HLA Classe II Région Classe III Région HLA Classe I
1000 Kb 1000 Kb 2000 Kb

Région HLA de classe I
Chromosome 6
6q 6p
21.3
HLA Classe II HLA Classe III HLA Classe I
1000 Kb 1000 Kb 2000 Kb

HLA B
HLA C
HLA A
HLA E
HLA G
HLA F
MIC B
MIC A
HFE
Gènes HLA-I :
•des molécules de présentation HLA-I classique ou Ia : HLA-A, B, C
•des molécules de présentation HLA-I non-classiques ou Ib : HLA-E, F, G: rôles
dans la tolérance et la réponse NK
•HLA-I like : MIC A et B  rôle dans la réponse NK
MICA/B : MHC class I associated antigen A/B

Région HLA de classe II
Chromosome 6
6q 6p
21.3
1000 Kb 1000 Kb 2000 Kb
PSMB9
PSMB8
TAPBP
DQA1
DQB1
DRB2
DRB1
DRB3
DPB2
DPB1
DPA1
DMA
DMB
TAP1
TAP2
DOA
DOB
DRA
Gènes de classe II classiques : DR, DQ, DP
Pour les 03 loci il existe pour chacun d’eux:
Des gènes A (DRA, DQA, DPA) qui codent pour une chaine α
Des gènes B (DRB, DQB, DPB) qui codent pour une chaine β
L’assemblage de ces deux chaines constitue la molécule HLA de classe II
Locus HLA-DP/DQ :
• Deux gènes fonctionnels : DPA1/DQA1 et DPB1/DQB1
Locus HLA DR
• Un seul gène DRA monomorphe qui s’associe au gène

DRB1 pour former la 1ère molécule DR αβ1, présente chez
tous les individus.
• Trois autres gènes DRB3, DRB4, DRB5, selon l’haplotype,

codant pour la chaine β3, β4 et β5 qui s’associent à la
chaine α, pour former une 2ème molécule DR à la surface
cellulaire.
DRB3, DRB4, DRB5 sont associés à certaines molécules

DRB1:
DRB3 pour DR3, DR5, DR6

DRB4 pour DR4, DR7 et DR9
DRB5 pour DR2
Organisation génomique du locus DR Pas de 2ème molécule DR si l’individu est DR1, DR8, DR10.
Les gènes DRB2, DRB6, DRB7, DRB8, DRB9 sont des

pseudogènes.

Région HLA de classe II
Chromosome 6
6q 6p
21.3
1000 Kb 1000 Kb 2000 Kb
PSMB9
PSMB8
TAPBP
DQA1
DQB1
DRB2
DRB1
DRB3
DPB2
DPB1
DPA1
DMA
DMB
TAP1
TAP2
DOA
DOB
DRA
Autres gènes : LMP2 et LMP7: Production
des peptides pour les présenter aux
TAP1 et TAP2 : Transport
molécules HLA de classe I ou II.
Tapasine, DO, DM : Processus de charge

Région classe III
Chromosome 6
6q 6p
21.3
1000 Kb 1000 Kb 2000 Kb
P450, C21B
HSPA1A
HSPA1B
HSPA1L
TNFα
C4A
C4B
LTB
LTA
C2
BF
Gènes classe III : dont certains impliqués dans la réponse immune :
composants du complément (C2 ,C4, facteur B),

HSP : Heat Shock Protein
TNFα, LTβ , protéines du choc thermique (HSP).
Aucun rôle dans la présentation de peptides antigéniques, ni dans l’histocompatibilité

Gènes classe III : dont certains impliqués dans la réponse immune :
composants du complément (C2 ,C4, facteur B),
TNFα, LTβ , protéines du choc thermique (HSP).
Aucun rôle dans la présentation de peptides antigéniques, ni dans l’histocompatibilité

PARTICULARITÉS DES GÈNES HLA DE CLASSE I ET II

Expression codominante
Les molécules codées par chaque haplotype sont co-exprimées à

la surface cellulaire
DP1 B8 DR3
DQ2 DR4
B7 DQ3
A2 DP2
A3 A3 B7 Cw1 DR4 DQ2 DP1 a
Cw2
Cw1 A2 B8 Cw2 DR5 DQ3 DP2 b
Au total, un individu hétérozygote peut exprimer 12 à 14 molécules HLA:
2 molécules HLA-A, 2 B, 2 C, 2 à 4 DR, 2 DQ, et 2 DP.
Exemple phénotype HLA:

A2 A3; B7 B8; Cw1 Cw2; DR3 DR4; DP1 DP2; DQ2 DQ3
Étroite liaison
Transmission en haplotypes, des parents aux enfants.
Père Mère
A1 A2 A2 A3
B51 B8 B8 B7
DR15 DR18 DR11 DR13

a b c d
A1 A2 A1 A2 A1 A3 A2 A2 A2 A3 A1 A3
B51 B8 B51 B8 B51 B7 B8 B8 B8 B7 B8 B7
DR15 DR11 DR15 DR11 DR15 DR13 DR18 DR11 DR18 DR13 DR18 DR13
a c a c a d b c b d a d
E5 E1 E2 E3 E4 E6
25% 25% 25% 25% Recombinant
La probabilité pour deux enfants d’une même fratrie d’être:
4 combinaisons haplotypiques possibles
• HLA identiques est de 25%: deux haplotypes en commun.
• HLA semi-identiques est de 50%: un haplotype en commun.
• HLA différents est de 25%: aucun haplotype en commun.
Crossing over : 0,8% entre A et B, 1% entre B et DR.

Déséquilibre de liaison
Certains allèles d’un locus sont associés, préférentiellement ,avec des allèles d’un autre locus.
 Association plus fréquente que ne le voudrait le hasard :  Déséquilibre de liaison.
Variables selon les ethnies:
• Caucasoïdes A1 B8 DR3 (4%)

• Africains A30 B42 DR3 (2%)
• Asiatiques A24 B52 DR15 (8%)
• Amérindiens A24 B35 DR4 (4%).
D’autant plus forts que les loci sont proches : Ex : CW4 B35
Très fort entre DR et DQ : Ex :

DQ2  DR7 , DR9 , DR17
DQ4  DR4 , DR8 , DR18
Des marqueurs utiles pour l’anthropologie.
Entraînent une réduction du polymorphisme

Un polymorphisme extrême
La diversité (polymorphisme) porte sur:
•Le nombre de loci (6 séries alléliques : A, B, C, DR, DQ, DP)

•Le nombre élevé de formes alléliques (reflet de différences nucléotidiques) à chaque locus.
•Pour les gènes HLA II  À la diversité des gènes et des loci s'ajoute une diversité combinatoire des
chaînes a et b
les molécules HLA de classe II ont la particularité de pouvoir s’associer à une chaine α et une
chaine β provenant de chacun des deux chromosomes (Paternel et Maternel)  augmentation de la
diversité des molécules HLA et des poches à peptides pour un même individu.
La diversité des gènes HLA dans la population est

générée par :
• Duplications (gènes HLA de classe II +++)

• Mutations ponctuelles
• Conversions Géniques
Molécules hybrides

Étude du polymorphisme
Sérologie
 Définition des spécificités HLA de classe I et II.
DR4 DR5
DQ2
Caractérisation des Antigènes HLA
B8 Réactions Ag - Ac
DP1
Complément
a A3 B7 DR4 DQ2 DP1
b A2 B8 DR5 DQ3 DP2 DQ3 Microlymphocytotoxicité
A2 complément dépendante
(LCT)
A3 (Terazaki –Mac Cleland 1964)
B7
DP2
•Les alloanticorps (multipares) ou anticorps monoclonaux utilisés peuvent reconnaître, soit :
– Des épitopes privés correspondant aux segments polymorphes spécifiques antigènes (A3, DR4);
– Des épitopes publiques qui sont partagés entre différents antigènes (BW4, BW6, DR53);
– Des splits sérologiques (A9: A23, A24; DR2: DR15, DR16).
•Certaines spécificités partageant des séquences d’AA formant des épitopes antigéniques, sont regroupées sous le
groupe de réactions croisées: CREG :
Ex : CREG A1 : A1, A3, A11, A36  Épitopes Partagés  A1 A3 A11 A1 A11 A1 A3

Polymorphisme HLA vu par sérologie
A B Cw DR DQ
A1 B5 B49(21) Cw1 DR1 DQ1
A2 B7 B50(21) Cw2 DR103 DQ2
A203 B703 B51(5) Cw3 DR2 DQ3
A210 B8 B5102 Cw4 DR3 DQ4
A3 B12 B5103 Cw5 DR4 DQ5(1)
A9 B13 B52(5) Cw6 DR5 DQ6(1)
A10 B14 B53 Cw7 DR6 DQ7(3)
A11 B15 B54(22) Cw8 DR7 DQ8(3)
A19 B16 B55(22) Cw9(w3) DR8 DQ9(3)
A23(9) B17 B56(22) Cw10(w3) DR9
A24(9) B18 B57(17) DR10
A2403 B21 B58(17) DR11(5)
A25(10) B22 B59 DR12(5)
A26(10) B27 B60(40) DR13(6)
A28 B2708 B61(40) DR14(6)
A29(19) B35 B62(15) DR1403
A30(19) B37 B63(15) DR1404
A31(19) B38(16) B64(14) DR15(2)
A32(19) B39(16) B65(14) DR16(2)
A33(19) B3901 B67 DR17(3)
A34(10) B3902 B70 DR18(3)
A36 B40 B71(70) DR51
A43 B4005 B72(70) DR52
A66(10) B41 B73 DR53
A68(28) B42 B75(15)
A69(28) B44(12) B76(15)
A74(19) B45(12) B77(15)
A80 B46 B78
B47 B81
B48 Bw4
Bw6
100 spécificités
21 46 10 18 9
sérologiques
Étude du polymorphisme
Biologie moléculaire
 Définition des allèles au niveau de l’ADN:
Étude des exons 2 et 3 pour la classe I et de l’exon 2 pour la classe II.
DR4 DR5
DQ2
DP1 Biologie moléculaire
B8
 ADN (génotypage)
a A3 B7 DR 4 DQ2 DP1 Caractérisation des Allèles HLA
b A2 B8 DR5 DQ3 DP2 DQ3 À partir de1980
A2
1. Extraction de l’ADN (+/- automatisée)
A3
B7
2. Différents types de techniques, basées sur la
DP2 PCR:
– PCR-SSO (PCR-sequence specific probes);

– PCR-SSP (PCR-sequence specific primers);
– PCR- SBT (Sequence Based Typing).
Le polymorphisme HLA, déjà important au niveau antigénique, devient considérable au niveau génique.

Polymorphisme HLA vu par biologie moléculaire
A B DR DQ
A1 B5 B50(21) DR1 DQ1

A2 B7 B51(5) DR2 DQ2
A3 B8 B52(5) DR7 DQ7(3)
A23(9) B16 B53 DR3 DQ3
A9 A2…. A*02 B12 B54(22) DR4 DQ4
A10 B13 B55(22) B15… B*15 DR5 DQ5(1)
A11 B14 B56(22) DR6 DR11…DRB*11 DQ6(1)
A19 A*02:01 B15 B56(17) DR8 DQ8(3)
B*15:01
A24(9) A*02:02 B17 B58(17) DR9 DQ9(3)
A25(10) B18 B59 B*15:02 DR10 DRB*11:01
A*02:03
A26(10) B21 B60(40) B*15:03 DR11(5) DRB*11:02
A*02:04
A28 B22 B61(40) B*15:04 DR12(5) DRB*11:03
A29 A*02:05 B27 B62(15) DR13(6)
B*15:05 DRB*11:04
A30 A*02:06 B35 B63(15) DR14(6)
A31 B37 B63(15) B*15:06 DR17(3) DRB*11:05
A*02:07
A32 B38(16) B64(14) B*15:07 DR18(3) DRB*11:06
A33 A*02:08 B39(16) B65(14) DR15(2)
B*15:08 DRB*11:07
A34(10) A*02:09 B40 B67 DR16(2)
A36 B41 B70 B*15:09 DR51 DRB*11:08
A*02:10
A43 B42 B72(70) B*15:10 DR52 DRB*11:09
A*02:11
B*15:11 DR53 DRB*11:10
A66(10) A*02:12 B44(12) B73
B*15:12 DRB*11:11
A68(28) A*02:13 B45(12) B75(15)
A69(28) B46 B76(15) B*15:13 DRB*11:12
A*02:14
A74 B47 B77(15) B*15:14 DRB*11:13
A80 A*02:15 B48 B78
B*15:15 DRB*11:14
A*02:16 B49(21) B81
B82 B*15:16 DRB*11:15
A*02:17
B83 B*15:17 DRB*11:16
A*02:18 BW4 BW6 B*15:18 DRB*11:17
A*02:19
B*15:19 DRB*11:18
…….> 100
allèles …….>100 …..
Polymorphisme HLA vu par biologie moléculaire
Nombre d'allèles HLA de classe I Nombre d'allèles HLA de classe II
1600 1543 800 762
1400 700
1200 600
965 500
1000
800 400
626
600 300
400 200
138
107
200 100 52
68 19 35 28
21 46 30 14 12 9 4 7
9 3
0 0
A1
B1
B3
B4
B5
A1
B1
B1
B
A
A
A
C
G
B
CB
E
A
CA
DM
DO
DR
DM
DO
DR
DR
DR
DR
DQ
DP
DQ
DP
MI
MI
1987 - Octobre 2009

Un nombre d’allèles en constante évolution
Allèles classe I
Allèles classe II
Typage par biologie
Typage SBT
moleculaire
+ de 4000 allèles (BM, SBT) : 1987 - Octobre 2009.

Chaque individu héritant à chaque locus un gène paternel et un gène maternel:
Nombre de combinaisons possibles d’allèles de classe I et II dépasse 10 30 .

Étude du polymorphisme HLA classe I et II dans la population Algérienne
Arabie EUROPE
Présente étude Tunisie
Allèles HLA N=191 N= 102 N=109 N=355
HLA-A HLA-B HLA-Cw POURCENTAGE % POURCENTAGE % POURCENTAGE % POURCENTAGE %
B5(51+52) 10,10 08,50 14,50 08,20

B*51 5,44 - - -
B*52 4,46 - - -
A*01 Cw*01 12;43 - 1,03 08,50 06,50 14,60
A*02 B*07 Cw*02 20;20 06,99 7,24 23,00 05,20 07,00 14,30 20,00 07,20
A*03 B*08 Cw*03 11,91 03,10 3,10 10,20 07,40 07,00 05,50 13,60 07,60
A*11 B*13 Cw*04 05,44 02,07 12,43 05,70 03,10 04,10 14,00 05,70 03,20
A9 (23+24) 15,00
A*23 03,36 07,40 - 02,80
A*24 B*14 Cw*05 09,58 05,95 9,58 07,90 03,60 - 03,20 09,50 06,40
A*26 B*15 Cw*06 04,40 06,73 12,69 02,50 01,50 04,10 02,30 04,20 05,70
A*29 B*18 Cw*07 03,62 08,03 21,50 02,30 04,70 13,50 01,40 06,10 05,20
A19 (30+31)
A*31 02,07 02,50 06,00 03,40
A*30 B*27 Cw*08 08,54 03,36 5,18 12,50 NT 06,50 0 ,40 02,10 03,40
A*68 B*35 Cw*12 09,32 08,03 9,58 NT 09,60 NT 07,30 NT 08,20
B*44 07,51 11,40 02,30 11,80
A.LOUAIL ; R.DJIDJIK ; M.GHAFFOR Service de biologie médicaleCHU Béni-Messous

Nomenclature HLA 2013
Devant ce polymorphisme HLA un comité international de nomenclature « WHO

Nomenclature Committee for Factors of the HLA System » définit régulièrement les règles
d’écriture et intègre les nouveaux variants au fur et à mesure de leur découverte selon
des critères bien définis.
Ces règles prennent en compte :

• les régions géniques,
• Les allèles ou gènes,
• Les produits ou spécificités HLA
www.ebi.ac.uk/imgtIhla
Deux nomenclatures parallèles, sérologiques et alléliques sont définies par techniques de
typages HLA.
Antigènes Allèles
Sérologie Biologie moléculaire Biologie moléculaire
A2 A*02 A*02:01
B7 B*07 B*07:05
Cw4 Cw*04 C*04:01
DR4 DRB1*04 DRB1*04:08
DQ5 DQB1*05 DQB1*05:03
DPB1*04 DPB1*04:02
Sérologie
Lettre précisant le locus (ex : HLA A pour le locus A) suivi par son numéro spécifique (ex :
HLA A2).
Pour certains antigènes : Ex : A23 et A24  subdivisions de la spécificité large (broad)
HLA A9 : on écrit: HLA A23(9)
HLA A24(9)

Biologie moléculaire
1. La ponctuation « deux points » est ajoutée entre les 2 premiers chiffres désignant
l’antigène et les 3e et 4e chiffres désignant l’allèle. Utilisée aussi pour distinguer les
subdivisions allèliques
A*260101  A*26:01:01
B*0808N  B*08:08N
2. Un chiffre supplémentaire pour la désignation des allèles est ajouté pour les familles
contenant plus de 99 allèles.
A*0201……………………………… A*02:99
A*9201  A*02:101
A*9202  A*02:102
3. La lettre « w » du locus Cw est éliminée pour les résultats de génotypage mais

demeure pour les résultats de sérologie.
Cw*0103  C*01:03
Anticorps anti-Cw4 demeure anticorps anti-Cw4

Nomenclature Biologie Moléculaire
Exemple : A* 02 :01 :01:02L

Régions non codantes / zones régulatrices
L = Low expression
Subdivision alléliques Régions codantes

éventuelles différences de séquences silencieuses
Motif allélique (BM)
Motif générique (sérologie/BM)
Géne étudié
Typage par Biologie Moléculaire:

• Définition générique: Basse résolution « 2 digits » : TO, CSH apparentées
• Définition allèlique: Haute résolution « 4 digits » : sélection de donneurs de
CSH non apparentés

Gènes et Molécules HLA

Les molécules HLA I et II appartiennent à la SFIg
Thy-1 Récepteur Fc CMH I CMH II TCR Ig
Ig-α Ig-β ε δ γ CD4 CD8

Complexe CD3
Domaines Ig Domaines de liaison à l’Ag Pont disulfure
•1 domaine constant de type C : C-LIKE
•La chaîne β2m : domaine extracellulaire C-LIKE.
Gènes et molécules HLA de classe I classiques
Produits des gènes A, B et C
Localisation et degré du polymorphisme
Chromosome 6 Chromosome 15
Exon 1 Région 5’ NT
++++ Exon 2
++ Exon 3 α2 α1
Exon 4 α3 β2m
8 exons séparés
par 7 introns
Exon 5 TM
Exon 6
Région intracytoplasmique
Exon 7
Exon 8 Région C-ter 3’ NT
Le polymorphisme de séquences concentré dans les exons 2 et 3  les parties correspondantes

distales : domaines α1 et α2 de la molécule.
Molécules HLA de classe I classiques
Expression :
Toutes les cellules
Structure nucléés de l’organisme
tridimensionnelle des molécules HLA I déduite de la cristallisation de la portion
Structure :
extracellulaire de la molécule A2:
1 chaîne lourde
• 2 domainesα glycosylée
distaux α1 (44kD)
et α2associée
: formantd’une
une façon
caviténon covalente
de liaison à la β2 microglobuline.
du peptide antigénique
(du soi ou apprêté). Cavité de liaison
La chaine α du peptide
Glycoprotéine transmembranaire
• La chaine polymorphe
lourde interagit avec (α1,son
la β2m par α2)domaine
: α3.
Cavité de liaison
 3 domaines extracellulaires: α1, α2 , α 3.
au peptide α2 α1
 1 domaine transmembranaire.
Domaine α1
 1 domaine intracytoplasmique. Domaine α2 S
S
Ponts disulfures : α2, α3, β2m.
β2 microglobuline
 Codée par le chromosome 15,
α3 β2m
 Monomorphe, Site de liaison S
S
 Synthétisée en excès, à la molécule CD8 S
S
β2m
 Nécessaire à l’expression des molécules
Domaine α3 HLA I
Interaction chaine α (α3) et β2m : essentielle pour que la

molécule de classe I atteigne sa conformation complètement
repliée.
Cavité peptidique des molécules HLA I
Chacun des domaines α1 et α2 :
• Feuillet de 4 brins bêta antiparallèles (A, B, C et D)

• Une longue hélice alpha.
 Association α1 et α2 →forme d'un sillon ou cavité peptidique composée de:

• D’un plancher de 8 brins anti-parallèles bêta,
• De cotés formés par des hélices alpha (parois du sillon)
α1
α2
Molécules HLA de classe II
Produits des gènes DR, DQ et DP
Localisation et degré du polymorphisme
Chromosome 6 Chromosome 6
Exon 1 Région 5’ NT Exon 1
+ Exon 2 α1 β1 Exon 2 +++

Exon 3 α2 β2 Exon 3
Exon 4 Exon 4
•Peptide de connexion
Exon 5 •Région transmembranaire Exon 5 - 6
•Région intracytoplasmique
Région intracytoplasmique
Gène A Gène B
5 exons DRB1 et DPB1  6 exons
DQB1  5 exons

Molécules HLA de classe II
Structure des molécules HLA DR, DQ et DP
Expression restreinte
L’organisation spatialeaux CPA
de la (lymphocytes
molécule HLA deB,classe
monocytes,
II rappelle celle de la molécule HLA de classe I.
macrophages,
La molécule HLAcellules dendritiques)
de classe II présenteessentiellement.
une symétrie des domaines α1 et β1 d’une part et α2 et β2
d’autre part.
Glycoprotéines membranaires Cavité de liaison
Les
2domaines α1associées
sous-unités et β1 forment la cavité
de façon de liaison:du peptide antigénique. du peptide
non covalente
Cavité de liaison
au peptide
•Une chaîne α : 33 kDa,
Domaine•Une
α1 chaine β : 28 kDa. α1 S β1
S
Domaine β1
Chaines α et β :
• 2 domaines extracellulaires α1, α 2 ou β1, β2 S
• 1 domaine transmembranaire α2 S β2
S
• 1 domaine intracytoplasmique Site de liaison
S
à la molécule CD4
Domaine β2
Domaine
Ponts α2
disulfures : α2, β1, β2.

Cavité peptidique des molécules HLA II
Les domaines α1 et β1 forment entre eux la cavité peptidique.
Cette cavité est délimitée par :
• Deux hélices α correspondants aux extrémités C-terminales des

domaines α1 et β1.
• Le fond est constitué des feuillets β N-terminaux de chaque domaine.
α1
β1
BETA

Polymorphisme
Le nombre de gènes A et B va varier selon le locus considéré:
Sous région DP
Un couple de gènes fonctionnels HLA DPB1 et HLA DPA1 qui codent
pour les chaînes 1 de la molécule DP définies par réaction cellulaire
(DP1 à DP6).
Un couple de pseudo gènes non fonctionnels HLA DP B2, HLA DP A2
Sous région DQ.
Un couple de gènes fonctionnels HLA DQB1 et HLA DQA1.qui codent
pour les chaînes 1 des molécules DQ définies par réaction sérologique
(DQ1 à DQ9) .
Un couple de pseudo gènes non fonctionnels HLA DQB2 et HLA DQ A2
Polymorphisme
Polymorphisme
Tous les gènes de classe II sont polymorphes à l’exception du gène DRA

qui est monomorphe et code pour une chaîne  identique chez tous les
individus.
Le polymorphisme est essentiellement porté par le 2eme exon des

gènes : DRB1 , DRB3 , DRB4 ; DQA1 , DQB1 ; DPA1 , DPB1
Le polymorphisme est localisé dans les domaines les plus externes 1

et 1,
les domaines- 2 et 2 sont conservés .
Polymorphisme
Sous région DR
Un seul gène DRA monomorphe qui code pour une chaîne  invariante.
Plusieurs gènes DRB polymorphes DRB1 , DRB3, DRB4 ,DRB5 qui codent pour la chaîne 
de la molécule DR .
Selon l' haplotype 01 ou 02 molécules DR sont exprimées.

1ERE molécule :
- la chaîne  codée par le gène DRA
- la chaîne 1 codée par le gène DRB1
2eme molécule
- la chaîne  codée par le gène DRA
- la chaîne  codée par le gène DRB33
DRB44
DRB55
Polymorphisme
Polymorphisme HLA CLASSE II
Polymorphisme
Tous les gènes de classe II sont polymorphes à l’exception du gène DRA

qui est monomorphe et code pour une chaîne  identique chez tous les
individus.
Le nombre de gènes A et B va varier selon le locus considéré:
Sous région DP
Un couple de gènes fonctionnels HLA DPB1 et HLA DPA1 qui codent pour les
chaînes 1 de la molécule DP (DP1 à DP6).
Un couple de pseudo gènes non fonctionnels HLA DP B2, HLA DP A2
Sous région DQ.
Un couple de gènes fonctionnels HLA DQB1 et HLA DQA1.qui codent pour les
chaînes 1 des molécules DQ définies par réaction sérologique (DQ1 à DQ9) .
Un couple de pseudo gènes non fonctionnels HLA DQB2 et HLA DQ A2
HLA DR
Gène A Gène B1 Gène B3 Gène B4 Gène B5
CHAINE α1 β1 CHAINE B1
ALPHA
α2 β2
HLA DR ab1 ( De HLA DR1

à DR18)
HLA DR1-2(15;16)-3(17;18)-4-5(11;12)-6(13;14)-7-8-9 et HLA DR10

HLA DR
Gène A Gène B1
ALPHA
α2 β2
Si on est HLA DR
HLA DR1-2(15;16)-3(17;18)-4- 5(11;12)-6(13;14)- 7- 8- 9 et HLA DR10

HLA DR
2e molécule HLA DR= HLA DR 52

Gène A Gène B3
ALPHA
α2 β2
ab3
HLA DR52
HLA DR
Gène A Gène B1
ALPHA
α2 β2
Si on est HLA DR
HLA DR1- 2(15;16)-3(17;18)-4- 5(11;12)-6(13;14)- 7- 8- 9 et HLA DR10

HLA DR

Gène A Gène B4
ALPHA
α2 β2
ab4
HLA DR53
HLA DR
Gène A Gène B1
ALPHA
α2 β2
Si on est HLA DR
HLA DR1- 2(15;16)-3(17;18)-4- 5(11;12)-6(13;14)- 7- 8- 9 et HLA DR10

HLA DR

Gène A Gène B5
ALPHA
α2 β2
ab5
HLA DR51
HLA DR
Gène A Gène B1
ALPHA
α2 β2
Si on est HLA DR
HLA DR1- 2(15;16)-3(17;18)-4- 5(11;12)-6(13;14)- 7- 8- 9 et HLA DR10

PAS DE 2E MOLECULE HLA DR
Polymorphisme
Pour la région DR il existe un polymorphisme qualitatif (suivant le type HLA DR) un

polymorphisme quantitatif (suivant le nombre de chaînes exprimées).
Cavité peptidique des molécules HLA I
Chacun des domaines α1 et α2 :
• Feuillet de 4 brins bêta antiparallèles (A, B, C et D)

• Une longue hélice alpha.
 Association α1 et α2 →forme d'un sillon ou cavité peptidique composée de:

• D’un plancher de 8 brins anti-parallèles bêta,
• De cotés formés par des hélices alpha (parois du sillon)
α1
α2
Cavité peptidique des molécules HLA II
Les domaines α1 et β1 forment entre eux la cavité peptidique.
Cette cavité est délimitée par :
• Deux hélices α correspondants aux extrémités C-terminales des

domaines α1 et β1.
• Le fond est constitué des feuillets β N-terminaux de chaque
domaine. α1
β1
BETA

La liaison des peptides est très différente pour les 2 molécules
Molécule HLA I Molécule HLA II
Domaine α2 Domaine β1
Cavité
Peptidique
Domaine α1 Domaine α1
Fermée aux 2 extrémités Ouverte aux 2 extrémités

Fixe des peptides de 9 – 10 AA Fixe des peptides de 15 – 25 AA

N’importe quel peptide ne peut pas rentrer dans n’importe
quelle molécule HLA
Il faut une certaine quantité d'énergie de liaison entre le peptide (le contenu) et la molécule
HLA (le contenant) pour que "le couple" peptide HLA soit stable et "vive" suffisamment
longtemps pour jouer son rôle dans la présentation.
Pour cela il faut :
• La bonne longueur du peptide est de :
8 à 10 AA pour les classe I

(molécules fermée aux extrémités)
15 à 20 AA pour les classe II
(molécules ouvertes aux extrémités)
• La forme du peptide adaptée à celle de la poche présentoir
• Les charges électriques complémentaires
• les poches pour les chaînes latérales
• Deux points d’encrage pour la classe I ( AA n°2 et n°9)
• Pas de points d’encrage pour les classe II car la zone de contacts est plus grande
Fonction des molécules HLA : restriction de la réponse immune
Rôle crucial des molécules HLA I et II dans l’initiation de la réponse immunitaire

adaptative par leur capacité de présentation de peptides immunogènes aux
Lymphocytes T à TCR αβ spécifiques de ces Ag.
La source des peptides, leur trajet intracellulaire avant l’association aux molécules
HLA, ainsi que le type de Lymphocytes T auxquels ils sont présentés varient selon la
classe de molécules HLA considérées
Source des peptides

• Protéines endogènes/exogènes  HLA I
• Protéines exogènes  HLA II
Voies intracellulaires
• Voie du réticulum endoplasmique  HLA I
• Voie phagolysosomiale  HLA II
Lymphocytes reconnaissant le complexe HLA- peptide

• T CD8+ HLA I – peptide
• TCD4+ HLA II – peptide
Présentation de peptides endogènes par les molécules HLA I
Présentent
Protéasome aux Lymphocytes T CD8+ des peptides immunogènes dérivés par protéolyse de
protéines d’origine endogène (protéines du soi, protéines tumorales ou virales).
•Famille des N-terminal hydrolases
•Plusieurs activités protéasiques :
Génération des peptides antigéniques endogènes
Les protéines prises en charge par des molécules chaperonnes (ubiquitine) sont dirigées vers un
– Trypsine
complexe– multi-catalytique ou protéasome où elles sont
excellent générateur dégradées.
de peptides Cet ensemble
de petite composé
taille (environ d’une
10AA) à
Chemotrypsine
vingtaine
– d’éléments dégrade les protéines
partir en peptides
de quasiment de 9 à quelle
n'importe 13 AA.protéine.
Caspase
Ubiquitine Peptide
Régulateur 19S
ubiquitiné
a
Les peptides de trop grande taille sont éventuellement
β
repris par des enzymes protéolytiquesZone
erapde
ouclivage
trim pour
β réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA "logeable" dans
du peptide
a le molécules HLA I.
Peptides de 3 à 22 AA
En moyenne
Protéasome 20S Protéasome 26S9 AA Éclaté
Action de l’IFNγ sur le protéasome
Au cours de l’activation cellulaire, l’IFNγ induit l’expression des protéines LMP2, 7 et 10 (codées
par des gènes situés dans la région HLA II) qui sont incorporées au protéasome en remplaçant
certaines de ses sous unités. Ce protéasome va, par la suite, cliver de façon préférentielle les
protéines après des résidus hydrophobes ou basiques, générant des peptides qui après transport
dans le réticulum endoplasmique (RED) auront une forte affinité pour les molécules HLA I.
Activation cellulaire
IFNγ
Substitution d'une
sous unité β par des
sous unités LMP
LMP2, 7 et 10
Protéasome naïf Immuno-protéasome
L'Immuno-protéasome a une activité de génération de peptides exacerbée par rapport au

protéasome naïf (non immun).
Les peptides générés par le protéasome sont pris en charge par les HSP70 et 90 qui les amènent
au contact du système TAP (TAP1, TAP2), molécules chargées du transfert de ces peptides dans le
RED.
Protéasome Peptides Trois niveaux de sélection des peptides :

Générés
HSP70 1. Génération de peptides adéquats :
HSP90
• Taille de 8 à 9 AA
• Groupement COOH terminal chargé

TAP2 TAP1 positivement (hydrophobe) sous
l’influence de LMP2 et LMP7
2. Système de transport
3. Contraintes structurales de la cavité de

présentation
Réticulum Endoplasmique
Allèle donné  peptide
donné
Ce qui limite le nombre de peptides adéquats

Synthèse et assemblage des molécules HLA I aux peptides
La
Lesgénération
molécules des
calréticuline peptides
remplace
HLA la et
chargées la synthèse
peptidedes
calnexine.
d’un molécules
acquièrent HLAune
alors I sont synchrones.
stabilité qui leur permet de sortir
du RE et être exportées vers la membrane cellulaire pour assurer leur fonction de présentation.
Après
Les assemblage
molécules avec àlaunβ2m
non-liées par la
peptide calréticuline,
sont instables. l’ensemble se lie à la tapasine qui assure un
contact avec le complexe TAP.
Le
Dèscomplexe
leur synthèse
HLAdans
I – peptide
le RE, lesapparait
chaines àα la
sont
surface
stabilisées
cellulaire
avec 30
uneminutes
1ère molécule
aprèschaperonne
la synthèselades
molécules
«calnexineHLA
». I.
TAP2 TAP1
Calnexine Calréticuline Tapasine
α β2m
Molécule HLA I
Molécule HLA I
RE
Peptides et HLA
HLA Classe I :
1 molécule HLA contient 1 seul peptide mais elle peut en fixer 1 000 différents (avec cependant un
certain dénominateur commun entre eux, les points d’ancrage) la majorité des peptides sont issus
de molécules autologues dans certains cas (ex infection virale) seulement 1/1 000 molécules HLA
contiendra un peptide viral. Mais c'est suffisant pour monter une réponse efficace.
l’engagement nominal impliquerait 5 à 10 complexes CMH-TCR au minimum.
HLA Classe II :
Peptides plus longs et contraintes de chargement dans la molécule HLA moins fortes
Présentation de peptides exogènes par les molécules HLA II
Synthèse des molécules HLA II
La chaine li assure la sortie du RE et l’adressage de Phagolysosome
Les chaines α et β des molécules HLA II synthétisées dans le RE sont associées à la chaine
l’ensemble dans le compartiment endosomal.
invariante li. Il se forme alors un nonamère (αβli)3 .
La complexe HLA li par fusion avec un lysosome se
trouve dans une vésicule dite « phagolysosome ».
La chaine li stabilise le complexe et une partie de cette chaine se loge dans la poche à peptides.
Certaines enzymes (cathepsine) dégradent aussi la
chaine li dont il ne subsiste que le fragement CLIP (CLass
II associated Invariant chain Peptide).
RE
CLIP
li αβ li 3
α β αβ
HLA II + li Membran
RE Golgi e
Cellulaire
Endosome Endosome
Précoce Tardif
Phagocytose/Endocytose
Captation et dégradation de l’antigène de pathogènes ou de protéines
Internalisation de l’antigène par :
•Endocytose  non spécifique

•Après fixation à des récepteurs spécifiques:
Ly B  BCR
Macrophage  RFc
Dégradation dans des vésicules d’endocytose par des protéases agissant à PH acide.
Liaison des molécules HLA II au peptide
Les molécules HLA DM s’associent au complexe HLA-CLIP, entrainent l’ouverture de la poche qui
libère le peptide CLIP et permet au peptide exogène de se loger dans la poche.
La structure HLA-peptide est alors stable ce qui lui permet de se diriger vers la membrane
cellulaire.
Endosome Endosome
Précoce Tardif
Phagolysosome
Molécule HLA
II
de pathogènes ou de protéines
de pathogène ou de
protéines Phagolysosome
Endosome Endosome Molécule HLA

Précoce Tardif II
CLIP
HLA II + li Membran
RE Golgi e
Cellulaire
Présentation de peptides exogenes par les molécules HLA I
Cross Présentation (Présentation Croisée)
Processus par lequel des antigènes extracellulaires (présentés, classiquement, par les molécules
HLA II) sont présentés par HLA I.
Cellules Dendritiques (DC)  Responsables majeures de ce processus
Protéasome
Les DC acquièrent des antigènes dans la périphérie, à partir de :
• Cellules infectées,
• Corps apoptotiques,
• Cellules nécrotiques.
TAP2 TAP1
Qu’elles présentent dans les OLP aux Lymphocytes T CD8+ en association aux molécules HLA I.
Cette voie de présentation est majeure dans le développement de vaccins stimulant

principalement la réponse T CD8+ cytotoxiques contre les virus et les tumeurs.
α β2m
Molécule HLA I
Molécule HLA I
RE
Présentation de peptides par les molécules HLA I
Microbe
cytosolique
Protéasome
Cross présentation
Peptide
ubiquitiné
TAP2 TAP1
α β2m
Molécule HLA I
Voie classique
Molécule HLA I
RE
Molécules HLA de classe I non classiques
MIC A
MIC B
HLA
A LA
HLA
HLA
HLA
HLA
HFE
H
G
B
C
F
Molécules HLA classiques (Ia) Molécules HLA non classiques (Ib)
Molécules A, B, C E, F, G
Polymorphisme Important Réduit :
HLA G  40 allèles.
HLA E  ????????????
Expression tissulaire Ubiquitaire Restreinte
Fonction Présentation de peptides antigéniques Immunoinhibition
Existence d’un épissage alternatif d’un ou de 2 exons conduisant à la transcription de plusieurs isoformes
différentes (membranaires et solubles).
Propriétés immunoinhibitrices
HLA E fonctions – et +
HLA G1
HLA G1
HLA G1
HLA E
α1 α3/β2m α3 INHIBITION
INDIRECTE
4
KIR2DL
CD94/NKG2A
4
ILT
NK
2
ILT
TCD8+ MO/Mφ
DC
Ly T
NK NK
Motif « ITIM » Ly B TCD8+
DAP 12 MO/Mφ
DC
Rôle des molécules HLA dans la régulation de la fonction des
cellules NK
Ly T
NK NK NK
Peptide KIR KIR

Étranger activateur inhibiteur
Expression CMH
HLA I allogénique
altérée de
HLA I
Normale •Cellule infectée par un virus Cellule allogénique

•Cellule tumorale
Activation des Lymphocytes T Activation des cellules NK

Rôle du système HLA dans l’inhibition des cellules NK
Les récepteurs NK, qui ont pour ligands les molécules HLA I sont regroupés en
2 classes :
1.Membres de la SFIg:
• KIR (Killer cell Immunoglobulin like Receptor),

• ILT (Ig-Like Transcripts)/LIR (Leukocyte-like Ig Receptor).
• LAIR (Leukocyte associated Ig Receptor)
2. Récepteur de type lectines de type C :
• Hétérodimère : CD94/NKG2
• Homodimère : NKG2D.
Récepteurs activateurs et inhibiteurs des cellules NK
Récepteurs Récepteurs inhibiteurs
activateurs des cellules NK
des cellules NK
KIR2DL1
HLA C
HLA C CD94/NKG2C, E
KIR2DL2/3
????? NKG2DC HLA G

KIR2DL4
KIR2DL5A
????
????? CD160 KIR2DL5B
HLA C KIR3DS1 KIR3DL1 HLA Bw4
????? KIR2DS5 KIR3DL2 HLA A
????? KIR2DS4 KIR3DL3 ????
HLA A, B, C, KIR2DS3 HLA A, B, C,

ULBP1
E, F, G E, F, G
MICA, MICB, KIR2DS2

ULBP CD94/NKG2A HLA E
HLA E KIR2DS1
ITAM Domaine de liaison p85PIK ITIM Domaine Ig Domaine Lectine C

TECHNIQUES DE TYPAGE HLA
Sérologique spécificités
Microlymphocytotoxicité (LCT)
DR4 DR5
DP1
B27
Biologie moléculaire : ADN après
amplification par PCR  allèles
- PCR-SSO (PCR-sequence specific probes)
DQ2
- PCR-SSP (PCR-sequence specific primers)
DQ3 A A3 B7 DR 4 DQ2 DP1 - PCR- SBT (Sequence Based Typing)
B A2 B27 DR5 DQ3 DP2 HLA B* 27 05

A2
Motif allélique (BM)
A3
Motif générique (Sérologie ou BM)
DP2
Gène étudié
En transplantations d’organes : Typage générique des gènes HLA –A, B et DRB1 ,DQB1
Terasaki Tissue Typing Tray Procedure
2 x 106/ml Complément de lapin
lymphocytes
30 minutes
incubation
1 l de lymphocytes 5 l de complément de lapin

T ou B Classe I ou II
1 heure
incubation
10 l de Stain-Fix™
ou lecture
5 l de Fluoroquench™
Lambda Monoclonal Typing (LMT) Tray
2 x 106/ml
lymphocytes
1 heure
incubation
Température
ambiante
1 l de Ly T ou B Stain-Fix™ Lecture
or
Fluoroquench™
ASHI Standard for Scoring
“1” Reaction “2” Reaction “4” Reaction
0–10% Cells 11–20% Dead Cells 21–50% Dead Cells
“6” Reaction “8” Reaction
51–80% Dead Cells 81–100% Dead Cells

Typage Biologie Moléculaire
 Extraction d’ADN
 Amplification par PCR
 Détection du produit amplifié

Quelles sont les sources d’ ADN?
 Lymphocyte- B, T , macrophages, monocytes,

granulocytes
 Ganglion, rate, tissue
 Lignées EBV
 Sauf les globules rouges et les plaquettes
Polymerase Chain Reaction
 Amplification d’une séquence nucléotidique

précise à étudier
 Des oligonucléotides de courtes séquences
sont utilisées comme amorces par une
enzyme de réplication ADN Polymerase
 dNTP’s (A,C,G,T) sont utilisés comme
substrat.
Polymerase Chain Reaction
Eléments de la PCR:
 ADN à amplifier – matrice
 2 amorces spécifiques de la séquence cible
 dNTP’s en excès
 Taq Polymérase
Cycle de PCR
#1 Dénaturation (94 - 100° C)
5’ 3’
G G G G T G C C C T A A A A
C C C C A C G G G A T T T T
3’ 5’
Cycle de PCR
#2 Hybridation (45 - 60 ° C)
5’ 3’
A T T T T
Amorce Amorce
G G G G T
3’ C C C C A C G G G A T T T T 5’
Cycle de PCR
#3 Extension (72 ° C)
5’ 3’
A T T T T 5’
G G G G T A G
C
C C C C A C G G G A T T T T 5’
3’
Cycle de PCR
Fin du premier Cycle

5’ 3’
3’ C C C C A C G G G A T T T T
5’
5’ 3’
3’ C C C C A C G G G A T T T T 5’
Overview of
Amplification
30
2
Principe de la PCR-SSP™
Sequence Specific Primers™
 Amorces spécifiques d’un Allèle ou d’un
groupe d’Allèles à étudier
 Discrimination entre les different allèles
pendant la PCR
 Amplification positive si complémentarité
entre la séquence de l’amorce et celle de
l’ADN génomique
 Absence d’amplification pour les couples
d’amorces non complémentaires
 Autant de PCR que d’allèles à identifier
LES ANTICORPS ANTI-HLA
A. Recherche:
• technique de microlymphocytotoxicité (LCT)

+ sérum du patient
+complément de lapin
PRA= 20%
Panel
Reactive
Antibodies
Panel de lymphocytes Cellules lysées Cellules non lysées
Le PRA permet le Suivi de l’immunisation = nbre de cellules positives (lysées) / nbre de cellules testées.
- PRA = 0 patient non immunisé ou non répondeur

- 1%<PRA < 80% immunisé
- PRA > 80% hyperimmunisé
Détecte des Ac cytotoxiques IgM et IgG fixant le complément mais les Ac anti-HLA non toujours
cytotoxiques et le risque de rejet persiste.
 d’autres tests plus sensibles ont été développés tel que:

• LCT sensibilisée par addition de l’Anti Globuline Humaine (LCT/AGH): détecte :
• faibles quantités d’Ac
• Ac ne fixant pas le complément
Panel : échantillon de lymphocytes sélectionnés pour présenter toutes les spécificités HLA connues (30 à 40 cellules tests ).
LES ANTICORPS ANTI-HLA
• Technique immunoenzymatique type ELISA :

- Sur un panel d’Ag HLA purifiés fixés sur support plastique;
- Détecte toutes les sous classes d’IgG (1,2,3 et 4) sans faux positifs dus aux auto Ac.
• Luminex :
- Sur un panel d’Ag purifiés fixés sur billes;
- Détecte toutes les classes d’Ig complément dépendantes et indépendantes.
B. Identification:
Si patient répondeur (PRA>1) : Identification de la spécificité des Ac anti-HLA par
techniques dites « Haute Définition » (un Ag par puits ou sur bille).

05 - CMH Résidents 2015

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05 - CMH Résidents 2015

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Faculté de médecine d’Oran

Système majeur d’histocompatibilité

2e année résidanat biologie médicale

Résultat d’une réponse immunitaire contre des antigènes de transplantation ou d’histocompatibilité

Les tissus transplantés :

Histocompatibles  antigéniquement semblables : Tolérés par le receveur.

Système majeur d’histocompatibilité

Marqueur moléculaire de l’identité cellulaire

COMPLEXE : la région d’ADNg contient plus d’une centaine de

Rôle physiologique fondamental dans la réponse immunitaire:

• En 1937, Peter Gorer : découvre le CMH murin ou H2 en observant des rejets de

•En 1952, Jean Dausset met en évidence une

• En 1958, découvre le CMH humain ou Système HLA (Human

Système majeur d’histocompatibilité

1. L’éducation des thymocytes répertoire des lymphocytes T :

• Sélection des lymphocytes T capables de reconnaitre un

2. Contribution à la réponse immunitaire :

Système majeur d’histocompatibilité

Reconnaissance : Peptide antigénique +

CPA Rôle important dans la RI adaptative

Complexe multigénique (plus de 224 gènes, dont 128 seraient exprimés)

Chromosome 6 Centromère Télomère

Région HLA Classe II Région Classe III Région HLA Classe I

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Système majeur d’histocompatibilité

HLA Classe II HLA Classe III HLA Classe I

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Système majeur d’histocompatibilité

HLA Classe II HLA Classe III HLA Classe I

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• Un seul gène DRA monomorphe qui s’associe au gène

• Trois autres gènes DRB3, DRB4, DRB5, selon l’haplotype,

DRB3, DRB4, DRB5 sont associés à certaines molécules

DRB3 pour DR3, DR5, DR6

Les gènes DRB2, DRB6, DRB7, DRB8, DRB9 sont des

Système majeur d’histocompatibilité

HLA Classe II HLA Classe III HLA Classe I

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Système majeur d’histocompatibilité

HLA Classe II HLA Classe III HLA Classe I

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Gènes classe III : dont certains impliqués dans la réponse immune :

composants du complément (C2 ,C4, facteur B),

Aucun rôle dans la présentation de peptides antigéniques, ni dans l’histocompatibilité

composants du complément (C2 ,C4, facteur B),

TNFα, LTβ , protéines du choc thermique (HSP).

Aucun rôle dans la présentation de peptides antigéniques, ni dans l’histocompatibilité

Système majeur d’histocompatibilité

Les molécules codées par chaque haplotype sont co-exprimées à

Au total, un individu hétérozygote peut exprimer 12 à 14 molécules HLA:

2 molécules HLA-A, 2 B, 2 C, 2 à 4 DR, 2 DQ, et 2 DP.

Exemple phénotype HLA:

DR15 DR18 DR11 DR13

B51 B8 B51 B8 B51 B7 B8 B8 B8 B7 B8 B7

Système majeur d’histocompatibilité

 Association plus fréquente que ne le voudrait le hasard :  Déséquilibre de liaison.

Variables selon les ethnies:

• Caucasoïdes A1 B8 DR3 (4%)

Très fort entre DR et DQ : Ex :

Des marqueurs utiles pour l’anthropologie.

Entraînent une réduction du polymorphisme

•Le nombre de loci (6 séries alléliques : A, B, C, DR, DQ, DP)

La diversité des gènes HLA dans la population est