APOPTOSE

PLAN
I) Introduction:
II) Apoptose et nécrose:

III) Caractéristiques morphologiques:

IV) Les différentes étapes du processus

apoptotiques
 Phase d’initiation:
 - Voie intrinsèque
 - Voie extrinsèque
 Phase d’exécution:
V) Stimuli apoptotiques


 INTRODUCTION
• Il existe deux principales formes de
mort cellulaire:
 - La nécrose
 - L’apoptose
• APOPTOSE: apo pour éloignement
et ptose pour chute.
• APOPTOSE= mort cellulaire
programmée

 INTRODUCTION
• L’apoptose est différente de la
nécrose, tant d'un point de vue
morphologique que biochimique.
• Nécrose:
 Mort accidentelle
 Toujours pathologique
 Non régulée
 Survient par groupes de cellules
 Inflammation et dommages au
niveau des tissus
 INTRODUCTION
• Apoptose:
 Mort programmée
 Physiologique ou pathologique
 Régulée
 Survient sur cellules isolées
 Absence de phénomènes
inflammatoires
•
 INTRODUCTION

• L’ apoptose fait partie intégrante de la

physiologie normale d'un organisme :
 - développement embryonnaire : Formation
des orteils, des organes génitaux, du
développement du SN (Mort massive: étapes
précoces )
 - Homéostasie tissulaire.
 - élimination de cellules dangereuses
•
 INTRODUCTION
• Une dérégulation de la mort
cellulaire programmée peut-être à
l'origine de nombreuses
pathologies:
 défaut d’apoptose: cancers,
syndromes lymphoprolifératifs.


 Excès d’apoptose: SIDA,

maladies neurodégénératives.
 MORPHOLOGIE
• une condensation du
cytoplasme
• Une condensation de la
chromatine
• La membrane
plasmique
bourgeonne
transitoirement
• la cellule se fragmente
en corps
apoptotiques
• phagocytose des corps
• Fragmentation de l’ADN (nucléases)
• Protéolyse intracellulaire ( protéases)
• Modification biochimique de la
membrane plasmique
(l’externalisation de la
phosphatidylsérine)
signaux « mange-moi »
• Phagocytose par les cellules
phagocytaires
•
 Étapes du processus
apoptotique
VOIE INTRINSEQUE VOIE EXTRINSEQUE
Phase d’initiation

Mitochondrie Récepteurs de mort

Apotosome DISC

Caspases initiatrices
Phase d’exécution

Caspases effectrices

apoptose
 PHASE D’INITIATION
Voie intrinsèque ou
mitochondiale
• S’organise autour de la mitochondrie
• Apoptose est déclenchée par la libération
dans le cytosol de certaines protéines
mitochondriale, notamment le
cytochrome c .
• Formation d’un complexe
macromoléculaire: apoptosome
comprenant des caspases régulatrices.
• Activations des caspases régulatrices
• Activations caspases effectrices
•
PHASE D’INITIATION
Voie intrinsèque ou
mitochondiale
 Voie intrinsèque ou
mitochondiale
• Fait intervenir différentes protéines:
 - les caspases régulatrices.
 - la molécule adaptatrice Apaf-1
 -Protéines de la famille Bcl2:
Perméabilsation de la membrane
mitochondriale
•
•
• Caspases: Cysteinyl Aspartate Specific
Protéinase
• Enzymes protéolytiques qui clivent leur
cible du côté carboxy-terminal d’un
acide aspartique.
• Synthétisés sous forme de zymogènes
appelés procaspases (inactifs)
• Proscapases sont clivés au niveau des
résidus aspartate pour générer l’enzyme
active: caspase
activation des caspases
• Apaf-1 (apoptosis protease
activating factor1): protéine
cytosolique connecte le cytochrome
c à la cascade des caspases
•
 Voie intrinsèque ou mitochondiale

• Les protéines de la famille Bcl2: contrôlent

la pérméabilisation de la membrane
mitochondriale
• Présence d’au moins un domaine BH (Bcl2
homology): BH 1à BH 4
• On distingues 3 catégories:
 - Anti-apoptotiques (4 BH): Bcl2, BclX
Bclw,Mcl1: stabilisent les membranes
 - Pro-apoptotiques (multidomaines BH):
Bax, Bak, Bok
 - Protéine à domaine BH3 isolé « BH3
seulement »: Noxa, Puma….
Les protéines de la famille Bcl2
 VOIE EXTRINSEQUE

• = Voie des récepteurs de mort.

• Récepteurs transmembranaires
appartenant à la superfamille du
TNF R (Tumor Necrosis Factor
Receptor)
• Possède dans leur portion
intracytoplasmique C-terminal un
domaine de mort.
• TNF R1, Fas, les deux récepteurs
TRAIL DR4 et DR5…
 VOIE EXTRINSEQUE
• Domaine de mort permet le
recrutement de protéines
cytosoliques
• Formation d’un complexe
macromoléculaire: DISC ( Death
Inducing Signaling Complex)
• Au sein du DISC: activation des
procaspases régulatrices
• Exemple de Fas:
 Étapes du processus
apoptotique
VOIE INTRINSEQUE VOIE EXTRINSEQUE
Phase d’initiation

Mitochondrie Récepteurs de mort

Apotosome DISC

Caspases initiatrices
Phase d’exécution

Caspases effectrices

apoptose
 PHASE D’EXECUTION
• Destruction des constituants
cellulaires
• Caspases effectrices (3, 6 et
7)activées par protéolyse:
 pro-caspases (inactives)
caspases(actives)
• Clivage des protéines cellulaires
• Nucléases qui coupe ADN
• Flippase: modification de la
membrane plasmique
 Signaux apoptotiques

• De nombreux stimuli localisés à

l’intérieur ou à l’extérieur de la
cellule sont à l’origine de
l’enclenchement du processus
apoptotique
•

 Signaux apoptotiques
• Ligand de récepteurs de mort
cellulaire
• Exemple FasL/Fas: système
immunitaire; élimination de cellules
infectées
 Signaux apoptotiques

Absence de facteurs de croissance

 Signaux apoptotiques
Absence de facteurs de
croissance
• Certaines cellules cancéreuse ont
développé des mécanismes qui leur
permettent de survivre en
l’absence de facteurs de survie
• Exemple: surexpression de Bcl2
 Signaux apoptotiques

Dommage cellulaire:

Bcl2

Dommage Protéine à
De l’ADN p53 BH3 isolé Cyt.c Apaf1 caspases
Bax

apoptose
 Signaux apoptotiques
• Traitement par des médicaments
cytotoxiques
• Irradiation
•
 Points clés
• Apoptose=mort cellulaire
programmée
• Caspases sont les principaux
médiateurs intracellulaires de
l’apoptose
• Leurs activation dépend de deux
voies:
 voie intrinsèque
 voie extrinsèque
• Protéines de la famille Bcl2