Apoptose

mort programmée des cellules

L'apoptose (ou mort cellulaire programmée) est le processus par

lequel des cellules déclenchent leur autodestruction en réponse à
un signal. C'est l'une des voies possibles de la mort cellulaire, qui
est physiologique, génétiquement programmée, nécessaire au
développement et à la survie des organismes multicellulaires[1].
Son équilibre avec la prolifération cellulaire permet l'homéostasie
tissulaire. Contrairement à la nécrose, elle ne provoque pas
d'inflammation : les membranes plasmiques ne sont pas
détruites, du moins dans un premier temps, et la cellule émet des
signaux (en particulier, elle expose sur le feuillet externe de sa
membrane plasmique de la phosphatidylsérine, un phospholipide
normalement constitutif de son feuillet interne) qui permettront sa
phagocytose par des globules blancs, notamment des
macrophages.
 La desquamation de l'épiderme est due à la mort cellulaire des
cellules de l'épiderme. Sur la photo, la desquamation est
pathologique et liée à une scarlatine.

Découverte et étymologie
L'apoptose (du grec : apo, « au loin » et ptosis, « chute ») a été mise
en évidence en 1972 par John Kerr, Andrew Wyllie et Alastair
Currie lors de l'étude de tissu par microscopie électronique[2].

Ils choisirent ce mot apoptosis pour décrire le phénomène de mort

cellulaire naturelle. Ce mot provient d'une locution grecque
évoquant la « chute des feuilles »[3]. Elle avait déjà été employée
en médecine par Hippocrate de Kos (460-377 av. J.-C.) dans son
traité Des Instruments de réduction pour décrire la décomposition
des tissus après la mort (« chute des os »)[3],[4].

Exemples de rôles physiologiques

Morphogenèse

L'apoptose joue un rôle dans la formation du corps d'un

organisme, par exemple l'émergence des doigts. Au début de sa
formation, la main ressemble à une moufle (ou une palme), puis
les cellules se trouvant entre les futurs doigts disparaissent. De
même, la disparition de l'appendice caudal, chez le fœtus humain,
est due à ce phénomène d'apoptose. La régression de la queue
chez les têtards lors de leur métamorphose en grenouille est elle
aussi due à l'apoptose.

Elle joue un rôle dans la formation du cerveau : très tôt dans

l'embryogenèse, le cerveau subit une vague apoptotique qui le
remodèle. Ensuite, les neurones forment entre eux des liaisons
synaptiques au hasard [réf. nécessaire], et une deuxième vague
apoptotique élimine ceux qui n'ont pas établi de liaisons utiles.

Elle peut également avoir un rôle moteur, la rétraction des cellules

mortes entraînant la mobilisation des tissus voisins. Ce
mécanisme a notamment été décrit chez l'embryon de la
drosophile[5].

Système immunitaire

En réponse à l'apparition d'un antigène étranger dans le corps, des

lymphocytes B se mettent à produire chacun un anticorps
particulier, en recombinant au hasard leurs gènes
d'immunoglobulines (recombinaison VDJ). Ceux qui produisent
des anticorps inactifs ou autoimmuns sont éliminés par
apoptose. En cas d'infection virale, les lymphocytes T
cytotoxiques produisent des molécules toxiques pour les cellules
infectées ; ils sont détruits par apoptose lorsque l'infection est
maîtrisée. C'est le cas dans l'infection par le VIH, mais cette voie
entraîne par la suite des effets néfastes car les LT4 détruits en
grande quantité ne peuvent plus sécréter les interleukines à
l'origine de la sélection et de l'amplification clonale.

Différenciation intestinale

Les cellules intestinales sont en perpétuel renouvellement (avec

une durée de vie de quelques jours seulement) et migrent du bas
des cryptes vers le sommet des villosités intestinales de l'intestin
grêle où elles assurent leur fonction d'absorption des nutriments.
Ultimement elles se décrochent et enclenchent un phénomène
apoptotique particulier appelé anoïkose, dû à la perte de contact
cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire.

Dédifférenciation mammaire

Les acini des glandes mammaires

après la période d'allaitement, et en
absence du maintien du signal de
prolifération/différenciation dû à la
prolactine, vont se résorber, et perdre
un nombre important de cellules
épithéliales par un processus d'apoptose.
Causes
Une cellule normale a constamment besoin que le corps lui
confirme son utilité, aux moyens de facteurs de croissance. La
perte de ces signaux peut déclencher un processus
apoptotique.
Des signaux émis à la suite des dommages subis par l'ADN (par
exemple à la suite d'une irradiation aux rayons UV ou aux rayons
X) sont capables de déclencher l'apoptose: en effet c'est alors
soit une cellule potentiellement cancéreuse, soit une cellule
totalement dysfonctionnelle. Dans les deux cas, cette cellule
doit être éliminée sans dommage pour le reste du tissu
adjacent.
Des signaux hormonaux, notamment par les glucocorticoïdes,
peuvent déclencher l'apoptose. C'est un mécanisme important,
de régulation du système immunitaire.
Pression sur le réticulum endoplasmique : lorsqu'une cellule a
un problème dans la conformation d'une protéine, qui aboutit à
une accumulation de cette protéine dans le réticulum
endoplasmique, elle peut entrer en apoptose.
La perte des contacts entre certaines cellules, ou bien entre ces
cellules et leur matrice extracellulaire environnante induit de
façon extrêmement rapide un processus apoptotique appelé
anoïkose.
 L'apoptose peut aussi être causée par la dégradation des
télomères des chromosomes. Elle peut être inhibée par les
télomérases. Ce processus est aussi appelé horloge biologique.

Le mécanisme intracellulaire de l'apoptose.

Manifestation cytologique

Une cellule enclenche un processus

apoptotique. Il s'agit là d'un des
multiples scénarios de l'apoptose : le
processus est ici déclenché à la suite
des signaux émis par une cellule
voisine. La cellule en apoptose
transmet un signal indiquant aux
phagocytes, qui font partie du
système immunitaire, d'effectuer leur
travail de phagocytose.

L'apoptose se manifeste sur ces cellules isolées (non regroupées).

On constate sur les cellules concernées une compaction et une
marginalisation de la chromatine nucléaire (pycnose) ainsi qu'une
convolution des membranes cytoplasmiques et nucléaires et une
condensation du cytoplasme.

L'intégrité des membranes est conservée au cours du processus

apoptotique évitant ainsi toute réaction inflammatoire. Les corps
apoptotiques sont protégés par une enveloppe membranaire
issue de la convolution des membranes.

Désassemblage cellulaire au cours de l'apoptose[6]

Étape 1 : purge de la membrane apoptotique

Lors de l'induction de l'apoptose par voie extrinsèque (activée par

les récepteurs transmembranaires) ou intrinsèque (par
l'intermédiaire des mitochondries)[7], la cellule en train de mourir
peut générer des renflements ou des blebs ou bulles à la surface
de la cellule, un processus connu sous le nom de claquage d'une
membrane apoptotique[7]. La purge membranaire apoptotique est
considérée comme la première étape (étape 1) du désassemblage
des cellules apoptotiques, qui peut apparaître sous la forme de
petites bulles superficielles aux premiers stades de l'apoptose ou
de grandes bulles dynamiques membranaires aux étapes
ultérieures[8],[9]. La formation de grandes bulles de membrane
dynamiques pourrait faciliter la fragmentation des organites tels
que le noyau au cours de la progression de l'apoptose[8],[10]. Le
saignement des membranes apoptotiques est régulé par un
certain nombre de facteurs moléculaires, en particulier le facteur
protéine kinase 1 associée à la famille Rho des petites GTPases
contenant un enroulement hélicoïdal (ROCK1 (en) ) activée par la
caspase[11],[12].

Étape 2 : formation de protubérances membranaires

apoptotiques

Après le débordement de la membrane apoptotique, une cellule

peut subir d'autres modifications morphologiques pour générer
une variété de saillies minces de la membrane apoptotique,
notamment des pointes de microtubules, des « apoptopodes » et
des « apoptopodes en perles »[13],[14],[15]. La formation de ces
saillies membranaires apoptotiques dépend souvent du type de
cellule et représente la deuxième étape (étape 2) du
désassemblage des cellules apoptotiques[8],[9] (figure 1). Par
exemple, des pointes de microtubules ont été observées sur des
cellules épithéliales squameuses apoptotiques[13].
Mécaniquement, la formation de pointes de microtubules dépend
de la polymérisation des microtubules et de l'établissement du
réseau de microtubules[13]. La formation de pointes de
microtubules se réalise pour faciliter la séparation des bulles de
membrane, ainsi que la distribution du contenu nucléaire dans les
bulles de membrane[13]. Plus récemment, un autre type de saillie
de la membrane apoptotique moins rigide et semblable à des
cordes, appelée « apoptopodes » (« pieds de la mort »), a été
identifié sur les cellules T, les thymocytes et les fibroblastes
apoptotiques[14]. À l'instar des pointes de microtubules, la
formation d'apoptopodes peut induire une séparation des blebs
de la membrane[14]. En outre, les monocytes apoptotiques
peuvent générer un autre type de saillie de la membrane
apoptotique, appelée apoptopode perlée, qui ressemble à une
« perle sur chaîne »[15]. La formation d'apoptopodes perlés
commence par la génération et l'allongement d'une saillie
semblable à l'apoptopode, qui se segmente et se présente sous la
forme d'une chaîne de perles[15]. Actuellement [Quand ?], le seul
régulateur moléculaire connu de la formation d'apoptopodes
perlés et d'apoptopodes est le canal membranaire activé par la
caspase PANX1 (en) (pannexine 1)[14],[15].

Étape 3 : fragmentation cellulaire

Enfin, la libération de corps apoptotiques individuels liés à la

membrane (généralement considérés comme ayant un diamètre
d'environ 1 à 5 microns) représente l'étape finale (étape 3) du
désassemblage des cellules apoptotiques[8],[9]. Bien que le
mécanisme à la base du processus de fragmentation final ne soit
pas bien défini, la dissociation des corps apoptotiques de
différents types de saillies membranaires apoptotiques peut
nécessiter une contrainte de cisaillement ou peut-être même une
interaction avec les cellules voisines[8]. Il convient de noter qu’en
plus des corps apoptotiques, des vésicules membranaires d’un
diamètre inférieur à 1 micron sont également libérées au cours de
l’apoptose[16].

La libération de corps apoptotiques à partir de la cellule en train

de mourir a été proposée pour faciliter la communication entre
cellules par le biais de protéines, de micro-ARN et d'ADN présents
sur / dans des corps apoptotiques[17],[8],[18],[19]. Il a également été
proposé que le désassemblage des cellules apoptotiques pourrait
faciliter l'élimination des cellules mortes, car il pourrait s'avérer
plus efficace pour une cellule phagocytaire d’engloutir des
fragments cellulaires plus petits (c'est-à-dire des corps
apoptotiques) plutôt qu'une cellule apoptotique comme un
tout[8],[20].

Désassemblage d'une cellule apoptotique.

Mécanismes moléculaires

Mécanismes intracellulaires de
régulation de l'apoptose.

Le mécanisme d’apoptose est gouverné par deux voies

principales d’activation :

une voie dite extrinsèque, impliquant des récepteurs

appartenant à la super-famille de protéines des récepteurs au
facteur de nécrose tumorale (TNF de l'anglais : tumor necrosis
factor) ;

une voie dite intrinsèque mettant en jeu la mitochondrie ; cette

voie est gouvernée principalement par des protéines
appartenant à la super-famille de Bcl-2.

Syndactylie, différenciation
incomplète de deux orteils du fait
d'une activité apoptotique
défectueuse.

Ces deux voies conduisent à l’activation de protéases à cystéine

(caspases) dites effectrices. Celles-ci sont responsables du
clivage de plusieurs molécules, comme certaines protéines de
structure, ce qui se traduit par des phénomènes morphologiques
et biochimiques caractéristiques se terminant par le
démantèlement de la cellule : exposition de phosphatidylsérine à
la surface de la membrane cellulaire, arrêt de la réplication,
fragmentation du noyau et du cytosquelette entraînant la
formation de corps apoptotiques phagocytés par les cellules
environnantes.

Voie extrinsèque

Comme son nom l'indique, la voie extrinsèque de l'apoptose est

déclenchée par un signal extérieur à la cellule. Par exemple, cette
voie est empruntée lorsqu'un lymphocyte T cytotoxique déclenche
la mort d'une cellule indésirable. Dans ce cas, par un simple
contact de membrane à membrane, la cellule immunitaire induit
l'activation des récepteurs Fas et l'apoptose de la cellule ciblée.
Les mécanismes induits par FasR peuvent être étendus à ceux
d'autres récepteurs de mort tels que DR4/TRAIL-R1 et DR5/TRAIL-
R2. L'activation de FasR par son ligand induit le recrutement d'un
complexe appelé DISC (Death-Inducing Signaling Complex)
composé de molécules adaptatrices FADD (Fas Associated Death
Domain) et des procaspases initiatrices -8 et -10. FADD se lie par
l'intermédiaire de son propre domaine de mort (Death Domain ou
DD) aux DD des récepteurs Fas par des liaisons homotypiques
électrostatiques[21]. FADD contient également un domaine
effecteur de mort (Death Effector Domain ou DED) qui, par des
liaisons homotypiques hydrophobes[22], permet le recrutement
des caspases initiatrices. La formation de ce complexe entraîne,
par un effet de proximité, l'autoclivage des caspases -8 et -10 qui
sont alors relarguées dans le cytosol sous une forme dimérique
active. Cela permet l'activation séquentielle des caspases
effectrices, parmi lesquelles la caspase-3. Les caspases
initiatrices -8 et -10 peuvent activer la voie intrinsèque via le
clivage de la protéine Bid et ainsi amplifier le signal
apoptotique[23]. Dans le cas de cellules dites « de type 1 », le
déclenchement de l'apoptose n'est pas dépendante de la voie
intrinsèque. Inversement, dans les cellules dites « de type 2 »,
l'activation de la voie intrinsèque est nécessaire à l'apoptose et
son blocage résulte en la résistance des cellules à Fas.

Voie intrinsèque

Par opposition à la voie extrinsèque, la voie intrinsèque (ou voie

mitochondriale) de l'apoptose est généralement induite par des
signaux internes à la cellule. Par exemple, cette voie est
déclenchée par l'activation de p53 lors des dommages importants
à l'ADN. L'activation de cette voie repose principalement sur la
formation de pores de transition de perméabilité dans la
membrane des mitochondries par l'ouverture du PTPC
(Permeability Transition Pore Complex), un complexe
multiprotéique de la membrane interne mitochondriale. Ces pores
sont des canaux oligo-protéiques constitués au niveau de la
membrane externe par la porine (ou VDAC : Voltage Dependent
Anion Channel) et sur la membrane interne par l'ANT (Adenine
Nucléotide Translocator). Cette phase d'activation s'accompagne
d'une diminution du potentiel transmembranaire mitochondrial
(Delta Psi m), suivi du gonflement de la matrice mitochondriale,
d'une interruption du métabolisme énergétique aérobique et d'un
stress oxydatif. Selon les modèles, il y a rupture ou ouverture de la
mitochondrie, ce qui permet la libération dans le cytosol de
molécules pro-apoptotiques normalement mitochondriales, telles
que le cytochrome c, Smac/DIABLO, OMI/HtrA2, l'endonucléase-G
ainsi que l’Apoptosis Inducing Factor (AIF). La phase de
perméabilisation de la membrane mitochondriale n'est pas encore
pleinement comprise. Néanmoins, celle-ci est décrite pour être
sous le contrôle d'interactions complexes et dynamiques entre les
membres pro- et anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2[24]. Les
membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) forment des
hétérodimères avec les membres pro-apoptotiques Bax et Bak,
contrebalancent leur activité et permettent la stabilité de la
mitochondrie. Lorsque la mitochondrie est activée, par exemple
lors d'une activation de FasR et par l'intermédiaire de Bid, celui-ci
intéragit et active directement Bax et Bak. Cela induit la perte
d'interaction entre Bax, Bak et les membres anti-apoptotiques de
la famille de Bcl-2, leur oligomérisation, la formation des pores et
le relarguage des protéines mitochondriales[25]. Une fois devenus
cytosoliques, les facteurs pro-apoptotiques mitochondriaux vont
avoir des cibles et des effets spécifiques. Le cytochrome c
cytosolique s'associe à APAF1 et la procaspase-9 pour former un
complexe nommé apoptosome. La caspase-9 est activée au sein
de ce complexe et est capable dʼactiver à son tour les caspases
effectrices comme la caspase-3[26]. La procaspase-9 a plus
dʼaffinité pour lʼapoptosome que la caspase-9 active ce qui
permet une rotation/activation des procaspases-9 au sein d'un
même apoptosome[27]. Smac/DIABLO et OMI/HtrA2 ciblent et
inhibent les protéines de la famille des IAP (Inhibitor of apoptosis)
favorisant ainsi l'activité des caspases[28],[29]. Le facteur AIF est
redistribué vers le cytosol puis vers le noyau cellulaire pour induire
une mort par apoptose qui a la particularité d'être indépendante
des caspases et ne nécessiter aucun autre intermédiaire[30].

Fragmentation de l'ADN

Durant l’apoptose, l’ADN est digéré de façon très spécifique en

fragments dont les tailles sont des multiples de 180 paires de
bases, ce qui cause une distribution très caractéristique des
fragments d’ADN en « échelle » lorsqu'ils sont séparés par
électrophorèse suivant leur taille. Cette taille est révélatrice de
l'espacement entre deux nucléosomes consécutifs. Cette
digestion est assurée par les protéines CAD (Caspase Activated
DNase), existant en temps normal sous forme inactive en
association avec une ICAD (Inhibitor of Caspase Activated
DNase). Cette ICAD cache la séquence NLS de CAD et le clivage
de cette association par une caspase va permettre à la protéine
CAD de rentrer dans le noyau, qui jouera son rôle de DNase clivant
l'ADN. La fragmentation de l'ADN est utilisée pour détecter des
cellules en apoptose dans un tissu grâce à la technique du TUNEL
(Terminal Transferase dUTP Nick End Labeling)[31].

L'un des mécanismes de l'apoptose dans les cellules cardiaques

post ischémiques semble consister en la nitration des protéines
cellulaires par un excès de peroxynitrites[32]. Ces peroxynitrites
induisent également l'apoptose des monocytes[33] et des
lymphocytes T[34].

Par exemple quand les cellules ne reçoivent pas en permanence

de leurs voisines des messages inhibant leur autodestruction,
elles disparaissent spontanément.
Conséquences d'un dysfonctionnement de
l'apoptose

Maladies ou affections induites par le blocage de

l'apoptose

Les cellules cancéreuses sont généralement des cellules dans

lesquelles ce mécanisme ne fonctionne plus. Elles survivent et se
multiplient en dépit d'anomalies génétiques survenues au cours
de la vie de la cellule, alors que normalement elles auraient dû
être détruites par apoptose.

La réactivation du mécanisme d'apoptose a pu toutefois être

obtenue chez des cellules cancéreuses de rat[35].

Certains pathogènes empêchent l'induction de l'apoptose, comme

HHV8 (herpesvirus responsable du sarcome de Kaposi), qui code
la protéine v-FLIP, empêchant l'apoptose induite par les récepteurs
de mort.

Certaines maladies neurodégénératives comme les tauopathies,

sont également des maladies où les mécanismes apoptotiques
sont impliqués, conduisant à la survie de la protéine tau
pathogène qui peut alors s'accumuler anormalement, jusqu'à la
mort de la cellule nerveuse. C'est le cas de la paralysie
supranucléaire progressive, de la maladie d'Alzheimer, etc.
Maladies ou affections causées par l’activation
intempestive de l’apoptose

Des recherches récentes[36] semblent montrer que le

développement du sida en tant que maladie serait lié au
déclenchement intempestif de l’apoptose des lymphocytes gérant
la réponse immunitaire, ce qui permet le développement de
maladies et infections opportunes. Cela ne remet pas en cause le
rôle actif du virus VIH comme cause effective de cette maladie,
bien que celui-ci soit bien détecté et tué par les lymphocytes.

Toutefois le blocage du virus par les anticorps produits par les

lymphocytes conduirait le virus à produire avant sa destruction
complète une réponse chimique de défense destinée à provoquer
l’apoptose massive de tous les lymphocytes voisins, voire à faire
fabriquer par les macrophages (qui absorberaient le virus
neutralisé par les anticorps en même temps que le message
chimique provoquant leur apoptose) cette réponse chimique qui
provoquerait « à distance » le suicide de nombreux autres
lymphocytes voisins alors même qu’ils n’ont jamais été
directement en contact avec le VIH. En d’autres termes, le VIH
provoquerait une réponse exacerbée du système immunitaire
contre lui-même. C'est alors un effet « boule de neige », où un
système morphologique est détourné de ses fonctions par une
réponse non contrôlée, semblable à d’autres phénomènes auto-
induits comme les allergies (elles aussi liées à un facteur
déclenchant externe).

En provoquant cette réaction, une partie des copies du VIH

parviendrait ainsi à échapper à l’action des lymphocytes T, dont un
grand nombre se sont apoptosés après que quelques-uns d'entre
eux seulement ont neutralisé de nombreux virus voisins. Cela
expliquerait aussi pourquoi l'éradication totale du virus par le
système immunitaire n’est pas possible sans une aide extérieure
non sensible au phénomène de l’apoptose (une aide apportée par
les médicaments anti-rétroviraux qui s'attaquent spécifiquement
au VIH pour éviter que les lymphocytes s’en chargent en activant
alors l'apoptose de leurs voisins par l'action ultérieure des
macrophages éliminateurs)[37].

La compréhension des mécanismes chimiques de l'apoptose

pourrait ainsi pallier cette fragilité intrinsèque du système
immunitaire, et permettre donc le développement d'un type de
vaccin particulier, non destiné à activer la réponse immunitaire
contre le VIH (puisque celle-ci a bien lieu naturellement et produit
de nombreux anticorps) mais à bloquer le déclenchement
intempestif de l'apoptose des lymphocytes T CD4 chargés de leur
neutralisation (et de la neutralisation des autres sources
d'infection). Dans le cas du sida, on ne sait pas exactement quel
lymphocyte possède cette fragilité (dangereuse uniquement pour
les autres types de cellules mais pas lui-même directement), mais
on peut penser qu'elle se situe au niveau des macrophages
chargés d'éliminer les virus neutralisés par les anticorps.

Ce comportement intempestif des mêmes macrophages (les

poubelles de l’organisme qui peuvent générer par leur action des
tas de produits toxiques et agents chimiques difficiles à éliminer
isolément) est également impliqué dans d'autres types de
réactions exacerbées de l’organisme comme certaines allergies
(où cette réaction, très largement autoentretenue, se fait à
destination d'autres types de cellules que les lymphocytes
immunitaires), et est soupçonné également dans d'autres types
de maladies dégénératives (qui possèdent aussi un facteur
déclenchant externe, pas nécessairement de nature infectieuse)
ou certaines réactions exacerbées face à un stress (par exemple
l'extension des brûlures).

L'apoptose chez les plantes à fleurs

(Angiospermes)
Chez les angiospermes, l'apoptose est un processus majeur de
l'immunité végétale, elle est observée en réponse aux stress
abiotiques, et elle est considérée comme un élément clé du
développement du gamétophyte[38].

Notes et références
1. Patrick Pla, « L'apoptose » (https://bcgdevelop.fr/lapoptos
 e/) [archive] , sur Biologie cellulaire et génétique du
développement (consulté le 22 octobre 2022)

2. J.F.R. Kerr, A.H. Willie, A.R. Currie, « Apoptosis: a basic

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3. chap 2, l'apoptose (http://bictel.ulg.ac.be/ETD-db/collection/av

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Annexes

Bibliographie

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Articles connexes

Bcl-2
EGL-1
Cancer
Caspase
Daxx
Homéostasie
P53
Paralysie supranucléaire progressive
SIDA
Apoptosome
Autophagie

Liens externes

Notices d'autorité :
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 Israël (http://uli.nli.org.il/F/?func=find-b&local_base=NLX10&find_co
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Ressources relatives à la santé : (en) Medical Subject Headings

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