MALADIES MITOCHONDRIALES

Dr Simon AZONBAKIN
Pr Anatole LALEYE
Service d’Histologie-Biologie de la Reproduction Cytogénétique et
Génétique Médicale
 OBJECTIFS
1- Décrire les fonctions mitochondriales
phosphorylations oxydatives
2- Expliquer le mode de transmission
mitochondriale des maladies
3- citer 4 pathologies liées à l’hérédité
mitochondriale
 PLAN
INTRODUCTION
I-Généralités
1- Définitions
2- Rappels sur la mitochondrie
II- Génome mitochondrial
III- Maladies mitochondriales
CONCLUSION
 INTRODUCTION
 Mitochondrie
 Organite cytoplasmique des cellules eucaryotes
 Semi autonome et capable de se reproduire
indépendamment
 Siège des réactions productrices d’Energie
 Nombre et forme variables d’un type cellulaire à
l’autre et selon l’activité cellulaire
 ADN mitochondrial
 Origine maternelle exclusive des mitochondries
Hérédité mitochondriale
 PLAN
INTRODUCTION
I-Généralités
1- Définitions
2- Rappels sur la mitochondrie
II- Génome mitochondrial
III- Maladies mitochondriales
CONCLUSION
 1- Définitions
Chondriome: ensemble des mitochondries d’une
cellule
Homoplasmie: Présence exclusive d’ADNmt muté
Hétéroplasmie: coexistence dans une même cellule
d’ADN normal et muté dans différentes propositions
Pléiotropie: situation dans laquelle un gène s’exprime
par de multiples phénotypes , en apparence sans
lien les uns avec les autres
 2-Rappels sur la mitochondrie
 Organite ovoïde
 1 à 2µm longueur; 0,5 à
1µm diamètre
 mobile grâce à l’interaction
porines- protéines associées
avec les microtubules
 Limité par une enveloppe
avec 2 membranes
permettant donc de
distinguer
 Membrane interne
 Membrane externe:
 Espace intermembranaire
 Zone d’accolement
transitoire entre les
membranes interne et
externe
 3-Rappels sur les fonctions mitochondriales
Source d’ATP des cellules eucaryotes
Production d’ATP se déroule durant un processus
couplant
 La réoxydation des cofacteurs réduits (NADH,H+ et
FADH2) produit lors du catabolisme des molécules
organiques
 à la Production d’ATP (réaction de phosphorylation
ADP +Pi=ATP
Implique un transport des électrons de haute
énergie du NADH,H+ et FADH2 vers un
acepteur final=l’oxygène, réduit en molécule
H20

 Phosphorylation oxydative active uniquement

en conditions AEROBIE
 2.2- Rôle dans l’apoptose

 Processus par lequel des Fait intervenir les

cellules déclenchent leur
auto-destruction en réponse procaspases
à un signal mitochondriales
 Mort cellulaire
physiologique nécessaire à la
survie des organismes
pluricellulaires.
 L’apoptose est en équilibre
constant avec la prolifération
cellulaire, et contribue ainsi
à l’homéostasie tissulaire


 Mécanismes de l’apoptose
Stimulus
apoptotique
Ouverture du pore de perméabilité transitoire (PPT)

VDAC
Pro-apoptotique
Bax
+ - Anti-apoptotique
bcl2

Mort
ANT cellulaire

Activation des caspases

AIF

PPT ouvert
Libération du cytochrome C,
Cytochrome C
des pro-caspases
Cytosol d’AIF
Rôles dans la synthèse des hormones stéroïdes
Rôle dans la régulation du calcium
Rôle dans la thermogenèse
 PLAN
INTRODUCTION
I-Généralités
1- Définitions
2- Rappels sur les fonctions mitochondriales
II- Génome mitochondrial
III- Maladies mitochondriales
CONCLUSION
 II- Génome mitochondrial
2.1- Génome mitochondrial
 Mitochondrie: organite semi-autonome , propre ADN
 ADNmt : molécule circulaire, double brin, petite taille
( env 16Kb)

 5 à 10 copies d’ADNmt par mitochondrie

 Chez l’homme: non associé à des Histones
 Origine maternelle ( lors de la fécondation de l’ovocyte, il ya
reconnaissance et destruction de mitochondries paternelles ( ubiquitinylées lors
de la spermatogenèse)
 a- Structure de l’ADNmt
 molécule bicarténaire,
circulaire
 Brin H (heavy) riche en
guanine (G)
 Brin L (Light), pauvre G
 Boucle D ( D loop): région
non codante de contrôle
de la réplication et de la
transcription
 1 origine de la replication
 2 promoteurs de la
transcription (HSP et LSP)
 2 régions hypervariables
 situées dans la boucle D
 Polymorphes dans la population ( variations de la séquence
nucléotidique)
 Le séquençage des régions hypervariables
Est utilisé

 pour des études de filiation maternelle

 en médecine légale et criminastique
 en génétique des population ( étude de migration )
et paléontologie
 ADNmt : avantages: +abondant et + résistant à la dégradation que l’ADN nucléaire
Inconvénients: pourvoir discriminant plus faible
 b- Réplication de l’ADNmt
 Se réalise de facon
indépendante à celle
de l’ADN nucléaire (
non limité à la phase S)
 Réplication asynchrone
des 2 brins
 synthèse
unidirectionnelle à partir
de l’OH puis le
déplacement du brin H
parental démasque OL
 c- Transcription de l’ADNmt
 ADNmt contient un nombre restreint de
gènes
 sans introns
 Pas de séquences inter-géniques
 Transcription synthèse de:
 2 ARN ribosomiques (12S et 16S): mitoribosomes
 22 ARN de transfert
 13 ARN messagers
 certaines sous unités des complexes de la chaine respiratoire de l’ATP
synthase
 PLAN
INTRODUCTION
I-Généralités
1- Définitions
2- Rappels sur les fonctions mitochondriales
II- Génome mitochondrial
III- Maladies mitochondriales
CONCLUSION
1- Généralités sur les maladies mitochondriales

 Maladie métabolique mitochondriale très

fréquente : 1/5000 naissances
 Synthèse d'ATP se fait à partir de cinq complexes
multi-enzymatiques localisés dans la membrane
interne de la mitochondrie.
 fait intervenir de multiples enzymes et
 plusieurs gènes expliquent la sévérité et la grande
fréquence des maladies
 Grande variété de pathologies avec un
dénominateur commun: déficit de la chaîne
respiratoire (CR) mitochondriale
 Ségrégation mitotique et
hétéroplasmie mitochondriale
 2- Hérédité mitochondriale

 Transmission toujours par la mère

 Les enfants d’un homme malade sont tous
sains. Pas de transmission père-fils.
• Hétéroplasmie : Mélange d’ADN
mitochondrial muté et sauvage
• Phénotype dépend de la proportion d’ADNmt
muté et du degré de dépendance de la cellule
vis à vis de la fonction mitochondriale.
 3- Présentation clinique
 Atteinte des cellules et/ou organes ayant une grande
activité
 Association inexpliquée de signes neuromusculaires et
non neuromusculaires,
 une évolution rapidement progressive
 associant des organes a priori sans relation.
 Début
 prénatal,
 néonatal, dans l’enfance,
 l’adolescence ou
 l’âge adulte
 4- Anomalies génétiques
 Beaucoup de cas sporadiques
 Hétéroplasmie
 par coexistence de molécules normales et mutées dans
une même cellule ou un même tissu,
 les tissus les plus atteints ayant un fort taux de mutation
• Les mutations ponctuelles de l’ADNmt : sont le pus
souvent à transmission maternelle alors que les
délétions se retrouvent en général dans des cas
sporadiques.
• Difficulté d’identification des mutations
 Spectre clinique des maladies mitochondriales
très variables
 Organes touchés sont ceux qui nécessite une
dépense énergétique importante
 yeux
 oreille
 foie
 Pancréas
 cœur
 Muscle squelettique

 Mutations mitochondriales s’accumulent avec

l’âge
 Taux de mutation de l’ADNmt fois plus élevé
que dans l’ADN nucléaire
 Mutations se déroulent beaucoup plus lors des
réactions de phosphorylation oxydative lors des
réactions impliquant les molécules d’oxygène
moléculaire
 Cause : absence de système de réparation de
l’ADN et de la protection par les histones
 Naissance: molécule d’ADNmt sont identiques
( homoplasmie), puis accumulation progressive
de mutation ( hétéroplasmie)
 Eléments de prise en charge

 Pas de thérapie des maladies mitochondriales.

 traitement essentiellement symptomatique
 Recommandation diététique (régime riche en
lipides et pauvre en sucres
 Conseils génétiques
 La possibilité d’un diagnostic prénatal si cas index
dans la famille avec mutation formellement
identifié
 CONCLUSION
 ADNmt
 Maladies mitochondriales
 complexe et hétérogène
 dû à des mutations de l’ADNmt
 concerne les maladies necessitant une grande
consommation d’énergie
 Mutations s’accumulent au fil du temps
( hétéroplasmie)
 Traitement symptomatique et conseil
génétique si besoin
 Que retenir
Maladies mitochondriales
• affections dues à un défaut de la chaîne des
oxydations phosphorylantes (OXPHOS)
• Expression très hétérogène aussi bien dans
leur présentation clinique que dans l'âge
d'apparition des symptômes
• Surviennent à tout âge de la vie
• Transmission maternelle exclusive de l’ADN
mitochondrial
• Hétéroplasmie mitochondriale et ségrégation
mitotique sont des particularités de l’ADN
mitochondrial
• Plusieurs centaines de mutations recensées
témoignent de la complexité de
l’interprétation des variants de l’ADNmt
 Principales références
• Céline Bris et al, Pathologies liées à des mutationsde l’ADN
mitochondrial, REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES •
N° 505 • SEPTEMBRE-OCTOBRE 2018

• Claude Jardel*, Benoît Rucheton, Diagnostic des maladies

mitochondriales , REVUE FRANCOPHONE DES
LABORATOIRES • N° 501 • AVRIL 2018