COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE

structure et fonction
 Introduction
• corps étrangers reconnus par le système immunitaire = Antigènes.

• Pour induire une réponse immunitaire, reconnaissance des

Antigènes par les lymphocytes T et B.

• Pour être reconnus par les lymphocytes T les antigènes doivent être
pris en charge et présentés par des molécules membranaires
spécialisées appelées « molécules présentatrices d’antigènes ».

• Décrites dans le cadre du rejet de greffe et ont été nommées :

Complexe Majeur d’Histocompatibilité (Jean Dausset, 1952).

2
-Le CMH est un ensemble de gène étroitement lié qui codent
pour des protéines membranaire qu’on appelle HLA.

-localisé sur le bras court du chromosome 6, il est responsable

de la discrimination entre le soi et le non soi et de la
reconnaissance intercellulaire au cours des réponses
immunitaires.
Représentation schématique de l'organisation du CMH
(d'après Jan Klein and Akie Sato, N. Engl. J. Med. 2000)

Locus HLA

• Chez l’Homme les gènes du CMH sont appelés HLA (Histocompatibility

Leucocyte Antigen)
Classe I classe II classe III classe I
 Locus HLA
• Chez l’Homme HLA

– Système génique situé sur le chromosome 6 :

• 3 Grandes régions : HLA-II, III, I

• HLA-II :
– Gènes des molécules de présentation HLA-DR, DP, DQ (chaînes a et b)
– Gènes associés aux molécules HLA-II : HLA-DM, DO
– Gènes associés aux molécules HLA-I : TAP (transporteur) , LMP 1 à 7
(protéasome)

• HLA-III :
– Gènes n’ayant aucun rôle direct dans la réponse immunitaire (hydrolase,
hormones stéroïdiennes)
– Gènes impliqués dans la réponse immune :
» protéines du complément (C4A, C4B)
» TNFa, Ltb

• HLA-I :
– Gènes ‘HLA-I like’ MIC A et B rôle dans la réponse NK
– Gènes des molécules de présentation HLA-I classiques HLA-A, B, C
– Gènes des molécules de présentation HLA-I non-classiques HLA-E, F, G rôles
dans la tolérance et la réponse NK
Caractéristiques et propriétés :

A- Caractéristiques :

- produits du CMH différents par leur localisation leur structure

et leurs fonctions.

- Chaque région est formée de plusieurs gènes et donc de

plusieurs loci et chaque locus et formées de plusieurs allèles.
La région classe I :

glycoprotéines transmembranaires exprimées à la surface de presque

toutes les cellules nucléées de l’organisme, mais cette expression est plus
importante sur les lymphocytes et les macrophages.

Ce sont des hétérodimères formées par une chaîne α et une chaîne β2
microglobuline :

- la chaîne α comprend une région extra membranaire organisée en

3 domaines extérieurs α1, α2 et α3, une portion transmembranaire
hydrophobe et un court segment d’ancrage cytoplasmique :
* les domaines α1 et α2 forment une cavité de liaison où
vient se loger le peptide antigénique.
* le domaine α3 se lie aux molécules CD8 des LT

- la chaîne β2 microglobuline : ressemble au domaine α3 mais elle

n’ai pas ancrée dans la membrane.
 Locus HLA

• HLA-I :
La région classe II :

 des glycoprotéines transmembranaires qui ne sont exprimées que sur

les CPA, les LT activées et sur les cellules endothéliales vasculaires.

 hétérodimères formées par une chaîne α et une chaîne β, chacune

d’entre elle est formée par 2 domaines extra membranaires (α1, α2) (β1,
β2), un segment transmembranaire hydrophobe et une partie hydrophile
cytoplasmique :
o les domaines α1 et β1 forment une cavité de liaison d’où vient
se loger les peptides apprêtés par la CPA (ces 2 domaines
sont très variables).
o le domaine β2 peut se lier à la molécule CD4 des LT helper.

chaque chaîne α est codée par un gène A et chaque chaîne β par un gène
B donc on a DRA, DRB, DQA, DQB, DPA et DPB.

tous les gènes de classe II sont polymorphes sauf DRA

 Locus HLA

• HLA-II:
La région classe III :

Comprend des gènes qui codent pour certains facteurs du complément

(C4, C2 et Bf), des gènes qui codent pour certaines cytokines (TNF) et des
gènes qui codent pour des protéines du choc thermique (HSP).
 Expression
• Les gènes HLA-I classiques :
– Exprimés constitutivement dans tout les tissus à l’exception des tissus de
privilège immun (cerveau, testicule, limite fœto-maternelle) dans lesquels
l’expression est nulle ou faible mais peut-être induite par des cytokines
inflammatoires (IFN-g)

• Les gènes HLA-II :

– Exprimés constitutivement sur les cellules présentatrices d’antigènes :
• Lymphocytes B
• Lignée monocytaire (monocytes, macrophages, cellules dendritiques)
– Expression induite au cours d’une inflammation sur les autres types
cellulaires
B- propriétés :

۞Transmission en haplotype : groupe de gènes étroitement

liés transmit en bloc par les parents.

- chaque enfant hérite un haplotype parental et un haplotype

maternel.

- dans une fratrie les enfants qui ont hérité des mêmes
haplotypes sont en identité totale (25% des cas).

- ceux qui ont hérité un seul haplotype en commun sont semi

identique (50% des cas).

- ceux qui n’ont pas hérité aucun haplotype commun sont non
identiques (25% des cas).
 ۞ Polymorphisme
• Les protéines HLA de type I (classiques) et II sont hautement
polymorphiques :

Chaque gène HLA-A, B, C, DR, DP, DQ a de nombreux allèles

(différences de séquence ADN, donc de composition peptidique) dans
la population.

l’existence d’un grand nombre de formes allèliques à chaque

locus contribue à la diversité immunitaire.

• Les protéines HLA-I non-classiques sont faiblement polymorphiques.

 Polymorphisme
• Le polymorphisme des molécules HLA-I et II est principalement localisé au
niveau du site de liaison au peptide :
• Rôle du polymorphisme :
– Sélection de peptides avec une forte affinité avec le sillon antigénique.

– Plus un peptide antigénique aura une forte affinité avec un type HLA plus
il sera présenté en grand nombre aux lymphocytes T, donc plus la
réponse immunitaire contre lui sera forte.

– Inversement moins un peptide aura d’affinité avec un type HLA, moins la

réponse immunitaire sera efficace.

– Dans une population donnée, plus la variabilité HLA sera grande plus
cette population aura de chance qu’une partie d’entre elle puisse se
défendre efficacement contre un nouveau pathogène.
 ۞ Codominance :

- les molécules codées par chaque haplotype sont co-

exprimées sur la membrane cellulaire.

- donc un individu hétérozygote exprime sur ces cellules le

produit de 2 allèles différents donc il exprime : 2 molécules
HLA-A, 2 HLA-B, 2 HLA-C, 2 HLA-DR, 2 HLA-DQ, 2HLA-
DP.
 Rôle des molécules CMH-I classiques

• Les molécules HLA-I permettent d’induire une réponse immunitaire contre

des peptides endogènes.

• Cette réponse permet une immunité :

– Anti-tumorale (antigènes du soi modifiés)
– Anti-virale (antigènes du non-soi présents à l’intérieur des cellules)

• Par activation des lymphocytes T CD8 (T cytotoxiques)

 Rôle des molécules CMH-II

• Les molécules HLA-II permettent d’induire une réponse immunitaire contre

des peptides exogènes.

• Les lymphocytes T CD4 reconnaissent des peptides issus de la dégradation

de protéines exogènes et présentés par les molécules CMH de classe II
(CMH-II).