18-037-E-15

Vascularites à anticorps antimembrane

basale glomérulaire
S. Faguer

Résumé : Le syndrome de Goodpasture est une maladie auto-immune rare (0,5 à un cas par million
d’habitant par an) caractérisée par le développement d’anticorps polyclonaux ciblant deux épitopes par-
ticuliers de la chaîne alpha-3 du collagène 4 (anticorps antimembrane basale glomérulaire [anti-MBG]).
Le dépôt de ces anticorps sur les membranes basales glomérulaires et alvéolaires s’accompagne d’un
tableau de glomérulonéphrite rapidement progressive, d’hémorragie intra-alvéolaire, ou d’une atteinte
pneumorénale concomitante. Une double positivité anticorps anti-MBG et anticytoplasme des polynu-
cléaires neutrophiles est identifiée chez 15 à 30 % des patients avec un syndrome de Goodpasture et
impacte le pronostic à long terme. Outre la prise en charge symptomatique, souvent réanimatoire, un trai-
tement combinant cortisone, cyclophosphamide et échanges plasmatiques doit être débuté en extrême
urgence, parfois même avant la confirmation du diagnostic par une méthode non invasive (dosage des
anti-MBG circulants) ou invasive (biopsie rénale). La survie à long terme est désormais supérieure à
85 % mais le pronostic rénal reste sombre malgré une prise en charge adaptée (30 à 60 % de patients
en insuffisance rénale terminale à 1 an). La sévérité de l’atteinte rénale initiale, le retard à l’initiation
du traitement et l’absence de triple thérapie immunosuppressive sont les principaux facteurs prédictifs
de mauvais pronostic rénal. La place des nouveaux immunosuppresseurs (anticorps monoclonaux anti-
CD20, bloqueurs du complément) reste à déterminer. Le risque de rechute est faible et une greffe rénale
peut être proposée à distance de l’épisode aigu chez les malades en insuffisance rénale terminale.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Anticorps antimembrane basale glomérulaire ; Goodpasture ; COL4A3 ; Syndrome pneumorénal ;

Hémorragie intra-alvéolaire ; Glomérulonéphrite rapidement progressive

Plan la maladie de Goodpasture, désormais dénommée vascularite à

anticorps antimembrane basale glomérulaire (MBG). La vascula-
■ Introduction 1 rite par anti-MBG est une maladie auto-immune particulièrement
rare caractérisée par le développement d’anticorps ciblant la
■ Épidémiologie 1 chaîne alpha-3 du collagène IV présent dans les MBG et mem-
■ Mécanismes physiopathologiques 2 branes basales alvéolaires. Elle se présente principalement sous la
■ Présentation clinique 2 forme d’un syndrome pneumorénal associant une gloméruloné-
Atteinte pulmonaire 2 phrite rapidement progressive et une hémorragie intra-alvéolaire.
Atteinte rénale 2 La gravité de la vascularite par anti-MBG tient à la sévérité de
Autres atteintes 2 l’insuffisance rénale, souvent sévère d’emblée et requérant une
■
épuration extrarénale, et de l’insuffisance respiratoire pouvant
Examens diagnostiques 2
compliquer l’hémorragie intra-alvéolaire (syndrome de détresse
■ Diagnostics différentiels 3 respiratoire aiguë).
■ Traitements spécifiques 3 La prise en charge des vascularites par anti-MBG repose princi-
Plasmaphérèse 4 palement sur des données cliniques anciennes issues de courtes
Cortisone 4 séries observationnelles ou de cas cliniques qui présentent un cer-
Traitement immunomodulateur 4 tain nombre d’analogies avec d’autres vascularites auto-immunes.
Durée du traitement 4
Transplantation rénale 5
■ Survie et pronostic fonctionnel 5  Épidémiologie
■ Perspectives 5
■ Conclusion 5 Avec une incidence de 0,5 à un cas par million d’habitants, la
vascularite par anti-MBG est une pathologie auto-immune extrê-
mement rare [1–3] . Elle a été décrite chez des patients d’origines
ethniques diverses, sans différence évidente de symptomatologie
 Introduction ou de sévérité. Elle semble toutefois plus fréquente chez les indi-
vidus à peau blanche. On identifie deux pics d’incidence : une
Le syndrome de Goodpasture correspond à l’association d’une forme précoce entre 20 et 30 ans, et une forme tardive entre 60
insuffisance rénale aiguë ou rapidement progressive avec syn- et 70 ans. Les hommes et les femmes sont touchés de manière
drome glomérulaire et d’une hémorragie intra-alvéolaire. Il inclut similaire [4, 5] .

EMC - Néphrologie 1
Volume 32 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1762-0945(19)68853-4
18-037-E-15  Vascularites à anticorps antimembrane basale glomérulaire
 Mécanismes
physiopathologiques
La vascularite par anti-MBG est caractérisée par le développe-
ment d’anticorps ciblant des épitopes particuliers de la chaîne
alpha-3 du collagène IV (COL4A3). L’épitope principalement
reconnu par les autoanticorps anti-MBG est un peptide mono-
mérique de 28 kDa appartenant au domaine non collagénique de
COL4A3 (domaine alpha-3 [IV] NC1) [6, 7] . Deux épitopes confor-
mationnels recouvrant les acides aminés 17 à 31 (épitope EA) et
127 à 141 (épitope EB) d’alpha-3 [IV] NC1 ont été reconnus [6, 8] .
Les anticorps anti-MBG sont principalement d’isotypes immu-
noglobulines G (IgG1 ) et IgG3 , sans restriction des chaînes légères
(IgG polytypiques), mais de rares cas de vascularites par anti-MBG
liées à des dépôts d’IgG2 ou IgG4 ou d’IgA ont été décrits [9, 10] .
Rarement, des formes atypiques associant une faible proliféra-
tion extracapillaire et des dépôts linéaires d’IgG monotypique
sans anti-MBG circulants ont été décrites [11] . De plus, la diffu-
sion de l’auto-immunité contre d’autres épitopes de COL4A3/4/5
a été observée (notion de réactivité croisée) et semble associée aux
formes les plus sévères d’atteintes rénales [8] .
Malgré une expression ubiquitaire de COL4A3, les anticorps se
fixent principalement sur les MBG et membranes basales alvéo-
laires. Cette spécificité pourrait être secondaire à l’organisation
tridimensionnelle des chaînes de COL4A3 dans ces deux mem-
branes basales, qui les rend plus accessibles à d’éventuels
autoanticorps circulants.
L’émergence d’autoanticorps anti-MBG, et peut-être leur patho-
génicité, sont largement influencées par le génotype human
leukocyte antigen (HLA) sous-jacent. On observe en effet une
prévalence plus élevée des haplotypes HLA-DR15 (ancienne-
ment HLA-DR2), DRB1*03 et DRB1*04, et au contraire une
moindre prévalence des haplotypes DRB1*01 et DRB1*07 [12] . On
observe également une très forte association entre l’haplotype
HLA-DRB1*1501 (à un degré moindre HLA-DRB1*1502) et le
développement de la maladie, mais cet haplotype est porté
par un tiers de la population blanche, suggérant une forte
influence d’autres facteurs génétiques ou environnementaux [13] .
L’implication du système HLA, la synthèse d’une IgG1 ou d’une
IgG3 , et l’infiltration lymphocytaire T CD4+ sous-tendent égale-
ment l’implication de la réponse lymphocytaire T. Chez l’animal,
la spécificité et l’intensité de la réponse T (lymphocytes T auto-
réactifs) modulent le phénotype de la glomérulonéphrite [14] .
Chez un grand nombre de malades porteurs de l’haplotype
HLA-DR15 et développant une vascularite à anti-MBG,
l’interrogatoire rapporte une exposition à un facteur poten-
tiellement responsable de lésions de la barrière alvéolocapillaire :
tabagisme, exposition à des solvants organiques ou des hydro-
carbures, infection (en particulier influenza A2), inhalation
de cocaïne, exposition à des poussières de métaux, traitement
antilymphocytaire (par exemple alemtuzumab) [15, 16] . Ainsi,
une vascularite par anti-MBG se développe chez des malades
dont les caractéristiques génétiques favoriseraient l’émergence
d’une auto-immunité ciblant le domaine alpha-3 [IV] NC1, et
qui vont présenter une altération aiguë de la membrane alvéo-
locapillaire (environnement, maladie dysimmunitaire) exposant
le domaine alpha-3 [IV] NC1 aux cellules immunitaires circu-
lantes permettant alors le développement d’une auto-immunité
spécifique et la reconnaissance par l’anticorps pathogène. Cette
cascade d’événements permettrait d’expliquer le développement
d’autoanticorps anti-MBG chez environ 10 à 20 % des malades
présentant une vascularite à anticorps anticytoplasme des poly-
nucléaires neutrophiles (ANCA) de localisation essentiellement
rénale [17–19] .
Dans un certain nombre de cas, le dépôt de l’immunoglobuline
pathologique le long des membranes basales s’accompagne d’une
activation des voies classiques et alternes du complément, et
secondairement d’un afflux de polynucléaires neutrophiles sur
le site des lésions. L’activation du complément se caractérise par
le dépôt de fragments de C3 bien visibles en immunofluores-
cence conventionnelle, mais également du complexe d’attaque
membranaire C5b9 [20, 21] . Toutefois, la description d’authentiques
vascularites à anti-MBG avec des anticorps anti-MBG circulants
2 EMC - Néphrologie
d’isotypes IgG4 , une molécule activant peu le complément, sug-
gère que les mécanismes de la vascularite sont probablement plus
complexes et éventuellement, pour une part, indépendants de
l’activation du complément.
De manière exceptionnelle, on décrit également l’apparition
d’autoanticorps ciblant la chaîne alpha-3 du collagène IV dans
les suites d’une transplantation rénale, chez des patients por-
teurs d’un syndrome d’Alport (maladie liée à l’X secondaire à une
mutation du gène COL4A5) [22] . Cette situation immunologique
particulière (allo-immunisation spécifique contre COL4A5) a une
présentation clinique particulière et n’est pas détaillée ici.
 Présentation clinique
La présentation habituelle des vascularites par anti-MBG est
un syndrome pneumorénal brutal. Après une phase courte faite
de prodromes non spécifiques (fatigue, malaise, arthralgies, nau-
sées, vomissements, pâleur), les patients développent des atteintes
rénale et pulmonaire (60 à 80 %), une atteinte rénale isolée (20 à
40 %) ou une atteinte pulmonaire isolée (moins de 10 %) [2, 5, 23] .
Atteinte pulmonaire
Elle est caractérisée par une hémorragie intra-alvéolaire, se pré-
sentant sous la forme d’une toux sèche, d’une hémoptysie et/ou
d’une dyspnée. Dans les formes frustes, c’est le lavage bronchoal-
véolaire (évaluation du score de Golde) qui affirme le diagnostic.
Les formes les plus sévères se caractérisent par un syndrome
de détresse respiratoire aiguë nécessitant une prise en charge
réanimatoire. Dans ces situations, l’hémoptysie, l’anémie souvent
profonde, l’imagerie thoracique (Fig. 1) et l’absence habituelle
de fièvre orientent vers une cause non infectieuse d’hypoxémie,
et doivent faire évoquer le diagnostic afin de débuter un traite-
ment spécifique en urgence (cf. infra). Le développement d’une
hémorragie intra-alvéolaire est plus fréquemment observé chez les
patients fumeurs.
Atteinte rénale
Elle est caractérisée par une glomérulonéphrite rapidement pro-
gressive. La protéinurie est principalement composée d’albumine.
Son intensité est variable, rarement néphrotique. L’hématurie
est constante et une hématurie macroscopique n’est pas rare.
L’insuffisance rénale est souvent sévère d’emblée. Dans une étude
rétrospective récente ayant inclus 122 malades pris en charge en
France entre 1983 et 2006, 60 % des patients avaient une créatini-
némie supérieure à 500 ␮mol/l [4] , et 68 % ont requis une épuration
extrarénale dans le mois suivant le diagnostic. Une hypertension
artérielle est classique et oriente vers une rétention hydrosodée
associée. Les douleurs lombaires sont rares au diagnostic.
Autres atteintes
Plus rarement, certains patients avec une vascularite par anti-
MBG présentent une atteinte de l’oreille interne caractérisée par
une perte d’audition uni- puis bilatérale, une sensation de pléni-
tude de l’oreille et/ou des acouphènes [24, 25] .
 Examens diagnostiques
Le diagnostic de vascularite par anti-MBG doit être évoqué chez
tous les malades présentant une glomérulonéphrite rapidement
progressive, un syndrome pneumorénal, une hémorragie intra-
alvéolaire ou une détresse respiratoire aiguë isolée de mécanisme
indéterminé. L’anémie profonde, dissociée dans le contexte d’une
insuffisance rénale habituellement aiguë, oriente le diagnostic et
est un bon reflet de la gravité de l’atteinte pulmonaire.
Le diagnostic de vascularite par anti-MBG repose sur la mise en
évidence d’anticorps anti-MBG circulants par méthode enzyme-
linked immunosorbent assay (Elisa) ou radio-immunologique, ou
de manière plus spécifique en phase solide (anticorps anti-alpha-
3 [IV] NC1). Une immunofluorescence indirecte utilisant des
lames de reins de primates peut également permettre d’aboutir au
 Vascularites à anticorps antimembrane basale glomérulaire  18-037-E-15

A B C
Figure 1. Aspect radiologique et scanographique d’une hémorragie intra-alvéolaire dans le cadre d’une vascularite avec anticorps antimembrane basale
glomérulaire (MBG).
A. Radiographie thoracique de face d’un patient de 62 ans avec une vascularite avec anti-MBG (glomérulonéphrite rapidement progressive et hémorragie
intra-alvéolaire grave caractérisée par un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une oxygénothérapie à haut débit). Opacités alvéolo-interstitielles
bilatérales symétriques sans cardiomégalie (diagnostic différentiel de l’œdème aigu du poumon).
B. Scanner thoracique sans injection d’une patiente de 19 ans avec une vascularite avec anti-MBG caractérisée par une glomérulonéphrite rapidement
progressive et hémorragie intra-alvéolaire peu sévère. Aspect en « verre dépoli » hétérogène dans les deux champs pulmonaires.
C. Scanner thoracique sans injection du patient de la Figure 1A à j15 de la prise en charge montrant un épanchement pleural bilatéral, des lésions réticulaires
séquellaires et la persistance de quelques condensations alvéolaires.

diagnostic. La sensibilité et la spécificité de ces techniques sont d’anticorps antimyéloperoxydase et antiprotéinase 3 chez tous les
supérieures à 95 et 97 %, respectivement [26] . Toutefois, environ malades présentant une vascularite par anti-MBG. Cette associa-
5 % des malades avec une authentique vascularite à anti-MBG tion doit particulièrement être recherchée chez les malades avec
ne présentent pas d’anticorps anti-MBG circulants détectables ; une présentation clinique plus lente.
le diagnostic de certitude repose alors sur la biopsie rénale. Cette
situation peut être secondaire à un défaut de sensibilité de la tech-
nique ou à une vascularite par anti-MBG associée à des anticorps
anti-MBG d’isotypes IgA, IgG2 ou IgG4 , non reconnus par les tests
 Diagnostics différentiels
sanguins usuels [9, 10] .
Des atteintes pulmonaire et rénale concomitantes, en parti-
L’analyse en microscopie optique de la biopsie rénale montre
culier lorsque le diagnostic de glomérulonéphrite rapidement
une glomérulonéphrite nécrosante avec croissants extracapillaires
progressive et/ou d’hémorragie intra-alvéolaire est posé, imposent
comblant la chambre urinaire des glomérules (Fig. 2). Les crois-
d’évoquer et de rechercher une vascularite par anti-MBG mais
sants sont le plus souvent circonférentiels et touchent l’ensemble
doivent également faire éliminer les autres causes de syndrome
des glomérules (lésions d’âge identique). Dans les formes plus
pneumorénal immunologique : vascularite à ANCA, cryoglobuli-
lentes, des croissants fibreux peuvent cohabiter avec des crois-
némie, lupus érythémateux aigu disséminé, purpura rhumatoïde.
sants cellulaires. Des lésions de nécrose tubulaire aiguë sont
Une glomérulonéphrite rapidement progressive peut également
également observées, tout comme des cylindres hématiques intra-
se compliquer d’une rétention hydrosodée à l’origine d’un œdème
tubulaires. L’immunofluorescence affirme le diagnostic et montre
aigu du poumon se présentant par une hémoptysie. Ce diag-
des dépôts linéaires d’IgG polytypiques (absence de monotypie
nostic doit être évoqué en cas d’aggravation de l’hypoxie après
kappa/lambda) le long des MBG (Fig. 2). Rarement, la mem-
quelques jours de traitements (rétention hydrosodée favorisée par
brane basale du tube distal peut également être le siège de dépôts
l’insuffisance rénale aiguë, la cortisone, l’oligurie, les échanges
d’IgG [27] . Les dépôts d’IgG sont habituellement accompagnés de
plasmatiques).
dépôts de la fraction C3 du complément [20] . Une analyse en
Une infection pulmonaire grave peut également se compliquer
immunofluorescence doit donc être systématiquement associée
d’une détresse respiratoire aiguë et d’une insuffisance rénale aiguë
à l’analyse en microscopie optique.
fonctionnelle ou organique (nécrose tubulaire aiguë). L’absence
La réalisation de la biopsie rénale peut être difficile à la phase
de fièvre et d’état de choc tout comme la négativité des exa-
aiguë (anémie profonde, troubles de la coagulation secondaires
mens microbiologiques doivent orienter vers une vascularite par
aux séances quotidiennes d’aphérèse, détresse respiratoire). Elle
anti-MBG. L’évaluation du sédiment urinaire peut être décisive en
ne doit pas retarder la mise en place d’un traitement spécifique,
démontrant le caractère glomérulaire de l’insuffisance rénale.
le pronostic rénal étant corrélé à la rapidité de la mise en route
Dans tous les cas, la biopsie rénale permet d’écarter les diag-
de celui-ci (cf. infra). Chez les malades ayant un anticorps anti-
nostics différentiels et doit donc être proposée en urgence en cas
MBG circulant confirmant le diagnostic, la biopsie rénale peut
d’incertitude diagnostique.
être proposée dans un deuxième temps afin de préciser le pro-
nostic de l’insuffisance rénale, d’évaluer les possibilités de sevrage
de l’épuration extrarénale et de moduler l’intensité du traitement
immunosuppresseur.  Traitements spécifiques
La sensibilité élevée du dosage des anticorps anti-MBG et le
recours à une biopsie rénale permettent d’aboutir à un diagnostic Avant la description de l’efficacité d’un traitement associant
dans plus de 90 % des situations. La réalisation d’une biopsie pul- échanges plasmatiques, cortisone et cyclophosphamide par Lock-
monaire est donc exceptionnellement nécessaire mais elle peut wood et al. en 1975 [28] , la mortalité des patients présentant une
être proposée dans les situations d’hémorragie intra-alvéolaire vascularite par anti-MBG était supérieure à 90 % à un an, en raison
isolée inexpliquée sans anticorps anti-MBG circulants. Celle-ci de la sévérité de l’hémorragie intra-alvéolaire ou de l’insuffisance
montre des images d’hémorragie intra-alvéolaire avec une accu- rénale. Désormais, la survie est supérieure à 85 % à un an [4, 29]
mulation de macrophage dans les alvéoles, parfois accompagnée et la mortalité est principalement secondaire à des complications
d’une alvéolite neutrophilique et de lésions alvéolaires diffuses. infectieuses, en particulier opportunistes. Dans une large étude
Enfin, l’association fréquente d’une vascularite par anti-MBG rétrospective chinoise, l’utilisation concomitante des trois traite-
et d’une vascularite à ANCA, en particulier à anticorps antimyé- ments était associée à une meilleure survie globale et rénale que
loperoxydase (cf. supra) nécessite de tester la présence d’ANCA et l’utilisation de cortisone seule [30] .

EMC - Néphrologie 3
18-037-E-15  Vascularites à anticorps antimembrane basale glomérulaire

A * B

*
C D
Figure 2. Aspect histologique rénal (microscopie optique) d’une vascularite avec anticorps antimembrane basale glomérulaire.
A, B. Coloration au trichrome de Masson. Présence de croissants inflammatoires extracapillaires comblant la chambre urinaire (A, flèche), cylindre hématique
intratubulaire (B, flèche) et nécrose tubulaire aiguë (B, astérisque).
C. Coloration argentique de Jones. Présence de croissants inflammatoires extracapillaires comblant la chambre urinaire (astérisque) avec disparition du floculus
glomérulaire et de la membrane basale glomérulaire.
D. Immunomarquage anti-immunoglobulines G linéaire le long des membranes basales glomérulaires.

Plasmaphérèse rénale sévère). Sa dose est secondairement adaptée à l’évolution

De multiples modalités de plasmaphérèses permettent une éli-
mination rapide des anticorps anti-MBG (échanges plasmatiques
en centrifugation ou par filtration ; double-filtration en cascade,
immunoadsorption). Les plasmaphérèses doivent être débutées en
urgence, dès la suspicion diagnostique, et visent une épuration
de 1,5 à 1,7 volume plasmatique (ou 60 ml/kg). Si des échanges
plasmatiques sont réalisés, le soluté de substitution utilisé est
composé d’albumine et de plasma frais congelé. La part relative
de chaque soluté dépend du risque hémorragique (hémorragie
intra-alvéolaire, biopsie rénale, anémie). Les aphérèses sont quo-
tidiennes pendant les 7 à 10 premiers jours puis progressivement
espacées. Le nombre total d’aphérèses n’est pas consensuel. Un
minimum de huit séances semble associé à une meilleure survie
rénale [4] . Si la mesure des anti-MBG peut être obtenue rapidement,
la fréquence et le nombre des séances d’aphérèses sont parfois
modulés en fonction du taux résiduel d’anti-MBG mesuré à j7 et
j14 (attitude non consensuelle).
de la fonction rénale et à la tolérance hématologique. Plusieurs
raisons ont incité à identifier des alternatives thérapeutiques
au cyclophosphamide : le caractère réfractaire de la maladie, la
toxicité hématologique du cyclophosphamide avec le risque de
thrombopénie se développant dans un contexte à risque hémorra-
gique, le risque de ménopause précoce chez des patientes jeunes, le
risque de néoplasie vésicale à distance. L’azathioprine a longtemps
été proposé en relais du cyclophosphamide chez les malades pré-
sentant des anticorps toujours positifs à trois mois. Par analogie
avec le traitement proposé dans les vascularites à ANCA et un
certain nombre de pathologies auto-immunes dépendantes d’un
anticorps pathogène, le rituximab (anticorps anti-CD20 induisant
une déplétion lymphocytaire B) a été proposé comme alternative
thérapeutique au cyclophosphamide ou en relais dans les formes
réfractaires [31] . Celui-ci semble efficace mais la rareté de la maladie
n’a pas permis de l’évaluer dans une étude comparative prospec-
tive.

Cortisone
Habituellement, trois bolus quotidiens de méthylpredniso-
lone (500 à 1000 mg) sont proposés puis une corticothérapie
intraveineuse ou orale quotidienne (1 mg/kg/j) est débutée [26] .
L’antibioprophylaxie repose sur l’association triméthoprime-
sulfaméthoxazole.
Traitement immunomodulateur
Le traitement de référence est le cyclophosphamide. Il est pro-
posé par voie orale à raison de 2 mg/kg par jour (en ciblant un
taux de leucocytes supérieur à 5000/mm3 ) mais de nombreuses
équipes l’utilisent par voie intraveineuse (0,5–0,6 g/m2 toutes les
3 à 4 semaines pendant 3 mois en l’absence d’insuffisance rénale
sévère ; 500 mg par injection dose maximale en cas d’insuffisance
Durée du traitement
La difficulté de prise en charge des vascularites par anti-MBG
tient en particulier au risque de complications infectieuses sous
traitement d’une part, et au mauvais pronostic rénal d’autre
part (cf. infra). La possibilité d’une transplantation rénale dans
les 9 à 12 mois suivant l’épisode aigu chez les malades survi-
vant à la poussée de vascularite par anti-MBG mais requérant
une hémodialyse chronique impose de moduler l’intensité de
l’immunosuppression en fonction de la probabilité d’une réponse
rénale et de la qualité de la réponse pulmonaire. La durée consen-
suelle du traitement est de trois mois pour le cyclophosphamide
et de 3 à 6 mois pour la cortisone. Toutefois, le traitement
peut être raccourci chez les malades avec une atteinte rénale
irréversible (cf. infra, facteurs prédictifs) et avec une atteinte res-
piratoire en rémission complète. La persistance des anticorps à
trois mois doit faire maintenir le traitement immunosuppresseur

4 EMC - Néphrologie

pendant 6 à 9 mois ou discuter une alternative thérapeutique.
Chez les malades âgés ou porteurs de comorbidités importantes,
une atteinte rénale exclusive, suffisamment sévère pour être
considérée comme irréversible (créatininémie > 600 ␮mol/l ou
glomérulosclérose > 90 %), peut motiver une abstention théra-
peutique [32] .
Chez les patients présentant une double positivité des anticorps
anti-MBG et des ANCA, le risque de rechute de la vascularite rénale
est estimé à 50 % [18] . Le délai médian avant la rechute étant de
4,8 ans, la place d’un traitement d’entretien selon les modalités
utilisées chez les patients présentant une vascularite à ANCA est
à préciser.
Transplantation rénale
Une transplantation rénale peut être proposée chez les malades
en insuffisance rénale terminale. Un délai de six mois après la
négativation des anti-MBG est habituellement recommandé afin
de s’assurer de la rémission complète de la maladie. La rechute de
la maladie après transplantation rénale est exceptionnelle.
 Survie et pronostic fonctionnel
La gravité de la vascularite par anti-MBG tient à la sévérité
des atteintes respiratoire et rénale initiales, à l’âge des patients
et au recours à des alternatives thérapeutiques en raison d’une
forme réfractaire de vascularite par anti-MBG [4, 33] . La survie glo-
bale à un et cinq ans est désormais supérieure à 80 % [4, 23, 33] .
Une part importante de la mortalité est désormais à rattacher aux
complications du traitement (infection, néoplasie, dialyse).
L’atteinte rénale des vascularites par anti-MBG est particulière-
ment sévère mais la survie à un an ne semble pas impactée par
le recours à une épuration extrarénale [4] . Dans une large cohorte
française issue du registre de la Société d’hémaphérèse, 60 % des
patients présentaient une créatininémie supérieure à 500 ␮mol/l à
l’admission et 68 % avaient besoin d’épuration extrarénale dans le
premier mois. À un an, la dépendance à l’hémodialyse était prédite
par la sévérité de l’insuffisance rénale au diagnostic (créatininé-
mie > 500 ␮mol/l), un pourcentage de croissants extracellulaires
supérieur à 75 % sur la biopsie rénale et un âge supérieur à 60
ans [4] . Le pronostic rénal est donc fortement corrélé à la rapidité
du diagnostic et la précocité du traitement immunosuppresseur,
incluant les échanges plasmatiques [33, 34] .
Les données concernant les séquelles tardives de l’atteinte
respiratoire sont pauvres et ne permettent pas de proposer de
recommandations formelles de surveillance à long terme.
Une fois la rémission immunologique de la vascularite par anti-
MBG obtenue à l’aide du traitement d’induction (anticorps anti-
MBG circulants négatifs), le risque de rechute de la maladie est
faible (< 2 %) [1, 34] .
 Perspectives
La vascularite par anti-MBG appartient au groupe des maladies
immunologiques rares et le développement de nouvelles théra-
peutiques ne peut reposer sur les études prospectives comparatives
conventionnelles. La caractérisation des mécanismes d’initiation
et de progression de la maladie rénale chez l’animal, et la meilleure
caractérisation des données histologiques chez l’homme, ont
permis d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. À titre
d’exemple, l’activation des voies classiques et alternes du complé-
ment dans le rein des patients avec syndrome de Goodpasture
ouvre la voie à un essai testant la place des anticomplémen-
taires comme l’éculizumab (anticorps bloquant la fraction C5 du
complément) [20] . L’utilisation de peptides inhibant l’interaction
entre l’IgG anti-MBG et le récepteur FcRn exprimé dans les glo-
mérules permet également de bloquer le développement de la
glomérulonéphrite chez l’animal [35] . Enfin, une étude de phase
II teste actuellement la place de l’IdeS, une protéinase strepto-
coccique spécifique des IgG, dans les vascularites par anti-MBG.
L’objectif de cette approche novatrice est d’éliminer pharmaco-
logiquement et transitoirement les IgG du sérum (dont les IgG
EMC - Néphrologie
Vascularites à anticorps antimembrane basale glomérulaire  18-037-E-15
pathogènes) afin de prévenir les lésions rénales secondaires dans
l’attente de l’efficacité du traitement immunosuppresseur (clini-
caltrials.gov NCT 03157037).
Outre un éventuel impact thérapeutique et pronostique, ces
études devraient permettre de mieux préciser le rôle du complé-
ment et des anticorps anti-MBG dans la physiopathologie de la
vascularite à anti-MBG.
 Conclusion
La vascularite par anti-MBG est une maladie auto-immune
rare, ciblant spécifiquement les membranes basales alvéolaires
(hémorragie intra-alvéolaire) et les MBG (glomérulonéphrite rapi-
dement progressive). Les pronostics vital et fonctionnel sont
sombres sans traitement. Le recours en urgence à une triple thé-
rapie immunosuppressive associant plasmaphérèse, cortisone et
cyclophosphamide améliore drastiquement le pronostic global
(survie > 80 % à 5 ans) mais seulement 30 à 60 % des patients
seront indépendants d’une épuration extrarénale chronique à un
an. La place des nouvelles thérapeutiques immunosuppressives
(anticorps anti-CD20) et anticomplémentaires est à préciser.
“ Points essentiels
• Le diagnostic de vascularite par anticorps anti-MBG
repose sur l’identification d’anticorps anti-MBG circulants
et/ou de dépôts linéaires d’IgG (plus rarement IgA) poly-
typiques le long des MBG (biopsie rénale).
• Le traitement doit être débuté en urgence, sans
attendre le diagnostic de certitude, en cas d’association
d’une glomérulonéphrite rapidement progressive et d’une
hémorragie intra-alvéolaire.
• Le traitement repose sur l’association d’échanges plas-
matiques quotidiens (minimum sept en 10 j), d’une
corticothérapie (1 mg/kg/j, précédée de trois bolus quoti-
diens) et de cyclophosphamide.
• La durée du traitement dépend de la réponse immuno-
logique, de la probabilité de récupération rénale et de la
sévérité de l’atteinte respiratoire.
• La place du rituximab (anticorps anti-CD20) doit être
précisée.
• Une transplantation rénale peut être proposée 9 à 12
mois après l’épisode aigu chez les patients en insuffisance
rénale terminale et en rémission complète immunolo-
gique.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
 Références
[1] Segelmark M, Hellmark T, Wieslander J. The prognostic signifi-
cance in Goodpasture’s disease of specificity, titre and affinity of
anti-glomerular-basement-membrane antibodies. Nephron Clin Pract
2003;94:c59–68.
[2] Taylor DM, Yehia M, Simpson IJ, Thein H, Chang Y, de Zoysa JR.
Anti-glomerular basement membrane disease in Auckland. Intern Med
J 2012;42:672–6.
[3] Savage CO, Pusey CD, Bowman C, Rees AJ, Lockwood CM. Antiglo-
merular basement membrane antibody mediated disease in the British
Isles 1980-4. Br Med J 1986;292:301–4.
[4] Huart A, Josse A-G, Chauveau D, Korach J-M, Heshmati F, Bauvin
E, et al. Outcomes of patients with Goodpasture syndrome: a nation-
wide cohort-based study from the French Society of Hemapheresis. J
Autoimmun 2016;73:24–9.
5
18-037-E-15  Vascularites à anticorps antimembrane basale glomérulaire
[5] Hellmark T, Segelmark M. Diagnosis and classification of Goodpas-
ture’s disease (anti-GBM). J Autoimmun 2014;48-49:108–12.
[6] Cui Z, Zhao M-H. Advances in human antiglomerular basement mem-
brane disease. Nat Rev Nephrol 2011;7:697–705.
[7] Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. The role of anti-glomerular
basement membrane antibody in the pathogenesis of human glome-
rulonephritis. J Exp Med 1967;126:989–1004.
[8] Zhao J, Cui Z, Yang R, Jia X, Zhang Y, Zhao M. Anti-glomerular
basement membrane autoantibodies against different target anti-
gens are associated with disease severity. Kidney Int 2009;76:
1108–15.
[9] Ossman R, Buob D, Hellmark T, Brocheriou I, Peltier J, Tamouza R,
et al. Factors associated with pathogenicity of anti-glomerular basal
membrane antibodies. Medicine 2016;95:e3654.
[10] Moulis G, Huart A, Guitard J, Fortenfant F, Chauveau D. IgA-
mediated anti-glomerular basement membrane disease: an uncommon
mechanism of Goodpasture’s syndrome. Clin Kidney J 2012;5:
545–8.
[11] Nasr SH, Collins AB, Alexander MP, Schraith DF, Herrera Hernandez
L, Fidler ME, et al. The clinicopathologic characteristics and outcome
of atypical anti-glomerular basement membrane nephritis. Kidney Int
2016;89:897–908.
[12] Yang R, Cui Z, Zhao J, Zhao M-H. The role of HLA-DRB1 alleles
on susceptibility of Chinese patients with anti-GBM disease. Clin
Immunol 2009;133:245–50.
[13] Zhou X-J, Lv J-C, Zhao M-H, Zhang H. Advances in the gene-
tics of anti-glomerular basement membrane disease. Am J Nephrol
2010;32:482–90.
[14] Hopfer H, Hünemörder S, Treder J, Turner J-E, Paust H-J, Meyer-
Schwesinger C, et al. Glomerulopathy induced by immunization with
a peptide derived from the Goodpasture antigen ␣3IV-NC1. J Immunol
2015;194:3646–55.
[15] Kobayashi S, Inokuma S. Intrapulmonary hemorrhage in collagen-
vascular diseases includes a spectrum of underlying conditions. Intern
Med 2009;48:891–7.
[16] Williamson SR, Phillips CL, Andreoli SP, Nailescu C. A 25-year expe-
rience with pediatric anti-glomerular basement membrane disease.
Pediatr Nephrol 2011;26:85–91.
[17] Weber MF, Andrassy K, Pullig O, Koderisch J, Netzer K.
Antineutrophil-cytoplasmic antibodies and antiglomerular basement
membrane antibodies in Goodpasture’s syndrome and in Wegener’s
granulomatosis. J Am Soc Nephrol 1992;2:1227–34.
[18] McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, Holm L, Weiner M, Arulkuma-
ran N, et al. Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM
antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and out-
comes compared to single-seropositive patients. Kidney Int 2017;92:
693–702.
[19] Olson SW, Arbogast CB, Baker TP, Owshalimpur D, Oliver DK,
Abbott KC, et al. Asymptomatic autoantibodies associate with future
anti-glomerular basement membrane disease. J Am Soc Nephrol
2011;22:1946–52.
S. Faguer, Professeur, MD, PhD (stanislas.faguer@inserm.fr).
Département de néphrologie et transplantation d’organes, Centre de référence des maladies rénales rares – SORARE, Institut national de la santé et de
la recherche médicale (Inserm), Unité 1048 – Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (équipe 12 : fibrose rénale : détection précoce et
mécanismes de la progression), Hôpital Rangueil, CHU de Toulouse, 1, avenue Jean-Poulhès, 31059 Toulouse cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Faguer S. Vascularites à anticorps antimembrane basale glomérulaire. EMC - Néphrologie 2020;32(1):1-6
[Article 18-037-E-15].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
6 EMC - Néphrologie
[20] Ma R, Cui Z, Hu S-Y, Jia X-Y, Yang R, Zheng X, et al. The alterna-
tive pathway of complement activation may be involved in the renal
damage of human anti-glomerular basement membrane disease. PLoS
One 2014;9:e91250.
[21] Ma R, Cui Z, Liao Y, Zhao M. Complement activation contributes to
the injury and outcome of kidney in human anti-glomerular basement
membrane disease. J Clin Immunol 2013;33:172–8.
[22] Gillion V, Dahan K, Cosyns J-P, Hilbert P, Jadoul M, Goffin E, et al.
Genotype and outcome after kidney transplantation in Alport syn-
drome. Kidney Int Rep 2018;3:652–60.
[23] Srivastava A, Rao GK, Segal PE, Shah M, Geetha D. Characteris-
tics and outcome of crescentic glomerulonephritis in patients with
both antineutrophil cytoplasmic antibody and anti-glomerular base-
ment membrane antibody. Clin Rheumatol 2013;32:1317–22.
[24] Bovo R, Ciorba A, Martini A. Vertigo and autoimmunity. Eur Arch
Otorhinolaryngol 2010;267:13–9.
[25] Greco A, Fusconi M, Gallo A, Marinelli C, Macri GF, De Vincen-
tiis M. Sudden sensorineural hearing loss: an autoimmune disease?
Autoimmun Rev 2011;10:756–61.
[26] Greco A, Rizzo MI, De Virgilio A, Gallo A, Fusconi M, Pagliuca
G, et al. Goodpasture’s syndrome: a clinical update. Autoimmun Rev
2015;14:246–53.
[27] Alenzi FQ, Salem ML, Alenazi FA, Wyse RK. Cellular and molecular
aspects of Goodpasture syndrome. Iran J Kidney Dis 2012;6:1–8.
[28] Lockwood CM, Boulton-Jones JM, Lowenthal RM, Simpson IJ, Peters
DK. Recovery from Goodpasture’s syndrome after immunosuppres-
sive treatment and plasmapheresis. Br Med J 1975;2:252–4.
[29] Alchi B, Griffiths M, Sivalingam M, Jayne D, Farrington K. Predictors
of renal and patient outcomes in anti-GBM disease: clinicopatho-
logic analysis of a two-centre cohort. Nephrol Dial Transplant
2015;30:814–21.
[30] Cui Z, Zhao J, Jia X, Zhu S, Jin Q, Cheng X, et al. Anti-glomerular base-
ment membrane disease: outcomes of different therapeutic regimens in
a large single-center Chinese cohort study. Medicine 2011;90:303–11.
[31] Touzot M, Poisson J, Faguer S, Ribes D, Cohen P, Geffray L, et al.
Rituximab in anti-GBM disease: a retrospective study of 8 patients. J
Autoimmun 2015;60:74–9.
[32] Radhakrishnan J, Cattran DC. The KDIGO practice guideline on glo-
merulonephritis: reading between the (guide)lines–application to the
individual patient. Kidney Int 2012;82:840–56.
[33] Tang W, McDonald SP, Hawley CM, Badve SV, Boudville NC,
Brown FG, et al. Anti-glomerular basement membrane antibody
disease is an uncommon cause of end-stage renal disease. Kidney Int
2013;83:503–10.
[34] Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome
of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated
with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med
2001;134:1033–42.
[35] Olaru F, Luo W, Suleiman H, St John PL, Ge L, Mezo AR, et al.
Neonatal Fc receptor promotes immune complex-mediated glomerular
disease. J Am Soc Nephrol 2014;25:918–25.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  18-061-C-10

Rein et infection chronique par le virus

de l’hépatite C
S. Pol, L. Parlati

Résumé : L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est au moins quatre fois plus fréquente chez les
patients insuffisants rénaux, notamment chez les dialysés ou les greffés rénaux, que dans la population
générale et est associée à une mortalité plus élevée. Les insuffisances rénale et hépatique et leur morbi-
mortalité conséquente sont aussi plus fréquentes chez les greffés rénaux infectés par le VHC que chez les
non-infectés. Le VHC est associé à une plus grande incidence et à une progression plus rapide du dia-
bète, de complications systémiques dont des manifestations cardiovasculaires et une insuffisance rénale
chronique (IRC) qui sont diminuées par la réponse virologique soutenue (RVS) (ou guérison virologique)
associée au traitement antiviral. Cela justifie les recommandations récentes de dépistage de l’infection
active par le VHC des patients insuffisants rénaux et d’accès aux thérapies antivirales orales. Les traite-
ments par les antiviraux directs (AVD) oraux du VHC, étendus aux IRC terminales et aux greffés rénaux,
ont montré un taux de guérison du VHC supérieur à 95 % : tous les patients infectés par le VHC doivent
être traités et guéris par un traitement combinant les AVD, en priorisant ceux qui en ont le plus besoin
(vascularite cryoglobulinémique symptomatique, fibrose hépatique étendue ou IRC de grade 4-5 selon
la classification Kidney Disease: Improving Global Outcomes [KDIGO]). Le traitement par AVD peut être
retardé après la transplantation rénale chez ceux dont le temps d’attente serait significativement réduit
par un greffon dérogatoire infecté par le VHC. Une question en suspens est celle de l’impact rénal à long
terme des AVD, qui exige une réévaluation. L’élimination du VHC du champ néphrologique semble ainsi
possible, à condition que le traitement par AVD soit couplé à des précautions d’hygiène universelle pour
prévenir infections et réinfections dans les unités d’hémodialyse.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Insuffisance rénale chronique ; Transplantation rénale ; Hémodialyse ; Virus de l’hépatite C (VHC) ;
Antiviraux directs du VHC (AVD)

Plan ■ Questions en discussion 8

■ Introduction
■ Épidémiologie du virus de l’hépatite C chez les patients
avec insuffisance rénale chronique
■ Virus de l’hépatite C, cause d’insuffisance rénale
Causes de dysfonctionnement rénal chez les sujets infectés
par le virus de l’hépatite C
Épidémiologie de l’insuffisance rénale chronique chez les patients
infectés par le virus de l’hépatite C
Impact négatif du virus de l’hépatite C sur l’histoire naturelle
de l’insuffisance rénale chronique
Bénéfices associés à la réponse virologique soutenue
■ Traitement de l’infection virale C
Options de traitement dans l’infection virale C
Options thérapeutiques chez les insuffisants rénaux
Sofosbuvir et insuffisance rénale
Mécanismes de la néphrotoxicité potentielle du sofosbuvir
Réactivation virale B pendant le traitement par antiviraux oraux
directs
■ Défis de demain
Améliorer dépistage et prévention chez les insuffisants rénaux
Micro-élimination du virus de l’hépatite C chez les insuffisants
rénaux : l’initiative European Association for the Study of the Liver/
European Renal Association–European Dialysis and Transplant
Association
Améliorer le suivi des patients avec réponse virologique soutenue
Réduction du taux de réinfection en néphrologie
Quand traiter les dialysés infectés par le virus de l’hépatite
1 C candidats à la greffe rénale ? 8
Traitement antivirus de l’hépatite C et utilisation des greffons
infectés par le virus de l’hépatite C 9
3
■ Conclusion 9
3
3
4  Introduction
4 Les hépatites virales tuent 1 450 000 personnes dans le
4 monde chaque année, autant que le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) et plus que la tuberculose ou le paludisme [1] .
5
Alors que les décès dus au VIH/syndrome de l’immunodéficience
5
acquise (sida) ont diminué depuis 2010, les décès dus aux hépa-
5
tites virales ont augmenté de 22 % depuis l’an 2000. Les virus de
6
l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC) causent la majorité
7
des décès, principalement du fait de la cirrhose et du cancer du
foie (carcinome hépatocellulaire [CHC] principalement). Depuis
7
1990, les décès dus au VHB ont stagné, tandis que ceux dus au
7 VHC augmentent et devraient continuer dans ce sens au moins
7 pour la prochaine décennie.
L’hépatite C chronique est une maladie fréquente, affec-
tant environ 71 millions de personnes dans le monde [2, 3] . La
réplication du VHC touche principalement les hépatocytes, ce
7 qui explique que la maladie est principalement une maladie
8 hépatique virale liée à des mécanismes principalement immuno-
8 médiés : la reconnaissance des hépatocytes infectés exprimant

EMC - Néphrologie 1
Volume 32 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1762-0945(19)86755-4
18-061-C-10  Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C
Hépatite chronique
Cirrhose
Hépatotropisme
Carcinome
hépatocellulaire
Lymphotropisme
Cryoglobulinémie
Lymphome B Vascularite
Figure 1. L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) est une maladie systémique du fait de l’hépatotropisme et du lymphotropisme du VHC,
et du fait de l’inflammation chronique associée à l’infection chronique. IRC : insuffisance rénale chronique ; AVC : accident vasculaire cérébral.
à leur surface les protéines virales par les cellules immunitaires
spécifiques entraîne une nécro-inflammation et la fibrose avec
un risque de cirrhose lorsque l’inflammation persiste ou qu’il
existe des comorbidités hépatiques (consommation excessive
d’alcool, diabète, surpoids et syndrome métabolique). La cirrhose
est associée à un risque de 3 à 5 % d’apparition d’un CHC et
à un taux similaire de complications non carcinomateuses de
la cirrhose, incluant hémorragies variqueuses, ascite et infection
spontanée du liquide d’ascite par translocation bactérienne [4]
(Fig. 1). Le VHC peut également se répliquer dans les lymphocytes
B : son infection ou sa stimulation chronique peuvent générer
une cryoglobulinémie, voire une sélection clonale de lympho-
cytes B à l’origine d’un lymphome non hodgkinien (LNH) [5] .
Enfin, l’infection chronique par le VHC est associée à une
inflammation chronique avec surexpression de cytokines pro-
inflammatoires (interleukine [IL]-1, tumor necrosis factor α [TNF-␣]
et IL-6) [6] , production d’espèces réactives de l’oxygène [7] , d’oxyde
nitrique [8] et une dérégulation de l’autophagie [9] . En plus de
l’inflammation hépatique impliquée dans la progression de la
fibrose et la survenue du CHC, l’inflammation extrahépatique
est associée à un risque accru de diabète [10] , de maladies vascu-
laires [11–13] , de troubles neurocognitifs et de cancers extrahépati-
ques [14–17] .
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est définie par un
débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à
60 ml/min/1,73 m2 , ou par d’autres signes de lésions rénales
cliniquement pertinents par analyse d’urine, imagerie ou his-
topathologie rénales. L’IRC a une prévalence globale d’environ
10 % et un impact délétère croissant dans le monde [18] . Les
principaux facteurs de risque de l’IRC sont, en plus de l’âge, le
diabète, l’hypertension, l’ethnie (avec une plus grande prévalence
chez les Afro-Américains) et les antécédents familiaux de maladie
rénale [18] .
Le VHC et l’IRC sont étroitement liés épidémiologiquement
pour deux raisons principales : d’abord parce que les patients
atteints d’IRC sont surexposés au virus [19] et deuxièmement parce
que le VHC augmente le risque et le taux de progression de
l’IRC [20] .
Avant le dépistage des anticorps anti-VHC dans les années 1990,
l’exposition au VHC était très fréquente et principalement liée
à la transmission nosocomiale dans les unités de dialyse ou
aux transfusions sanguines contaminées ou aux greffons [19] .
L’amélioration progressive des précautions d’hygiène universelle,
l’amélioration spectaculaire de l’hémovigilance et l’utilisation
de l’érythropoïétine ont réduit de façon significative le risque
d’infection [19] . Malgré cette réduction de la prévalence et de
l’incidence de l’infection par le VHC chez les patients dialysés, la
prévalence de l’infection virale C demeure beaucoup plus élevée
2 EMC - Néphrologie
Troubles
VHC
neurocognitifs
• Insulino-
Inflammation
résistance
chronique
• Diabète
IRC Infarctus
AVC
Glomérulonéphrite
Membrano-proliférative
Cancers
extrahépatiques
que dans la population générale [21–23] , du fait du risque persis-
tant d’infection, en particulier dans les unités d’hémodialyse et du
dépistage sous-optimal des donneurs de sang dans de nombreux
pays à faibles revenus.
L’infection chronique par le VHC peut être directement respon-
sable de l’apparition d’une maladie rénale [23] , principalement une
glomérulonéphrite, avec ou sans cryoglobulinémie [24] , et accé-
lère la progression de l’IRC vers l’insuffisance rénale terminale
(IRT) [25] , encore augmentée par des comorbidités préexistantes
comme le diabète ou l’hypertension [10] .
L’infection par le VHC accroît également la morbidité et la mor-
talité des patients dialysés, principalement par des manifestations
extrahépatiques (MEH), en particulier cardiovasculaires et diabé-
tiques, encore accrues par le VHC [26] . La transplantation rénale
reste le meilleur traitement de l’IRC, mais l’infection par le VHC
a un impact négatif sur la survie des patients et des greffons [27–29]
et cet impact négatif n’a pas diminué au cours des deux dernières
décennies [30] .
Après l’ère de l’interféron débutée en 1988, les premiers anti-
viraux directs (AVD) oraux ciblant les protéines du VHC ont été
approuvés en 2011 : inhibiteurs de protéase NS3/4A, inhibiteurs
du complexe de réplication NS5A ou inhibiteurs de polymérase
(ou NS5B) nucléos(t)idiques et non nucléos(t)idiques. Au début,
les AVD étaient combinés à l’interféron pégylé et la ribavirine.
Depuis 2015, on combine deux ou trois AVD de seconde généra-
tion sans interféron ni ribavirine pour 8 à 16 semaines selon les
profils de patients et de virus incluant le stade de fibrose hépa-
tique évalué par des tests non invasifs (Fibroscan® , Fibrotest® ou
Fibromètre® ), génotype et sous-type, charge virale, histoire théra-
peutique antérieure du patient (naïf de traitement ou prétraité) et
variantes de résistance préexistantes. La plupart de ces combinai-
sons ont une puissance antivirale élevée définie par une réponse
virologique soutenue (RVS) élevée (définie par un acide ribonu-
cléique [ARN] viral C indétectable dans le sérum 12 semaines après
la fin du traitement) supérieure à 95 %, une tolérance satisfaisante
et un nombre réduit de comprimés (1 à 3). Au-delà des limitations
liées au dépistage de l’infection virale C et de l’accès aux soins, les
recommandations internationales sont de traiter tous les patients
infectés par le VHC, y compris ceux atteints d’IRC, chez qui des
résultats très prometteurs ont été rapportés [31–33] , pour réduire le
risque de MEH, y compris l’aggravation de l’IRC [26] . Il est main-
tenant bien établi que les RVS, correspondant à une guérison
virologique, réduit le risque de progression de la maladie hépa-
tique, mais aussi le risque de MEH [34] , y compris le diabète [10] ,
la maladie cardio- ou cérébrovasculaire [10–13] , les cancers extra-
hépatiques [14–17] et la morbidité et la mortalité rénale [20, 26] . Le
traitement des patients dans les unités de dialyse réduit le risque
de contamination : la RVS permet ainsi des bénéfices individuels

Tableau 1.
Prévalence de l’infection virale C chez les patients dialysés selon le pays et
l’année de publication.
Pays Année Prévalence (%)
États-Unis 1997 22,8
France 1998 22,4
2004 16,4
2017 1,4
Suède 2004 8,9
Espagne 2009 6,7
2010 13,6
et communautaires montrés dans d’autres situations épidémiolo-
giques que l’IRC.
Enfin, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
recommande d’évaluer la fonction rénale de tout patient infecté
par le VHC.
La diminution de la prévalence et de l’incidence du VHC chez
les patients atteints d’IRC [21, 22] et les traitements par AVD ont
ainsi le potentiel de changer radicalement l’épidémiologie et le
parcours de soins des patients infectés par le VHC atteints d’IRC
qui ont aujourd’hui tous la possibilité de guérir. Ce chapitre
détaille l’épidémiologie réciproque du VHC et de l’IRC, la façon
dont les patients infectés par le VHC devraient être traités et dis-
cute des problèmes restants dans le domaine, à savoir la sécurité
rénale des AVD, l’optimisation du temps du traitement chez les
candidats à la transplantation rénale (avant ou après ?), les options
thérapeutiques disponibles, la prévention de la réinfection par le
VHC dans le cadre de la dialyse et l’utilisation de greffons infectés
par le VHC, sur la base de l’actualisation des recommandations du
groupe KDIGO et des sociétés savantes internationales [31–33] .
 Épidémiologie du virus
de l’hépatite C chez les patients
avec insuffisance rénale chronique
Malgré une diminution marquée depuis l’introduction des
agents stimulant l’érythropoïèse, le dépistage du sang et des dons
d’organes et l’amélioration des précautions d’hygiène univer-
selle [21, 22, 35] , la prévalence du VHC demeure environ quatre fois
plus élevée chez les IRC que dans la population générale des pays
analysées (Tableau 1) [21, 22, 36] . Les données des études Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) chez les patients
dialysés montrent une diminution de la prévalence de 14,7 % en
2004 à 8,7 % en 2012 à 2015 [37] par rapport à environ 0,4 à 2,0 %
dans les populations générales correspondantes.
La prévalence du VHC chez les candidats à la greffe et les greffés
rénaux a ainsi diminué : elle est d’environ 5 % dans les pays occi-
dentaux [33, 36–38] . Les chiffres restent débattus : une récente étude
du Registre français des patients dialysés et des candidats à la greffe
rénale entre 2005 et 2013 rapporte une prévalence de 1,4 % [21] .
Au cours d’une période similaire (janvier 1993 à décembre 2010),
parmi les 31 433 adultes greffés rénaux chez lesquels des sérolo-
gies étaient disponibles pour le VHB et le VHC (19 580 hommes
et 11 853 femmes) dans la base de données Cristal du Registre
français de l’Agence de biomédecine, 1060 étaient anti-VHC posi-
tifs (3,37 %), tandis que 29 798 n’avaient pas d’infection par le
VHC et le VHB (94,8 %) [39] . La prévalence du VHB a diminué après
2003 (de 2,26 à 1,4 %) (p < 0,0001), alors que la prévalence du VHC
est demeurée stable (3,38 versus 3,36 %) [39] . La diminution de la
prévalence du VHB est liée à l’amélioration de l’hémovigilance, la
vaccination massive contre le VHB chez les patients atteints d’IRC
(les dialysés et les infirmières de dialyse ont été les premiers à être
vaccinés dans les années 1980), l’utilisation de l’érythropoïétine
à la place des transfusions sanguines mais aussi la mortalité hépa-
tique des nombreux greffés historiquement infectés par le VHB. La
stabilité de la prévalence du VHC dans le temps indique l’efficacité
de l’hémovigilance et des règles d’hygiène universelle dans les
EMC - Néphrologie
Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C  18-061-C-10
centres de dialyse, mais la preuve que sans traitement antiviral
une diminution de la prévalence, voire une élimination du VHC,
n’est pas envisageable.
En résumé, quelle que soit la zone géographique, la prévalence
du VHC demeure trois à cinq fois plus élevée chez les patients dia-
lysés et chez les greffés rénaux que dans la population générale,
du fait de l’histoire ancienne des patients mais aussi du risque
d’infection virale C persistant, en particulier dans les centres
d’hémodialyse et dans les pays à faibles revenus ayant un niveau
médiocre d’hémovigilance [36, 40] .
 Virus de l’hépatite C, cause
d’insuffisance rénale
Causes de dysfonctionnement rénal
chez les sujets infectés par le virus
de l’hépatite C
Le lymphotropisme du VHC représente un des mécanismes
principaux des MEH liées au VHC dont l’atteinte rénale. Deux
mécanismes principaux participent à l’IRC, des lésions tissulaires
à médiation immunitaire et des effets directs du VHC.
Les antigènes du VHC provoquent à la fois l’activation des
lymphocytes T et des lymphocytes B avec la production de
divers autoanticorps et de complexes immuns cryoprécipitants
ou non [5, 41, 42] .
Le dépôt rénal de complexes immuns contenant des
antigènes du VHC est le principal mécanisme pathogé-
nétique de l’inflammation glomérulaire par la production
d’immunoglobulines G (IgG) anti-VHC, d’anticorps anti-
endothéliaux par l’activation du complément. L’inflammation, y
compris l’activation du complément, est responsable de la nécrose
fibrinoïde des vaisseaux glomérulaires, de la surexpression des
molécules d’adhérence qui recrutent des cellules inflammatoires,
et favorisent l’activation et l’agrégation plaquettaire. Enfin, les
lésions capillaires permettent un passage de cryoglobuline dans
la lumière urinaire, contribuant au développement de croissants
et de moulages tubulaires [41, 42] .
Le VHC peut contribuer directement aux lésions tissulaires en
infectant l’endothélium, les cellules épithéliales tubulaires et les
leucocytes infiltrants [43] . Il a été montré que le VHC pouvait
directement induire l’apoptose des cellules endothéliales. Les cel-
lules épithéliales de la capsule de Bowman peuvent être infectées
par le VHC, causant une atteinte directe des podocytes des cel-
lules épithéliales [43] . Enfin, un effet direct du virus sur les cellules
mésangiales ne peut être exclu [44] . D’autres facteurs, génétiques,
les comorbidités (hypertension artérielle et diabète), la vascularite
cryoglobulinémique et les traitements néphrotoxiques peuvent
contribuer à l’atteinte rénale. Les médicaments sont responsables
d’environ 20 % des IR aiguës et, chez les sujets âgés, l’incidence
d’une néphrotoxicité peut atteindre 66 % [45] . Leur impact rénal
est variable (néphrite interstitielle aiguë ou chronique, gloméru-
lonéphrite, rhabdomyolyse, etc.) et ce sont principalement les
analgésiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine, acé-
taminophène), l’amytryptiline ou le lithium, les antimicrobiens
(antibiotiques, antiviraux ou amphotéricine B), les drogues car-
diotropes, des herbes ou de l’allopurinol, etc. [45] .
L’infection virale C est associée à trois lésions rénales
principales : la cryoglobulinémie mixte (néphropathie cryoglo-
bulinémique), la glomérulonéphrite membrano-proliférative et la
néphropathie glomérulaire [41] .
L’atteinte rénale la plus fréquente au cours de l’infection par le
VHC est la glomérulonéphrite membrano-proliférative [46] , asso-
ciée à une vascularite cryoglobulinémique (principalement de
type II associant une Ig polyclonale [IgG] à une Ig monoclonale,
habituellement du type IgM kappa) [43, 47] mais sa prévalence réelle
demeure incertaine dans l’ensemble de la population infectée par
le VHC.
La physiopathologie de la cryoglobulinémie mixte est fondée
sur la précipitation intraluminale de cryoglobulines, les dépôts
d’IgM dans les boucles capillaires et les dépôts sous-endothéliaux
qui apparaissent, en microscopie électronique, comme des
3
18-061-C-10  Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C
structures complexes ressemblant à des empreintes digitales [43, 47] .
Pour les deux autres lésions rénales, certains patients atteints du
VHC ont une maladie rénale qui est classée, à l’examen histo-
logique, comme glomérulonéphrite membrano-proliférative sans
la présence simultanée de cryoglobuline, tandis que la néphro-
pathie glomérulaire est caractérisée par un épaississement des
membranes basales glomérulaires, qui contiennent des dépôts
immuns, mais les aspects de prolifération sont absents [43] .
Épidémiologie de l’insuffisance rénale
chronique chez les patients infectés
par le virus de l’hépatite C
L’infection par le VHC augmente le risque d’IRC [20, 48, 49] qui est
rapporté chez 9,1 % des patients infectés par le VHC, comparati-
vement à 5,1 % (p = 0,04) chez les témoins négatifs appariés sur
l’âge, la race et le sexe [50] . Les patients infectés par le VHC ont un
risque de 27 % plus élevé de problèmes rénaux que les contrôles
non infectés (hazard ratio [HR] : 1,27, intervalle de confiance [IC]
95 % : 1,18 à 1,37) [50] . Le risque augmente de 8,5 % chez les
patients infectés par le VHC âgés de 20 à 64 ans à 26,5 % chez
ceux âgés de plus de 65 ans [51] . Dans la cohorte française Hepather
C022 de l’Association française pour l’étude du foie/Agence natio-
nale de recherche sur le sida et les hépatites virales (AFEF/ANRS)
(8571 évaluables parmi les 12 456 inclus infectés par le VHC),
la prévalence d’une IRC chronic kidney disease (CKD) stade supé-
rieur à 3, définie par un DFG (CKD-epidemiology collaboration [EPI])
inférieur à 60 ml/min à l’inclusion, était de 7,3 % et était associée
en analyse multivariée à l’âge, l’hypertension artérielle, le diabète,
l’hypercholestérolémie et un antécédent de cardiopathie mais pas
à la sévérité de l’hépatopathie [52] .
Les patients infectés par le VHC présentent également un risque
plus élevé de manifestations extrahépatiques, avec un risque accru
de 2 à 2,5 [53] de développer des événements cardiovasculaires,
cérébro- ou rénovasculaires et un risque accru de développement
d’une insulino-résistance et un diabète de type 2 [54] (Fig. 1). En
plus de la maladie rénale associée au VHC (par cryoglobuliné-
mie ou inflammation chronique entraînant une augmentation
de l’insulino-résistance, la libération de médiateurs solubles avec
leur effet direct sur l’athérosclérose) [13] , le risque d’IRC est éga-
lement augmenté par les comorbidités (vieillissement, diabète,
hypertension, infection par le VIH, etc.) [25] et les co-médications
néphrotoxiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, antirétro-
viraux ou analogues de nucléotides, médicaments antidiabétiques
et antihypertenseurs) [45] . En résumé, l’infection chronique par le
VHC est associée à un risque plus élevé d’IRC par rapport à la
population non infectée. Dans la cohorte taïwanaise longitudi-
nale (REVEAL-HCV) de 23 785 sujets, le risque d’IRC augmentait
avec la charge virale chez les patients ayant une virémie C détec-
table et par comparaison à ceux ayant des anticorps anti-VHC mais
une virémie C indétectable ou l’absence d’anticorps [26] . La morta-
lité liée à une IRT était plus élevée chez les sujets virémiques (4,3 %
des 124 patients à charge virale élevée et 2,6 % des 371 patients à
charge virale basse) que chez les non-virémiques (0,3 % des 330)
ou les patients non infectés par le VHC (0,5 % des 16 629 sujets)
(p < 0,001). Le risque était inférieur chez ceux ayant reçu un trai-
tement par interféron que chez les patients non traités (HR : 0,15 ;
IC 95 % : 0,07–0,31 ; p < 0,001) [26] .
Impact négatif du virus de l’hépatite C
sur l’histoire naturelle de l’insuffisance rénale
chronique
La mortalité est plus élevée chez les patients dialysés infectés
par le VHC que chez les patients non infectés, en particulier en
raison de l’augmentation du fardeau cardiovasculaire et du dia-
bète [10] , en plus du risque beaucoup plus élevé de complications
hépatiques [3, 4] . Chez les greffés rénaux, l’infection chronique par
le VHC réduit la survie des patients et des greffons, en raison de
la maladie hépatique ou de complications septiques liées à la cir-
rhose et au traitement immunosuppresseur par rapport aux greffés
4 EMC - Néphrologie
sans VHC [27, 28, 29, 30] . Cela a été récemment confirmé dans une
étude française : le VHC était encore associé à une plus faible sur-
vie des patients et des greffons [39] par contraste avec l’infection
chronique par le VHB qui a eu longtemps un impact négatif sur
la survie des patients et des greffons avant l’utilisation des trai-
tements oraux anti-VHB, à savoir les analogues nucléos(t)idiques
(Nucs), lamivudine, entécavir ou ténofovir. La plupart des greffés
rénaux infectés par le VHB sont actuellement traités par Nucs qui
ont permis la « normalisation » de l’espérance de survie de ceux
infectés par le VHB [55] . La survie à dix ans reste plus faible chez les
greffés atteints d’hépatite C (71,3 %) que chez ceux infectés par le
VHB (81,2 % ; p = 0,0004) ou non infectés (82,7 % ; p < 0,0001). La
survie à dix ans des greffés rénaux avec ARN VHC détectable est
significativement plus faible (66,1 % ; IC 95 % : 61,1–77,1 %) que
celle des témoins avec ARN VHC indétectable (81,5 % ; IC95 % :
78,1–84,9 % ; p = 0,003) avec un HR de 1,61 (IC 95 % : 1,18–2,21) ;
les survies à dix ans correspondantes des greffons sont de 45,7 %
(IC 95 % : 38,2–53,2 %) versus 59,2 % (IC 95 % : 55,3–63,1 % ;
p = 0,01) avec un HR de 1,31 (IC95 % : 1,06–1,61) [39] .
Bénéfices associés à la réponse virologique
soutenue
La RVS est définie par ARN du VHC indétectable dans le sérum
12 semaines après la fin de tout traitement antiviral [31, 32] . La
biologie du VHC est facile (réplication de l’ARN VHC dépen-
dante d’une ARN polymérase intracytoplasmique, traduction en
une polyprotéine qui est clivée par une protéase en protéines
structurales et non structurales qui participent à l’organisation
des virions, à leur réplication et à leur exportation) et il n’y
a pas d’intégration du génome viral dans le génome de l’hôte
(contrairement au VHB et autres rétrovirus) et aucun réservoir
(contrairement aux rétrovirus comme le VIH). Ainsi, la RVS cor-
respond à une guérison virologique complète définie par un
ARN du VHC indétectable dans le sérum 12 semaines après
la fin du traitement antiviral (critère de jugement habituel).
Il est alors aussi indétectable dans le foie ou dans les cellules
mononucléées du sang périphérique (PBMC) [56] . Cette guérison
virologique est habituellement associée au pire à une stabilisa-
tion, au mieux à une réversibilité des manifestations liées au VHC.
L’arrêt de l’activité nécrotico-inflammatoire permet un remode-
lage de la fibrose, même chez les patients cirrhotiques chez qui
une réversibilité de la cirrhose a été prouvée chez 10 à 25 % des
patients atteints de RVS [57] . Une réversibilité des manifestations
extrahépatiques est également observée, rapidement pour les
lésions cutanées (purpura, acrodermatite nécrosante) ou rénales
(syndrome néphrotique), moins rapidement pour les troubles
neurocognitifs, vasculaires ou les dysglycorégulations, plus lente-
ment pour les manifestations de neuropathie périphérique, toutes
majoritairement liée à la cryoglobulinémie qui devient indétec-
table chez 50 % des patients guéris à un an par les AVD [53, 58, 59] .
La RVS n’exclut pas le risque de réinfection. Ainsi, le dépistage
devrait être maintenu dans les populations à haut risque, incluant
les usagers de drogues intraveineuses, les hommes qui ont des
relations sexuelles avec des hommes [60] , mais aussi les dialysés [61] .
Les avantages de la RVS ont été établis dans la population
générale, tant pour la réduction de la progression hépatique vers
la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire [61–64] que pour les
manifestations extrahépatiques [59, 65] . Dans la cohorte prospective
française Hepather, il est montré non seulement une réduction
du risque de la survenue du CHC mais aussi une diminution de la
mortalité globale chez les patients traités par AVD par comparai-
son avec ceux qui n’ont pas été traités [66] .
L’amélioration de la fonction hépatique n’est pas non plus le
seul avantage du traitement antiviral C des patients avec IRC.
En effet, la RVS réduit les risques de diabète, de complications
cardiaques et d’accident vasculaire cérébral chez les patients diabé-
tiques, les manifestations de vascularite cryoglobulinémique et est
associée à une meilleure qualité de vie des patients ayant une IRC
avec une CKD stade 4-5 dans l’étude C-surfer [67] . Enfin, les risques
de détérioration rénale et de mortalité liée à l’IRT sont inférieurs
chez les patients traités comparativement à ceux non traités [65] .
Une étude suédoise récente de registre montre un bénéfice du

traitement des dialysés avant la transplantation rénale : 17 %
des patients dialysés infectés seulement ont été traités pour leur
hépatite C chronique ; 24 % des traités sont décédés contre 56 %
des non-traités (p < 0,0001) ; l’amélioration de la survie par le
traitement antiviral avait un odds ratio de 3,901 (p = 0,001) [65] .
Contrairement à celle des greffés rénaux infectés par le VHB (car
traités par Nucs) [55] , la survie des greffés rénaux infectés par le VHC
ne s’est pas améliorée en 20 ans [27–30, 39] . Dans l’étude récente des
auteurs de la base de données Cristal (voir ci-dessus), les greffés
rénaux avec ARN du VHC indétectable avaient une survie à dix
ans (86,5 % ; IC 95 % : 77,8–95,3 %) plus élevée que celle des
patients avec ARN du VHC détectable mais aussi de leurs témoins
non infectés correspondants (77,9 % ; IC 95 % : 72,5–83,4 % ;
p = 0,04) avec un HR de 0,50 (IC 95 % : 0,25–0,98). La survie à dix
ans des greffons était comparable (63,8 % ; IC 95 % : 52,8–74,0 %)
à celle des patients non infectés (61,5 % ; IC 95 % : 55,7–67,3 % ;
p = 0,3) avec un HR de 0,84 (0,57 à 1,22) [39] . À l’inverse, dans
cette étude cas-témoins, la survie à dix ans des greffons et des
patients avec ARN du VHC détectable était clairement inférieure
à celle des malades non infectés [39] . Ces données soutiennent
fortement, comme celles obtenues avec le traitement antiviral
B [55] , l’impériosité du contrôle de la réplication virale chez les
insuffisants et les greffés rénaux infectés par le VHC. Le dévelop-
pement des AVD [68, 69] , aujourd’hui disponibles et efficaces en cas
d’IRC [70, 71] , constitue une opportunité unique pour l’élimination
du VHC du champ néphrologique.
 Traitement de l’infection virale C
Options de traitement dans l’infection virale
C (Fig. 2)
Depuis plus de 20 ans, le traitement du VHC était principa-
lement fondé sur l’interféron, y compris sa formulation pégylé,
en combinaison avec la ribavirine après 1995. Lors des 24 à
48 semaines de traitement à base d’interféron, de nombreux évé-
nements indésirables (syndrome grippal, troubles neurocognitifs,
fatigue, activation de maladies dysimmunitaires, myélosuppres-
sion, etc.) sont majorés par l’ajout de la ribavirine et ses
inconvénients intrinsèques (prurit, dépression et anémie hémo-
lytique) [72, 73] . Le faible taux de RVS (de 15 à 50 % selon les
génotypes) et le taux d’effets indésirables graves en limitaient son
utilisation chez les patients avec IRC chez lesquels le métabolisme
rénal de la ribavirine nécessitait fréquemment une réduction de
posologie (60 % environ), voire un arrêt du traitement (15 à 30 %).
Cela restait vrai à l’époque des AVD de première génération qui
étaient combinés avec l’interféron pégylé et la ribavirine. Après
2015, les combinaisons pangénotypiques de deux ou trois AVD de
deuxième vague ou de deuxième génération ont montré une forte
puissance antivirale (taux de RVS supérieur à 95 %), une tolérance
satisfaisante pour un à trois comprimés par jour pendant huit à
16 semaines, sans interféron ni ribavirine dans la population géné-
rale [31, 32, 74–76] mais aussi chez les patients avec IRC [31–33, 70, 71] . Le
choix du traitement est fondé sur le stade de la fibrose, génotype
et sous-type, charge virale initiale, antécédent de traitement anti-
viral (le patient est naïf ou prétraité) et variantes de résistance
préexistants [31, 32] .
Options thérapeutiques chez les insuffisants
rénaux
Du fait des interactions réciproques entre VHC et IRC, des avan-
tages rénaux et cardiovasculaires associés à la RVS chez les patients
avec IRC et de l’impact négatif persistant du VHC chez les greffés
rénaux, les recommandations internationales sont de traiter tous
les patients infectés [31, 32] . Les patients avec IRC sont des patients
prioritaires pour réduire les risques hépatiques et extrahépatiques,
en particulier la détérioration rénale et le diabète chez les patients
avec IRC : « en raison du risque élevé de complications graves, les
patients atteints d’IRC nécessitent d’être traités » selon l’European
Association for the Study of the Liver (EASL) [32] , « le traitement
doit être réalisé sans délai » selon l’American Association for the
EMC - Néphrologie
Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C  18-061-C-10
Study of Liver Diseases (AASLD) [31] , et « tous les patients atteints
d’IRC et les greffés rénaux infectés par le VHC devront être évalués
pour un traitement antiviral » selon KDIGO [33] .
Les recommandations internationales de choix thérapeu-
tique pour les patients atteints d’IRC avec DFG supérieur à
30 ml/min/1,73 m2 sont les mêmes que celles pour la popu-
lation générale infectée par le VHC [31, 32] . En 2019, le choix
doit être fait entre sofosbuvir/lédipasvir, sofosbuvir/velpatasvir
et grazoprévir/elbasvir pendant 8 à 12 semaines selon le géno-
type et le sous-type (il y a sept génotypes majeurs de 1 à 7 et
plusieurs sous-types classés selon l’ordre alphabétique), et la mala-
die hépatique sous-jacente, principalement sur les combinaisons
pangénotypiques sofosbuvir/veltapasvir/voxilaprevir et glécapré-
vir/pibrentasvir pendant huit semaines chez les non-cirrhotiques
et 12 semaines chez les patients cirrhotiques [32] . La cirrhose
décompensée contre-indique l’utilisation d’inhibiteurs de pro-
téase qui peuvent avoir un certain degré d’hépatotoxicité (liée à
l’accumulation des produits ou de leur métabolite) : une combi-
naison sans inhibiteur de protéase (sofosbuvir/velpatasvir) doit
être utilisée pendant 12 semaines en combinaison avec la ribavi-
rine.
Les inhibiteurs de protéase ou inhibiteurs de NS5A sont
principalement métabolisés par le foie et ne nécessitent pas
d’ajustement de dose au DFG et sont de bons candidats pour
le traitement des patients avec IRC, notamment les CKD stades
4 et 5. Cela explique les excellents résultats obtenus avec la
combinaison grazoprévir/elbasvir dans la plus grande étude ran-
domisée contrôlée chez les patients avec IRC CKD 4-5 infectés
par des génotypes 1 (C-surfer) : 99 % de RVS en analyse per
protocole [70] .
L’essai RUBY-1 (paritaprévir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir
avec ou sans ribavirine) a également rapporté des taux élevés de
RVS (100 % de RVS 4 chez les 10 patients sur 20 qui ont atteint
la semaine de post-traitement 4) chez les patients infectés par le
génotype 1 du VHC avec des stades 4-5 d’IRC [71] . L’essai RUBY-2
sans ribavirine rapporte également un taux élevé de RVS, et semble
être une meilleure option (puisque sans ribavirine).
Dans la pratique, aucun ajustement de la dose à la fonction
rénale n’était nécessaire avec siméprévir et daclatasvir, mais la
puissance antivirale optimale était seulement obtenue en combi-
naison avec le sofosbuvir. C’est la première classe d’inhibiteur
nucléotidique de la polymérase NS5B, épine dorsale de la plu-
part des combinaisons d’AVD pouvant être co-formulée dans une
seule tablette avec l’inhibiteur NS5A lédipasvir ou velpatasvir,
voire avec velpatasvir et l’inhibiteur de protéase, le voxilaprévir.
L’utilisation de la dose standard de sofosbuvir (400 mg/j), qui est,
comme la ribavirine, éliminé par le rein, n’est pas recommandé
chez les patients avec un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 [31, 32] ,
empêchant l’utilisation des combinaisons contenant le sofosbu-
vir chez ces patients compte tenu du risque de surexposition
au sofosbuvir et à son métabolite GS-007, qui pourrait entraîner
un risque potentiel d’augmentation de la toxicité rénale intrin-
sèque. Alors que les doses inférieures sont suboptimales [77] , une
dose standard de sofosbuvir (400 mg/j) administrée en associa-
tion avec d’autres AVD à des patients ayant un DFG inférieur à
30 ml/min/1,73 m2 pourrait détériorer la fonction rénale dans
environ 25 % des cas [78] .
Cependant, les pharmacocinétiques sont rassurantes [79] et le
sofosbuvir pourrait être utilisé hors label chez les patients ayant un
DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 en l’absence d’autres options
thérapeutiques.
Les données d’AVD publiées chez les greffés rénaux sont
rares [80, 81] : un essai international comparant 12 ou 24 semaines
de sofosbuvir et lédipasvir chez des greffés rénaux avec un DFG
supérieur à 40 ml/min/1,73 m2 a montré une efficacité antivirale
élevée (100 % en analyse per protocole avec 12 ou 24 semaines)
et une bonne tolérance sans détérioration rénale pendant et après
la thérapie [82] .
En résumé, les options thérapeutiques disponibles pour les
génotypes 1 et 4 étaient, avant 2018, une combinaison de
paritaprévir boosté par le ritonavir, ombitasvir et dasabuvir ou
grazoprévir/elbasvir pendant 12 semaines sans ribavirine [83] . Il n’y
avait pas d’option approuvée pour les génotypes 2, 3, 5 et 6 chez
les patients ayant une clairance inférieure à 30 ml/min/1,73 m2 ,
5
18-061-C-10  Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C

Trois classes d'AVD : inhibiteurs protéases, NS5A ou NS5B (polymérase)

Encadrement de la prescription des

ATU nouveaux AAD par les RCP

Paritaprévir
/ombitasvir
Sofosbuvir (Viekirax® )
Sofosbuvir Siméprévir Daclatasvir /lédipasvir Dasabuvir Grazoprévir,
(Sovaldi® ) (Olysio®) (Daklinza® ) (Harvoni®) (Exviera® ) elbasvir

2013 2014 2015

Octobre Décembre Mars Mai Novembre Décembre Octobre
Sofosbuvir
Sofosbuvir Siméprévir /lédipasvir Daclatasvir Viekirax® Grazoprévir,
(Sovaldi®) (Olysio®) (Harvoni® ) (Daklinza® ) Exviera® elbasvir
(Zepatier®)
AMM

Restriction initiale du remboursement CPAM aux patients

Fibrose sévère Indépendamment du stade de fibrose
- F3-F4 - Cryoglobuline symptomatique Extension des ATU
- Avant/après - Lymphone B • F2 sévère
traitement hépatique • VIH F0-F1-F2

Ouverture à tous les patients en janvier 2017

Figure 2. Résumé des traitements antiviraux directs (AVD) oraux de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC). Développés à partir de 2010,
ils ont été précédés de plus de 20 années d’utilisation de l’interféron alpha standard (1988) ou pégylé (1997) en association avec la ribavirine (1992). AMM :
autorisation de mise sur le marché ; ATU : autorisation temporaire d’utilisation ; AAD : antiviraux à action directe ; RCP : résumés des caractéristiques du
produit ; CPAM : Caisse primaire d’assurance maladie ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

même si les résultats de la vie réelle rapportaient un taux de
RVS élevé et un bon profil de tolérance du sofosbuvir. Les trai-
tements pangénotypiques (Fig. 2) ont modifié les indications, en
particulier la combinaison de glécaprévir/pibrentasvir (Maviret® )
qui peut être utilisée indépendamment du stade d’IRC et du
génotype. Dans l’étude EXPEDITION-4, la combinaison glécapré-
vir/pibrentasvir a été administrée à 104 patients avec IRC stade
4-5, incluant une majorité (82 %) de dialysés et 19 % des patients
cirrhotiques. Un traitement de 12 semaines a permis un taux
de RVS de 98 % en intention de traiter et 100 % en inten-
tion de traiter modifiée (les échecs étant liés à un décès et à
une perte de suivi). La tolérance était satisfaisante sur le plan
clinico-biologique et les effets indésirables n’étaient pas liés au
traitement [84] . EXPEDITION-5, en utilisant 8 (n = 84), 12 (n = 13)
ou 16 (n = 4) semaines selon le label américain ou européen de
glécaprévir/pibrentasvir, a donné des résultats similaires (100 %
de RSV12 en intention de traiter modifiée) chez des patients naïfs
ou prétraités par interféron/ribavirine et/ou un inhibiteur de pro-
téase de première génération infectés par un génotype GT1 à 6
et avec une IRC de stade 3B, 4 ou 5 [85] . Aucun patient n’a eu
d’effet indésirable significatif, notamment de détérioration de la
fonction rénale.
Dans le programme global de développement du glécapré-
vir/pibrentasvir (2238 patients traités qui ont reçu 8, 12 ou
16 semaines de traitement), la fonction rénale initiale ne modi-
fiait ni l’efficacité thérapeutique (RVS : 93 à 100 %), ni le profil de
tolérance clinique ou biologique [86] . Fait intéressant, les patients
atteints d’une IRC de stade 3 ont eu une amélioration de leur
fonction rénale [87] , confirmant des données similaires avec la
combinaison grazoprévir/elbasvir [88] ou avec des régimes à base
de sofosbuvir (cf. infra). Chez les patients atteints d’IRC stade 4-5,
en raison de la contre-indication à l’utilisation du sofosbuvir, cette
combinaison pangénotypique (trois comprimés en une prise quo-
tidienne) semble être une excellente option thérapeutique quel
que soit le génotype, mais la combinaison grazoprévir/elbasvir
(un seul comprimé pendant 12 semaines mais huit semaines
sont en en cours d’investigation, avec des résultats encourageants
chez les patients infectés par les génotypes 1b et 4) demeure une
bonne option chez les patients infectés par les génotypes 1 et 4
atteints d’IRC sans ribavirine, selon les recommandations KDIGO
récentes [33] .
Dans une étude de 100 greffés, dont 20 receveurs de rein,
12 semaines de glécaprévir/pibrentasvir a également eu un bon
profil d’efficacité et d’innocuité [89] .
Sofosbuvir et insuffisance rénale
La confrontation des données d’enregistrement et des don-
nées de vraie vie donnent des résultats discordants sur les risques
rénaux du sofosbuvir. Les autres AVD que les inhibiteurs de
polymérase, dont le sofosbuvir, sont largement à métabolisme
hépatique et excrétés dans les fèces. Ils n’ont pas été associés
à des signaux rénaux de tolérance dans les études observation-
nelles post-marketing [88] . Au contraire, des études suggèrent un
risque rénal, avec le sofosbuvir [78, 90] mais les résultats sont discu-
tables avec des limites méthodologiques, les facteurs confondants
(sévérité de l’hépatopathie, traitements néphrotoxiques, etc.) et
peu de données analytiques sur la fonction rénale, voire discor-
dants [79–82, 91–94] . Les études alarmantes [78, 90] sont contrebalancées
par des résultats contradictoires sur l’évolution de la fonction
rénale [91–94] .
Dans une étude longitudinale, les auteurs ont modélisé les varia-
tions du DFG mesurées par un modèle mixte avant, pendant et
après le traitement par AVD chez 749 patients avec une fonction
rénale ou peu modifiée initialement (96,5 % avaient un DFG ≥
60 ml/min/1,73 m2 ) [95] . Alors que la fonction rénale n’était pas
modifiée dans les deux ans qui précédaient le traitement, les traite-
ments sans sofosbuvir s’accompagnaient d’une augmentation du
DFG (+2,96 ml/min/1,73 m2 ), à l’inverse de ceux à base de sofos-
buvir (suivi médian de 24 semaines) (–2,6 ml/min/1,73 m2 ) [95] .
Les observations post-marketing de détérioration rénale sous
sofosbuvir contrastent avec l’absence de détérioration rénale dans
les études prémarketing [96] . L’exclusion des patients avec des
DFG inférieurs à 50 ml/min/1,73 m2 et l’utilisation d’échelles
insuffisamment sensibles dans les études prémarketing, incluant
les plus récentes, ne pourraient seules l’expliquer car de nom-
breuses études postmarketing n’ont pas rapporté de risque rénal

6 EMC - Néphrologie

chez les patients traités par sofosbuvir. Une méta-analyse incluant
264 patients avec une IRC CKD 4-5 traités par sofosbuvir ou
non n’a pas suggéré de différence d’efficacité (RVS 12 de 89,4 et
94,7 %, respectivement) ou de tolérance (incidence poolée des
effets indésirables de 12,1 % et taux d’arrêt thérapeutique pour
effet indésirable de 2,2 %) [91] . Des résultats rassurants ont même
été rapportés dans une étude rétrospective incluant 97 patients
avec un DFG inférieur à 60 ml/mn et un certain degré de protéi-
nurie (42 % IRC stade 1-2 et 58 % IRC stade 3, 49 % avec diabète,
38 % avec cirrhose et 33 % avec une greffe d’organe) recevant des
traitements incluant le sofosbuvir : un modèle de régression a ana-
lysé les variations de DFG entre l’initiation et la fin du suivi. Le
DFG était comparable sous traitement aux valeurs initiales sauf
chez sept patients ayant une augmentation du DFG supérieur à
1,5 fois la valeur initiale : tous sauf un ont guéri. Un patient avec
une IRC stade 3 avec RVS a amélioré sa clairance de 9,3 ml/min
dans les six mois post-traitement [92] . Des résultats similaires ont
été rapportés chez 71 patients avec IRC (84,5 % en hémodialyse et
23,9 % avec cirrhose) ayant reçu les doses d’un générique de sofos-
buvir en combinaison avec la ribavirine chez 26 pour 12 semaines,
lédipasvir chez 26 pour 12 semaines et daclatasvir chez 19 pour
12 semaines : une RVS 12 était obtenue chez 100 % des patients ;
un patient du groupe lédipasvir a rechuté à 24 semaines et un
patient du groupe ribavirine à 48 semaines [93] . La créatininémie
dans les 12 semaines post-traitement n’avait augmenté de plus
de 0,3 mg/dl que chez deux patients traités par ribavirine, un
avec une infection urinaire et l’autre sans facteur d’aggravation
identifié : il n’y avait pas de variation significative du DGF médian.
Une étude italienne rétrospective d’une cohorte prospective
a évalué les variations du DFG (CKD-EPI) chez 403 patients
traités par AVD (RVS de 98 %). Le DFG médian augmentait
avec le traitement de 84,54 à 88,12 ml/min. L’augmentation du
nombre de CKD 1-2 était de 83,1 % initialement à 87,8 % à
12 semaines post-traitement (p < 0,05). Une amélioration signi-
ficative était notée chez les patients sans diabète (p < 0,01),
chez les cirrhotiques (p < 0,05), seulement chez ceux recevant
sofosbuvir-lédipasvir (p < 0,01) (et pas chez ceux traités par ombi-
tasvir/partitaprévir/ritonavir/dasabuvir avec ou sans ribavirine)
(p < 0,05), seulement chez ceux ayant une IRC avec un stade CKD
supérieur à 2 (p < 0,01) et chez ceux avec RVS (p < 0,05) [97] . Une
amélioration de la fonction rénale chez des patients avec RVS 12
a été rapportée chez 523 patients, quelle que soit l’option théra-
peutique par comparaison avec les patients sans RVS confirmant,
d’une part, l’impact de l’infection virale C sur la fonction rénale et
d’autres manifestations extrahépatiques et, d’autre part, la néces-
sité de guérir ces patients [98] .
Ces résultats vont dans le même sens que ceux de
la cohorte ERCHIVES [99] rapportant une détérioration de
la fonction rénale chez 3728 patients traités par ombitas-
vir/partitaprévir/ritonavir/dasabuvir mais pas chez 12 018 traités
par sofosbuvir, à l’inverse des résultats poolés des études Sapphire I
et II et RUBY I et II, essais cliniques ne suggérant pas de dysfonc-
tion rénale après traitement [100] . Il est difficile de conclure en
2019 sur l’éventuelle néphrotoxicité des AVD et les futures études
de cohorte offriront probablement une réponse fiable.
Mécanismes de la néphrotoxicité potentielle
du sofosbuvir
Les mécanismes de néphrotoxicité potentielle du sofosbuvir ne
sont pas clairs et ne semblent pas semblables à ceux des ana-
logues nucléotidiques du VHB ou du VIH avec leur néphrotoxicité
spécifique incluant l’accumulation de la drogue dans les tubules
rénaux proximaux médiés par le transporteur d’anions organiques
de type 1 (OAT1) et la protéine de résistance aux médicaments de
type 4 (MRP4) responsable d’une toxicité mitochondriale moins
avec le ténofovir qu’avec l’adéfovir ou surtout le cidofovir [101, 102] .
L’évolution du DFG et du neutrophil gelatinase-asociated lipo-
calin (NGAL) a été évaluée rétrospectivement dans une cohorte
de 102 patients sous AVD. Une réduction du DFG était obser-
vée (de 86,2 initialement à 84,4 ml/min à la semaine 12 de
suivi) (p = 0,049) et le taux moyen de NGAL augmentait chez 18
patients (de 121,9 à 204,1 ng/ml ; p = 0,014). À la 12e semaine
EMC - Néphrologie
Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C  18-061-C-10
de suivi, 38,8 % des patients avaient un taux plasmatique de
NGAL supérieur à la norme contre 11,1 % initialement (p = 0,054).
Les auteurs concluent que la diminution négligeable du DFG
contraste avec une augmentation significative du NGAL dans un
petit sous-groupe, ce qui pourrait refléter un dysfonctionnement
tubulaire [103] . D’autres études suggèrent une atteinte glomérulaire
possible.
Étant donné que le traitement du VHC se déplace des centres
tertiaires vers des professionnels de santé non spécialisés, le DFG
doit être surveillé chez les patients recevant un traitement par
AVD, surtout chez les patients à risque de progression d’une mala-
die rénale. Le traitement par AVD est également recommandé pour
les patients recevant des greffes de donneurs séropositifs au VHC.
L’impact rénal des AVD, notamment de ceux incluant le sofosbu-
vir, va devoir être exploré à l’avenir avec des études analytiques
complètes.
Réactivation virale B pendant le traitement
par antiviraux oraux directs
Le risque de réactivation du VHB après clairance du VHC était
connu après les traitements à base d’interféron [104] et a également
été rapporté avec des AVD oraux [105] . C’est pourquoi le dépistage
de l’antigène HBs doit être réalisé avant le début d’un traitement
par AVD. Même si des cas de réactivation sévère (définie par une
augmentation de plus de 1 log de l’acide désoxyribonucléique
(ADN) du VHB et une hypertransaminasémie) pouvant entraîner
la mort ou une transplantation du foie ont été rapportés [105] , les
expériences espagnole et chinoise [106, 107] montrent que la plupart
des patients HBsAg positif présentent seulement une augmenta-
tion modeste et asymptomatique de l’ADN du VHB [107] .
En pratique, une prophylaxie de la réactivation virale B par ana-
logues nucléos(t)idiques doit être mise en place chez les patients
co-infectés VHB/VHC pour la durée du traitement antiviral C et
au moins les 12 semaines suivant le traitement du VHC [32] .
 Défis de demain
Améliorer dépistage et prévention
chez les insuffisants rénaux
L’infection chronique par le VHC est souvent asymptomatique,
de sorte que le dépistage des anticorps anti-VHC par enzyme-
linked immuno assay (Elisa) est nécessaire pour détecter l’infection
chez les populations à haut risque, en particulier les patients
commençant l’hémodialyse en centre et ceux transférés d’une
autre structure de dialyse ou ayant changé leur modalité de dia-
lyse [33] . Les patients dialysés à sérologie VHC négative sont testés
tous les six mois. L’infection aiguë par le VHC chez un hémodia-
lysé doit être signalée aux autorités de santé et tous les patients
du même centre doivent être testés. La surveillance mensuelle de
l’alanine aminotransférase (ALAT) sérique est un moyen peu coû-
teux de dépistage de l’infection aiguë du dialysé. En outre, compte
tenu de la relation épidémiologique étroite entre IRC et infection
chronique par le VHC, le KDIGO recommande un dépistage du
VHC au moment du premier diagnostic d’IRC [33] . Enfin, les can-
didats à la transplantation rénale doivent être tous testés pour
l’infection à VHC lors de l’évaluation initiale pour la greffe [33] .
Micro-élimination du virus de l’hépatite C
chez les insuffisants rénaux : l’initiative
European Association for the Study of the
Liver/European Renal Association–European
Dialysis and Transplant Association
Globalement, les données justifient fortement le contrôle de la
réplication virale chez les patients atteints d’IRC, y compris les
greffés rénaux, comme la meilleure approche pour améliorer la
survie des patients (et des greffons). L’utilisation du traitement
antiviral a été limitée à l’époque de l’interféron, en raison du
7
18-061-C-10  Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C
risque de rejet de greffe, de la mauvaise tolérance de l’interféron
et de la fréquence élevée de l’anémie en cas d’utilisation de la riba-
virine chez ces patients avec IRC. La disponibilité de nombreux
AVD pour les patients avec IRC et greffés rénaux est un progrès
majeur qui va permettre d’améliorer la cascade de soins du dépis-
tage à l’accès aux soins et au traitement. L’accès au traitement
a été jusqu’à récemment anecdotique chez les patients atteints
d’IRC [33, 37] , même s’ils ont été considérés comme des patients
prioritaires pendant au moins trois ans et en dépit des avantages
hépatiques et extrahépatiques associés à la RVS.
C’est pourquoi, au nom de la Fondation de l’EASL, une initia-
tive européenne pour l’élimination du VHC (réunissant EASL et
l’European Renal Association-European Dialysis and Transplant
Association [ERA-EDTA]) a débuté en mars 2018 à Amsterdam
pour unir les efforts des deux sociétés pour un programme de
« micro-élimination » de l’hépatite virale chez les patients atteints
d’IRC [108] .
On estime que seuls 34 à 48 % des porteurs chroniques du
VHC sont référés et reçoivent un traitement contre l’hépatite
C dans les pays du Nord, mais ce chiffre est inférieur à 1 %
dans les pays à faible revenu [109] . Par conséquent, l’instauration
de modèles de soins susceptibles de surmonter les obstacles et
d’améliorer l’accès aux soins constitue un objectif essentiel pour
modifier l’épidémiologie du VHC dans le but d’atteindre l’objectif
de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (réduction de 90 %
de la prévalence de l’hépatite et réduction de 60 % de la morta-
lité liée aux hépatites d’ici 2030) [3] . Pour atteindre cet objectif
d’« élimination du VHC », tous les efforts devraient être faits
pour l’élaboration de programmes éducatifs ciblant les popula-
tions à risque. Compte tenu des manifestations systémiques de
l’infection virale C et des multiples communautés concernées,
l’approche doit nécessairement être multidisciplinaire.
La voie vers l’élimination du VHC doit permettre de promou-
voir l’accès et le traitement pour tous, et elle est fondée sur
des initiatives visant à sensibiliser les communautés (groupes à
risque, population générale, professionnels de santé, et sur les pro-
grammes éducatifs et de formation pour les médecins et autres
travailleurs de la santé).
Enfin, l’ouverture de la prescription des AVD à un spécialiste
non hépatologue est certainement un moyen de simplifier la ges-
tion des patients atteints du VHC.
L’éducation des médecins et des patients est associée à des
résultats positifs dans divers modèles de soins du VHC [60] ,
y compris l’augmentation des connaissances spécifiques à la
maladie, l’intérêt pour le traitement, la volonté d’accepter le trai-
tement, et d’augmenter la fréquentation clinique de soins de
santé du foie. L’approche centrée sur le patient a le potentiel
d’influencer la gestion du VHC, d’accroître l’intérêt pour la récep-
tion du traitement par le VHC et d’améliorer les résultats du
traitement.
Améliorer le suivi des patients avec réponse
virologique soutenue
La RVS est une guérison virologique. Les patients peuvent avoir
des manifestations hépatiques et extrahépatiques sous-jacentes.
Le suivi des patients atteints de RVS est obligatoire parce qu’il
existe un risque persistant de réinfection chez les populations à
haut risque [60, 61] , y compris les patients qui reçoivent une dia-
lyse, mais aussi parce qu’il existe un risque de progression des
manifestations cliniques de base, notamment en cas de comorbi-
dités hépatiques. La RVS est associée à une stabilisation ou à une
amélioration de la situation clinique. Cependant, les comorbidi-
tés hépatiques (surcharge pondérale, syndrome métabolique, abus
d’alcool) peuvent induire une progression de la fibrose. Chez les
patients atteints d’IRC, même si une amélioration de la fonction
rénale est constatée au stade 3 de l’IRC et des MEH, la réduction
de la mortalité chez les patients recevant une dialyse et des greffés
rénaux est acquise, nous devons fournir des résultats prospec-
tifs à long terme concernant l’impact rénal de ces traitements.
Chez tous les patients traités ayant une RVS, les changements
de la fonction rénale, l’évolution de la protéinurie et les effets
indésirables du traitement antiviral doivent être soigneusement
8 EMC - Néphrologie
surveillés. Les agents anti-protéinuriques doivent être adminis-
trés à des patients présentant des protéinuries significatives. Le
cas échéant, les diurétiques et les antihypertenseurs doivent être
administrés pour atteindre la pression artérielle cible recomman-
dée pour les patients atteints d’IRC.
Enfin, le suivi de la maladie hépatique dépend de l’étape de
la fibrose hépatique avant de commencer le traitement par AVD.
Les patients atteints de fibrose sévère (F3-F4) doivent effectuer
une échographie hépatique tous les six mois selon les direc-
tives internationales et l’endoscopie gastro-intestinale supérieure
chez les patients cirrhotiques selon le nombre de plaquettes
(< 150 000/mm3 ) et l’élasticité hépatique (Fibroscan® < 25 kPa)
avant le traitement antiviral selon les directives Baveno VI [110] .
Réduction du taux de réinfection
en néphrologie
La prévention dans les unités de dialyse reste la pierre angu-
laire de la stratégie de micro-élimination du VHC [111, 112] ou
éviter les réinfections. En effet, la guérison de l’infection par
le VHC par un sous-type spécifique du VHC ne confère pas
d’immunité contre l’infection par d’autres sous-types, et la réin-
fection par un autre génotype du VHC a déjà été rapportée chez
un patient hémodialysé après un traitement antérieur [113] . Ainsi,
le risque de transmission nosocomiale persiste aussi longtemps
qu’un seul patient infecté par le VHC est présent dans une unité
donnée.
 Questions en discussion
Malgré de grands progrès dans le traitement du VHC et une
meilleure compréhension des interactions entre le VHC et l’IRC,
de nombreuses questions demeurent sans réponse : le moment du
traitement antiviral chez les candidats à la transplantation (avant
ou après ?), l’utilisation de greffons (dérogatoires) infectés par le
VHC, les bénéfices hépatiques et extrahépatiques à long terme des
RVS chez les patients avec IRC.
Quand traiter les dialysés infectés par le virus
de l’hépatite C candidats à la greffe rénale ?
Le moment du traitement antiviral, avant ou après la trans-
plantation rénale, chez les patients ayant une IRC stade 4-5 qui
sont des candidats à la transplantation rénale reste débattu. Les
considérations prises en compte sont le type de donneur (vivant
ou décédé), le temps d’attente escompté, la politique spécifique
au centre pour l’acceptation de greffons dérogatoires séropositifs
pour le VHC, le génotype spécifique du VHC et la sévérité de la
fibrose hépatique (généralement évaluée par des méthodes non
invasives).
Avant les AVD, les experts recommandaient le traitement du
VHC avant la transplantation rénale en raison du risque accru
de rejet du greffon induit par un traitement à base d’interféron.
Actuellement, le moment du traitement du VHC avant ou après
une greffe rénale dépend de la sévérité des lésions hépatiques et
de la disponibilité d’une greffe : le traitement peut être commencé
après la greffe si la greffe est rapidement disponible (par exemple
dans le cas d’un donneur vivant) ou avant transplantation rénale ;
cela peut être une option, au moins pour les patients qui n’ont
pas de fibrose hépatique significative. Le patient peut alors être
transplanté plus tôt avec un greffon infecté par le VHC et un trai-
tement antiviral peut être administré après la transplantation avec
les avantages escomptés [33] qui sont semblables à ceux signalés
pour le VHB [39] . La décision est principalement influencée par
la disponibilité locale de greffons infectés par le VHC qui réduit
significativement le temps d’attente pour la transplantation (cf.
infra). La grande variabilité entre les pays ou les régions est illus-
trée par le fait que le taux de greffons positifs pour le VHC est
passé de 1,2 à 13,7 % de 2000 à 2016 aux États-Unis alors qu’il est
demeuré systématiquement inférieur à 1 % en Europe au cours de
la même période.

Comme le moment de la transplantation rénale est souvent
imprévisible, les interactions médicamenteuses possibles entre
AVD et inhibiteurs calcineurine, le pronostic péjoratif chez les
patients avec IRC sévère en cas d’infection par le VHC, les clini-
ciens sont incités à traiter ces patients dès que possible, c’est-à-dire
avant la transplantation rénale.
Tous les patients doivent être traités selon les recommanda-
tions. L’efficacité et la sécurité élevées des AVD ainsi que la courte
durée de traitement (8 à 12 semaines) des AVD pangénotypiques
changent radicalement la gestion du VHC dans l’IRC, en prenant
en compte le risque significatif d’interactions médicamenteuses.
Traitement antivirus de l’hépatite C
et utilisation des greffons infectés par le virus
de l’hépatite C
Près de 100 000 patients aux États-Unis sont en attente pour la
transplantation de rein, et chaque année, seuls 12 000 reçoivent
une greffe de donneur décédé. Ainsi, les temps d’attente dépassent
trois à cinq ans aux États-Unis [114] . En 2013, en France, 4467 nou-
veaux patients ont été en attente pour la greffe de rein, 14 336
patients étaient sur la liste d’attente et 3074 ont été transplantés.
En France, le temps d’attente médian a augmenté graduellement
de 14,5 à 28,6 mois entre 1996 à 1999 et 2011 à 2013 [115] .
Malgré le besoin substantiel d’organes, plus de 800 reins de
donneurs décédés souffrant d’infection à VHC n’ont pas été uti-
lisés aux États-Unis en 2016, historiquement du fait des taux de
guérison faibles et des effets indésirables importants des anciens
traitements contre le VHC à base d’interféron (risque de rejet
d’allogreffe), les résultats de l’utilisation de greffons infectés par
le VHC semblent encourageants [116, 117] . Cependant, on ne sait
pas si les candidats à la transplantation rénale non infectés par le
VHC seraient disposés à accepter des organes de donneurs infectés
par le VHC. En particulier, l’étude pilote qui transplante des reins
infectés par le VHC à des receveurs infectés a inclus dix patients
qui ont tous guéri avec un traitement par AVD après la greffe [118] .
De même, dans l’étude Expander, huit patients atteints de VHC
ont reçu des reins de donneurs séropositifs. Les receveurs ont reçu
une dose unique de grazoprévir/elbasvir avant la greffe et quoti-
diennement pendant 12 semaines après la greffe. L’ARN du VHC a
été détecté chez quatre receveurs au premier jour postopératoire,
et jamais plus tard [119] .
“ Points essentiels
• L’infection par le VHC est au moins quatre fois plus fré-
quente chez les patients insuffisants rénaux, notamment
chez les dialysés ou les greffés rénaux, que dans la popu-
lation générale.
• L’infection par le VHC est une maladie systémique,
associée à une morbidité et une mortalité plus élevées,
notamment en cas d’insuffisance rénale.
• Le VHC est associé à une plus grande incidence et à
une progression plus rapide du diabète, de complications
systémiques dont des manifestations cardiovasculaires et
une IRC.
• Les traitements par les AVD oraux du VHC, étendus aux
IRC terminales et aux greffés rénaux, ont montré un taux
de guérison du VHC supérieur à 95 %.
• Les recommandations internationales sont le dépistage
de l’infection active par le VHC de tous les patients insuffi-
sants rénaux et leur accès aux thérapies antivirales orales.
• L’élimination du VHC du champ néphrologique est pos-
sible, à condition que le traitement par AVD soit couplé à
des précautions d’hygiène universelle pour prévenir infec-
tions et réinfections dans les unités d’hémodialyse.
EMC - Néphrologie
Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C  18-061-C-10
 Conclusion
La relation entre le VHC et l’IRC souligne la besoin d’une colla-
boration étroite entre les néphrologues et les hépatologues pour
éliminer l’infection par le VHC dans ces patients et fournir les
soins de suivi appropriés. Les médicaments actuellement dispo-
nibles permettent de guérir en utilisant des combinaisons d’AVD.
Les preuves disponibles montrent que ces agents peuvent être
utilisés chez les patients atteints d’IRC, y compris ceux sous main-
tenance dialysés ou transplantés rénaux. Des études ont montré
l’importance d’obtenir une RVS en termes d’effets bénéfiques sur
la maladie hépatique et les manifestations extrahépatiques de
l’infection par le VHC. L’élimination du VHC chez les patients
atteints d’IRC est le prochain grand défi et va nécessiter une
approche multidisciplinaire pour aborder l’éducation du patient
et du clinicien, améliorer l’accès aux AVD et le suivi pour prévenir
réinfection.
Remerciements : au Professeur Michel Jadoul pour son aide dans la préparation
du manuscrit.
Déclaration de liens d’intérêts : S. Pol a été orateur pour BMS, Janssen, Gilead,
MSD, Abbvie ; a reçu des bourses de Gilead, Abbvie, MSD et a été membre de
board pour BMS, Janssen, Gilead, MSD et Abbvie.
L. Parlati déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
 Références
[1] Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abu-
bakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to
2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet
2016;388:1081–8.
[2] Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and geno-
type distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling
study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:161–76.
[3] World Health Organization. Eliminate hepatitis (news release,
Geneva). WHO http://www.who.int/news-room/detail/27-07-2017-
eliminate- hepatitis-who.
[4] Trinchet JC, Bourcier V, Chaffaut C, Ait Ahmed M, Allam S, Marcellin
P, et al. Complications and competing risks of death in compensated
viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir prospective cohort). Hepatology
2015;62:737–50.
[5] Pozzato G, Mazzaro C, Dal Maso L, Mauro E, Zorat F, Moratelli
G, et al. Hepatitis C virus and non-Hodgkin’s lymphomas: meta-
analysis of epidemiology data and therapy options. World J Hepatol
2016;8:107–16.
[6] Del Campo JA, Gallego P, Grande L. Role of inflammatory response
in liver disease: therapeutic strategies. World J Hepatol 2018;10:1–7.
[7] Muriel P. Role of free radicals in liver diseases. Hepatol Int
2009;3:526–36.
[8] García-Monzón C, Majano PL, Zubia I, Sanz P, Apolinario A, Moreno-
Otero R. Intrahepatic accumulation of nitrotyrosine in chronic viral
hepatitis is associated with histological severity of liver disease. J
Hepatol 2000;32:331–8.
[9] Vescovo T, Refolo G, Romagnoli A, Ciccosanti F, Corazzari M, Alonzi
T, et al. Autophagy in HCV infection: keeping fat and inflammation at
bay. Biomed Res Int 2014;2014:265353.
[10] Fukui M, Kitagawa Y, Nakamura N, Yoshikawa T. Hepatitis C
virus and atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. JAMA
2003;289:1245–6.
[11] Adinolfi LE, Restivo L, Zampino R, Guerrera B, Lonardo A, Rug-
giero L, et al. Chronic HCV infection is a risk of atherosclerosis.
Role of HCV and HCV- related steatosis. Atherosclerosis 2012;221:
496–502.
[12] Mostafa A, Mohamed MK, Saeed M, Hasan A, Fontanet A, Godsland
I, et al. Hepatitis C infection and clearance: impact on atherosclerosis
and cardiometabolic risk factors. Gut 2010;59:1135–40.
[13] Petta S, Macaluso FS, Craxi A. Cardiovascular diseases and HCV
infection: a simple association or more? Gut 2014;63:369–75.
[14] Pol S, Vallet-Pichard A, Hermine O. Extrahepatic cancers and
chronic HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15:
283–90.
9
18-061-C-10  Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C
[15] Allison RD, Tong X, Moorman AC, Ly KN, Rupp L, Xu F, et al.
Increased incidence of cancer and cancer-related mortality among per-
sons with chronic hepatitis C infection, 2006-2010. J Hepatol 2015;63:
822–8.
[16] Fiorino S, Bacchi-Reggiani L, de Biase D, Fornelli A, Masetti M,
Tura A, et al. Possible association between hepatitis C virus and mali-
gnancies different from hepatocellular carcinoma: a systematic review.
World J Gastroenterol 2015;21:12896–953.
[17] Mahale P, Torres HA, Kramer JR, Hwang LY, Li R, Brown EL, et al.
Hepatitis C virus infection and the risk of cancer among elderly US
adults: a registry-based case-control study. Cancer 2017;123:1202–11.
[18] Mills KT, Xu Y, Zhang W, Bundy JD, Chen CS, Kelly TN, et al. A
systematic analysis of worldwide population- based data on the global
burden of chronic kidney disease in 2010. Kidney Int 2015;88:950–7.
[19] Fissell RB, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Jadoul M, Gillespie B, Hed-
derwick SA, et al. Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion
in hemodialysis units from three continents: the DOPPS. Kidney Int
2004;65:2335–42.
[20] Park H, Adeyemi A, Henry L, Stepanova M, Younossi Z. A meta- ana-
lytic assessment of the risk of chronic kidney disease in patients with
chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat 2015;22:897–905.
[21] Isnard Bagnis C, Couchoud C, Bowens M, Sarraj A, Deray G, Tourret
J, et al. Epidemiology update for HCV and HBV in ESRD in France
(REIN registry). Liver Int 2017;37:820–6.
[22] Sauné K, Kamar N, Miédougé M, Weclawiak H, Dubois M, Izopet J,
et al. Decreased prevalence and incidence of HCV markers in haemo-
dialysis units: a multicentric French survey. Nephrol Dial Transplant
2011;26:2309–16.
[23] Su FH, Su CT, Chang SN, Chen PC, Sung FC, Lin CC, et al. Association
of hepatitis C virus infection with risk of ESRD: a population-based
study. Am J Kidney Dis 2012;60:553–60.
[24] Tarantino A, Campise M, Banfi G, Confalonieri R, Bucci A, Montoli
A, et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglo-
bulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995;47:618–23.
[25] Li L, Chang A, Rostand SG, Hebert L, Appel LJ, Astor BC, et al. A
within-patient analysis for time-varying risk factors of CKD progres-
sion. J Am Soc Nephrol 2014;25:606–13.
[26] Lee MH, Yang HI, Lu SN, Jen CL, You SL, Wang LY, et al. Chronic
hepatitis C virus infection increases mortality from hepatic and extra-
hepatic diseases: a community-based long-term prospective study. J
Infect Dis 2012;206:469–77.
[27] Pol S, Debure A, Degott C, Carnot F, Legendre C, Brechot C, et al.
Chronic hepatitis in kidney allograft recipients. Lancet 1990;335:
878–80.
[28] Bruchfeld A, Wilczek H, Elinder CG. Hepatitis C infection, time in
renal-replacement therapy, and outcome after kidney transplantation.
Transplantation 2004;78:745–50.
[29] Scott DR, Wong JK, Spicer TS, Dent H, Mensah FK, McDonald S, et al.
Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal replacement
therapy and renal transplant patients in Australia and New Zealand.
Transplantation 2010;90:1165–71.
[30] Fabrizi F, Martin P, Dixit V, Bunnapradist S, Dulai G. Hepatitis C virus
antibody status and survival after renal transplantation: meta-analysis
of observational studies. Am J Transplant 2005;5:1452–61.
[31] AASLD-IDSA. HCV guidance: recommendations for testing, mana-
ging, and treating hepatitis C. HCV Guidelines http://www.
hcvguidelines.org. 2017.
[32] European Association for the Study of the Liver. EASL recommenda-
tions on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66:153–94.
[33] Jadoul M, Berenguer MC, Doss W, Fabrizi F, Izopet J, Jha V, et al.
Executive summary of the 2018 KDIGO hepatitis C in CKD guide-
line: welcoming advances in evaluation and management. Kidney Int
2018;94:663–73.
[34] Hsu YC, Ho HJ, Huang YT, Wang HH, Wu MS, Lin JT, et al. Associa-
tion between antiviral treatment and extrahepatic outcomes in patients
with hepatitis C virus infection. Gut 2015;64:495–503.
[35] Jadoul M. Transmission routes of HCV infection in dialysis. Nephrol
Dial Transplant 1996;11:36–8.
[36] Goodkin DA, Bieber B. International prevalence of hepatitis C positi-
vity among hemodialysis patients awaiting transplantation. Kidney Int
2018;93:1249.
[37] Goodkin DA, Bieber B, Jadoul M, Martin P, Kanda E, Pisoni RL. Mor-
tality, hospitalization, and quality of life among patients with hepatitis
C infection on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2015;12:287–97.
[38] Baid-Agrawal S, Schindler R, Reinke P, Staedtler A, Rimpler S, Malik
B. Prevalence of occult hepatitis C infection in chronic hemodialysis
and kidney transplant patients. J Hepatol 2014;60:928–33.
10
[39] Fontaine H, Alric L, Labreuche J, Legendre B, Louvet A, Antoine C,
et al. Control of replication of hepatitis B and C virus improves patient
and graft survival in kidney transplantation. J Hepatol 2019;70:831–8.
[40] Thursz M, Fontanet A. HCV transmission in industrialized coun-
tries and resource-constrained areas. Nat Rev Gastroenterol Hepatol
2014;11:28–35.
[41] Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies.
World J Gastroenterol 2015;20:7544–54.
[42] Zignego AL, Gianini C, Gragnani L. HCV and lymphoproliferation.
Clin Dev Immunol 2012;2012:980942.
[43] Sabry A, E-Agroudy A, Sheashaa H, El-Husseini A, Mohamed Taha N,
Elbaz M, et al. HCV associated glomerulopathy in Egyptian patients:
clinicopathological analysis. Virology 2005;334:10–6.
[44] Wörnle M, Schmid H, Banas B, Merkle M, Henger A, Roeder M, et al.
Novel role of toll-like receptor 3 in hepatitis C-associated glomerulo-
nephritis. Am J Pathol 2006;168:370–85.
[45] Naughton CA. Drug-induced nephrotoxicity. Am Fam Physician
2008;78:743–50.
[46] Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis: a
new look at an old entity. N Engl J Med 2012;366:1119–31.
[47] Sansonno D, Gesualdo L, Manno C, Schena FP, Dammacco F. Hepa-
titis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus-
infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glo-
merulonephritis. Hepatology 1997;25:1237–44.
[48] Fabrizi F, Plaisier E, Saadoun D, Martin P, Messa P, Cacoub P. Hepatitis
C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and kidney disease. Am J
Kidney Dis 2013;61:623–37.
[49] Satapathy SK, Lingisetty CS, Williams S. Higher prevalence of chro-
nic kidney disease and shorter renal survival in patients with chronic
hepatitis C virus infection. Hepatol Int 2012;6:369–78.
[50] Park H, Chen C, Wang W, Henry L, Cook RL, Nelson DR. Chronic
hepatitis C virus (HCV) increases the risk of chronic kidney disease
(CKD) while effective HCV treatment decreases the incidence of CKD.
Hepatology 2017;67:492–504.
[51] Molnar MZ, Alhourani HM, Wall BM, Lu JL, Streja E, Kalantar-Zadeh
K, et al. Association of hepatitis C viral infection with incidence and
progression of chronic kidney disease in a large cohort of US veterans.
Hepatology 2015;61:1495–502.
[52] Fontaine H, Thervet E, Bonnemains V, Alric L, Boffa JJ, Mathurin
P, et al. Cross-sectional study of chronic kidney disease prevalence
in association with monoinfected patients hepatitis C virus in ANRS
CO-22 Hepather cohort. [abstract 798]. Hepatology 2016;64:393.
[53] Negro F, Forton D, Craxì A, Sulkowski MS, Feld JJ, Manns MP.
Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C. Gastroen-
terology 2015;149:1345–60.
[54] Hwang JC, Jiang MY, Lu YH, Weng SF. Impact of HCV infection
on diabetes patients for the risk of end-stage renal failure. Medicine
2016;95:e2431.
[55] Cosconea S, Fontaine H, Méritet J-Fo, Corouge M, Sogni P, Vallet-
Pichard A, et al. Benefits associated with antiviral treatment in kidney
allograft recipients with hepatitis B chronic infection. J Hepatol
2012;57:55–60.
[56] Fontaine H, Chaix ML, Lagneau JL, Bréchot C, Pol S. Recovery from
chronic hepatitis C in long-term responders to ribavirin plus interferon
alfa. Lancet 2000;356:41.
[57] Pol S, Carnot F, Nalpas B, Lagneau JL, Fontaine H, Serpaggi J. Rever-
sibility of hepatitis C virus-related cirrhosis. Hum Pathol 2004;35:
107–12.
[58] Hermine O, Lefrère F, Bronowicki JP, Mariette X, Jondeau K,
Eclache-Saudreau V, et al. Regression of splenic lymphoma with lym-
phocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med
2002;347:89–94.
[59] Cacoub P, Desbois AC, Comarmond C, Saadoun D. Impact of sustai-
ned virological response on the extrahepatic manifestations of chronic
hepatitis C: a meta-analysis. Gut 2018;67:2025–34.
[60] Boerekamps A, van den Berk GE, Lauw FN, Leyten EM, van Kasteren
ME, van Eeden A, et al. Declining hepatitis C virus (HCV) incidence
in Dutch human immunodeficiency virus-positive men who have sex
with men after unrestricted access to HCV therapy. Clin Infect Dis
2018;66:1360–5.
[61] Simmons B, Saleem J, Hill A, Riley RD, Cooke GS. Risk of late relapse
or reinfection with hepatitis C virus after achieving a sustained virolo-
gical response: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis
2016;62:683–94.
[62] Nahon P, Bourcier V, Layese R, Audureau E, Cagnot C, Marcellin P,
et al. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis
reduces risk of liver and non-liver complications. Gastroenterology
2017;152:142–56.
EMC - Néphrologie

[63] Ioannou GN, Green PK, Berry K. HCV eradication induced by direct-
acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2017;68:25–32.
[64] Mallet V, Gilgenkrantz H, Serpaggi J, Verkarre V, Vallet-Pichard A,
Fontaine H, et al. Brief communication: the relationship of regres-
sion of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis C. Ann Intern Med
2008;149:399–403.
[65] Söderholm J, Millbourn C, Büsch K, Kövamees J, Schvarcz R, Lindahl
K, et al. Higher risk of renal disease in chronic hepatitis C patients:
antiviral therapy survival benefit in patients on hemodialysis. J Hepatol
2018;68:904–11.
[66] Carrat F, Fontaine H, Dorival C, Simony M, Diallo A, Hezode C,
et al. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C follo-
wing direct-acting antiviral therapy: a prospective cohort study. Lancet
2019;393:1453–64.
[67] Bruchfeld A, Roth D, Martin P, Nelson DR, Pol S, Londoño MC,
et al. Elbasvir plus grazoprevir in patients with hepatitis C virus infec-
tion and stage 4-5 chronic kidney disease: clinical, virological, and
health-related quality-of-life outcomes from a phase 3, multicentre,
randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet Gastroen-
terol Hepatol 2017;2:585–94.
[68] Liang TJ, Ghany MG. Therapy of hepatitis C: back to the future. N
Engl J Med 2014;370:2043–7.
[69] Pawlotsky JM, Feld JJ, Zeuzem S, Hoofnagle JH. From non-A, non-B
hepatitis to hepatitis C virus cure. Hepatology 2015;62:S87–99.
[70] Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, Liapakis A, Silva M, Monsour Jr
H, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment naive and treatment-
experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and
stage 4-5 chronic kidney disease (the C- SURFER study): a combina-
tion phase 3 study. Lancet 2015;386:1537–45.
[71] Pockros PJ, Reddy KR, Mantry PS, Cohen E, Bennett M, Sulkowski
MS, et al. Efficacy of direct- acting antiviral combination for patients
with hepatitis C virus genotype 1 infection and severe renal impairment
or end-stage renal disease. Gastroenterology 2016;150:1590–8.
[72] McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW,
McCone J, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for
treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009;361:580–93.
[73] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M,
Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with
interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis
C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958–65.
[74] Zeuzem S, Foster GR, Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, et al.
Glecaprevir-pibrentasvir for 8 or 12 weeks in HCV genotype 1 or 3
infection. N Engl J Med 2018;378:354–69.
[75] Jacobson IM, Lawitz E, Gane EJ, Willems BE, Ruane PJ, Nahass RG,
et al. Efficacy of 8 weeks of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir
in patients with chronic HCV infection: 2 phase 3 randomized trials.
Gastroenterology 2017;153:113–22.
[76] Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, Wang S, Wyles DL, Hassanein T,
et al. High SVR rates upon 8- or 12-week treatment with glecaprevir
and pibrentasvir in patients with chronic HCV genotype 1-6 infection
without cirrhosis. J Hepatol 2017;67:263–71.
[77] Gane E, Robson R, Bonacini M, Maliakkal B, Kirby B, Liu L, et al.
Safety, and anti- viral efficacy and pharmacokinetics (PK) of sofos-
buvir (SOF) in patients with severe renal impairment. [Abstract 966].
Hepatology 2014;60(Suppl.):133A.
[78] Saxena V, Khungar V, Verna EC, Levitsky J, Brown Jr RS, Hassan MA,
et al. Safety and efficacy of current direct-acting antiviral regimens in
kidney and liver transplant recipients with hepatitis C: results from the
HCVTARGET study. Hepatology 2017;66:1090–101.
[79] Desnoyer A, Pospai D, Lê MP, Gervais A, Heurgué-Berlot A, Laradi A,
et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir-
based regimen given daily in hemodialysis patients with chronic
hepatitis C. J Hepatol 2016;65:40–7.
[80] Kamar N, Marion O, Rostaing L, Cointault O, Ribes D, Lavayssière L,
et al. Efficacy and safety of sofosbuvir based antiviral therapy to treat
hepatitis C virus infection after kidney transplantation. Am J Transplant
2016;16:1474–9.
[81] Fernández I, Muñoz-Gómez R, Pascasio JM, Baliellas C, Polanco N,
Esforzado N, et al. Efficacy and tolerability of interferon-free antivi-
ral therapy in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C. J
Hepatol 2017;66:718–23.
[82] Colombo M, Aghemo A, Liu H, Zhang J, Dvory-Sobol H, Hyland
R, et al. Treatment with ledipasvir-sofosbuvir for 12 or 24 weeks
in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C virus geno-
type 1 or 4 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2017;166:
109–17.
EMC - Néphrologie
Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C  18-061-C-10
[83] Gane E, Sola R, Cohen E, Roberts SK, George J, Skoien R,
et al. RUBY- II: efficacy and safety of a ribavirin- free ombitas-
vir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir regimen in patients with severe
renal impairment or end-stage renal disease and HCV genotype 1a or
4 infection. Presented at the 2016 AASLD Meeting in Boston, USA
(11-15 November 2016).
[84] Gane E, Lawitz E, Pugatch D, Papatheodoridis G, Bräu N, Brown A,
et al. Glecaprevir and pibrentasvir in patients with HCV and severe
renal impairment. N Engl J Med 2017;377:1448–55.
[85] Persico M, Flisiak R, Abunimeh M, Sise M, Park JY, Kaskas M,
et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in renally-impaired
patients with chronic hepatitis C virus genotype 1-6 infection. [Abstract
THU-363]. J Hepatol 2018;68:S292.
[86] Puoti M, Foster GR, Wang S, Mutimer D, Gane E, Moreno C, et al. High
SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/pibrentasvir therapy: an
integrated analysis of HCV genotype 1-6 patients without cirrhosis. J
Hepatol 2018;69:293–300.
[87] Pol S. Safety and efficacy of glecaprevir/pibrentasvir in adults with
chronic hepatitis C virus infection genotype 1-6 and chronic kid-
ney disease: an integrated analysis. [Abstract SAT-273]. J Hepatol
2018;66:S738.
[88] Reddy KR, Roth D, Bruchfeld A, Hwang P, Haber B, Robertson MN,
et al. Elbasvir/grazoprevir does not worsen renal function in patients
with hepatitis C virus infection and pre-existing renal disease. Hepatol
Res 2017;47:1340–5.
[89] Reau N, Kwo PY, Rhee S, Brown Jr RS, Agarwal K, Angus P, et al.
Glecaprevir/pibrentasvir treatment in liver or kidney transplant patients
with hepatitis C virus infection. Hepatology 2018;68:1298–307.
[90] Maan R, Al Marzooqi SH, Klair JS, Karkada J, Cerocchi O, Kowgier
M, et al. The frequency of acute kidney injury in patients with chro-
nic hepatitis C virus infection treated with sofosbuvir-based regimens.
Aliment Pharmacol Ther 2017;46:46–55.
[91] Sise ME, Backman E, Ortiz GA, Hundemer GL, Ufere NN, Chute
DF, et al. Effect of sofosbuvir-based hepatitis C virus therapy on
kidney function in patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol
2017;12:1615–23.
[92] Li T, Qu Y, Guo Y, Wang Y, Wang L. Efficacy and safety of direct-
acting antivirals-based antiviral therapies for hepatitis C virus patients
with stage 4-5 chronic kidney disease: a meta-analysis. Liver Int
2017;37:974–81.
[93] Kumar M, Nayak SL, Gupta E, Kataria A, Sarin SK. Generic sofosbuvir
based direct-acting antivirals in hepatitis C virus infected patients with
chronic kidney disease. Liver Int 2018;38:2137–48.
[94] Gilead Sciences Inc. Sovaldi [package insert]. Gilead. Com http://
www.gilead.com/∼/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/
sovaldi/sovaldi pi.pdf. 2017.
[95] Mallet V, Parlati L, Dorval O, Kramer L, Hervann A, Laurain A, et al.
Estimated glomerular filtration rate variations and direct acting anti-
virals treatment for chronic hepatitis C: a retrospective longitudinal
study. J Hepatol 2018;68:S22.
[96] Bourlière M, Gordon SC, Flamm SL, Cooper CL, Ramji A, Tong M,
et al. Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for previously treated
HCV infection. N Engl J Med 2017;376:2134–46.
[97] Coppola N, Portunato F, Buonoma A, Staiano L, Scotto R, Pinchera
B, et al. Interferon-free regimens improve kidney function in patients
with chronic hepatitis infection. J Nephrol 2019 [Epub ahead of print].
[98] Aby ES, Dong TS, Kawamoto J, Pisegna JR, Benhammou JN. Impact
of of sustained virologic response on chronic kidney disease progres-
sion in hepatitis C. World J Hepatol 2017;9:1352–60.
[99] Butt AA, Ren Y, Puenpatom A, Arduino JM, Kumar R, Abou-Samra
AB. HCV treatment initiation in persons with chronic kidney disease
in the directly acting antiviral agents era: results from ERCHIVES.
Liver Int 2018;38:1411–7.
[100] Mehta DA, Cohen E, Charafeddine M, Cohen DE3 Bao Y, Sanchez
Gonzalez Y, et al. Effect of hepatitis C treatment with ombitas-
vir/paritaprevir/R + dasabuvir on renal, cardiovascular and metabolic
extrahepatic manifestations: a post-hoc analysis of phase 3 clinical
trials. Infect Dis Ther 2017;6:515–29.
[101] Ho ES, Lin DC, Mendel DB, Cihlar T. Cytotoxicity of antiviral nucleo-
tides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal
organic anion transporter 1. J Am Soc Nephrol 2000;11:383–93.
[102] Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, Abuin A, Ludaway T, Russ R, et al.
Tenofovir renal proximal tubular toxicity is regulated by OAT1 and
MRP4 transporters. Lab Invest 2011;91:852–8.
[103] Strazzulla A, Coppolino G, Barreca GS, Gentile I, Rivoli L, Post-
orino MC, et al. Evolution of glomerular filtration rates and neutrophil
gelatinase-associated lipocalin during treatment with direct acting anti-
virals. Clin Mol Hepatol 2018;24:151–62.
11
18-061-C-10  Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C
[104] Saitta C, Pontisso P, Brunetto MR, Fargion S, Gaeta GB, Niro GA,
et al. Virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus coin-
fected patients under interferon plus ribavirin therapy. Antivir Ther
2006;11:931–4.
[105] Bersoff-Macha SJ, Cao K, Jason M, Ajao A, Jones SC, Meyer T,
et al. Hepatitis B reactivation associated with direct acting Antivi-
ral therapy for hepatitis C: a review of spontaneous post-marketing
cases. AASLD The Liver meeting 2016. Hepatology 2016 [Abstract
LB17].
[106] Londoño MC, Lens S, Mariño Z, Bonacci MS, Pla A, Bartres C, et al.
Hepatitis B (HBV) reactivation during anti-hepatitis C (HCV) therapy
with interferon (IFN)-free regimens: a prospective study. AASLD the
Liver meeting 2016. Hepatology [Abstract 596].
[107] Wang C, Ji D, Chen J, Liu H, Jun G, Zhang XY, Shao Q, et al. Hepatitis
due to HBV reactivation in chronic hepatitis B and C co-infected Chi-
nese treated with direct acting antivirals. AASLD the Liver meeting
2016. Hepatology [Abstract 1459].
[108] Lazarus JV, Wiktor S, Colombo M, Thursz M, EASL International
Liver Foundation. Micro-elimination: a path to global elimination of
hepatitis C. J Hepatol 2017;67:665–6.
[109] Razavi H, Robbins S, Zeuzem S, Negro F, Buti M, Duberg AS,
et al. Hepatitis C virus prevalence and level of intervention requi-
red to achieve the WHO targets for elimination in the European
Union by 2030: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol
2017;2:325–36.
[110] de Franchis R, Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal
hypertension: report of the Baveno VI consensus workshop: strati-
fying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol
2015;63:743–52.
S. Pol, MD, PhD (stanislas.pol@aphp.fr).
L. Parlati.
Département d’hépatologie, Hôpital Cochin, AP–HP, Inserm U1223, UMS-20, Université Paris-Descartes, Institut Pasteur, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques,
75679 Paris cedex 14, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Pol S, Parlati L. Rein et infection chronique par le virus de l’hépatite C. EMC - Néphrologie 2020;32(1):1-12
[Article 18-061-C-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
12
[111] Jadoul M, Horsmans Y. Towards eradication of hepatitis C virus from
dialysis units. Lancet 2015;386:1514–5.
[112] Jadoul M. The prevention of hepatitis C virus transmission to hemo-
dialysis patients and staff members. Hemodial Int 2018;22:S104–9.
[113] O’Shaughnessy MM, O’Regan JA, Murray FE, Connell JA, Duffy
MP, Francis VM, et al. Re-infection following sustained virological
response with a different hepatitis C virus genotype: implications for
infection control policy. Clin Kidney J 2012;5:250–3.
[114] US Department of Health & Human Services. Organ procurement and
transplantation network. HRSA.gov https://optn.transplant.hrsa.gov/.
2018.
[115] Haute Autorité de santé. HAS homepage [French]. HAS https://
www.has-sante.fr/. 2018.
[116] Roth D, Ladino M. Transplantation of kidneys from HCV-positive
donors: how to best use a scarce resource. J Am Soc Nephrol
2017;28:3139–41.
[117] Gupta G, Kang L, Yu JW, Limkemann AJ, Garcia V, Bandyopadhyay
D, et al. Long-term outcomes and transmission rates in hepatitis C
virus-positive donor to hepatitis C virus-negative kidney transplant
recipients: analysis of United States national data. Clin Transplant
2017;31:e13055.
[118] Reese PP, Abt PL, Blumberg EA, Van Deerlin VM, Bloom RD,
Potluri VS, et al. Twelve-month outcomes after transplant of hepa-
titis C-infected kidneys into uninfected recipients. Ann Intern Med
2018;169:273–81.
[119] Durand C, Brown D, Wesson R, Bhair N, Naqvi F. EXPANDER-
1: exploring renal transplants using hepatitis-C infected donors
for HCVnegative recipients [abstract 2]. Am J Transplant
2017;17(Suppl.3):207.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Néphrologie
  18-064-O-10

Cystinose
G. Deschênes, A. Bertholet-Thomas

Résumé : La cystinose est une maladie lysosomiale marquée par une accumulation lysosomiale de cystine.
La cause de la maladie est une mutation du gène codant la cystinosine, qui a pour fonction le transport
transmembranaire de la cystine. Elle débute par une atteinte rénale précoce au cours de la première
année de vie sous la forme d’une insuffisance tubulaire proximale ou syndrome de Fanconi. Le syndrome
de Fanconi est responsable des principaux signes d’appel : retard de croissance staturale et rachitisme
vitaminorésistant. Le diagnostic repose sur la présence de cristaux de cystine dans la cornée, sur le taux
élevé de la cystine intraleucocytaire et sur la mise en évidence de la mutation du gène de la cystinosine.
La progression vers l’insuffisance rénale terminale est inéluctable, le plus souvent avant l’âge de 20
ans. La maladie systémique est plus lentement progressive, mais touche tous les organes. Les atteintes
endocriniennes sont les plus précoces : insuffisance thyroïdienne et diabète insulinoprive. La maladie
neuromusculaire est la plus tardive mais est à l’origine d’une limitation ou d’une perte de l’autonomie
motrice. Le traitement spécifique repose sur la cystéamine comportant un groupement thiol capable
de réduire le pont disulfure de la cystine et de la rompre en deux cystéines. Le traitement est d’autant
plus efficace sur la progression de la maladie rénale et l’apparition des atteintes d’organes qu’il a été
commencé plus tôt dans la vie. L’atteinte cornéenne n’est pas influencée par le traitement oral, mais par
l’instillation pluriquotidienne d’un collyre à la cystéamine.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Syndrome de Fanconi ; Maladie rénale chronique ; Cystéamine ; Malvoyance ; Myopathie ; Diabète ;
Infertilité ; Insuffisance thyroïdienne

Plan ■ Traitement 8
Syndrome de Fanconi : syndrome de perte de sel et équilibre
■ Introduction 1 acidobasique 8
Syndrome de Fanconi : phosphates et vitamine D 9
■ Modes de présentation 2 Syndrome de Fanconi : L-carnitine 10
Syndrome de Fanconi 2 Gastrostomie 10
Retard de croissance statural 3 Hormone de croissance 10
Rachitisme hypophosphatémique 3 Traitement systémique par la cystéamine 10
Anorexie, vomissements, déshydratation extracellulaire 4 Collyre 11
Atteinte cornéenne 4 Greffe rénale 11
■ Évolution et progression de la maladie 4 Traitements des atteintes extrarénales 11
Maladie rénale chronique 4 Transition enfant–adulte 11
Retard de croissance 5 Prise en charge dans les pays émergents 11
Maladie osseuse 5 ■ Conclusion 11
Atteinte ophtalmologique 5
Atteinte pancréatique 5
Atteinte thyroïdienne 5
Hypogonadisme et infertilité 5
Atteinte neuromusculaire 6  Introduction
Calcifications vasculaires 8
■
La cystinose (ORPHA 213, OMIM 219800) est une maladie géné-
Diagnostic 8
tique rare de transmission autosomique récessive caractérisée par
Diagnostic clinique 8
une accumulation progressive de cystine dans les lysosomes de
Cystine intraleucocytaire 8
toutes les cellules de l’organisme. Le gène CTNS code la cystino-
Génétique moléculaire 8
sine qui est le transporteur de cystine et qui permet son évacuation
Diagnostic différentiel 8
hors des lysosomes. C’est une maladie progressive qui touche tous

EMC - Néphrologie 1
Volume 32 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1762-0945(19)51026-9
18-064-O-10  Cystinose
les organes [1] . L’incidence de la cystinose est estimée à environ
1/200 000 naissances vivantes, soit quatre ou cinq nouveaux cas
par an en France.
Dans la forme infantile classique, l’atteinte rénale est généra-
lement précoce, dès les premiers mois de vie. La cystinose est
effectivement la première cause de syndrome de Fanconi chez le
nourrisson. La néphropathie de la cystinose progresse systémati-
quement vers l’insuffisance rénale chronique. En plus de l’atteinte
rénale, la cystinose touche successivement les yeux, la thyroïde, le
pancréas endocrine, les organes génitaux internes, l’appareil res-
piratoire, les muscles et le système nerveux central. Un très petit
nombre de malades ont une forme juvénile dont le diagnostic est
fait à l’adolescence et qui évolue beaucoup plus lentement. Enfin,
quelques malades n’ont pas de maladie rénale apparente et sont
diagnostiqués à l’âge adulte sur l’atteinte ophtalmologique [2] .
Le traitement spécifique repose sur l’utilisation de la cystéamine
qui permet de dériver la cystine intralysosomiale vers le trans-
porteur de la lysine. Le traitement symptomatique du syndrome
de Fanconi et des différentes atteintes d’organes est un fardeau
pour les malades et les familles par la multiplication exception-
nelle des médicaments nécessaire pour équilibrer la maladie. La
néphropathie de la cystinose ne récidive pas après la greffe de
rein [3] .
 Modes de présentation
Syndrome de Fanconi
Physiopathologie
Il est l’expression clinique et biologique d’une insuffisance
tubulaire proximale. Le phénomène biologique le plus évident
est la déplétion en adénosine triphosphate et l’altération du
fonctionnement de la pompe à sodium dans la cellule tubulaire
proximale [4] . L’irréversibilité du syndrome de Fanconi est liée à
l’apoptose progressive des cellules tubulaires proximales du glo-
mérule vers l’anse de Henle [5] . La cellule du tube contourné
proximal a quatre fonctions principales [6] (Fig. 1) :
• la réabsorption d’environ 60 % de l’eau et des solutés filtrés par
le glomérule ;
• la sécrétion des ions hydrogènes ;
• la transcytose des protéines qui ont été filtrées dans l’urine pri-
mitive ;
• l’hydroxylation en 1 de la vitamine D.
En conséquence, une dysfonction tubulaire proximale conduit
à une fuite urinaire massive des principaux solutés minéraux nor-
malement réabsorbés par le tube contourné proximal : sodium,
potassium, bicarbonates, calcium et phosphates. Les solutés orga-
niques comme les acides aminés, l’acide urique, le glucose, les
protéines, sont également concernés par l’altération des méca-
nismes spécifiques de leur réabsorption dans le tube contourné
proximal. Le syndrome de Fanconi est par conséquent défini par
une association complexe d’un syndrome de perte de sel, d’une
acidose métabolique, d’une déplétion potassique, d’une déplétion
en phosphates et d’un défaut d’hydroxylation de la vitamine D
responsables d’un rachitisme « vitaminorésistant », d’une hyper-
calciurie, d’une aminoacidurie, d’une glycosurie orthoglycémique
et d’une protéinurie [7] . Dans la forme « infantile » classique, le
syndrome de Fanconi est précoce et son début est marqué par une
polyurie qui conduit à un diagnostic entre 6 et 18 mois de vie.
Syndrome de perte de sel
Le syndrome de perte de sel aboutit à une déplétion sodée, à une
contraction du volume extracellulaire (Fig. 2) et à une déshydra-
“ Point fort
La cystinose est la première cause de syndrome de Fanconi
avant l’âge de 5 ans.
2 EMC - Néphrologie
tation extracellulaire chronique [8] . Il n’y a pas de signes cliniques
spécifiques de la déplétion sodée chronique, et ils se limitent à une
tachycardie modérée et un pincement de la pression artérielle.
Elle expose aux accidents graves de déshydratation extracellu-
laire aiguë en cas de gastroentérite aiguë infectieuse et de pertes
digestives de sodium. Ces accidents sont parfois compliqués de
collapsus cardiovasculaire et peuvent menacer la vie des malades
dans la première enfance. La déplétion sodée est aussi un des deux
facteurs déterminants dans l’insuffisance de croissance staturale
dès le quatrième ou le sixième mois de vie. Les signes biologiques
consistent en une élévation de la protidémie plasmatique et de
l’hématocrite, une élévation des concentrations circulantes de
rénine et d’aldostérone. Il est important de comprendre que la
natrémie est souvent normale car la perte urinaire de sodium est
iso-osmotique au liquide extracellulaire.
Acidose métabolique
Elle est générée par le défaut de sécrétion des ions hydrogènes
et le défaut associé de réabsorption des bicarbonates par le tube
contourné proximal, qui n’est pas suffisamment compensé par
la sécrétion distale d’ion hydrogène [9] . C’est également un para-
mètre qui peut décompenser en cas de diarrhée aiguë. C’est aussi le
deuxième facteur majeur de l’insuffisance de croissance staturale.
Déplétion potassique
Les mécanismes moléculaires du transport et de la réabsorption
du potassium au niveau de la cellule proximale sont imparfaite-
ment connus [10] . Ils dépendent étroitement de la sécrétion d’ion
hydrogène qui génère un potentiel favorable dans les dernières
convolutions du tubule proximal et paraissent complètement
indépendants de la réabsorption du sodium. Il est également pos-
sible que l’activation du canal collecteur cortical par l’aldostérone,
secondaire à la déshydratation chronique, contribue à la perte de
potassium comme dans les syndromes de Bartter [11] . Elle est aggra-
vée par les vomissements et expose à des troubles de la conduction
cardiaque qui peuvent menacer la vie des malades [12] . Elle parti-
cipe également à la faiblesse musculaire.
Déplétion en phosphates
Elle est directement liée au défaut de réabsorption des phos-
phates par la cellule tubulaire proximale, mais aussi à un défaut
d’absorption intestinale lié au déficit en vitamine D active. Elle
est associée à un abaissement réactionnel du niveau plasmatique
de l’hormone parathyroïdienne (PTH) et du fibroblast growth factor
23 (FGF-23) qui est un moyen de l’évaluer [13] . Elle est participe à
la constitution du rachitisme [14] et a un impact important sur la
force musculaire [15] .
Déplétion en calcium
Elle est secondaire aux pertes rénales et à une absorption
digestive diminuée par le défaut de vitamine B active. Elle est
responsable d’une stimulation de la résorption osseuse et de
l’ostéopénie qui en résulte [16] .
Autres solutés
Le syndrome de Fanconi est également caractérisé par une
glucosurie orthoglycémique, une aminoacidurie supérieure à
1200 nmol/␮mol de créatinine urinaire et une augmentation de
la fraction d’excrétion de l’acide urique parfois responsable d’une
hypo-uricémie très marquée, inférieure à 100 ␮mol/l [7] .
Formes tardives à début « juvénile »
Le syndrome de Fanconi est parfois très modéré et sans tra-
duction clinique évidente. Le diagnostic de la maladie est fait
sur des examens biologiques systématiques à l’adolescence ou
chez le jeune adulte [17] . Ces formes sont lentement progressives
et l’insuffisance rénale terminale est plus tardive, souvent bien
au-delà de l’âge de 20 ans [17] .
 Cystinose  18-064-O-10

Interstitium-sang
Pôle basolatéral FGF23 protéines
& Klotho Na HCO3
O2 3 Na+
Pompe à sodium Na-bicarbonates

Vésicule
2 K+ exocytose
ADP Lysosome
OCRL1
ATP
25-hydroxycholecalciferol H+ + HCO3 CTNS
(25-hydroxy vitamine D3)

H2O
OH

cystine
In Kidney
HO
Car2
1,25 dihydroxycholecalciferol
Glucose

(1,25-dihydroxy vitamine D3)

OH

Active form
CO2 ClC5

HO OH Na Vésicule
+ H2O Cl- endocytose
AQP1
Car4, Car14 mégaline-cubuline
Na-Glucose

Na-Acides organiques
NPT2a

Échangeur Na-proton
+
H & récepteur FcRN

Na-Acides aminés
NPT2c
GLUT2

CO2 + H2O protéinurie

Urine H+ + HCO3
Pôle apical

Figure 1. Cellule tubulaire proximale. La cellule tubulaire proximale est la cible la plus précoce de la cystinose dans les formes infantiles classiques. C’est
une cellule à tout faire dont le fonctionnement est particulièrement complexe. Elle assure 60 % de la réabsorption tubulaire totale des solutés qui ont été
filtrés avec les 150 l/j de plasma. De gauche à droite de la figure : 1 : le système de réabsorption des solutés est animé par le couple mitochondrie–pompe
à sodium (en bleu-rouge-violet). Le glucose contenu dans l’urine tubulaire est absorbé par la cellule tubulaire proximale par un facilitateur du transfert
du glucose (GLUT2) et par le cotransporteur sodium-glucose (Na-glucose) ; il sert à alimenter la mitochondrie dont le fonctionnement aérobie permet de
transformer le glucose en métabolites énergétiques (ATP : adénosine triphosphate). L’énergie contenue dans le phosphate ␥ de l’ATP est consommée et
convertie par la pompe à sodium à la face basale (côté interstitiel) de la cellule pour générer le transport de sodium du cytoplasme dans le compartiment
interstitiel contre un gradient de concentration (145 mmol dans l’interstitium et 10 mmol dans le cytoplasme). Le transport croisé de deux potassium
contre trois sodium est générateur d’une différence de potentiel selon le principe de Nernst (troisième principe de thermodynamique) ; 2 : le système de
réabsorption active du sodium au pôle basal entraîne toute une série de cotransporteurs sodium au pôle apical (côté urine) : le cotransporteur sodium-glucose
qui alimente la machinerie énergétique de la mitochondrie, les cotransporteurs sodium-acides qui réabsorbent les acides organiques et les acides aminés,
ainsi que les cotransporteurs sodium-phosphate (NPT2a et NPT2c) dont l’expression est régulée et inhibée par le signal Klotho-FGF23 (fibroblast growth factor
23, l’hormone phosphaturiante, en gris) et à la parathormone. Le signal Klotho-FGF23 contrôle également négativement l’hydroxylation de la vitamine D en
position 1␣ ; 3 : la réabsorption active du sodium entraîne également l’échangeur sodium-hydrogène au pôle apical qui est ainsi responsable de la sécrétion
acide d’hydrogène (en noir au milieu de la cellule). L’hydrogène tamponne les bicarbonates urinaires en équilibre avec l’acide carbonique et le gaz carbonique
(CO2 ) par l’intermédiaire des anhydrases carboniques de surface (Car-4 et car-14). Le CO2 diffuse à travers la membrane plasmique et alimente l’anhydrase
carbonique 2 (Car-2) intracellulaire qui remet en équilibre l’acide carbonique et les bicarbonates. Les bicarbonates sont réabsorbés à la face basale de la cellule
par le cotransporteur sodium-bicarbonates en profitant de la différence de potentiel transmembranaire générée par la pompe à sodium ; 4 : la surface apicale
urinaire de la cellule tubulaire proximale exprime le couple mégaline-cubuline et le récepteur néonatal des immunoglobulines (qui est le même que celui
exprimé par le placenta pour transférer les immunoglobulines maternelles dans la circulation fœtale) qui sont de véritables récepteurs à protéines aptes à
récupérer les protéines filtrées par la paroi glomérulaire et à les transférer dans une vésicule d’endocytose à l’intérieur de la cellule. L’acidification des vésicules
d’endocytose par l’échangeur chlore-hydrogène ClC5 permet de décoller les protéines de leur récepteur. Elles sont dégradées dans les structures lysosomales
ou rejetées intactes dans l’interstitium par une vésicule d’exocytose née du bourgeonnement de l’appareil de Golgi et du système de trafic cellulaire ; 5 : les
aquaporines 1 et 3 assurent la perméabilité transcellulaire à l’eau et l’équilibre osmotique des transferts de solutés.

Retard de croissance statural chondroblastes et l’élongation du cartilage de croissance, mais la

Il est précoce, avec une cassure de la courbe de taille dès les
premiers mois de vie [18, 19] . Il est principalement lié à la déplé-
tion sodée chronique du syndrome de Fanconi, à la contraction
du volume extracellulaire qui lui est conséquente et à l’acidose
métabolique qui jouent un rôle majeur. La malnutrition systéma-
tiquement présente chez ces enfants est un facteur ajouté qui ne
doit pas être négligé. La modification du métabolisme des pro-
téines IGF-BP explique l’intérêt de discuter une supplémentation
en hormone de croissance après l’âge de 2 ans [20] . Il est également
possible que la cystinose impacte directement la prolifération des
cystéamine n’a pas nécessairement un effet majeur sur la crois-
sance en taille des malades [16] .
Rachitisme hypophosphatémique
C’est un mode de présentation classique et plus tardif lorsque
le syndrome de Fanconi et la polyurie sont modérés, et passent
inaperçus dans la petite enfance. Les signes de rachitisme sont
dominés par les déformations osseuses et par la résistance au trai-
tement par la vitamine D native [18] .

EMC - Néphrologie 3
18-064-O-10  Cystinose

• Pincement de la pression artérielle

et tachycardie en cas de déplétion
sodée aiguë (diarrhée et vomissements)
• Hypersécrétion de rénine et d’aldostérone

Na
plasma Concentration du volume
K
plasmatique avec
Masse augmentation de
cellulaire l’hématocrite et des
H2O
interstitium protides totaux
Volume
intracellulaire

Stimulation volémique de l’hormone

antidiurétique : l’excès de réabsorption
d’eau est responsable de l’hyponatrémie
Figure 2. Effet de la déplétion sodée sur le volume extracellulaire. Le sodium alimentaire est complètement absorbé par le tube digestif (physiologiquement,
les matières fécales contiennent très peu de sodium ou n’en contiennent pas) et diffuse dans le fluide extracellulaire où sa concentration est de 145 mmol/l.
Le fluide intracellulaire a une concentration très faible de sodium (10 mmol/l) due à l’activité de la pompe à sodium à la surface de toutes les cellules. En
revanche, le fluide extracellulaire est une solution saline de sodium (principalement de chlorure et de bicarbonates de sodium) dont l’osmolalité est fixée
physiologiquement à 300 mosmol/kg (145 mmol de sodium et 5 mmol de potassium + 100 mmol de chlore, 25 mmol de bicarbonates, 25 mmol de matières
organiques, dont l’urée, le glucose et les acides organiques). La déplétion sodée se traduit par une adaptation du volume d’eau afin de préserver la constance
de l’osmolalité à 300 mosmol, et donc à une contraction du volume de fluide extracellulaire. La contraction du volume extracellulaire se traduit cliniquement
par un pincement de la pression artérielle et biologiquement par une concentration de la phase solide, c’est-à-dire par une élévation de l’hématocrite et des
protides plasmatiques. La contraction du volume extracellulaire génère une cascade d’adaptations secondaires sous la dépendance des voies hormonales.
L’augmentation de la sécrétion de rénine sous l’effet de la réduction de la pression artérielle au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire aboutit à la sécrétion
d’angiotensine 2 et d’aldostérone. Ces hormones stimulent la réabsorption du sodium et la sécrétion du potassium dans le canal collecteur. La contraction
du volume de fluide extracellulaire a également un effet stimulant la sécrétion de l’hormone antidiurétique. La réabsorption d’eau dans le canal collecteur est
alors dissociée de la régulation osmolaire, et aboutit à un excès d’eau dans le fluide intracellulaire et extracellulaire avec une hyponatrémie.

Anorexie, vomissements, déshydratation

extracellulaire “ Point fort
Les troubles digestifs sont très fréquents tout au long de
l’évolution de la maladie [21] . Les difficultés alimentaires et les Le moyen le plus rapide et le plus simple de faire le diag-
vomissements sont précoces, et gênent la croissance pondérale nostic est l’examen ophtalmologique quand il objective
dès les premiers mois de la vie. Les épisodes de gastroentérite l’accumulation de cristaux de cystine dans la cornée.
aiguë qui aggravent la déplétion sodée et potassique chroniques
peuvent parfois menacer la vie des malades par l’importance de
la déshydratation extracellulaire [22] et des risques propres de
l’hypokaliémie. La gravité de la déshydratation extracellulaire
alliée à la conservation paradoxale d’un volume de diurèse peut
alerter sur une pathologie rénale et conduire au diagnostic précoce
de la maladie.
“ Point fort
La cystinose est une maladie systémique qui atteint
Atteinte cornéenne l’ensemble des organes et des tissus.
L’atteinte cornéenne est un moyen très simple et immédiate-
ment accessible pour confirmer un diagnostic de cystinose sur la
présence de cristaux (Fig. 3), en particulier en périphérie de la cor-
née au début de la maladie [23] . Un examen négatif n’élimine pas Maladie rénale chronique
formellement le diagnostic, en particulier chez l’enfant de moins
Les malades atteints de la forme infantile classique et de la forme
de 1 ou 2 ans. C’est le mode de découverte classique des rares
juvénile évoluent systématiquement vers l’insuffisance rénale
formes « adulte » de la maladie où le syndrome de Fanconi est
chronique secondaire à une fibrose interstitielle extensive dont
réduit à une expression biologique pure et où l’insuffisance rénale
le mécanisme moléculaire n’est pas connu. Une protéinurie mas-
est retardée [17] .
sive de rang néphrotique peut précéder cette phase et est en
rapport avec des lésions des podocytes [25] . Le délai médian de
l’insuffisance rénale terminale est inférieur à dix ans en l’absence
 Évolution et progression de traitement spécifique alors qu’il est supérieur à 15 ans si les
malades sont traités par cystéamine de manière continue avant
de la maladie l’âge de 2,5 ans. Le pronostic de fonction rénale est dépendant
de la précocité de la mise en place du traitement par cystéamine
La cystinose est une maladie systémique et progressive cau- et donc du diagnostic [26] . Une progression très lente de la mala-
sée par l’accumulation des cristaux de cystine dans les tissus [24] die rénale chronique avec une fonction rénale autonome au-delà
(Fig. 4). de l’âge de 20 ans chez les malades traités très précocement est

4 EMC - Néphrologie

A B
Figure 3. Dépôts cornéens de cystine.
A. Photographie à la lampe à fente de la cornée d’une patiente de 17 ans montrant de très nombreux cristaux de cystine intracornéens (cliché A. Labbé,
Hôpital national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines).
B. Image en microscopie confocale in vivo (400 ␮m × 400 ␮m) du stroma cornéen. De très nombreux cristaux de cystine sont visibles (cliché A. Labbé,
Hôpital national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines).
maintenant devenue banale, mais ne concerne encore qu’une
minorité de patients [27] .
Les supplémentations, en particulier en phosphates et en potas-
sium, doivent être adaptées au niveau de la fonction rénale lorsque
la clairance est abaissée au-dessous de 25 ml/min/1,73 m2 . La poly-
urie et la fuite de solutés, et en particulier des phosphates, par les
reins propres persistent au stade d’insuffisance rénale terminale et
même après la greffe rénale.
“ Point fort
La maladie rénale évolue toujours vers l’insuffisance rénale
terminale.
Retard de croissance
L’évolution naturelle de la maladie non traitée est marquée
par un blocage complet de la croissance en taille comme en
poids. La taille finale des enfants non traités est comprise entre
110 et 120 cm [18] . Une taille pratiquement normale peut être
obtenue par la supplémentation en bicarbonates, l’équilibre de
la balance sodée, la prévention des déformations osseuses et
une amélioration de l’état nutritionnel. Le traitement substitu-
tif d’une hypothyroïdie et l’utilisation d’hormone de croissance
recombinante en fonction de la surveillance biologique et auxo-
logique apportent également un bénéfice substantiel pour la
croissance [20] .
Maladie osseuse
Les mécanismes possibles sont multiples : déplétion en phos-
phate, déplétion en calcium, maladie neuromusculaire, impact
de la maladie primaire et de l’accumulation de cystine dans les
cellules osseuses et cartilagineuses [16] , déficit en cuivre [28] res-
ponsable de lésions d’ostéolathyrisme (cf. infra). Les principales
manifestations à l’âge pédiatrique sont les déformations osseuses
axiales qui touchent principalement les membres inférieurs à type
de genu valgum, de déformation antéropostérieure des os longs
en lame de sabre et plus rarement la colonne vertébrale sous la
forme d’une scoliose [16] . La maladie dentaire peut en être rap-
prochée (taurodontisme et fragilisation par déficit en émail) [29] . À
l’âge adulte, les fractures osseuses et les tassements vertébraux sont
fréquents [30] . Ces fractures ont été rapportées à un déficit en épais-
EMC - Néphrologie
Cystinose  18-064-O-10
seur de l’os cortical et à une inhibition de l’activité ostéoclastique
qui limite le renouvellement de la structure osseuse [31, 32] .
Atteinte ophtalmologique
L’évolution naturelle est rapidement sévère, avec une cécité
complète avant l’âge de 20 ans. La destruction de la cornée est
secondaire à l’accumulation des dépôts des cristaux de cystine
dans toutes les couches du tissu cornéen. Cette accumulation est
centripète, débutant par la périphérie et progressant vers le centre
de la cornée. L’accumulation des dépôts cornéens est insensible au
traitement systémique par cystéamine en raison du caractère avas-
culaire de ce tissu [33] . Les lésions rétiniennes participent largement
à la cécité par la constitution d’une véritable rétinopathie pigmen-
taire avec un épaississement de la rétine [34] . Les lésions rétiniennes
sont accessibles au traitement oral par la cystéamine. Un glaucome
peut venir compléter les lésions rétiniennes et cornéennes [34] .
Atteinte pancréatique
Elle touche la fonction exocrine et la fonction endocrine.
L’insuffisance pancréatique exocrine n’a pas été étudiée systé-
matiquement dans de grandes séries de malades, mais elle est
responsable d’une malabsorption digestive qui participe à la mal-
nutrition de ces enfants [35] . Il n’est cependant pas habituel
de supplémenter les malades par pancréatine. Dans l’évolution
naturelle de la maladie, le diabète insulinoprive survenait après
la transplantation rénale, et la prescription de prednisone et
d’inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et surtout tacro-
limus) [36] . Le délai d’apparition du diabète insulinoprive est
aujourd’hui considérablement retardé sinon prévenu par le trai-
tement spécifique par cystéamine commencé précocement dans
la vie [27] .
Atteinte thyroïdienne
Le développement de l’hypothyroïdie est lié à une produc-
tion insuffisante de thyréoglobuline et à l’altération du trafic
intracellulaire dans la glande thyroïdienne [37] . Le premier signe
biologique est classiquement une élévation de la thyréostimu-
line hypopysaire plasmatique. L’hypothyroïdie est précoce avant
l’âge de 15 ans dans les formes non traitées de la maladie, mais
moins de 50 % des malades traités précocement par la cystéamine
développent une hypothyroïdie [27] .
Hypogonadisme et infertilité
Ce problème touche principalement sinon exclusivement les
hommes. L’hypogonadisme est à l’origine d’une puberté retardée
5
18-064-O-10  Cystinose

et incomplète ainsi que de testicules de taille réduite dans 70 % des
cas [38] . En revanche, l’infertilité est complète et touche 100 % des
hommes par azoospermie [39] . Paradoxalement, la spermatogenèse
est normale au niveau testiculaire [39] et la fécondation in vitro
d’un ovule par du sperme intratesticulaire recueilli par ponction
a permis de donner naissance à deux jumeaux à terme et en bonne
santé [40] .
Atteinte neuromusculaire
L’atteinte neuromusculaire est la plus tardive mais aussi la
plus invalidante. L’atteinte du système nerveux central est très
variée : hypertension intracrânienne, encéphalopathie posté-
rieure et accidents vasculaires cérébraux peuvent émailler la vie
des malades mal traités ou traités tardivement par la cystéamine,

D
Figure 4. Dépôts tissulaires de cystine. Les dépôts de cystine sont systémiques et touchent toutes les cellules de l’organisme : rein (A), foie (B), pancréas (C),
thyroïde (D), ganglion (E), rate (F), cellules sanguines polynucléées et mononucléées (G), testicule (H) (clichés M.-C. Gubler Inserm U1163, Laboratoire des
maladies héréditaires du rein, Institut Imagine et O. Fenneteau AP–HP Robert-Debré, Université Sorbonne Paris Cité, Laboratoire d’hématologie).* microscopie
en contraste de phase.

6 EMC - Néphrologie
 Cystinose  18-064-O-10

H
Figure 4. (suite) Dépôts tissulaires de cystine. Les dépôts de cystine sont systémiques et touchent toutes les cellules de l’organisme : rein (A), foie
(B), pancréas (C), thyroïde (D), ganglion (E), rate (F), cellules sanguines polynucléées et mononucléées (G), testicule (H) (clichés M.-C. Gubler Inserm
U1163, Laboratoire des maladies héréditaires du rein, Institut Imagine et O. Fenneteau AP–HP Robert-Debré, Université Sorbonne Paris Cité, Laboratoire
d’hématologie).* microscopie en contraste de phase.

et conduire à un état pseudobulbaire irréversible [41, 42] . Par ailleurs,
l’accumulation de cystine serait délétère sur le fonctionnement
cérébral, la coordination motrice, la cognition et le dévelop-
pement de la mémoire, mais le retentissement scolaire de ces
anomalies n’est pas formellement démontré [43–45] .
Sur le plan musculaire, la prévalence de la perte de la masse
musculaire et de la faiblesse musculaire qui en résulte varie de
30 à 60 % en fonction de l’âge des malades (Fig. 5). Elle repré-
sente la complication la plus invalidante de la maladie à l’âge
adulte [24] . La myopathie de la cystinose correspond à une vacuo-
lisation des cellules musculaires et à la transformation du tissu
musculaire en tissu adipeux [46] . La carence chronique en carnitine
aggrave potentiellement le déficit musculaire, mais aucune étude
de l’impact de celle-là sur la force musculaire n’a été conduite
jusqu’à présent [24] . Cliniquement, une amyotrophie distale avec
une disparition des éminences thénars marque le début de la
maladie. L’extension de l’amyotrophie et la progression du défi-
cit musculaire sont responsables d’une difficulté à la mobilité,
de troubles de la déglutition [47] , de pneumopathies d’inhalation
ainsi que d’un syndrome restrictif [48] qui progresse vers une

EMC - Néphrologie 7
18-064-O-10  Cystinose
insuffisance respiratoire chronique et qui peut conduire à la mort
des malades.
“ Point fort
L’atteinte neuromusculaire est responsable d’une amyo-
trophie distale dont la progression est marquée par une
perte de l’autonomie et une insuffisance respiratoire.
Calcifications vasculaires
Elles ont été décrites chez les malades transplantés, c’est-à-dire
après une période plus ou moins prolongée d’insuffisance rénale
chronique et d’épuration extrarénale qui peut être à l’origine
de calcifications vasculaires par elle-même. Néanmoins, l’étude
d’une cohorte américaine ancienne a rapporté une prévalence des
calcifications coronariennes de 30 % après l’âge de 30 ans. Les
calcifications peuvent également toucher l’aorte, les artères céré-
brales et vertébrales. Elles aggravent le pronostic cardiovasculaire
des malades [49] .
 Diagnostic
Diagnostic clinique
Le diagnostic de la maladie dans sa forme infantile classique
peut reposer sur l’examen de la courbe de croissance et une bio-
logie évocatrice de syndrome de Fanconi. La coexistence d’une
polyurie, d’un retard de croissance staturale avec une inflexion de
celle-ci autour de l’âge de 6 mois, et d’un résultat de bandelette
urinaire avec une protéinurie de faible abondance et au mieux
une glycosurie, sont très évocateurs du diagnostic [50] . Une aci-
dose métabolique, une hypokaliémie et une hypophosphatémie
sont suffisantes pour évoquer le syndrome de Fanconi. L’existence
de cristaux cornéens à la lampe à fente est pathognomonique de
la maladie à cet âge et avec ce contexte clinique [51] .
Cystine intraleucocytaire
Le dosage de la concentration de cystine à l’intérieur des cel-
lules blanches circulantes du sang est une technique complexe [52] .
Le prélèvement de sang doit être fait sur acide-citrate-dextrose
et parvenir au laboratoire en moins de 48 heures pour optimi-
ser la séparation des cellules blanches totales du sang ou plus
précisément des polynucléaires. Après réduction de la cystine,
le dosage du contenu cellulaire en cystéine est ensuite réalisé
par chromatographie liquide puis spectrométrie de masse en tan-
dem, et rapporté à la quantité de protéines cellulaires mesurée
par la méthode Lowry ou par l’acide bicinchroninique. Le résultat
est rendu en nanomole d’hémicystine par milligramme de pro-
téines (une cystine est égale à deux cystéines). La valeur normale
est inférieure à 0,1 nmol/mg, celle des parents hétérozygotes est
comprise entre 0,1 et 1 nmol/mg et celle des malades au dessus
de 1 nmol/mg en l’absence de traitement par cystéamine [53] . Le
dosage fait sur la couche totale des cellules blanches est moins
sensible que celui fait sur les polynucléaires isolés en raison de
l’absence de lysosomes dans les lymphocytes [53] .
Génétique moléculaire
Le séquençage du gène apporte une preuve irréfutable de la
maladie [54] . Les nouvelles techniques next generation sequencing
facilitent considérablement la tâche et le résultat peut être rendu
dans un délai de quelques jours si un diagnostic prénatal est en
jeu. En Europe et aux États-Unis, l’altération la plus fréquente
du gène de la cystinosine est la délétion européenne de 57 kilo-
bases [55] . Les malades sont le plus souvent hétérozygotes, avec
8 EMC - Néphrologie
Figure 5. Amyotrophie distale sévère. Le malade est en fauteuil roulant
et a définitivement perdu toute autonomie motrice.
une délétion européenne sur un allèle et une deuxième altéra-
tion du gène sur l’autre allèle (substitution, décalage du cadre de
lecture, délétion–insertion, etc.). Une minorité de patients cau-
casiens sont homozygotes pour la délétion européenne. Dans les
ethnies non européennes, les malades sont homozygotes quand
ils sont issus de familles avec des liens de consanguinité ou double
hétérozygotes quand ce n’est pas le cas [56] . Dans tous les cas, les
parents doivent être informés de la possibilité qui leur est offerte
de recourir à un diagnostic prénatal ou un diagnostic préimplan-
tatoire lorsqu’un premier enfant a été diagnostiqué préalablement
et que la ou les mutations du gène ont été authentifiées.
Diagnostic différentiel
En théorie, les diagnostics différentiels de la cystinose sont
toutes les causes de syndrome de Fanconi chez l’enfant. En pra-
tique, la cystinose est la première cause de syndrome de Fanconi
isolé survenant après la période néonatale et avant la deuxième
année de vie. Les autres maladies à considérer en l’absence de
cristaux cornéens sont :
• la glycogénose hépatorénale (ou syndrome de Bickel-Fanconi)
secondaire à une mutation du gène GLUT2 marquée par une
hépatomégalie et une glycosurie très abondante [57] ;
• une maladie de Dent (gènes ClC5 ou OCRL1) ou un syndrome
de Lowe (gène OCRL1) en cas de lésions oculaires et de retard
du développement psychomoteur, qui peuvent être évoquées
chez le garçon [7] ;
• les maladies métaboliques comme la tyrosinémie et la galacto-
sémie [7] ;
• le syndrome GRACILE secondaire à des mutations du gène
BCSL1, qui est facile à éliminer avec l’atteinte neurologique et
de la cholestase [58] .
À l’âge habituel du diagnostic de la cystinose, une cause acquise,
en particulier une intoxication (plomb, cadmium, pesticides), est
un diagnostic exceptionnel et difficile [7] .
 Traitement
Syndrome de Fanconi : syndrome de perte
de sel et équilibre acidobasique
Le traitement du syndrome de Fanconi consiste à supplémenter
toutes les fuites de solutés [7] . C’est un traitement difficile pour le
 Cystinose  18-064-O-10

Tableau 1.
Tableau récapitulatif des traitements.
Produits Présentation habituelle Dose usuelle moyenne
Bicarbonate de sodium Anhydre : 1 g = 12 mmol de HCO3 et de Na 2 mmol/kg/j
Solution molaire à 84 ‰ : 1 ml = 1 mmol
Solution semi-molaire à 42 ‰ 1 ml = 0,5 mmol
Bicarbonate de potassium Anhydre : 1 g = 10 mmol de HCO3 et de K+ 1 mmol/kg/j
Citrate de sodium Anhydre : 1 g = 3,8 mmol de citrate et 10 mmol de Na 0,3 mmol/kg/j
Citrate de potassium Anhydre : 1 g = 3,3 mmol de citrate et 9 mmol de K+ 0,3 mmol/kg/j
Chlorure de sodium Anhydre : 1 g = 17 mmol 1 mmol/kg/j
Solution molaire à 5,85 % : 1 ml = 1 mmol
Potassium Kaleorid® 1 mmol/kg/j
Diffu-K® 600 mg : 8 mmol de K+
Sirop de potassium
Phosphore (P) Phosphoneuros® 10 gouttes = 0,43 ml = 79 mg de P = 2,5 mmol de P 30 mg/kg/j
Phocytan® ampoule de 10 ml à 0,66 % = 200 mg de P, soit 6,6 mmol
de P et 13,2 mmol de Na
Phocytan® flacon de 100 ml à 0,33 % = 1000 mg de P, soit 33 mmol
de P et 66 mmol de Na
Carnitine Lévocarnil® 1 flacon de 5 ml = 1 g 1 à 2 flacons/j
Anti-inflammatoires non stéroïdiens Indométacine 1 ml = 5 mg 1 à 3 mg/kg/j
Ibuprofène 1 ml = 20 mg, une dose-poids = 10 mg/kg 10 à 30 mg/kg/j
Vitamine D Un-Alfa® solution 1 goutte = 0,1 ␮g Dose initiale
Un-Alfa® capsules à 0,25, 0,5, 1 ␮g 0,25–1 ␮g/jour
Cystéamine Cystagon® 1200–1900 mg/m2 /j
Procysbi® 1200–1900 mg/m2 /j
Collyre à la cystéamine Cystadrops® 1 à 4 gouttes/œil/jour

Tableau 2.
Valeurs pédiatriques normales des concentrations plasmatiques en phosphates, calcium, phosphatases alcalines et fibroblast growth factor 23 (FGF-23) (valeurs
établies d’après [83–85] ).
Âge Phosphorémie Calcémie Calcémie Phosphatases alcalines FGF-23
[ans] (mmol/l) totale ionisée (UI/L) (RU/ml)
(mmol/l) (mmol/l)
0–12 mois 1,54–2,72 2,30–2,80 1,22–1,38 295–745 43–324
1–5 ans 1,38–2,19 2,20–2,80 1,20–1,38 311–526 33–235
6–12 ans 1,33–1,92 2,20–2,70 1,20–1,38 255–641 41–130
12–15 ans 1,02–1,79 2,10–2,70 1,20–1,38 204–596 37–140
> 15 ans 0,95–1,62 2,20–2,60 1,16–1,32 50–210 22–127

malade en raison du nombre total de gélules et par la répétition
des prises. Le Tableau 1 résume l’ensemble des traitements utili-
sables pour l’équilibre du syndrome de Fanconi, ainsi que les doses
moyennes des solutés qui sont utilisés dans la cystinose. L’apport
de grandes quantités de solutés et le trouble de la concentration
urinaire sont à l’origine d’une exacerbation de la polyurie. Celle-
ci suppose un apport d’eau abondant pour respecter l’équilibre
osmotique du liquide extracellulaire. Le volume hydrique est tel
qu’il peut faire vomir les jeunes enfants et il est alors préférable
de s’aider d’une gastrostomie. Les grands enfants et les adultes
avant transplantation rénale doivent avoir un accès libre à l’eau
de boisson.
Le traitement est initialement adapté sur la surveillance bio-
logique mensuelle qui peut être rapidement élargie à une
surveillance trimestrielle. La surveillance biologique du syndrome
de Fanconi et les adaptations thérapeutiques qu’elle implique
est résumée dans le Tableau 2. L’équilibre acidobasique peut être
indifféremment maintenu par une supplémentation en bicarbo-
nates ou en citrates, ou par un mélange des deux [59] . La tolérance
digestive des citrates est notablement meilleure que celle des bicar-
bonates qui sont anorexigènes et induisent des vomissements à
fortes doses. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens permettent
une épargne de la supplémentation en sodium dans les syn-
dromes de perte rénale de sel [60] . Ils permettent d’optimiser la
réabsorption du sodium dans le canal collecteur par inhibition
de la production des prostaglandines et de leur action natriuré-
tique [61] . L’ibuprofène et l’indométacine sont les deux produits les
plus utilisés car ils sont commercialisés sous la forme d’un soluté
pédiatrique. Leur effet clinique sur la polyurie est souvent specta-
culaire et ils ont également la capacité de réduire la calciurie [60] .
Ce traitement doit être arrêté en cas de gastroentérite aiguë et
quand le débit de filtration glomérulaire passe au-dessous du seuil
de 30 ml/min/1,73 m2 . Les troubles digestifs à type de vomisse-
ments ou de diarrhée liquidienne sont une menace vitale dans les
premières années de vie. Les malades doivent être systématique
examinés, prélevés et perfusés avec du sérum physiologique ou
du Ringer lactate dès les premiers signes.
Syndrome de Fanconi : phosphates
et vitamine D
Il est plus facile de procéder en deux temps. Le premier
temps concerne l’équilibre de la déplétion en phosphore. La
supplémentation en phosphates repose sur la prescription de
Phosphoneuros® dont le goût est acide ou de Phocytan® dont
le goût est salé. La supplémentation en vitamine D active
(Alfacalcidol® ) (Tableau 1) est indispensable pour optimiser
l’absorption intestinale des phosphates. Les deux supplémen-
tations sont prudemment augmentées jusqu’à obtenir une
phosphorémie dans les limites de la normale pour l’âge
(Tableau 2), un niveau détectable de PTH dans le plasma, au mieux
supérieur à 20 ng/l, et une concentration circulante de FGF-23 au
dessus de 20 à 30 RU/ml. Dans un second temps, il faut s’attacher à
caler la concentration plasmatique de calcium ionisé entre 1,20 et
1,25 mmol/l (Tableau 2) afin d’optimiser la cristallisation osseuse

EMC - Néphrologie 9
18-064-O-10  Cystinose
Tableau 3.
Principaux éléments de la surveillance biologique du syndrome de Fanconi.
Équilibre acidobasique
Hydratation extracellulaire
Potassium
Métabolisme osseux
Carnitine
en modulant la supplémentation en vitamine D active. La sup-
plémentation en calcium est contre-productive en précipitant le
phosphore contenu dans la lumière intestinale sous forme de
phosphates tricalciques insolubles et non absorbables.
Syndrome de Fanconi : L-carnitine
La supplémentation en L-carnitine est donnée sous forme de
Lévocarnil® (Tableau 1).
Les éléments de surveillance de l’ajustement des traitements du
syndrome de Fanconi sont résumés dans le Tableau 3.
Gastrostomie
Elle permet avant tout l’administration facile de la cystéamine
et de l’ensemble des solutés de manière discontinue chez les très
jeunes enfants. Elle est également utilisée pour des suppléments
nutritionnels en cas d’anorexie et de vomissements induits par la
maladie et par les traitements. C’est un des moyens pour mainte-
nir une croissance pondérale et un état trophique de bonne qualité
chez des enfants dont l’alimentation est difficile [62] .
Hormone de croissance
Son utilisation doit être systématiquement considérée chez les
malades après deux ans pour obtenir une croissance acceptable
bien que la sécrétion endogène d’hormone de croissance soit nor-
male quantitativement chez la plupart des malades. Une dose
comprise entre 0,2 et 0,4 mg/kg par semaine permet d’obtenir un
rattrapage d’une à deux déviations-standards et surtout d’obtenir
une taille finale satisfaisante. L’effet de la supplémentation en hor-
mone de croissance est optimal chez les malades dont le syndrome
de Fanconi est équilibré avec précision et dont l’état nutritionnel
est normal [20] .
Traitement systémique par la cystéamine
“ Point fort
Le traitement spécifique de la cystinose est la cystéamine.
Le pronostic de la maladie est directement corrélé à la
précocité du traitement.
Généralités
Les effets de la cystéamine sur le niveau de cystine intraleu-
cocytaire ont été reconnus en 1976 et les premiers malades ont
été traités expérimentalement au cours de la même année [63] . La
cystéamine possède un groupement thiol, a la capacité de réduire
le pont disulfure et permet de rompre la molécule en deux cys-
téines. Il a été montré secondairement que la cystéine se liait
à la lysine et empruntait le transporteur PQLC2 pour gagner le
cytoplasme où elle est recyclée dans la synthèse des protéines [64] .
Le bitartrate de cystéamine est commercialisé sous une forme à
disponibilité immédiate (Cystagon® ) à donner en quatre prises
10
Marqueur biologique plasmatique Valeurs usuelles
Réserve alcaline 22–28 mmol/l
Protides totaux 55–70 g/l
Rénine plasmatique < 120 mU/l
Aldostérone plasmatique 100–700 pg/ml
Kaliémie 4,1–4,8 mmol/l
Parathormone 40–90 pg/ml
Carnitine totale 50–100 ␮mol/l
régulièrement espacées de six heures ou à libération retardée
(Procysbi® ) à donner en deux prises régulièrement espacées de
12 heures (Tableau 1) [65] . La forme à disponibilité immédiate
oblige à un réveil et une prise nocturnes très inconfortables avec
le temps. En pratique, environ 30 à 40 % des malades sont cou-
verts de façon suffisante avec trois prises par jour [52] . Le coût du
Procysbi® est 20 fois supérieur à celui du Cystagon® et limite son
emploi aux pays riches. La biodisponibilité de la cystéamine est
de 20 à 40 % plus importante lorsqu’elle est prise à distance d’un
repas riche en protéines et en lipides, et il est recommandé de
garder un délai de 60 minutes entre le dernier repas et la prise
pour améliorer la biodisponibilité [66] . Les séances d’hémodialyse
modifient significativement la biodisponibilité [67] .
Posologie et surveillance
La posologie quotidienne est comprise entre 1300 et
1950 mg/m2 par jour ou 50 à 80 mg/kg par jour [52] . La dose ini-
tiale est de 30 mg/kg par jour et elle est secondairement augmentée
en fonction de la tolérance. La dose est ensuite progressivement
ajustée sur les niveaux résiduels de cystine intraleucocytaire pour
viser théoriquement le taux des malades hétérozygotes : inférieur à
0,5 nmol/mg de protéine en cas de dosage sur leucocytes totaux et
inférieur à 1,0 nmol/mg de protéine en cas de dosage sur polynu-
cléaires neutrophiles. Dans la pratique, la posologie de cystéamine
nécessaire pour atteindre ces objectifs dépasse assez nettement les
posologies recommandées. Il est donc recommandé de maintenir
un taux de cystine intraleucocytaire entre 0,8 et 1,5 nmol/mg de
protéine sur leucocytes totaux, et entre 2,0 et 3,0 nmol/mg de pro-
téine sur polynucléaires neutrophiles [52] . La posologie rapportée
à la surface corporelle décroît très lentement avec l’âge et la poso-
logie adulte s’établit à 2000 mg/j. Il est important de préciser que
le taux résiduel de cystine intraleucocytaire doit être prélevé six
heures après la dernière prise de Cystagon® et 30 minutes après
la prise de Procysbi® (c’est-à-dire 12 heures 30 après la précédente
prise dont on mesure le taux résiduel). La surveillance du trai-
tement par la concentration résiduelle circulante de cystéamine
n’est pas rentrée dans les habitudes. Un taux plasmatique résiduel
compris entre 4 et 7 ␮mol/l est considéré comme efficace [52] .
Efficacité
La cystéamine est un traitement efficace pour reculer l’âge de
l’insuffisance rénale terminale et pour la prévention des autres
atteintes d’organes comme le diabète et l’insuffisance thyroï-
dienne [27] . Elle est d’autant plus efficace qu’elle a été débutée
tôt dans la vie et les deuxièmes enfants ont un avantage certain.
En revanche, le syndrome de Fanconi est irréversible quand il est
déjà manifeste. Un traitement très précoce peut le prévenir ou
l’atténuer dans certain cas, mais certainement pas chez tous les
malades [68, 69] . La cystéamine orale doit être maintenue tout au
long de la vie quelle que soit la fonction rénale. Elle est arrêtée
transitoirement au moment de la transplantation rénale pendant
quelques jours et au cours de la grossesse.
Tolérance et complications
Le problème majeur de la cystéamine est l’odeur sulfurée qu’elle
procure [70] . Il s’agit d’une odeur comparable à celle des œufs pour-
ris qui traduit une très bonne adhésion au traitement. Elle est
particulièrement mal tolérée par l’entourage scolaire et limite la
socialisation des malades. C’est le principal obstacle à une bonne
EMC - Néphrologie

adhésion au traitement. La cystéamine a également très mauvaise
réputation en termes de tolérance digestive [21] . En fait, la tolé-
rance digestive est nettement améliorée lorsque la cystéamine est
donnée à distance des solutés minéraux et en particulier des bicar-
bonates. L’adjonction d’inhibiteurs de la pompe à protons a été
autrefois préconisée pour prévenir les vomissements itératifs et
les douleurs abdominales [71] , mais elle est maintenant décon-
seillée en raison d’un bénéfice incertain et des complications à
long terme de ce traitement. Ils diminuent la biodisponibilité de
la forme à libération prolongée (Procysbi® ). La tolérance de la
cystéamine au long cours est également plus problématique. La
cystéamine comme tous les produits comportant un groupement
thiol est un agent intercalaire, c’est-à-dire capable de se fixer dans
des structures hélicoïdales comme les alphahélices de collagène et
l’acide désoxyribonucléique où elle pourrait modifier l’expression
des gènes. Précisément, la cystéamine gêne le pontage des chaînes
de collagène et aggrave les déformations osseuses similaires à celle
de l’ostéolathyrisme [28, 72] . D’autre part, la viabilité physiologique
des cellules endothéliales est augmentée par des concentrations
croissantes de cystéamine et explique probablement les manifes-
tations d’angioendothéliomatose marquées par une prolifération
microvasculaire dermique qui ont été rapportées chez plusieurs
malades [73] . La posologie de cystéamine était élevée entre 2200
et 2900 mg/m2 par jour chez trois malades et à la dose classique
(1700 mg/m2 /j) chez un quatrième. Les lésions ont été réversibles
après la diminution de la posologie entre 1200 et 2000 mg/m2
par jour selon les malades. Ces manifestations doivent inciter à la
prudence en matière de maintien prolongé des doses au-delà du
seuil de 2000 mg/m2 par jour. La prévalence des cancers chez le
jeune adulte [19] atteint de cystinose et traité par cystéamine pen-
dant toute la période pédiatrique pourrait répondre à ce même
problème et mérite une attention accrue avec la durée du traite-
ment.
Adhésion au traitement
Elle est bonne dans la première et la deuxième enfance quand le
traitement est encadré par les parents, mais elle est très mauvaise
chez l’adolescent et le jeune adulte, principalement par l’odeur
dégagée dans les heures qui suivent l’ingestion de cystéamine et la
mauvaise tolérance de l’entourage social [74, 75] . La mauvaise adhé-
sion au traitement est responsable de l’aggravation des atteintes
d’organes et de l’apparition précoce de la maladie neuromuscu-
laire chez l’adulte [27] .
Collyre
L’atteinte cornéenne est insensible au traitement oral par cys-
téamine. Le développement de collyres, d’abord à 0,1 % puis à
0,55 % (Cystadrops® à 3,8 mg/ml de cystéamine-base), a trans-
formé le pronostic ophtalmologique [76] . L’administration de
quatre gouttes par œil et par jour permet une clarification des
couches de la cornée et la dose d’une goutte par œil et par jour peut
être suffisante pour prévenir l’apparition des dépôts lorsque le
traitement est commencé très précocement. La surveillance oph-
talmologique est au moins annuelle et l’évaluation de la charge
cornéenne en cristaux est faite à la lampe à fente par le score de
Gahl ou au mieux à l’aide d’un microscope confocal [76, 77] .
Greffe rénale
La surveillance de la fonction rénale permet d’organiser une
greffe rénale préemptive avant la nécessité d’une épuration
extrarénale. L’immunosuppression initiale et le traitement de
maintenance contre le rejet de greffe ne sont pas différents des
protocoles habituels, bien que la tolérance immunitaire de la
greffe et la survie des greffons soient bien meilleures chez ces
malades [78] . L’ablation des reins propres est recommandée à cause
du risque de persistance des anomalies biologiques du syndrome
de Fanconi après la greffe [79] : une première néphrectomie homo-
latérale est faite le jour de la greffe et la seconde à six mois de
distance. Le traitement par cystéamine est interrompu de 1 à 4
semaines selon les équipes pour ne pas interférer avec l’induction
du traitement immunosuppresseur, puis il est systématiquement
EMC - Néphrologie
Cystinose  18-064-O-10
repris pour prévenir les atteintes extrarénales et en particulier la
maladie neuromusculaire [80] .
Traitements des atteintes extrarénales
Ils concernent principalement les insuffisances endocriniennes
de la cystinose, mais n’ont aucune particularité. L’insuffisance
thyroïdienne peut être compensée par Lévothyrox® (compri-
més de 25 à 200 ␮g) en comprimés ou par L-Thyroxine®
(1 goutte = 5 ␮g) en gouttes buvables. Le diabète insulinoprive est
traité conventionnellement par insulinothérapie, mais celle-ci est
rarement débutée à l’âge pédiatrique. Les déformations osseuses
axiales comme le genu valgum ou la scoliose doivent être évaluées
et traitées par une équipe d’orthopédie pédiatrique expérimentée.
La surveillance de l’état dentaire est tout à fait recommandable [80] .
Transition enfant–adulte
Avec les progrès considérables de la survie des malades, plus
de la moitié des 200 malades répertoriés en France sont adultes.
La transition enfant–adulte est devenue un enjeu important. Le
mieux est certainement d’éviter la dispersion des malades et
d’avoir un seul référent adulte par région. Les malades transplan-
tés à l’âge pédiatrique doivent donc être transférés simultanément
dans un centre de transplantation adulte et à un néphrologue
adulte référent dans la maladie. L’augmentation substantielle de
l’espérance de vie expose les malades aux atteintes extrarénales
d’apparition plus tardives comme la maladie neuromusculaire.
Ces atteintes exigent une prise en charge spécialisée et il faut
particulièrement insister auprès des malades sur la poursuite du
traitement par cystéamine à vie [81] .
La scolarité comme l’insertion professionnelle sont gênées
par l’halitose secondaire à la prise de cystéamine. Néanmoins,
nombre de malades suivent maintenant une scolarité normale,
et acquièrent la possibilité d’apprendre et d’exercer un métier.
L’influence d’une équipe comportant une psychologue, une assis-
tante sociale, une infirmière de liaison et de coordination ainsi
qu’une infirmière d’éducation thérapeutique est un apport déter-
minant du succès des projets d’insertion sociale.
Prise en charge dans les pays émergents
Elle est souvent très limitée par le coût de la surveillance biolo-
gique et du traitement. Le traitement par cystéamine représente
une dépense minimale d’environ 10 000 D par an, même si le
nombre de prises quotidiennes est réduit à trois ou à deux. Le trai-
tement par hormone de croissance est bien souvent écarté pour
des raisons financières [82] .
 Conclusion
La cystinose est une maladie systémique qui débute précoce-
ment par une maladie rénale tubulaire et progresse rapidement
vers l’insuffisance rénale terminale. Les autres atteintes conti-
nuent de progresser après la greffe rénale et gênent les malades
à l’âge adulte. Le traitement par cystéamine a considérablement
amélioré le pronostic des malades, mais il reste beaucoup à faire
pour prévenir une morbidité croissante avec l’âge.
Déclaration de liens d’intérêts : G. Deschênes : Orphaneurope, Chiesi.
A. Bertholet-Thomas : Chiesi.
 Références
[1] Veys KR, Elmonem MA, Arcolino FO, van den Heuvel L, Levtchenko E.
Nephropathic cystinosis: an update. Curr Opin Pediatr 2017;29:168–78.
[2] Elmonem MA, Veys KR, Soliman NA, van Dyck M, van den Heuvel LP,
Levtchenko E. Cystinosis: a review. Orphanet J Rare Dis 2016;11:47.
[3] Ariceta G, Giordano V, Santos F. Effects of long-term cysteamine treat-
ment in patients with cystinosis. Pediatr Nephrol 2019;34:571–8.
11
18-064-O-10  Cystinose
[4] Coor C, Salmon RF, Quigley R, Marver D, Baum M. Role of adenosine
triphosphate (ATP) and NaK ATPase in the inhibition of proximal tubule
transport with intracellular cystine loading. J Clin Invest 1991;87:955–61.
[5] Cherqui S, Courtoy PJ. The renal Fanconi syndrome in cystinosis:
pathogenic insights and therapeutic perspectives. Nat Rev Nephrol
2017;13:115–31.
[6] Morel F, Doucet A. Functional segmentation of the nephron. In: Seldin
DW, Giebisch G, editors. The Kidney: Physiology and Pathophysiology.
New York: Raven Press; 1992. p. 1049–86.
[7] Foreman JW. Fanconi Syndrome. Pediatr Clin North Am 2019;66:
159–67.
[8] Tatum R, Zhang Y, Salleng K, Lu Z, Lin JJ, Lu Q, et al. Renal salt wasting
and chronic dehydration in claudin-7-deficient mice. Am J Physiol Renal
Physiol 2010;298:F24–34.
[9] Alexander RT, Bitzan M. Renal tubular acidosis. Pediatr Clin North Am
2019;66:135–57.
[10] Giebisch G, Krapf R, Wagner C. Renal and extrarenal regulation of
potassium. Kidney Int 2007;72:397–410.
[11] Deschenes G, Fila M. Primary molecular disorders and secondary biolo-
gical adaptations in Bartter syndrome. Int J Nephrol 2011;2011:396209.
[12] Kardalas E, Paschou SA, Anagnostis P, Muscogiuri G, Siasos G,
Vryonidou A. Hypokalemia: a clinical update. Endocr Connect
2018;7:R135–46.
[13] Dhayat NA, Ackermann D, Pruijm M, Ponte B, Ehret G, Guessous I,
et al. Fibroblast growth factor 23 and markers of mineral metabolism in
individuals with preserved renal function. Kidney Int 2016;90:648–57.
[14] Lambert AS, Linglart A. Hypocalcaemic and hypophosphatemic rickets.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018;32:455–76.
[15] Pesta DH, Tsirigotis DN, Befroy DE, Caballero D, Jurczak MJ, Rahimi Y,
et al. Hypophosphatemia promotes lower rates of muscle ATP synthesis.
FASEB J 2016;30:3378–87.
[16] Bacchetta J, Greco M, Bertholet-Thomas A, Nobili F, Zustin J, Cochat
P, et al. Skeletal implications and management of cystinosis: three case
reports and literature review. Bonekey Rep 2016;5:828.
[17] Servais A, Moriniere V, Grunfeld JP, Noel LH, Goujon JM, Chadefaux-
Vekemans B, et al. Late-onset nephropathic cystinosis: clinical
presentation, outcome, and genotyping. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:
27–35.
[18] Broyer M, Guillot M, Gubler MC, Habib R. Infantile cystinosis: a
reappraisal of early and late symptoms. Adv Nephrol Necker Hosp
1981;10:137–66.
[19] Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F.
Long-term outcome of nephropathic cystinosis: a 20-year single-center
experience. Pediatr Nephrol 2010;25:2459–67.
[20] Wuhl E, Haffner D, Offner G, Broyer M, van’t Hoff W, Mehls O. Long-
term treatment with growth hormone in short children with nephropathic
cystinosis. J Pediatr 2001;138:880–7.
[21] Dohil R, Newbury RO, Sellers ZM, Deutsch R, Schneider JA. The evalua-
tion and treatment of gastrointestinal disease in children with cystinosis
receiving cysteamine. J Pediatr 2003;143:224–30.
[22] Arant BS, Greifer I, Edelmann Jr CM, Spitzer A. Effect of chronic salt
and water loading on the tubular defects of a child with Fanconi syndrome
(cystinosis). Pediatrics 1976;58:370–7.
[23] Dureau P, Broyer M, Dufier JL. Evolution of ocular manifestations in
nephropathic cystinosis: a long-term study of a population treated with
cysteamine. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2003;40:142–6.
[24] Nesterova G, Gahl W. Nephropathic cystinosis: late complications of a
multisystemic disease. Pediatr Nephrol 2008;23:863–78.
[25] Wilmer MJ, Christensen EI, van den Heuvel LP, Monnens LA, Levt-
chenko EN. Urinary protein excretion pattern and renal expression
of megalin and cubilin in nephropathic cystinosis. Am J Kidney Dis
2008;51:893–903.
[26] Markello TC, Bernardini IM, Gahl WA. Improved renal function
in children with cystinosis treated with cysteamine. N Engl J Med
1993;328:1157–62.
[27] Brodin-Sartorius A, Tete MJ, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolen-
ghi C, et al. Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic
cystinosis in late adolescents and adults. Kidney Int 2012;81:179–89.
[28] Besouw MT, Schneider J, Janssen MC, Greco M, Emma F, Cornelissen
EA, et al. Copper deficiency in patients with cystinosis with cysteamine
toxicity. J Pediatr 2013;163:754–60.
[29] Bassim CW, Gautam P, Domingo DL, Balog JZ, Guadagnini JP, Gahl
WA, et al. Craniofacial and dental findings in cystinosis. Oral Dis
2010;16:488–95.
[30] Zimakas PJ, Sharma AK, Rodd CJ. Osteopenia and fractures in cys-
tinotic children post renal transplantation. Pediatr Nephrol 2003;18:
384–90.
[31] Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschenes G,
Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Teenagers and young adults with nephro-
pathic cystinosis display significant bone disease and cortical impairment.
Pediatr Nephrol 2018;33:1165–72.
12
[32] Claramunt-Taberner D, Flammier S, Gaillard S, Cochat P, Peyruchaud O,
Machuca-Gayet I, et al. Bone disease in nephropathic cystinosis is related
to cystinosin-induced osteoclastic dysfunction. Nephrol Dial Transplant
2018;33:1525–32.
[33] Tsilou E, Zhou M, Gahl W, Sieving PC, Chan CC. Ophthalmic manifes-
tations and histopathology of infantile nephropathic cystinosis: report
of a case and review of the literature. Surv Ophthalmol 2007;52:
97–105.
[34] Sonmez K, Ozcan PY. Angle-closure glaucoma in a patient with the
nanophthalmos-ocular cystinosis-foveoschisis-pigmentary retinal dys-
trophy complex. BMC Ophthalmol 2012;12:23.
[35] Fivush B, Flick JA, Gahl WA. Pancreatic exocrine insufficiency in a
patient with nephropathic cystinosis. J Pediatr 1988;112:49–51.
[36] Robert JJ, Tete MJ, Guest G, Gagnadoux MF, Niaudet P, Broyer M.
Diabetes mellitus in patients with infantile cystinosis after renal trans-
plantation. Pediatr Nephrol 1999;13:524–9.
[37] Gaide Chevronnay HP, Janssens V, Van Der Smissen P, Liao XH, Abid
Y, Nevo N, et al. A mouse model suggests two mechanisms for thyroid
alterations in infantile cystinosis: decreased thyroglobulin synthesis due
to endoplasmic reticulum stress/unfolded protein response and impaired
lysosomal processing. Endocrinology 2015;156:2349–64.
[38] Levtchenko E. Endocrine complications of cystinosis. J Pediatr
2017;183S:S5–8.
[39] Besouw MT, Kremer JA, Janssen MC, Levtchenko EN. Fertility sta-
tus in male cystinosis patients treated with cysteamine. Fertil Steril
2010;93:1880–3.
[40] Veys KR, D’Hauwers KW, van Dongen A, Janssen MC, Besouw MTP,
Goossens E, et al. First successful conception induced by a male cystinosis
patient. JIMD Rep 2018;38:1–6.
[41] Broyer M, Tete MJ, Guest G, Bertheleme JP, Labrousse F, Poisson M.
Clinical polymorphism of cystinosis encephalopathy. Results of treatment
with cysteamine. J Inherit Metab Dis 1996;19:65–75.
[42] Martin-Begue N, Alarcon S, Wolley-Dod C, Lara LE, Madrid A, Cano P,
et al. Intracranial hypertension in cystinosis is a challenge: experience in
a children’s hospital. JIMD Rep 2017;35:17–22.
[43] Besouw MT, Hulstijn-Dirkmaat GM, van der Rijken RE, Cornelissen
EA, van Dael CM, Vande Walle J, et al. Neurocognitive functio-
ning in school-aged cystinosis patients. J Inherit Metab Dis 2010;33:
787–93.
[44] Maurice T, Hippert C, Serratrice N, Dubois G, Jacquet C, Antignac C,
et al. Cystine accumulation in the CNS results in severe age-related
memory deficits. Neurobiol Aging 2009;30:987–1000.
[45] Viltz L, Trauner DA. Effect of age at treatment on cognitive performance
in patients with cystinosis. J Pediatr 2013;163:489–92.
[46] Cheung WW, Cherqui S, Ding W, Esparza M, Zhou P, Shao J, et al. Muscle
wasting and adipose tissue browning in infantile nephropathic cystinosis.
J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016;7:152–64.
[47] Sonies BC, Almajid P, Kleta R, Bernardini I, Gahl WA. Swallowing dys-
function in 101 patients with nephropathic cystinosis: benefit of long-term
cysteamine therapy. Medicine 2005;84:137–46.
[48] Anikster Y, Lacbawan F, Brantly M, Gochuico BL, Avila NA, Travis
W, et al. Pulmonary dysfunction in adults with nephropathic cystinosis.
Chest 2001;119:394–401.
[49] Ueda M, O’Brien K, Rosing DR, Ling A, Kleta R, McAreavey D, et al.
Coronary artery and other vascular calcifications in patients with cys-
tinosis after kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:
555–62.
[50] Bertholet-Thomas A, Llanas B, Servais A, Bendelac N, Goizet C, Chou-
kroun G, et al. Significance of the urine strip test in case of stunted growth.
Arch Pediatr 2015;22:756–62.
[51] Biswas S, Gaviria M, Malheiro L, Marques JP, Giordano V, Liang H.
Latest clinical approaches in the ocular management of cystinosis: a
review of current practice and opinion from the Ophthalmology Cys-
tinosis Forum. Ophthalmol Ther 2018;7:307–22.
[52] Bouazza N, Treluyer JM, Ottolenghi C, Urien S, Deschenes G, Ricquier
D, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of cystea-
mine in nephropathic cystinosis patients. Orphanet J Rare Dis 2011;6:
86.
[53] Levtchenko E, de Graaf-Hess A, Wilmer M, van den Heuvel L, Monnens
L, Blom H. Comparison of cystine determination in mixed leukocytes vs
polymorphonuclear leukocytes for diagnosis of cystinosis and monitoring
of cysteamine therapy. Clin Chem 2004;50:1686–8.
[54] Kalatzis V, Nevo N, Cherqui S, Gasnier B, Antignac C. Molecular
pathogenesis of cystinosis: effect of CTNS mutations on the trans-
port activity and subcellular localization of cystinosin. Hum Mol Genet
2004;13:1361–71.
[55] Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. A
novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephro-
pathic cystinosis. Nat Genet 1998;18:319–24.
EMC - Néphrologie

[56] Soliman NA, Elmonem MA, van den Heuvel L, Abdel Hamid RH, Gamal
M, Bongaers I, et al. Mutational spectrum of the CTNS gene in egyptian
patients with nephropathic cystinosis. JIMD Rep 2014;14:87–97.
[57] Santer R, Schneppenheim R, Dombrowski A, Gotze H, Steinmann
B, Schaub J. Mutations in GLUT2, the gene for the liver-type glu-
cose transporter, in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Nat Genet
1997;17:324–6.
[58] de Lonlay P, Valnot I, Barrientos A, Gorbatyuk M, Tzagoloff A, Taan-
man JW, et al. A mutant mitochondrial respiratory chain assembly protein
causes complex III deficiency in patients with tubulopathy, encephalopa-
thy and liver failure. Nat Genet 2001;29:57–60.
[59] Fjellstedt E, Denneberg T, Jeppsson JO, Tiselius HG. A comparison of the
effects of potassium citrate and sodium bicarbonate in the alkalinization
of urine in homozygous cystinuria. Urol Res 2001;29:295–302.
[60] Gasongo G, Greenbaum LA, Niel O, Kwon T, Macher MA, Maisin A,
et al. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children with
Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 2019;34:679–84.
[61] Hao CM, Breyer MD. Physiological regulation of prostaglandins in the
kidney. Annu Rev Physiol 2008;70:357–77.
[62] Elenberg E, Norling LL, Kleinman RE, Ingelfinger JR. Feeding problems
in cystinosis. Pediatr Nephrol 1998;12:365–70.
[63] Thoene JG, Oshima RG, Crawhall JC, Olson DL, Schneider JA. Cysti-
nosis. Intracellular cystine depletion by aminothiols in vitro and in vivo.
J Clin Invest 1976;58:180–9.
[64] Jezegou A, Llinares E, Anne C, Kieffer-Jaquinod S, O’Regan S, Aupetit
J, et al. Heptahelical protein PQLC2 is a lysosomal cationic amino acid
exporter underlying the action of cysteamine in cystinosis therapy. Proc
Natl Acad Sci U S A 2012;109:E3434–43.
[65] Langman CB, Greenbaum LA, Sarwal M, Grimm P, Niaudet P, Deschenes
G, et al. A randomized controlled crossover trial with delayed-release
cysteamine bitartrate in nephropathic cystinosis: effectiveness on white
blood cell cystine levels and comparison of safety. Clin J Am Soc Nephrol
2012;7:1112–20.
[66] Dohil R, Cabrera BL, Gangoiti J, Rioux P. The effect of food on cystea-
mine bitartrate absorption in healthy participants. Clin Pharmacol Drug
Dev 2012;1:170–4.
[67] Besouw M, Levtchenko E. Pharmacokinetics of cysteamine in a cys-
tinosis patient treated with hemodialysis. Pediatr Nephrol 2011;26:
639–40.
[68] da Silva VA, Zurbrugg RP, Lavanchy P, Blumberg A, Suter H, Wyss
SR, et al. Long-term treatment of infantile nephropathic cystinosis with
cysteamine. N Engl J Med 1985;313:1460–3.
[69] Reznik VM, Adamson M, Adelman RD, Murphy JL, Gahl WA, Clark
KF, et al. Treatment of cystinosis with cysteamine from early infancy. J
Pediatr 1991;119:491–3.
[70] Besouw M, Blom H, Tangerman A, de Graaf-Hess A, Levtchenko E. The
origin of halitosis in cystinotic patients due to cysteamine treatment. Mol
Genet Metab 2007;91:228–33.
[71] Dohil R, Fidler M, Barshop B, Newbury R, Sellers Z, Deutsch R, et al.
Esomeprazole therapy for gastric acid hypersecretion in children with
cystinosis. Pediatr Nephrol 2005;20:1786–93.
[72] Bornstein P. The cross-linking of collagen and elastin and its inhibition
in osteolathyrism. Is there a relation to the aging process? Am J Med
1970;49:429–35.
[73] Besouw MT, Bowker R, Dutertre JP, Emma F, Gahl WA, Greco M,
et al. Cysteamine toxicity in patients with cystinosis. J Pediatr 2011;159:
1004–11.
G. Deschênes (georges.deschenes@aphp.fr).
Service de néphrologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré, AP–HP, Université Sorbonne Paris Cité, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
A. Bertholet-Thomas.
Service de néphrologie pédiatrique, Hospice civil de Lyon, Hôpital Femme-Mère-Enfants, 59, boulevard Pinel, 69500 Bron, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Deschênes G, Bertholet-Thomas A. Cystinose. EMC - Néphrologie 2020;32(1):1-13 [Article 18-064-O-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
EMC - Néphrologie
Cystinose  18-064-O-10
[74] Ariceta G, Lara E, Camacho JA, Oppenheimer F, Vara J, Santos F, et al.
Cysteamine (Cystagon® ) adherence in patients with cystinosis in Spain:
successful in children and a challenge in adolescents and adults. Nephrol
Dial Transplant 2015;30:475–80.
[75] Nesterova G, Williams C, Bernardini I, Gahl WA. Cystinosis: renal
glomerular and renal tubular function in relation to compliance with
cystine-depleting therapy. Pediatr Nephrol 2015;30:945–51.
[76] Labbe A, Baudouin C, Deschenes G, Loirat C, Charbit M, Guest G, et al.
A new gel formulation of topical cysteamine for the treatment of corneal
cystine crystals in cystinosis: the Cystadrops OCT-1 study. Mol Genet
Metab 2014;111:314–20.
[77] Gahl WA, Kuehl EM, Iwata F, Lindblad A, Kaiser-Kupfer MI. Corneal
crystals in nephropathic cystinosis: natural history and treatment with
cysteamine eyedrops. Mol Genet Metab 2000;71:100–20.
[78] Van Stralen KJ, Emma F, Jager KJ, Verrina E, Schaefer F, Laube GF, et al.
Improvement in the renal prognosis in nephropathic cystinosis. Clin J Am
Soc Nephrol 2011;6:2485–91.
[79] Malekzadeh MH, Neustein HB, Schneider JA, Pennisi AJ, Ettenger RB,
Uittenbogaart CH, et al. Cadaver renal transplantation in children with
cystinosis. Am J Med 1977;63:525–33.
[80] Langman CB, Barshop BA, Deschenes G, Emma F, Goodyer P, Lipkin
G, et al. Controversies and research agenda in nephropathic cystino-
sis: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes”
(KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2016;89:1192–203.
[81] Ariceta G, Camacho JA, Fernandez-Obispo M, Fernandez-Polo A, Gamez
J, Garcia-Villoria J, et al. A coordinated transition model for patients with
cystinosis: from pediatrics to adult care. Nefrologia 2016;36:616–30.
[82] Bertholet-Thomas A, Bacchetta J, Tasic V, Cochat P. Nephropathic
cystinosis–a gap between developing and developed nations. N Engl J
Med 2014;370:1366–7.
[83] Adeli K, Higgins V, Trajcevski K, White-Al Habeeb N. The Canadian
laboratory initiative on pediatric reference intervals: A CALIPER white
paper. Crit Rev Clin Lab Sci 2017;54:358–413.
[84] Turan S, Topcu B, Gökçe İ, Güran T, Atay Z, Omar A, et al. Serum
alkaline phosphatase levels in healthy children and evaluation of alkaline
phosphatase Z-scores in different types of rickets. Clin Res Ped Endo
2011;3:7–11.
[85] Stokes VJ, Nielsen MF, Hannan FM, Thakker RV. Hypercalcemic disor-
ders in children. J Bone Mineral Res 2017;32:2157–70.
Pour en savoir plus
Orphanet. www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease Search.php?lng=FR&
data id=11&Disease Disease Search diseaseGroup=cystinose&
Disease Disease Search diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20
de%20maladies=Cystinose&title=Cystinose&search=Disease Search
Simple.
Vaincre les maladies lysosomales. www.vml-asso.org/-cystinose-.
Association pour l’information sur les maladies rénales génétiques.
www.sfndt.org/sn/PDF/epublic/asso/AIRG/livrets/cystinose.pdf.
Haute Autorité de santé. Programmes nationaux de diagnostic et de soins.
www.has-sante.fr/portail/jcms/c 2867367/fr/cystinose.
Cystinosis foudation. www.cystinosisfoundation.org/.
Cohorte radico. https://radico.fr/fr/connaitre-radico/nos-cohortes-et-autres-
programmes-associes/9-uncategorised/142-radico-ecysco.
Filiere orkid. www.filiereorkid.com/.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
13