13-013-E-10

Maladie de Waldenström
M. Baron, L. Simon, V. Leblond, D. Roos-Weil

Résumé : La maladie de Waldenström, ou macroglobulinémie de Waldenström, est un syndrome lym-

phoprolifératif B chronique caractérisé par une infiltration médullaire composée de lymphocytes, de
lymphoplasmocytes et de plasmocytes qui sécrètent une immunoglobuline (Ig) M monoclonale. La délé-
tion du bras long du chromosome 6, anomalie cytogénétique la plus fréquente, est observée chez un tiers
des patients. Une mutation somatique récurrente (MYD88 L265P) est observée chez plus de 90 % des
patients. De 30 à 50 % des patients sont asymptomatiques au diagnostic et ne doivent pas être traités.
Les manifestations cliniques sont liées à l’infiltration tumorale (cytopénies, adénopathies/splénomégalie)
et/ou aux propriétés physicochimiques ou autoanticorps de l’IgM. La médiane de survie des patients
symptomatiques est de huit ans. Le traitement n’est institué que chez les patients symptomatiques et
repose sur le rituximab, les agents alkylants, le bortézomib, les analogues de purines et les inhibiteurs
de BTK (Bruton’s tyrosine kinase). Pour les patients en bon état général, l’association d’un anticorps
monoclonal et d’une chimiothérapie (alkylant, analogue des purines) ou d’un inhibiteur du protéasome
(bortézomib) est le traitement de référence en première intention. L’autogreffe ou l’allogreffe sont réservées
à des patients jeunes avec un pronostic défavorable.
© 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Maladie de Waldenström ; IgM monoclonale ; MYD88 ; CXCR4 ; Activité autoanticorps ;

Immuno-chimiothérapie ; Neuropathie

Plan plupart des cas de LLP sont des MW et moins de 5 % des LLP sont
associés à une IgG, une IgA, ou sont non sécrétants. La médiane
■ Introduction 1 d’âge au diagnostic est de 72 ans. La présentation clinique est
protéiforme en raison des propriétés physicochimiques ou de
■ Épidémiologie 1 l’activité autoanticorps de l’IgM monoclonale. La médiane de sur-
■ Biologie 2 vie est de huit ans, mais près de 40 % des patients survivent plus de
Morphologie et immunophénotype de la cellule tumorale 2 dix ans, et 73 % d’entre eux meurent d’une autre cause [1] . La MW
Origine de la cellule tumorale 2 est actuellement incurable en dehors d’une stratégie d’allogreffe
Anomalies moléculaires et génétiques 2 de moelle.
Microenvironnement et cytokines 4
■ Diagnostic 4
■ Manifestations cliniques
Manifestations liées à l’infiltration tumorale
4
4
“ Point fort
Manifestations liées aux propriétés physicochimiques de l’IgM 5
Manifestations liées aux spécificités antigéniques de l’IgM 5 La MW est un syndrome lymphoprolifératif B chronique
■ Pronostic, critères de traitement et de réponse au traitement 6 rare défini par l’association d’une IgM monoclonale, quel
■ Diagnostic différentiel 6 que soit son taux, et d’une infiltration médullaire diffuse
■
par des lymphoplasmocytes.
Traitement de la maladie de Waldenström 6
Première ligne 7
Rechute 7
Stratégies thérapeutiques 8
■ Conclusion 9
 Épidémiologie
La MW représente seulement 1 à 2 % des hémopathies malignes
et 6 % des syndromes lymphoprolifératifs B chroniques (SLPC B).
 Introduction Son incidence, estimée à 3,4 par million d’habitants chez l’homme
et à 1,7 chez la femme, augmente fortement avec l’âge jusqu’à
La maladie de Waldenström (MW) est un syndrome lymphopro- 60–69 ans, puis plus lentement au-delà de 70 ans [2] . La médiane
lifératif B chronique rare faisant partie du groupe des lymphomes d’âge au diagnostic est de 72 ans et moins de 1 % des patients sont
lymphoplasmocytaires (LLP) et représentant 1 à 2 % de toutes diagnostiqués avant l’âge de 40 ans [3] . L’étiologie reste inconnue,
les hémopathies malignes. Elle est définie par l’association d’une mais l’existence de formes familiales est décrite depuis longtemps :
infiltration médullaire lymphoplasmocytaire et de la sécrétion il existe pour 20 % des patients atteints de MW d’autres cas de MW
d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale de type M (IgM). La ou de syndromes lymphoprolifératifs B dans la famille [4] . De plus,

EMC - Hématologie 1
Volume 31 > n◦ 4 > novembre 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(20)42362-3

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
13-013-E-10  Maladie de Waldenström
la prévalence des gammapathies monoclonales de signification
indéterminée (GMSI) à IgM atteint 3,2 à 6,3 % dans les familles
de patients ayant une MW alors qu’elle est estimée entre 0,25
et 0,64 % dans la population générale [5] . Le facteur de risque le
plus important de MW est la GMSI à IgM, avec un risque relatif
estimé à 287 [6] . Chez 210 patients avec GMSI à IgM, le risque de
progression vers une hémopathie lymphoïde a été estimé à 2 % par
an durant les dix premières années, puis 1 % par an. Ce risque est
d’autant plus important que le taux d’IgM est supérieur à 15 g/l
et que le ratio de chaînes légères libres (CLL) est anormal. Les
patients évoluent majoritairement vers une MW ou un lymphome
non hodgkinien (LNH) de bas grade.
“ Point fort
Le facteur de risque le plus important de développer une
MW est la présence d’une gammapathie monoclonale à
IgM, avec un risque de progression évalué à 2 % par an
durant les dix premières années puis à 1 % par an.
 Biologie
Morphologie et immunophénotype
de la cellule tumorale
La MW est caractérisée par une infiltration médullaire nodu-
laire, diffuse et/ou interstitielle, constituée majoritairement de
petits lymphocytes mêlés, en proportions variables, à des lym-
phoplasmocytes et des plasmocytes. Cette infiltration représente
10 à 100 % des cellules médullaires, au sein desquelles il est fré-
quent d’observer une augmentation des mastocytes, chez 26 %
des patients [7] . Les cellules lymphoplasmocytaires peuvent être
observées dans le sang périphérique. Au sein des ganglions,
l’architecture est dans la majorité des cas partiellement conser-
vée, avec la présence d’un infiltrat cellulaire monotone et de petite
taille, avec des inclusions intranucléaires PAS+ (corps de Dutcher
de nature immunoglobulinique) et de mastocytes. Dans de plus
rares cas, l’architecture ganglionnaire est totalement détruite, avec
une plus grande proportion de cellules plasmocytaires et/ou de
grandes cellules. L’immunophénotypage des cellules tumorales se
caractérise par l’expression de FMC7, de CD27, des marqueurs
pan-B (CD19, CD20, CD79a et b, CD22) et d’une IgM monoty-
pique de surface restreinte à une chaîne légère kappa ou lambda,
alors que CD5 et CD23 ne sont exprimés que dans une mino-
rité de cas (20 %) et que CD10 n’est que très rarement exprimé
(5 à 10 %). CD19 et CD20 sont exprimés avec une intensité de
fluorescence forte alors que CD22 est faiblement exprimé. Pour
différencier les MW des lymphomes de la zone marginale (LZM),
certains marqueurs peuvent être utiles : les cellules de MW sont
CD25+, CD22 faible et CD103–, tandis que les cellules de LZM
sont CD25–, CD22+ et CD103+ [8, 9] . L’expression de CD24 et/ou
de CD13 par les cellules de MW peut également permettre de dis-
criminer d’une MW des autres SLPC B [10] . Il existe par ailleurs un
composant plasmocytaire CD38+, CD138+, avec une restriction
isotypique kappa ou lambda identique à celle de la population
lymphoïde, ne comportant pas le profil CD19– et CD56+ des cel-
lules plasmocytaires myélomateuses [11] .
Origine de la cellule tumorale
L’origine de la cellule tumorale n’est pas encore parfaitement
élucidée. Dans 95 % des cas, le statut des gènes codant les régions
variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (IGHV) est
dit muté, c’est-à-dire comportant moins de 98 % d’homologie
avec la séquence nucléotidique germinale, sans qu’il soit néan-
moins certain qu’il y ait eu contact antigénique antérieur [12] .
Plusieurs études ont rapporté, par séquençage des gènes IGHV, un
2 EMC - Hématologie
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
biais d’utilisation du répertoire, s’illustrant par une surreprésenta-
tion de la famille IGHV3 et du gène IGHJ4 [13, 14] . À l’issue de leur
différenciation et après le processus d’hypermutation somatique,
les cellules tumorales restent bloquées avant l’étape de commuta-
tion isotypique. Le phénotype des cellules tumorales ainsi que la
nature et la distribution des mutations somatiques suggèrent que
le clone est issu d’une cellule B postcentre germinatif qui pourrait
être un lymphocyte B mémoire IgM+ et/ou IgM+ IgD+ localisé dans
la moelle osseuse [15] . L’étude de leur transcriptome montre une
plus grande proximité avec les lymphocytes B mature qu’avec les
plasmocytes [16] .
“ Point fort
Les mutations récurrentes des gènes MYD88 (90 % des cas)
et CXCR4 (40 %) sont associées à la MW, même si elles ne
sont pas spécifiques, et confèrent un avantage prolifératif
aux cellules. Les patients avec une mutation de CXCR4 ont
une infiltration médullaire et un taux d’IgM monoclonale
plus importants.
Anomalies moléculaires et génétiques
Cytogénétique
Les anomalies chromosomiques détectées par caryotype
conventionnel et/ou hybridation fluorescente in situ sont pré-
sentes dans 45 à 50 % des cas mais sont non spécifiques de la MW.
La délétion d’une partie du bras long du chromosome 6 (del6q)
est l’anomalie la plus fréquente, présente dans 30 à 50 % des
cas et sans signification pronostique particulière [17, 18] . Les autres
anomalies récurrentes rapportées sont : la trisomie 18 (13 %), la
del13q14 (13 %), la trisomie 4 (8 %), la del17p13 (région délétée
comportant le gène TP53 ; 8 %), la del11q22 (ATM ; 7 %) et la
trisomie 12 (4 %) [19] . Les translocations représentent 35 % des
anomalies chromosomiques mais seules 2 % impliquent les gènes
IGH ou IGL. Aucune de ces anomalies n’est spécifique de la MW,
mais leur fréquence est différente de celle des autres SLPC B. La
délétion del6q et la trisomie 4 sont plus fréquentes dans la MW, la
délétion del13q dans les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC)
et le myélome multiple (MM), et les translocations impliquant
IGH dans le MM. Un impact pronostique de ces anomalies n’a été
rapporté que pour la délétion del17p, associée à une survie sans
progression (SSP) plus courte, de 18,7 mois versus 30 mois [19] .
L’utilisation de puces génomiques de type single nucleotide
polymorphism (SNP)-array ou hybridation génomique compara-
tive (comparative genomic hybridization [CGH])-array a permis
d’identifier deux gènes suppresseurs de tumeurs situés sur le
6q, potentiellement impliqués dans la pathogenèse de la MW :
BLIMP1 (qui code la protéine PRDM1) en 6q21 et TNFAIP3 en
6q23 [20] .
Mutation de MYD88
Une mutation somatique récurrente (MYD88 L265P) a été iden-
tifiée dans les cellules tumorales de plus de 90 % des cas de
MW [21] . Elle a été décrite initialement dans les lymphomes B dif-
fus à grandes cellules (LBDGC) de type ABC (cellules B activées ;
40 %) alors qu’elle reste rare dans le sous-groupe GCB (cellules B
du centre germinatif) et qu’elle est présente dans 70 % des lym-
phomes du système nerveux central (SNC) [22] . Cette mutation,
absente dans les cellules de myélome, est exprimée chez 10 % des
LZM et 2 à 3 % des LLC, principalement IGHV-mutées [23] . Elle
représente donc un marqueur sensible de la MW et une possible
cible thérapeutique. Enfin, elle est présente chez plus de 70 % des
patients avec GMSI IgM. Les mutations décrites ne se limitent pas
à la mutation L265P. Dans la MW, les autres mutations de MYD88
décrites comprennent S219C, M232T et S243N, également obser-
vées dans les LBDGC.
 Maladie de Waldenström  13-013-E-10

m
ic
ro
-e
IL-6R

nv
IL-6

iro
TLRs/IL-1R

n
ne
IL-6

m
IL-6

en
t
IL6ST
MYD88
HCK

BTK BTK PIL3R2

IRAK4 PLCγ

IRAK1 PI3K

TRAF6
PKC
TAK1
TA
B 1 B2
TA
AKT

NEMO ERK1/2
IKKα IKKβ HCK

mTOR
α
IKB
5
p6 IL-6
p50

croissance
survie

p50 p65

Figure 1. Signalisation de MYD88 muté dans la maladie de Waldenström (d’après [24] ). TLR : toll-like receptor ; IL : interleukine ; MYD : myeloid differentiation ;
BTK : Bruton’s tyrosine kinase ; IRAK : IL-1β receptor-associated kinase ; TRAF6 : TNF receptor-associated factor 6 ; TAK : TGF-β associated kinase ; TAB : TAK1-binding
proteins ; NEMO : NF-KB essential modulator ; IKK : IKB kinase ; PIK : phosphoinositide kinase ; Pi3K : phosphoinositide 3-kinase ; AKT (ou PKB) : protéine kinase
B ; mTor : mechanistic target of rapamycin ; HCK : hemopoietic cell kinase ; PLC : phospholipase C ; PKC : protéine kinase C.

MYD88 est une molécule adaptatrice jouant un rôle dans
la signalisation des récepteurs toll-like (TLR) et du récepteur à
l’interleukine 1 (IL-1R) (Fig. 1). Le recrutement de MYD88 par
les TLR passe par la voie de la Bruton tyrosine kinase (BTK).
Après l’activation des récepteurs, MYD88 est recrutée et se lie
avec IRAK4, IRAK1 et IRAK2 pour former un complexe appelé
« myddosome » qui active ensuite la signalisation du nuclear
factor-kappa B (NF-␬B). Les inhibiteurs de MYD88 diminuent la
phosphorylation d’IRAK1 et de la protéine I␬B␣ inhibitrice de
NF-␬B, et diminuent la survie des cellules tumorales MYD88
mutées, confirmant l’importance de NF-␬B dans la survie et la
croissance des cellules tumorales [21] . La mutation de MYD88
peut aussi favoriser la transcription de la kinase HCK, membre
de la famille des kinases SRC, qui peut aussi être activée par
l’IL-6, dont la transcription peut elle-même être activée par
MYD88 muté [25] . HCK contribue à la croissance et à la survie
des cellules de MW via BTK et l’activation des voies de signa-
lisation PI3K/AKT et MAPK/ERK. Enfin, l’absence de mutation
de MYD88 chez des patients atteints de MW asymptomatique
est associée à une progression vers une maladie symptoma-
tique plus précoce [26] et, selon certaines études, une moindre
réponse au traitement et une SSP et une survie globale (SG)
inférieures [27, 28] .
Mutation de CXCR4
La présence d’une mutation, de type non-sens ou insertion-
délétion (indel), dans le gène CXCR4 a été rapportée dans 30 à
40 % des MW. Elle représente ainsi le second site de mutation le
plus fréquent après MYD88. CXCR4 est un récepteur de chimio-
kine impliqué dans la survie, la migration et l’adhésion au stroma
des cellules de MW par l’intermédiaire de son interaction avec son
ligand CXCL-12 (également appelé SDF-1, pour stromal cell- deri-
ved factor 1) [29] . Ces mutations activatrices sont responsables d’un
défaut d’internalisation du récepteur et donc de son activation
persistante, qui confère un avantage de prolifération et de survie
aux cellules de MW. Plus de 40 mutations différentes de CXCR4
ont déjà été décrites dans la MW [30] . La plus fréquente est la muta-
tion non-sens CXCR4S338X . L’emplacement de ces mutations (dans
la portion C-terminale de la protéine) est identique à celui des
mutations observées au cours du syndrome de WHIM (warts, hypo-
gammaglobulinemia, infections, myelokathexis). Les patients avec
mutations de MYD88 et de CXCR4 ont moins d’adénopathies,
mais une infiltration médullaire plus marquée et un taux d’IgM
plus élevé [31, 32] , soulignant le rôle de CXCR4 dans l’adressage
médullaire (homing). L’impact de ces mutations sur la réponse
à certains traitements et sur la SG reste controversé. Il n’a pas
été clairement rapporté jusqu’à présent de différence significative

EMC - Hématologie 3

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
13-013-E-10  Maladie de Waldenström

Tableau 1.
Critères de diagnostic différentiel des gammapathies de signification indéterminée (GMSI) IgM et de la MW asymptomatique et symptomatique.
MW symptomatique MW asymptomatique GMSI IgM symptomatique GMSI IgM asymptomatique
IgM sérique + + + +
Infiltration médullaire en morphologie + + – –
Symptômes liés à l’infiltration tumorale + – – –
Symptômes liés à l’IgM + – + –

IgM : immunoglobuline M ; MW : maladie de Waldenström.

entre les MW à CXCR4 muté versus non muté [33–35] . Néanmoins, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103–, éventuellement associée à un
deux études ont démontré l’impact défavorable des mutations composant plasmocytaire CD38+ CD138+ et à une mutation
non-sens, et plus précisément de la mutation CXCR4S338X , sur la MYD88 L265P.
réponse à l’ibrutinib et la SSP sous ibrutinib [36, 37] . Enfin, un délai Dans certains cas, l’IgM peut migrer dans la région bêta de
de réponse plus long au traitement par ibrutinib a été rapporté l’électrophorèse du fait de sa conformation pentamérique. Il arrive
par plusieurs équipes en cas de mutation de CXCR4 [34, 36, 38] . que deux composants monoclonaux de type IgM soient mis en
évidence (environ 5 % des cas), qui correspondent soit à deux
Mutation de TP53 formes différentes (monomérique et pentamérique) d’une même
IgM, soit à une vraie biclonalité. La technique néphélométrique
L’incidence et les conséquences fonctionnelles des mutations de dosage pondéral de l’IgM ne doit pas être utilisée pour suivre
de TP53 ont été rapportées dans une cohorte de 125 patients l’évolution de l’IgM, du fait d’une variabilité trop importante.
non traités auparavant [39] . Une mutation est présente dans 7 %
des cas de MW et associée à une délétion del17p dans 58 % des
cas. Les altérations de TP53 (mutations et/ou délétions) sont asso-
ciées à davantage d’anomalies génomiques et des SG et SSP plus
courtes, ainsi que déjà démontré dans d’autres hémopathies lym-
“ Point fort
phoïdes. Des données in vitro et chez quelques patients suggèrent
une efficacité de l’ibrutinib en cas d’altérations de TP53 [39, 40] . La manifestation clinique la plus fréquente est une anémie
normochrome et normocytaire.
Microenvironnement et cytokines
Le microenvironnement médullaire joue un rôle impor-
L’évaluation biologique de routine initiale comporte : hémo-
tant dans la croissance tumorale des cellules de MW [41] .
gramme, fonction rénale, tests hépatiques et d’hémostase, dosage
L’augmentation des mastocytes, rapportée dans d’autres cancers
de la bêta-2 microglobuline, tests urinaires (électrophorèse, immu-
tels que la LLC, le lymphome de Hodgkin ou des cancers solides,
nofixation et protéinurie des 24 heures), sérologies du VHB et
en est un exemple. Les mastocytes peuvent exprimer à leur surface
du VHC. L’anomalie biologique la plus fréquente est une ané-
le ligand de CD40 (CD40L), qui stimule la prolifération lympho-
mie normochrome et normocytaire, présente dans 60 % des cas.
cytaire B et la sécrétion d’Ig. Dans la MW, les mastocytes infiltrent
Une hyperlymphocytose modérée peut être observée dans de rares
les agrégats tumoraux médullaires ou se disposent en couronne
cas. Les tests hépatiques et rénaux mettent rarement en évidence
à leur pourtour et expriment constitutivement le CD40L, sou-
des anomalies liées à une infiltration tumorale, à une amylose
tenant ainsi la croissance tumorale [42] . De plus, les cellules de
ou à une cryoglobuline. L’étude de l’hémostase révèle souvent
MW produisent du CD27 soluble (sCD27), qui stimule lui-même
un allongement du temps de thrombine ou une thrombopa-
l’expression du C40L sur les mastocytes [43] . Par ailleurs, l’IL6,
thie témoignant d’une interaction de l’IgM avec les facteurs de
cytokine pro-inflammatoire produite par les cellules médullaires
la coagulation. Les examens urinaires mettent en évidence dans
stromales, se fixe sur les cellules tumorales et active la signa-
60 % des cas une protéinurie faite de CLL, en général inférieure à
lisation JAK-STAT3. Cette activation est elle-même responsable
1 g/24 heures, qu’il n’est pas nécessaire de suivre régulièrement.
d’une stimulation de la production d’IL6, qui explique la pré-
Enfin, il est fréquent que la MW soit associée à un syndrome
sence fréquente d’un syndrome inflammatoire biologique dans
inflammatoire biologique, qui peut justifier le dosage de la CRP
la MW. La localisation médullaire des cellules de MW est quant
au diagnostic.
à elle en partie régulée par les cellules stromales médullaires qui
L’évaluation sera complétée en fonction d’éventuels points
produisent la chimiokine CXCL12. CXCL12 se fixe sur le récep-
d’appel cliniques (dosage des CLL circulantes si suspicion
teur CXCR4 exprimé à la surface des cellules tumorales et l’axe
d’amylose, recherche d’anticorps anti-MAG (anti-myelin-
CXCL12-CXCR4 garantit la migration et l’adhésion des cellules
associated glycoprotein) si neuropathie, cryoglobuline, etc.).
tumorales aux cellules stromales médullaires [29] .
Les critères diagnostiques respectifs des GMSI IgM et des MW
sont rappelés dans le Tableau 1 [45] .

 Diagnostic
La présence d’une IgM monoclonale est nécessaire au diagnos-
 Manifestations cliniques
tic de MW mais non suffisante, car elle peut être observée dans
Les manifestations cliniques sont liées soit à l’infiltration tumo-
d’autres SLPC B (LLC, LZM, etc.) et dans les GMSI.
rale, soit aux propriétés physicochimiques ou autoanticorps de
Les critères du diagnostic de MW ont été mis à jour en 2016
l’IgM et sont résumées dans le Tableau 2 [46–48] . De 30 à 50 % des
lors du 8e Atelier international sur la MW [44] . Ils s’appuient sur
patients ont une maladie indolente sans manifestation clinique
des examens sériques : électrophorèse des protéines et immuno-
particulière au diagnostic.
fixation sériques ; et des examens médullaires : myélogramme
avec cytométrie de flux et recherche de mutation MYD88, biopsie
ostéomédullaire avec analyse immunohistochimique. Manifestations liées à l’infiltration tumorale
Le diagnostic repose sur la détection d’une IgM monoclonale
sérique, quel que soit son taux, et d’une infiltration médullaire dif- L’atteinte médullaire est responsable de cytopénies, dont la
fuse par des petits lymphocytes à différenciation plasmocytaire, plus fréquente est l’anémie, et environ 20 % des patients ont
représentant 10 % ou plus des cellules médullaires et de phéno- un syndrome tumoral ganglionnaire ou splénique. L’atteinte
type IgM+, CD5–/+, CD10–/+, CD19+, CD20+, CD22+, CD23–/+, d’autres organes est observée chez environ 5 % des patients

4 EMC - Hématologie

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.

Tableau 2.
Manifestations cliniques observées au cours de la maladie de
Waldenström.
Cause, nature Symptômes
Signes généraux Fièvre, sueurs nocturnes
Amaigrissement, altération de l’état
général
Infiltration tumorale Cytopénies
Adénopathies, organomégalie
Infiltration extraganglionnaire rare
(rénale, hépatique, neurologique, etc.)
IgM sérique : propriétés Syndrome d’hyperviscosité
physicochimiques Troubles de l’hémostase (Willebrand
acquis)
Cryoglobuline de type I
Dépôts : amylose AL ou dépôts de l’IgM
complète
IgM sérique : spécificités Neuropathies périphériques (anti-MAG en
antigéniques premier lieu)
Cryoglobuline de type II
Maladie des agglutinines froides
IgM : immunoglobuline M ; MAG : myelin associated glycoprotein.
(poumon, peau, rein, tube digestif, SNC). L’atteinte du SNC est
exceptionnelle (syndrome de Bing-Neel) et liée à une infiltration
lymphoplasmocytaire du SNC, soit de façon diffuse, soit sous
forme tumorale. Elle est associée à des manifestations neurolo-
giques multiples et hétérogènes : troubles de l’équilibre (48 %),
atteinte des paires crâniennes (36 %), altération de l’état général
(27 %), troubles des fonctions cognitives (27 %), troubles sensitifs
(25 %) ou encore atteinte motrice (14 %) [49] . L’association d’une
urticaire à des douleurs osseuses et/ou articulaires et des signes
généraux constitue le syndrome de Schnitzler.
Manifestations liées aux propriétés
physicochimiques de l’IgM
Syndrome d’hyperviscosité
Le syndrome d’hyperviscosité est une complication classique de
la MW, du fait du caractère pentamérique de l’IgM. Il est rapporté
chez 15 % des patients au diagnostic. Un taux d’IgM supérieur à
30 g/l est un facteur de risque mais il existe une grande varia-
bilité individuelle. Les signes cliniques d’hyperviscosité sont :
céphalées, troubles visuels, épistaxis et hémorragies rétiniennes
au minimum, et peuvent évoluer vers d’authentiques troubles
de la conscience, déficits moteurs ou dysfonction cardiaque. La
viscosité sanguine pouvant être élevée chez des patients asymp-
tomatiques, sa mesure ne représente pas un examen utile au
diagnostic. Le fond d’œil permet de faire le diagnostic en mettant
en évidence des veines tortueuses, des exsudats, des hémorragies
et un œdème papillaire [50] . De ce fait, les transfusions globu-
laires doivent être évitées au maximum chez les patients ayant
un taux d’IgM élevé, et réalisées seulement après échanges plas-
matiques chez les patients ayant un syndrome d’hyperviscosité.
Les échanges plasmatiques doivent être institués en urgence
et sont efficaces pour diminuer rapidement le taux des IgM,
dont 80 % sont intravasculaires et pour lesquelles il n’y a
pas de relargage tissulaire (diminution du taux d’IgM de 35 %
après un échange). Un traitement de l’hémopathie doit être ins-
tauré de façon concomitante pour contrôler de façon durable la
maladie.
Cryoglobuline de type I, interaction
protéine-protéine, dépôts tissulaires
Une cryoglobuline de type I symptomatique est retrouvée chez
5 % seulement des patients au diagnostic alors que la recherche
d’une cryoglobulinémie est positive dans 20 % des cas. Les symp-
tômes sont la conséquence de la précipitation de l’IgM au froid,
qui entraîne une altération de la circulation sanguine au sein
des petits vaisseaux. Une interaction protéine-protéine peut être
EMC - Hématologie
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Maladie de Waldenström  13-013-E-10
“ Point fort
Outre les manifestations cliniques témoignant de la masse
tumorale (cytopénies, adénopathies et organomégalie),
les symptômes peuvent être secondaires à une activité
autoanticorps de l’IgM monoclonale (anticorps anti-MAG
et neuropathie, cryoglobuline de type II et vascularite,
etc.) ou encore aux propriétés physicochimiques de l’IgM
monoclonale (hyperviscosité, cryoglobuline de type I,
troubles de l’hémostase, etc.).
observée, essentiellement avec les facteurs de la coagulation (II,
VIII, facteur Willebrand) ou avec les plaquettes, responsable d’un
syndrome hémorragique avec allongement du temps de saigne-
ment. La maladie de Willebrand acquise est une des complications
classiques du syndrome d’hyperviscosité du fait des forces de
cisaillement qui clivent les multimères de facteur Willebrand.
Rarement, l’IgM complète peut se déposer dans différents tis-
sus : dépôts rénaux avec atteinte glomérulaire, nodules cutanés,
dépôts digestifs avec diarrhée et malabsorption. Enfin, la MW se
complique dans 2 % des cas environ d’une amylose AL.
“ Point fort
Le syndrome d’hyperviscosité est une urgence théra-
peutique et doit être suspecté et recherché en cas de
céphalées, d’épistaxis ou de troubles neurologiques chez
des patients avec un taux d’IgM supérieur à 30 g/l.
Manifestations liées aux spécificités
antigéniques de l’IgM
L’IgM monoclonale peut reconnaître des déterminants antigé-
niques des nerfs périphériques, des autres immunoglobulines et
des globules rouges [51] .
Activité dirigée contre les déterminants
antigéniques du nerf périphérique
Environ 20 % des patients développent une neuropathie péri-
phérique. Il s’agit dans la majorité des cas d’une neuropathie
chronique progressive, symétrique, distale [52] . Il existe dans deux
cas sur trois une activité de l’IgM dirigée contre des antigènes
du nerf, incluant la glycoprotéine associée à la myéline (MAG,
50 % des patients), le sulfatide, la chondroïtine sulfate C, les
protéines du cytosquelette (vimentine, tubuline) et plusieurs gan-
gliosides : GM1 ± GD1b, GQ1b, GD1 (20 % des patients). La
neuropathie anti-MAG est la plus fréquente. Elle est chronique,
progressive, ataxiante et démyélinisante, avec une augmentation
marquée des temps de latence distale à l’EMG. Sa progression
est le plus souvent lente, avec une atteinte initialement sen-
sitive (paresthésies, crampes, douleurs) et des troubles de la
sensibilité profonde (ataxie), et plus tardivement une atteinte
motrice possible. Le traitement est nécessaire si la neuropathie
est invalidante ou évolutive et repose en premier lieu sur le
rituximab (monothérapie ou association). La neuropathie avec
anticorps anti-GM1 est une neuropathie multifocale motrice avec
présence de blocs de conduction. Le traitement repose sur la
perfusion d’immunoglobulines à fortes doses. Une autre neuro-
pathie démyélinisante est le syndrome de CANOMAD (chronic
ataxic neuropathy, ophtalmoplegia, monoclonal M protein, cold agglu-
tinins and disialosyl antibodies) qui est une affection rare. Chez
30 % des patients avec neuropathie périphérique, aucune acti-
vité de l’IgM vis-à-vis des antigènes connus ne peut être mise en
5
13-013-E-10  Maladie de Waldenström

évidence. Il faut rechercher une autre cause de neuropathie Tableau 3.

(dépôts endoneuraux d’IgM, cryoglobuline, amylose, infiltration Critères de réponse définis lors du 6e Atelier international sur la MW en
tumorale, etc.) [52] . 2013.
Catégorie de réponse Définition
Cryoglobuline de type II, activité agglutinines
Réponse complète Taux d’IgM sérique normal et
froides, autres spécificités disparition de l’IgM monoclonale en IF
Une activité de l’IgM dirigée contre les IgG polyclonales est Disparition de l’infiltration médullaire
responsable d’une cryoglobuline de type II avec activité facteur à la BOM et au myélogramme
rhumatoïde et manifestations cliniques à type de vasculite des Disparition du syndrome tumoral
petits vaisseaux. L’IgM peut également reconnaître des antigènes Très bonne réponse partielle Diminution de plus de 90 % du taux
associés aux globules rouges (I, i) à des températures inférieures à sérique d’IgM
37 ◦ C et être responsable, chez moins de 10 % des patients, d’une Disparition du syndrome tumoral
anémie hémolytique de type agglutinines froides associée à des Absence de nouveaux symptômes
troubles vasomoteurs (maladie de Raynaud, acrocyanose, etc.) [53] . Réponse partielle Diminution entre 50 et 90 % du taux
Rarement l’IgM peut reconnaître des déterminants antigéniques sérique d’IgM
du glomérule, de la peau ou de la rétine, et être respectivement Diminution du syndrome tumoral
responsable d’une glomérulonéphrite, d’un pemphigus ou d’une Absence de nouveaux symptômes
rétinite [51] . Réponse mineure Diminution entre 25 et 50 % du taux
sérique d’IgM
Absence de nouveaux symptômes
 Pronostic, critères de traitement Maladie stable Diminution ou augmentation
inférieure à 25 % du taux sérique d’IgM
et de réponse au traitement Stabilité du syndrome tumoral
Absence de nouveaux symptômes
Différents scores pronostiques ont été développés. L’index Maladie progressive Augmentation supérieure ou égale à
pronostique international (international staging system for Waldens- 25 % du taux sérique d’IgM
tröm macroglobulinaemia [ISSWM]), incluant un âge supérieur à 65 et/ou progression des symptômes
ans, un taux d’hémoglobine (Hb) inférieur ou égal à 11,5 g/dl, cliniques liés à la maladie
de plaquettes (plq) inférieur ou égal à 100 G/l, d’IgM supérieur
à 70 g/l et de bêta-2 microglobuline supérieur à 3 mg/l, est le plus IF : immunofixation ; IgM : immunoglobuline M ; BOM : biopsie ostéomédul-
laire.
solidement validé et le plus utilisé [54] . L’absence de mutation de
MYD88 est un facteur pronostique de progression plus précoce
vers une maladie symptomatique [26] . Les mutations CXCR4 non- maladie des agglutinines froides symptomatique, amylose AL,
sens sont associées à une moins bonne réponse et à une moins etc.).
bonne SSP sous ibrutinib [32, 36] . Les anomalies de TP53 (délétion D’après les recommandations élaborées lors du 6e Atelier inter-
et/ou mutation) sont responsables d’une SG plus courte. national sur la MW, les critères de réponse sont fondés sur les
résultats des examens sériques, médullaires et scanographiques,
et sont résumés dans le Tableau 3 [56] . En pratique clinique et en

“ Point fort dehors des essais thérapeutiques, l’évaluation médullaire n’est pas
réalisée systématiquement.
Enfin, il faut souligner que les délais de réponse peuvent être
particulièrement longs dans cette affection et il n’est pas rare que
Seuls les patients symptomatiques doivent être traités.
les réponses surviennent ou se complètent après la fin du traite-
ment.

Il n’y a pas d’indication à traiter un patient asymptomatique,

même en cas de taux élevé d’IgM, le délai médian de progression
étant de sept ans [55] . Les facteurs pronostiques d’évolution pré-
coce en maladie symptomatique nécessitant un traitement sont
un taux d’IgM supérieur ou égal à 45 g/l, de bêta-2-microglobuline
supérieur ou égal à 4 mg/l ou d’albumine inférieur ou égal à 35 g/l,
ou une infiltration médullaire supérieur ou égal à 70 % [26] . En pré-
sence de l’un de ces facteurs, le risque de progression à deux ans
est supérieur à 60 %.
Les critères de traitement sont :
• la présence de signes généraux (sueurs, fièvre, altération de l’état
général) ;
• les cytopénies : taux d’Hb inférieur à 10 g/dl ou de plaquettes
inférieur à 100 G/l ;
• une masse tumorale symptomatique ou volumineuse ;
• une activité délétère de l’IgM (syndrome d’hyperviscosité, cryo-
globuline symptomatique, neuropathie périphérique sévère,
 Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel le plus difficile est le LZM splénique :
une expression forte du CD22, l’absence d’expression du CD13,
de BCL2 et la présence d’une délétion 7q21 aident au diagnos-
tic de LZM splénique. Le diagnostic de myélome IgM repose
sur une infiltration médullaire purement plasmocytaire, CD138+,
CD20–, la présence de lacunes osseuses et d’une translocation
(11;14)(q13;q32) et ne pose généralement pas de vraie difficulté.
Le diagnostic différentiel avec les LNH du tissu lymphoïde asso-
cié aux muqueuses (mucosa-associated lymphoid tissue [MALT]) et
les LZM ganglionnaires est facile. Les localisations des LNH du
MALT sont extraganglionnaires, avec une atteinte médullaire très
inconstante. Pour les LZM ganglionnaires, l’histologie est discri-
minante.

 Traitement de la maladie
“ Point fort de Waldenström
Le régime de traitement le plus fréquemment utilisé en Un scanner cervico-thoraco-abdominopelvien avec injection de
première ligne est le rituximab, le cyclophosphamide et la produit de contraste doit être réalisé avant l’instauration du trai-
dexaméthasone (RCD). tement. La tomographie par émission de positons-scanner n’est
pas recommandé.

6 EMC - Hématologie

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.

“ Point fort
Dans un avenir proche, le traitement sera possiblement
adapté au statut mutationnel de CXCR4.
Première ligne
Rituximab et association rituximab,
cyclophosphamide et dexaméthasone (RCD)
Les cellules de la MW expriment à leur surface le CD20, fai-
sant du rituximab (R) un composant majeur de son traitement,
en association avec d’autres molécules. En monothérapie, le taux
de réponse globale au rituximab est modéré, estimé à 52 % chez
des patients en première ligne ou déjà traités auparavant [57] . La
tolérance est bonne, en dehors d’un risque d’augmentation de
l’IgM chez 30 % des patients (appelée effet flare) en début de trai-
tement, qui peut durer pendant quatre mois et ne préjuge pas
de l’efficacité ou non du traitement [58] . Le rituximab doit donc
être utilisé avec précaution chez des patients ayant un taux élevé
d’IgM ou un syndrome d’hyperviscosité patent et son administra-
tion est en général repoussée à la cure suivante en cas de pic d’IgM
supérieur à 40 g/l. La réponse est lente, avec un délai moyen de
quatre mois. L’usage du rituximab en monothérapie est réservé
aux patients très fragiles ou très cytopéniques (car il est dénué de
toxicité hématologique), ou dans un contexte de manifestation
dysimmunitaire satellite de la MW (notamment la neuropathie
anti-MAG).
Les résultats de l’association rituximab-cyclophosphamide-
dexaméthasone (RCD) ont été rapportés pour la première fois en
2007 chez 72 patients traités en première ligne, et mis à jour en
2015 [59, 60] . Le taux de réponse globale et la SSP médiane étaient
respectivement de 83 % et de 35 mois. Le délai de réponse médian
était de 4,1 mois et seuls 9 % des patients ont développé une neu-
tropénie de grade 3. Ce schéma est actuellement l’un des plus
utilisés dans la prise en charge en première ligne de la MW en
raison de son efficacité et de son faible taux de toxicité.
Bendamustine et rituximab (BR)
La bendamustine est une bonne alternative thérapeutique.
Deux études visant à évaluer l’association de rituximab et de ben-
damustine, l’une par comparaison au RCD, l’autre avec BR seul,
ont montré de façon concordante un taux de réponse globale
élevé, respectivement de 95 et 97 %, et une SSP à deux ans de
88 et 97 % [61, 62] . L’essai comparatif suggérait une tendance à
l’augmentation de la SSP dans le bras BR versus RCD et les réponses
obtenues étaient indépendantes du statut mutationnel de MYD88
et CXCR4 [62] . Les réponses pouvaient se compléter après la fin
du traitement. L’administration de quatre cycles de BR est proba-
blement suffisante pour une grande majorité de patients [61] . Les
principaux effets secondaires sont hématologiques, avec notam-
ment 38 % et 16 % de neutropénies et thrombopénies au long
cours. Le profil de toxicité de l’association BR est donc moins
favorable que celui du RCD. Enfin, l’essai randomisé évaluant
l’intérêt d’un traitement d’entretien par R des patients répon-
deurs à BR n’a montré qu’une augmentation non significative
de la SSP après traitement d’entretien (médiane 101 mois contre
83 mois). Il confirme en revanche, pour l’ensemble des patients,
l’obtention d’une SSP médiane de 65,3 mois (données présentées
sous forme de résumé) [63] . Ce régime est donc de plus en plus uti-
lisé en première ligne chez les patients qui n’ont que peu ou pas
de comorbidités et/ou ayant un syndrome tumoral important.
Bortézomib
Le bortézomib est un inhibiteur réversible du protéasome cou-
ramment utilisé dans le mélome. Dans la MW, il a donné lieu
chez 26 patients en première ligne thérapeutique, en combinai-
son avec le rituximab, à un taux de réponse globale de 88 %,
EMC - Hématologie
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Maladie de Waldenström  13-013-E-10
avec une SSP à cinq ans de 57 % [64] . La combinaison du borté-
zomib au rituximab et à la dexaméthasone (BDR) offre le bénéfice
d’une activité synergique et rapide. Chez 59 patients traités en pre-
mière ligne, la SSP médiane a été de 43 mois [65] . Le délai médian
d’obtention d’une réponse est compris entre 1,5 et trois mois [66] .
Le développement d’une neuropathie périphérique est rapporté
dans 46 % des cas, dont 7 % de grade supérieur à 3 (pour des sché-
mas de bortézomib intraveineux, classiquement plus pourvoyeurs
de neuropathie que les schémas sous-cutanés). Au dernier suivi,
toutes les neuropathies étaient soit résolutives, soit de grade 1.
Une étude européenne de phase 3 est en cours afin de comparer
le RCD seul au RCD avec bortézomib. Le bortézomib en première
ligne est réservé aux situations d’urgence thérapeutique, en raison
de sa rapidité d’action, ou chez les patients jeunes afin d’éviter
l’utilisation des alkylants ou des analogues nucléosidiques. Il faut
néanmoins souligner qu’il ne dispose pas à ce jour d’autorisation
de mise sur le marché (AMM) en France dans la MW.
Chlorambucil
Le traitement de la MW a longtemps reposé sur le chlorambu-
cil administré en continu ou en discontinu. Le taux de réponse
globale est modeste, estimé à 38 % avec une SSP médiane de
27 mois [67] . Le chlorambucil est bien toléré à court terme mais
associé à un risque de développer une néoplasie secondaire,
de type syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë ou cancer
solide, qui atteint 20 % des cas [67] . Dans l’essai randomisé pros-
pectif comparant chlorambucil et fludarabine, le risque lié au
chlorambucil était ainsi nettement plus élevé que celui lié à la
fludarabine (3,7 %) [67] . La réponse aux alkylants est lente, le délai
d’obtention d’une réponse étant de quatre à six mois. De nos
jours, le chlorambucil est réservé aux patients très fragiles, qui
ne peuvent bénéficier des régimes thérapeutiques de référence, et
le plus souvent associé au rituximab.
Échanges plasmatiques
Les échanges plasmatiques sont un traitement symptomatique
de certaines complications de la MW. Ils sont proposés en urgence
en cas de syndrome d’hyperviscosité et peuvent également l’être
en cas d’interaction protéines-protéines, de cryoglobuline ou de
maladie des agglutinines froides symptomatiques avec manifes-
tations cliniques graves nécessitant une diminution rapide du
contingent monoclonal. Ils permettent de diminuer rapidement
le taux des IgM, dont 80 % sont intravasculaires et pour lesquelles
il n’y a pas de relargage tissulaire. Un seul échange plasmatique
diminue le taux d’IgM de 35 % et la viscosité plasmatique de
50 %. Ils doivent toujours être complétés par un traitement de
l’hémopathie afin d’obtenir une diminution durable de la pro-
duction de l’IgM de façon concomitante.
Rechute
Pour les patients en rechute, le traitement antérieur peut être
de nouveau proposé si la durée de la première réponse a été
supérieure à deux ans. Dans le cas contraire, un changement de
molécule est justifié.
Inhibiteurs de BTK
L’ibrutinib est un inhibiteur sélectif et réversible de BTK large-
ment utilisé dans la LLC. Dans la MW, trois études ont rapporté
son efficacité chez des patients en rechute ou réfractaires ou en
première ligne [33, 34, 38] . L’étude randomisée de phase 3 INNO-
VATE, chez des patients traités en première ligne ou en rechute,
a montré chez les 75 patients qui avaient reçu l’association de
rituximab et d’ibrutinib une SSP à 30 mois de 82 %, contre 28 %
pour le rituximab seul, avec un délai médian de réponse éva-
lué à deux mois [34] . Les effets secondaires les plus fréquemment
rapportés avec l’ibrutinib sont les diarrhées, les arthralgies, les
cytopénies et l’hypertension artérielle. L’incidence d’un saigne-
ment majeur ou d’une fibrillation auriculaire est d’environ 5 %
pour chacun des deux événements. Le traitement est administré
par voie orale jusqu’à intolérance ou progression, ce qui représente
un coût important. Actuellement, l’ibrutinib dispose en France
7
13-013-E-10  Maladie de Waldenström

d’une AMM dans la MW en rechute, ou en première ligne chez Tableau 4.

des patients non éligibles à une immuno-chimiothérapie. Réponse globale et survie sans progression observées avec les régimes
thérapeutiques fréquemment utilisés.
Analogues des purines Traitement Réponse Survie sans Références
Les analogues des purines, tels que la fludarabine ou la cla- globale (%) progression
dribine, peuvent être utilisés. L’association de fludarabine et de Rituximab 52 NR [57]

rituximab a donné lieu chez des patients traités en première RCD 83 Médiane : 35 mois [60]
ligne ou en rechute à un taux de réponse globale de 95 %, avec [61]
BR 97 À 24 mois : 97 %
une SSP de 51 mois et un délai de réponse médian de quatre
[65]
mois [68] . L’association de fludarabine et de cyclophosphamide BDR 85 Médiane : 43 mois
[67]
(FC) par voie intraveineuse a permis d’obtenir 77 % de réponses Chlorambucil 38 Médiane : 27 mois
dans une population de 49 patients en première ligne ou en Rituximab-ibrutinib 92 À 30 mois : 82 % [34]

rechute [69] . L’association rituximab, fludarabine et cyclophos-
phamide (RFC) a été testée chez 43 patients en première ligne
ou en rechute, avec 79 % de réponses globales (y compris les
réponses mineures), 18,6 % de réponses complètes (RC) et une
survie sans événement médiane à 50,1 mois, au prix d’une toxi-
cité hématologique sévère, avec des cytopénies prolongées dans
un tiers des cas et trois cas de syndromes myélodysplasiques chez
des patients ayant reçu antérieurement des agents alkylants [70] .
L’association RFC avec administration de FC par voie orale a été
par la suite rapportée par la FILO (French Innovative Leukemia
Organization) chez 82 patients, naïfs ou en rechute, avec une
un taux de réponse globale de 85,4 % et de SSP à quatre ans
de 67 % [71] . La toxicité des analogues des purines est impor-
tante : cytopénies profondes et prolongées pouvant compromettre
le prélèvement de cellules souches hématopoïétiques ; lymphopé-
nies CD4 profondes imposant une prophylaxie systématique de
la pneumocystose et des infections à herpèsvirus. De plus, une
augmentation de l’incidence des syndromes myélodysplasiques
et des leucémies a été rapportée avec l’association fludarabine et
cyclophosphamide. Les schémas RF et RFC ne sont plus proposés
en première ligne, du fait du meilleur profil de tolérance des asso-
ciations BR et RDC, mais ils peuvent se discuter en seconde ligne
chez des sujets jeunes.
Autogreffe et allogreffe
La plus grande série d’autogreffes rapportée dans la littérature
est celle de l’EBMT (European Group for Blood and Marrow Trans-
plantation) en 2010 [72] . Parmi les 158 patients autogreffés, les
taux de SSP et de SG étaient de 40 % et 68,5 % à cinq ans et la
mortalité liée à la greffe était de 3,8 %. À noter que dix patients
ont développé une néoplasie secondaire, soit un taux d’incidence
cumulative à cinq ans de 8,4 %. Enfin, le caractère chimioréfrac-
taire de la maladie et/ou un traitement par plus de trois lignes
avant la greffe étaient deux facteurs clairement associés à une
diminution de la SG. L’autogreffe est réservée à des patients jeunes
ayant rechuté après des traitements comprenant alkylants, ana-
logues de purines, inhibiteurs du protéasome et ibrutinib. Son
indication doit être discutée auprès de centres experts.
L’effet allogénique de la greffe contre la tumeur a été démon-
tré par l’obtention de RC et de guérisons chez des patients ayant
subi un conditionnement d’intensité réduite, dénué d’effet anti-
tumoral avéré [73] . Par ailleurs, le développement d’une maladie
chronique du greffon contre l’hôte est associé à une meilleure
SSP [73] . L’allogreffe permet d’obtenir un taux de SSP à cinq ans
entre 46 et 58 %, selon les séries, et une SG à cinq ans entre 52 et
67 %, avec plateau de la SG après cinq ans [74–76] . La mortalité liée à
la greffe est importante, évaluée à 33 % pour les conditionnements
myéloablatifs et entre 20 et 23 % pour les conditionnements atté-
nués [73, 74] . Il en résulte que l’allogreffe est réservée aux patients
chimioréfractaires et en rechute multiple, en général après auto-
greffe, sous réserve de leur âge et de leur état général. Les décisions
d’allogreffe doivent être prises au cas par cas.
Nouveautés thérapeutiques
De nouveaux inhibiteurs de BTK (acalabrutinib, zanubru-
tinib [77] ou tirabrutinib) et du protéasome par voie orale
(ixazomib [78] et oprozomib) sont en cours d’évaluation dans la
MW, ainsi que des combinaisons entre ibrutinib et inhibiteur
de CXCR4 (ulocuplumab) ou inhibiteur du protéasome par voie
orale (ixazomib) [79] . Certaines données ne sont disponibles que
RFC 89 Médiane : 51 mois [70]
RCD : rituximab, cyclophosphamide, dexaméthasone ; NR : non renseigné ; BR :
bendamustine, rituximab ; BDR : bortézomib, dexaméthasone, rituximab ; RFC :
rituximab, fludarabine, cyclophosphamide.
“ Point fort
L’existence d’une neuropathie périphérique nécessite une
prise en charge mixte avec un neurologue. Les neuropa-
thies ne nécessitent un traitement qu’en cas de symptômes
invalidants ou évolutifs.
sous forme de résumé de congrès. Par ailleurs, une meilleure
compréhension des altérations moléculaires de la MW permet
de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Les inhi-
biteurs de BCL2 sont des traitements prometteurs puisqu’il existe
une surexpression de BCL2 en immunohistochimie et dans les
analyses transcriptomiques des cellules de MW. Les taux de
réponse globale sont évalués à 87 % [80] . Les inhibiteurs de PI3K,
de CXCR4 ou d’IRAK1/4 ou encore les agents ciblant la dimé-
risation de MYD88 ou les TLR 7/9 sont également en cours
d’évaluation. L’essai français REMODEL portant sur l’association
d’obinutuzumab et d’idélalisib a montré, chez 49 patients atteints
de MW en rechute ou réfractaire, un taux de réponse de l’ordre de
70 % avec une SSP médiane de 25 mois. L’anticorps anti-CXCR4
ulocuplumab est proposé en association avec l’ibrutinib dans une
étude de phase 2 (NCT03225716). Étant donné que les cellules
de la MW peuvent exprimer le CD38, le daratumumab fait l’objet
d’une étude de phase 2 pour les MW en rechute (NCT03225716).
Le Tableau 4 résume les pourcentages de réponse globale et les
durées de SSP des régimes thérapeutiques les plus fréquemment
utilisés.
Stratégies thérapeutiques
L’arbre décisionnel présenté à la Figure 2 résume les choix
thérapeutiques de première ligne qui dépendront de l’âge, des
comorbidités et de la nécessité d’un traitement d’action rapide
(notamment en cas d’hyperviscosité). En rechute, il faut tenir
compte de la durée et de la qualité de la réponse antérieure et
d’un éventuel projet de greffe.
Chez les patients sans comorbidités et sans urgence théra-
peutique, le traitement de référence est l’association d’immuno-
chimiothérapie de type RCD, du fait de sa faible toxicité et de son
efficacité (quoique la SSP soit moins longue qu’avec les associa-
tions BR ou RFC). La bendamustine ou le bortézomib associés au
rituximab peuvent également être proposés. En cas de syndrome
tumoral important, l’association BR sera privilégiée. En cas de syn-
drome d’hyperviscosité, l’utilisation du bortézomib dans le cadre
de l’association BDR peut être discutée du fait de son faible délai
d’action ou afin d’éviter les traitements alkylants chez les patients
jeunes. Ces traitements sont précédés d’échanges plasmatiques et
le traitement par rituximab doit être reporté afin d’éviter l’effet
flare.

8 EMC - Hématologie

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
 Maladie de Waldenström  13-013-E-10

Première ligne MW symptomatique

Désordres Syndrome MW Patients non éligibles à une

immunologiques d’hyperviscosité : symptomatique : immuno-chimiothérapie
(neuropathie classique :
anti-MAG, etc.): - Plasmaphérèses - RCD
- BR - Rituximab monothérapie
Rituximab ± - Considérer un
chimiothérapie traitement avec du - Rituximab-
Bortezomib Chloraminophène

- Reporter le - Ibrutinib
Rituximab

Rechute

MW symptomatique

Durée de réponse supérieure à 2 ans : Durée de réponse inférieure à 2 ans :

- Considérer le même traitement - BR

- BDR
- Ibrutinib
- Analogues des purines (sauf
projet d’autogreffe)

MW en rechutes multiples
ou réfractaire chez un
patient jeune :

- Autogreffe
- Allogreffe

Figure 2. Arbre décisionnel. Traitement de première ligne et de rechute de la maladie de Waldenström. MW : Maladie de Waldenström ; MAG : myelin
associated glycoprotein ; RCD : rituximab, cyclophosphamide, dexaméthasone ; BR : bendamustine, rituximab ; BDR : bortézomib, dexaméthasone, rituximab.

Chez les patients très fragiles ne pouvant recevoir les traite-
ments classiques, un traitement par rituximab, en monothérapie
ou en association au chlorambucil, ou par ibrutinib est proposé.
Chez les patients en rechute, le traitement antérieur est de nou-
veau proposé en cas de délai de rechute supérieur à deux ans.
Dans le cas contraire, l’usage d’une nouvelle molécule doit être
envisagé.
 Conclusion
La MW est un syndrome lymphoprolifératif B chronique rare
avec des présentations cliniques diverses et caractérisée par des
mutations récurrentes des gènes MYD88 et CXCR4, conférant
un avantage prolifératif aux cellules. Depuis plusieurs années,
l’arsenal thérapeutique s’est largement étoffé et une meilleure
connaissance de la physiopathogénie de la MW va permettre pro-
bablement d’envisager des thérapeutiques ciblées et adaptées au
statut mutationnel des patients dans les années à venir.
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
 Références
[1] Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid K, Hunter ZR, Treon SP. Ove-
rall survival and competing risks of death in patients with Waldenström
macroglobulinaemia: an analysis of the surveillance, epidemiology and
end eesults database. Br J Haematol 2015;169:81–9.
[2] Wang H, Chen Y, Li F, Delasalle K, Wang J, Alexanian R,
et al. Temporal and geographic variations of Waldenström macro-
globulinemia incidence: a large population-based study. Cancer
2012;118:3793–800.
[3] Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, Sfikakis P,
Dalakas M. Waldenström’s macroglobulinemia: clinical features,
complications, and management. J Clin Oncol 2000;18:214–26.
[4] Treon SP, Hunter ZR, Aggarwal A, Ewen EP, Masota S, Lee C, et al.
Characterization of familial Waldenström’s macroglobulinemia. Ann
Oncol 2006;17:488–94.
[5] Kristinsson SY, Björkholm M, Goldin LR, McMaster ML, Tures-
son I, Landgren O. Risk of lymphoproliferative disorders among
first-degree relatives of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström
macroglobulinemia patients: a population-based study in Sweden.
Blood 2008;112:3052–6.
[6] Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, Dispenzieri A, Kumar S, Cerhan
JR, et al. Long-term follow-up of monoclonal gammopathy of unde-
termined significance. N Engl J Med 2018;378:241–9.
[7] Remstein ED, Hanson CA, Kyle RA, Hodnefield JM, Kurtin PJ.
Despite apparent morphologic and immunophenotypic heterogeneity,
Waldenström’s macroglobulinemia is consistently composed of cells
along a morphologic continuum of small lymphocytes, plasmacytoid
lymphocytes, and plasma cells. Semin Oncol 2003;30:182–6.
[8] Kyrtsonis M-C, Levidou G, Korkolopoulou P, Koulieris E, Bartzi
V, Maltezas D, et al. CD138 expression helps distinguishing Wal-
denström’s macroglobulinemia (WM) from splenic marginal zone
lymphoma (SMZL). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011;11:99–102.
[9] Paiva B, Chandia M, Vidriales M-B, Colado E, Caballero-Velázquez T,
Escalante F, et al. Multiparameter flow cytometry for staging of solitary
bone plasmacytoma: new criteria for risk of progression to myeloma.
Blood 2014;124:1300–3.

EMC - Hématologie 9

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
13-013-E-10  Maladie de Waldenström
[10] Raimbault A, Machherndl-Spandl S, Itzykson R, Clauser S, Chapuis N,
Mathis S, et al. CD13 expression in B cell malignancies is a hallmark
of plasmacytic differentiation. Br J Haematol 2019;184:625–33.
[11] Paiva B, Montes MC, García-Sanz R, Ocio EM, Alonso J, de Las Heras
N, et al. Multiparameter flow cytometry for the identification of the
Waldenström’s clone in IgM-MGUS and Waldenström’s macroglobu-
linemia: new criteria for differential diagnosis and risk stratification.
Leukemia 2014;28:166–73.
[12] Varettoni M, Zibellini S, Defrancesco I, Ferretti VV, Rizzo E, Malcovati
L, et al. Pattern of somatic mutations in patients with Waldenström
macroglobulinemia or IgM monoclonal gammopathy of undetermined
significance. Haematologica 2017;102:2077–85.
[13] Gachard N, Parrens M, Soubeyran I, Petit B, Marfak A, Rizzo D, et al.
IGHV gene features and MYD88 L265P mutation separate the three
marginal zone lymphoma entities and Waldenström macroglobuline-
mia/lymphoplasmacytic lymphomas. Leukemia 2013;27:183–9.
[14] Sahota SS, Forconi F, Ottensmeier CH, Provan D, Oscier DG, Hamblin
TJ, et al. Typical Waldenström macroglobulinemia is derived from a
B-cell arrested after cessation of somatic mutation but prior to isotype
switch events. Blood 2002;100:1505–7.
[15] Janz S. Waldenström macroglobulinemia: clinical and immunological
aspects, natural history, cell of origin, and emerging mouse models.
ISRN Hematol 2013;2013:1–25.
[16] Chng WJ, Schop RF, Price-Troska T, Ghobrial I, Kay N, Jelinek DF,
et al. Gene-expression profiling of Waldenström macroglobulinemia
reveals a phenotype more similar to chronic lymphocytic leukemia
than multiple myeloma. Blood 2006;108:2755–63.
[17] Chang H, Qi C, Trieu Y, Jiang A, Young KH, Chesney A, et al. Pro-
gnostic relevance of 6q deletion in Waldenström’s macroglobulinemia:
a multicenter study. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9:36–8.
[18] Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, Ahmann GJ, Price-Troska T,
Bailey RJ, et al. Waldenström macroglobulinemia neoplastic cells lack
immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q
deletions. Blood 2002;100:2996–3001.
[19] Nguyen-Khac F, Lambert J, Chapiro E, Grelier A, Mould S, Barin C,
et al. Chromosomal aberrations and their prognostic value in a series of
174 untreated patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Hae-
matologica 2013;98:649–54.
[20] Braggio E, Philipsborn C, Novak A, Hodge L, Ansell S, Fonseca R.
Molecular pathogenesis of Waldenström’s macroglobulinemia. Hae-
matologica 2012;97:1281–90.
[21] Treon SP, Xu L, Yang G, Zhou Y, Liu X, Cao Y, et al. MYD88 L265P
Somatic mutation in Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med
2012;367:826–33.
[22] Yu X, Li W, Deng Q, Li L, Hsi ED, Young KH, et al. MYD88 L265P
mutation in lymphoid malignancies. Cancer Res 2018;78:2457–62.
[23] Xu L, Hunter ZR, Yang G, Zhou Y, Cao Y, Liu X, et al. MYD88
L265P in Waldenström macroglobulinemia, immunoglobulin M mono-
clonal gammopathy, and other B-cell lymphoproliferative disorders
using conventional and quantitative allele-specific polymerase chain
reaction. Blood 2013;121:2051–8.
[24] Hunter ZR, Yang G, Xu L, Liu X, Castillo JJ, Treon SP. Genomics,
signaling, and treatment of Waldenström macroglobulinemia. J Clin
Oncol 2017;35:994–1001.
[25] Yang G, Buhrlage SJ, Tan L, Liu X, Chen J, Xu L, et al. HCK is a
survival determinant transactivated by mutated MYD88, and a direct
target of ibrutinib. Blood 2016;127:3237–52.
[26] Bustoros M, Sklavenitis-Pistofidis R, Kapoor P, Liu C-J, Kastritis E,
Zanwar S, et al. Progression risk stratification of asymptomatic Wal-
denström macroglobulinemia. J Clin Oncol 2019;37:1403–11.
[27] Treon SP, Cao Y, Xu L, Yang G, Liu X, Hunter ZR. Somatic
mutations in MYD88 and CXCR4 are determinants of clinical presen-
tation and overall survival in Waldenström macroglobulinemia. Blood
2014;123:2791–6.
[28] Treon SP, Gustine J, Xu L, Manning RJ, Tsakmaklis N, Demos M,
et al. MYD88 wild-type Waldenström macroglobulinaemia: differen-
tial diagnosis, risk of histological transformation, and overall survival.
Br J Haematol 2018;180:374–80.
[29] Ngo HT, Leleu X, Lee J, Jia X, Melhem M, Runnels J, et al. SDF-
1/CXCR4 and VLA-4 interaction regulates homing in Waldenström
macroglobulinemia. Blood 2008;112:150–8.
[30] Hunter ZR, Xu L, Yang G, Zhou Y, Liu X, Cao Y, et al. The geno-
mic landscape of Waldenström macroglobulinemia is characterized
by highly recurring MYD88 and WHIM-like CXCR4 mutations, and
small somatic deletions associated with B-cell lymphomagenesis.
Blood 2014;123:1637–46.
10
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
[31] Poulain S, Roumier C, Venet-Caillault A, Figeac M, Herbaux C, Marot
G, et al. Genomic landscape of CXCR4 mutations in Waldenström
macroglobulinemia. Clin Cancer Res 2016;22:1480–8.
[32] Castillo JJ, Moreno DF, Arbelaez MI, Hunter ZR, Treon SP. CXCR4
mutations affect presentation and outcomes in patients with Waldens-
tröm macroglobulinemia: a systematic review. Expert Rev Hematol
2019;12:873–81.
[33] Dimopoulos MA, Trotman J, Tedeschi A, Matous JV, Macdonald
D, Tam C, et al. Ibrutinib for patients with rituximab-refractory
Waldenström’s macroglobulinaemia (iNNOVATE): an open-label sub-
study of an international, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol
2017;18:241–50.
[34] Dimopoulos MA, Tedeschi A, Trotman J, García-Sanz R, Macdonald
D, Leblond V, et al. Phase 3 trial of ibrutinib plus rituximab in Wal-
denström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2018;378:2399–410.
[35] Treon SP, Gustine J, Meid K, Yang G, Xu L, Liu X, et al. Ibrutinib
monotherapy in symptomatic, treatment-naïve patients with Waldens-
tröm macroglobulinemia. J Clin Oncol 2018;36:2755–61.
[36] Gustine JN, Xu L, Tsakmaklis N, Demos MG, Kofides A, Chen JG,
et al. CXCR4S338X clonality is an important determinant of ibrutinib
outcomes in patients with Waldenström macroglobulinemia. Blood Adv
2019;3:2800–3.
[37] Castillo JJ, Xu L, Gustine JN, Keezer A, Meid K, Dubeau TE, et al.
CXCR4 mutation subtypes impact response and survival outcomes in
patients with Waldenström macroglobulinaemia treated with ibrutinib.
Br J Haematol 2019;187:356–63.
[38] Treon SP, Tripsas CK, Meid K, Warren D, Varma G, Green R, et al.
Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N
Engl J Med 2015;372:1430–40.
[39] Poulain S, Roumier C, Bertrand E, Renneville A, Caillault-Venet A,
Doye E, et al. TP53 mutation and its prognostic significance in Wal-
denström’s macroglobulinemia. Clin Cancer Res 2017;23:6325–35.
[40] Gustine JN, Tsakmaklis N, Demos MG, Kofides A, Chen JG, Liu
X, et al. TP53 mutations are associated with mutated MYD88 and
CXCR4, and confer an adverse outcome in Waldenström macroglobu-
linaemia. Br J Haematol 2019;184:242–5.
[41] Agarwal A, Ghobrial IM. The bone marrow microenvironment in
Waldenström macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk
2013;13:218–21.
[42] Tournilhac O, Santos DD, Xu L, Kutok J, Tai Y-T, Le Gouill S,
et al. Mast cells in Waldenström’s macroglobulinemia support lympho-
plasmacytic cell growth through CD154/CD40 signaling. Ann Oncol
2006;17:1275–82.
[43] Ho AW, Hatjiharissi E, Ciccarelli BT, Branagan AR, Hunter ZR, Leleu
X, et al. CD27-CD70 interactions in the pathogenesis of Waldenström
macroglobulinemia. Blood 2008;112:4683–9.
[44] Castillo JJ, Garcia-Sanz R, Hatjiharissi E, Kyle RA, Leleu X, McMas-
ter M, et al. Recommendations for the diagnosis and initial evaluation
of patients with Waldenström macroglobulinaemia: a task force from
the 8th International Workshop on Waldenström macroglobulinaemia.
Br J Haematol 2016;175:77–86.
[45] Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster
ML, et al. Clinicopathological definition of Waldenström’s macro-
globulinemia: consensus panel recommendations from the Second
International Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia. Semin
Oncol 2003;30:110–5.
[46] Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A, Treon SP. Diagnosis
and management of Waldenström’s macroglobulinemia. J Clin Oncol
2005;23:1564–77.
[47] Ghobrial IM, Gertz MA, Fonseca R. Waldenström macroglobulinae-
mia. Lancet Oncol 2003;4:679–85.
[48] Stone MJ, Pascual V. Pathophysiology of Waldenström’s macroglobu-
linemia. Haematologica 2010;95:359–64.
[49] Simon L, Fitsiori A, Lemal R, Dupuis J, Carpentier B, Boudin L, et al.
Bing-Neel syndrome, a rare complication of Waldenström macroglo-
bulinemia: analysis of 44 cases and review of the literature. A study
on behalf of the French Innovative Leukemia Organization (FILO).
Haematologica 2015;100:1587–94.
[50] Stone MJ, Bogen SA. Evidence-based focused review of management
of hyperviscosity syndrome. Blood 2012;119:2205–8.
[51] Stone MJ, Merlini G, Pascual V. Autoantibody activity in Waldens-
tröm’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2005;5:225–9.
[52] Viala K, Stojkovic T, Doncker A-V, Maisonobe T, Lenglet T, Bruneteau
G, et al. Heterogeneous spectrum of neuropathies in Waldenström’s
macroglobulinemia: a diagnostic strategy to optimize their manage-
ment. J Peripher Nerv Syst 2012;17:90–101.
[53] Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol
2011;153:309–17.
EMC - Hématologie

[54] Morel P, Duhamel A, Gobbi P, Dimopoulos MA, Dhodapkar MV,
McCoy J, et al. International prognostic scoring system for Waldens-
tröm macroglobulinemia. Blood 2009;113:4163–70.
[55] Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, Barlogie B, Björkholm M, Dho-
dapkar M, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy
in Waldenström’s macroglobulinemia: consensus panel recommen-
dations from the Second International Workshop on Waldenström’s
macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:116–20.
[56] Owen RG, Kyle RA, Stone MJ, Rawstron AC, Leblond V, Merlini
G, et al. Response assessment in Waldenström macroglobulinae-
mia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol
2013;160:171–6.
[57] Gertz MA, Rue M, Blood E, Kaminer LS, Vesole DH, Greipp PR. Mul-
ticenter phase 2 trial of rituximab for Waldenström macroglobulinemia
(WM): an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E3A98). Leuk
Lymphoma 2004;45:2047–55.
[58] Treon SP, Yang G, Hanzis C, Ioakimidis L, Verselis SJ, Fox EA,
et al. Attainment of complete/very good partial response following
rituximab-based therapy is an important determinant to progression-
free survival, and is impacted by polymorphisms in FCGR3A in
Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol 2011;154:223–8.
[59] Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis M-C, Zervas K,
Tsatalas C, Kokkinis G, et al. Primary treatment of Waldenström
macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophos-
phamide. J Clin Oncol 2007;25:3344–9.
[60] Kastritis E, Gavriatopoulou M, Kyrtsonis M-C, Roussou M, Had-
jiharissi E, Symeonidis A, et al. Dexamethasone, rituximab, and
cyclophosphamide as primary treatment of Waldenström macroglo-
bulinemia: final analysis of a phase 2 study. Blood 2015;126:1392–4.
[61] Laribi K, Poulain S, Willems L, Merabet F, Calloch RL, Eveillard JR,
et al. Bendamustine plus rituximab in newly-diagnosed Waldenström
macroglobulinaemia patients. A study on behalf of the French Innova-
tive Leukaemia Organization (FILO). Br J Haematol 2019;186:146–9.
[62] Paludo J, Abeykoon JP, Shreders A, Ansell SM, Kumar S, Ailawadhi
S, et al. Bendamustine and rituximab (BR) versus dexamethasone,
rituximab, and cyclophosphamide (DRC) in patients with Waldenström
macroglobulinemia. Ann Hematol 2018;97:1417–25.
[63] Rummel MJ, Lerchenmüller C, Hensel M, Goerner M, Buske C, Schulz
H, et al. Two years rituximab maintenance vs. observation after first
line treatment with bendamustine plus rituximab (B-R) in patients with
Waldenström’s macroglobulinemia (MW): results of a prospective,
randomized, multicenter phase-3 study (the StiL NHL7-2008 MAIN-
TAIN trial). Blood 2019;134:341–3.
[64] Ghobrial IM, Xie W, Padmanabhan S, Badros A, Rourke M, Leduc R,
et al. Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituxi-
mab in untreated patients with Waldenström macroglobulinemia. Am
J Hematol 2010;85:670–4.
[65] Gavriatopoulou M, García-Sanz R, Kastritis E, Morel P, Kyrtsonis M-
C, Michalis E, et al. BDR in newly diagnosed patients with WM: final
analysis of a phase 2 study after a minimum follow-up of 6 years. Blood
2017;129:456–9.
[66] Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD, Patterson CJ, Sheehy P, Nelson
M, et al. Primary therapy of Waldenström macroglobulinemia with
bortezomib, dexamethasone, and rituximab: WMCTG Clinical Trial
05-180. J Clin Oncol 2009;27:3830–5.
[67] Leblond V, Johnson S, Chevret S, Copplestone A, Rule S, Tournilhac
O, et al. Results of a randomized trial of chlorambucil versus fluda-
rabine for patients with untreated Waldenström macroglobulinemia,
marginal zone lymphoma, or lymphoplasmacytic lymphoma. J Clin
Oncol 2013;31:301–7.
[68] Treon SP, Branagan AR, Ioakimidis L, Soumerai JD, Patterson CJ,
Turnbull B, et al. Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in
Waldenström macroglobulinemia. Blood 2009;113:3673–8.
[69] Tamburini J, Lévy V, Chaleteix C, Fermand JP, Delmer A, Stalnie-
wicz L, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide in Waldenström’s
macroglobulinemia: results in 49 patients. Leukemia 2005;19:1831–4.
[70] Tedeschi A, Benevolo G, Varettoni M, Battista ML, Zinzani PL, Visco
C, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide and rituximab in Waldens-
tröm macroglobulinemia: an effective but myelosuppressive regimen to
be offered to patients with advanced disease. Cancer 2012;118:434–43.
[71] Souchet L, Levy V, Ouzegdouh M, Tamburini J, Delmer A,
Dupuis J, et al. Efficacy and long-term toxicity of the rituximab-
fludarabine-cyclophosphamide combination therapy in Waldenström’s
macroglobulinemia: RFC in Waldenström’s Macroglobulinemia. Am J
Hematol 2016;91:782–6.
[72] Kyriakou C. High-dose therapy and hematopoietic stem cell transplan-
tation in Waldenström macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North
Am 2018;32:865–74.
EMC - Hématologie
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Maladie de Waldenström  13-013-E-10
[73] Maffini E, Anderson LD, Sandmaier BM, Green DJ, Storer BE, Nie-
derwieser D, et al. Non-myeloablative allogeneic hematopoietic cell
transplantation for relapsed or refractory Waldenström macroglobuli-
nemia: evidence for a graft-versus-lymphoma effect. Haematologica
2018;103:e252–5.
[74] Kyriakou C, Canals C, Cornelissen JJ, Socié G, Willemze R, Ifrah N,
et al. Allogeneic stem-cell transplantation in patients with Waldens-
tröm macroglobulinemia: report from the Lymphoma Working Party
of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin
Oncol 2010;28:4926–34.
[75] Cornell RF, Bachanova V, D’Souza A, Woo-Ahn K, Martens M, Huang
J, et al. Allogeneic transplantation for relapsed Waldenström macro-
globulinemia and lymphoplasmacytic lymphoma. Biol Blood Marrow
Transplant 2017;23:60–6.
[76] Garnier A, Robin M, Larosa F, Golmard J-L, Le Gouill S, Coiteux V,
et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation allows long-
term complete remission and curability in high-risk Waldenström’s
macroglobulinemia. Results of a retrospective analysis of the Société
française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire. Haematologica
2010;95:950–5.
[77] Inc MG. Updated safety and efficacy data in a phase 1/2 trial of
patients...by Judith Trotman n.d. https://library.ehaweb.org/eha/
2019/24th/266281/judith.trotman.updated.safety.and.efficacy.data.in.
a.phase.1.2.trial.of.html.
[78] Kersten MJ, Minnema MC, Vos JM, Nasserinejad K, Kap M, Kastritis
E, et al. Ixazomib, rituximab and dexamethasone (IRD) in patients with
relapsed or progressive Waldenström’s macroblobulinemia: results
of the prospective phase I/II HOVON 124/Ecwm-R2 Trial. Blood
2019;134:341–4.
[79] Castillo JJ, Treon SP. What is new in the treatment of Waldenström
macroglobulinemia? Leukemia 2019;33:2555–62.
[80] Inc MG. Prospective phase II study of venetoclax (ven) in patients
(pts)... Dr. Jorge Castillo n.d. https://library.ehaweb.org/eha/
2018/stockholm/214547/jorge.castillo.prospective.phase.ii.study.of.
venetoclax.28ven29.in.patients.html?f=menu=14*media=3*speaker
=663605.
Pour en savoir plus
Berentsen S, Randen U, Tjønnfjord GE. Cold agglutinin-mediated
autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am
2015;29:455–71.
Cao Y, Hunter ZR, Liu X, Xu L, Yang G, Chen J, et al. CXCR4 WHIM-like
frameshift and nonsense mutations promote ibrutinib resistance but do
not supplant MYD88L265P -directed survival signalling in Waldenström
macroglobulinaemia cells. Br J Haematol 2015;168:701–7.
Dimopoulos MA, Kastritis E. How I treat Waldenström macroglobulinemia.
Blood 2019;134:2022–35.
Dumas G, Merceron S, Zafrani L, Canet E, Lemiale V, Kouatchet A,
et al. Syndrome d’hyperviscosité plasmatique. Rev Med Interne
2015;36:588–95.
Eaton M. Pulmonary hypertension secondary to serum hyperviscosity in
patient with rheumatoid arthritis. Am J Med 1997;82:7.
Ghobrial IM, Fonseca R, Greipp PR, Blood E, Rue M, Vesole DH, et al.
Initial immunoglobulin M’flare’ after rituximab therapy in patients
diagnosed with Waldenström macroglobulinemia: an eastern coopera-
tive oncology group study. Cancer 2004;101:2593–8.
Harel S, Mohr M, Jahn I, Aucouturier F, Galicier L, Asli B, et al.
Clinico-biological characteristics and treatment of type I mono-
clonal cryoglobulinaemia: a study of 64 cases. Br J Haematol
2015;168:671–8.
Hivert B, Caron C, Petit S, Charpy C, Fankam-Siaka C, Lecocq S, et al.
Clinical and prognostic implications of low or high level of von Wille-
brand factor in patients with Waldenström macroglobulinemia. Blood
2012;120:3214–21.
Jeelall YS, Horikawa K. Oncogenic MYD88 mutation drives Toll pathway
to lymphoma. Immunol Cell Biol 2011;89:659–60.
Latov N. Diagnosis and treatment of chronic acquired demyelinating poly-
neuropathies. Nat Rev Neurol 2014;10:435–46.
Lipsker D, Veran Y, Grunenberger F, Cribier B, Heid E, Grosshans E. The
Schnitzler syndrome. Four new cases and review of the literature.
Medicine 2001;80:37–44.
Liu X, Hunter ZR, Xu L, Chen J, Chen JG, Tsakmaklis N, et al. Targe-
ting Myddosome Assembly in Waldenström macroglobulinaemia. Br
J Haematol 2017;177:808–13.
11
13-013-E-10  Maladie de Waldenström

Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-
associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropa-
thies. Cochrane Database Syst Rev 2016;(10):CD002827.
Menke MN. Hyperviscosity-related retinopathy in Waldenström macroglo-
bulinemia. Arch Ophthalmol 2006;124:1601–7.
Menke MN, Feke GT, McMeel JW, Treon SP. Effect of plasmapheresis
on hyperviscosity-related retinopathy and retinal hemodynamics in
patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Invest Ophthalmol
Vis Sci 2008;49:1157.
Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006;
108:2520–30.
Minnema MC, Kimby E, D’Sa S, Fornecker L-M, Poulain S, Snijders TJ,
et al. Guideline for the diagnosis, treatment and response criteria for
Bing-Neel syndrome. Haematologica 2017;102:43–51.
Nobile-Orazio E. Neuropathy and monoclonal gammopathy. Handb Clin
Neurol 2013;115:443–59.
Ngo VN, Young RM, Schmitz R, Jhavar S, Xiao W, Lim K-H, et al.
Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature
2011;470:115–9.
Nobile-Orazio E. Neuropathy and monoclonal gammopathy. Handb Clin
Neurol 2013;115:443–59.
Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias.
Lancet 2012;379:348–60.
Sacco A, Fenotti A, Affò L, Bazzana S, Russo D, Presta M, et al. The impor-
tance of the genomic landscape in Waldenström macroglobulinemia
for targeted therapeutical interventions. Oncotarget 2017;8.
Sachchithanantham S, Roussel M, Palladini G, Klersy C, Mahmood S,
Venner CP, et al. European collaborative study defining clinical
profile outcomes and novel prognostic criteria in monoclonal immu-
noglobulin M-related light chain amyloidosis. J Clin Oncol 2016;34:
2037–45.
Svahn J, Petiot P, Antoine J-C, Vial C, Delmont E, Viala K, et al. Anti-
MAG antibodies in 202 patients: clinicopathological and therapeutic
features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:499–505.
Terpos E, Asli B, Christoulas D, Brouet J-C, Kastritis E, Rybojad M,
et al. Increased angiogenesis and enhanced bone formation in patients
with IgM monoclonal gammopathy and urticarial skin rash: new
insight into the biology of Schnitzler syndrome. Haematologica
2012;97:1699–703.
Vijay A, Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia. Blood 2007;
109:5096–103.
Voisin S, Hamidou M, Lefrançois A, Sigaud M, Mahé B, Trossaërt
M. Acquired von Willebrand syndrome associated with monoclo-
nal gammopathy: a single-center study of 36 patients. Medicine
2011;90:404–11.
Vos JM, Gustine J, Rennke HG, Hunter Z, Manning RJ, Dubeau TE,
et al. Renal disease related to Waldenström macroglobulinaemia: inci-
dence, pathology and clinical outcomes. Br J Haematol 2016;175:
623–30.
Willison HJ, Trapp BD, Bacher JD, Dalakas MC, Griffin JW, Quarles RH.
Demyelination induced by intraneural injection of human antimyelin-
associated glycoprotein antibodies. Muscle Nerve 1988;11:1169–76.

M. Baron (marine.baron@aphp.fr).
Sorbonne Université, Service d’hématologie clinique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
L. Simon.
Sorbonne Université, Service d’hématologie clinique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
French Innovative Leukemia Organization (FILO), Tours, France.
Service d’hématologie clinique, Centre hospitalier Sud Francilien, 40, avenue Serge-Dassault, 91100 Corbeil-Essonnes, France.
V. Leblond.
D. Roos-Weil.
Sorbonne Université, Service d’hématologie clinique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
French Innovative Leukemia Organization (FILO), Tours, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Baron M, Simon L, Leblond V, Roos-Weil D. Maladie de Waldenström. EMC - Hématologie 2020;31(4):1-12
[Article 13-013-E-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

12 EMC - Hématologie

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.