5-0440

Maladie de Still de l’adulte

Y. Jamilloux

La maladie de Still de l’adulte est une maladie auto-inflammatoire polygénique dont l’étiologie demeure
inconnue. Le caractère auto-inflammatoire l’individualise des maladies auto-immunes à auto-anticorps.
Sur le plan clinique, elle se traduit par la classique triade associant fièvre hectique, éruption évanescente
et arthrite. Bien qu’elle soit bénigne dans la grande majorité des cas, des complications mettant en jeu
le pronostic vital peuvent survenir. Par définition, la maladie touche l’adulte âgé de plus de 16 ans,
néanmoins la plupart des experts s’accordent désormais sur le fait que la forme adulte et la forme
pédiatrique appartiennent à un continuum pathologique : la maladie de Still. En l’absence de biomarqueur
spécifique, le diagnostic repose encore à l’heure actuelle sur des critères clinicobiologiques, au terme de
l’exclusion des diagnostics différentiels. Les principales affections à éliminer sont les infections virales,
notamment herpétiques, et les hémopathies malignes. Sur le plan thérapeutique, un consensus se fait
jour pour un traitement précoce, notamment un recours aux biothérapies, en cas de réponse inadéquate
à la corticothérapie. Les biothérapies ciblant l’interleukine-1 et l’interleukine-6 occupent alors une place
de choix dans la stratégie thérapeutique.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Maladie de Still ; Arthrite juvénile idiopathique systémique ; Auto-inflammation ; Interleukine-1 ;

Inflammasome ; Syndrome d’activation macrophagique ; Hyperferritinémie

Plan ■ Traitements disponibles 7

Traitements efficaces 7
■ Introduction 1 Traitements peu ou pas efficaces 8
Traitements dont l’efficacité reste à définir 8
■ Épidémiologie 2
■ Stratégie thérapeutique 9
Épidémiologie descriptive 2
Continuum enfant-adulte 2 ■ Conclusion 9
Formes évolutives 2
Effets de la grossesse 3
■ Physiopathologie 3
Facteurs génétiques et environnementaux
Maladie auto-inflammatoire
3
3
 Introduction
Hypothèse biphasique 3
Deux phénotypes selon les cytokines majoritaires 3 La maladie a été décrite pour la première fois en 1971 par
E.G. Bywaters qui a rapporté, chez 14 sujets adultes, un tableau
■ Critères diagnostiques 3 clinique similaire à l’arthrite juvénile idiopathique décrite initiale-
■ Diagnostic clinique 4 ment par Sir George F. Still en 1897 [1, 2] . L’association d’une fièvre
Fièvre 4 prolongée, d’une polyarthrite, d’une polyadénopathie, d’une
Rash cutané 4 éruption cutanée et d’une odynophagie a également été rapportée
Manifestations articulaires 4 sous la terminologie « syndrome de Wissler-Fanconi » mais c’est
Odynophagie 5 bien Bywaters qui l’a dénommée « maladie de Still de l’adulte »
Adénopathies et splénomégalie 5 (MSA). La continuité entre les deux entités est à l’heure actuelle
Myalgies 5 débattue, du fait de mécanismes physiopathologiques et de symp-
Symptômes digestifs 5 tômes similaires, conduisant notamment à la même attitude
Manifestations pleuropulmonaires 5 thérapeutique. Aujourd’hui, la maladie est considérée comme
Manifestations cardiovasculaires 5 une maladie auto-inflammatoire polygénique, avec l’implication
Manifestations exceptionnelles 5 centrale de cytokines pro-inflammatoires : l’interleukine (IL)-1
■ Diagnostic biologique 6 et l’IL-18 [3, 4] . Le diagnostic en reste clinique, avec différents
sets de critères, du fait de l’absence de biomarqueur ou de test
■ Diagnostic différentiel 6
spécifique de la MSA [5, 6] . La prise en charge est centrée sur le trai-
■ Complications de la MSA 6 tement anti-inflammatoire par corticothérapie mais les nouvelles

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 14 > n◦ 3 > juillet 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(19)41363-X
5-0440  Maladie de Still de l’adulte

biothérapies ciblant les cytokines pro-inflammatoires ont révolu- Formes évolutives

tionné, ces dernières années, la prise en charge des formes sévères
ou réfractaires [7–9] .
 Épidémiologie
Épidémiologie descriptive
La MSA est une maladie auto-inflammatoire rare débutant, par
définition, après l’âge de 16 ans [10] . L’âge moyen du diagnostic est
de 36 ans, certains diagnostics étant portés après l’âge de 75 ans.
Dans 10 % des cas, il s’agit d’une résurgence, à l’âge adulte, de
la maladie ayant débuté à l’âge pédiatrique. Dans plus de 70 %
des cas, la maladie débute avant 35 ans. Les données épidémiolo-
giques sont faussées par la rareté de la maladie, son hétérogénéité
et la difficulté du diagnostic. Néanmoins, la MSA est présente tout
autour du globe sans véritable prédilection ethnique et avec une
incidence estimée entre 0,16 et 0,4 pour 100 000 habitants. Long-
temps, il a été considéré qu’il existait une prépondérance féminine
de la malade avec un sex-ratio évalué à 7/3. Cependant, ce chiffre
émanait de séries rhumatologiques (dans lesquelles la forme arti-
culaire était prépondérante) et les séries actuelles indiquent un
sex-ratio plus équilibré avec 45 à 53 % de femmes atteintes [11] .
La MSA est une maladie bénigne et la mortalité attribuable à la
maladie est de 2,75 % (0–9,8 %).
Classiquement, on a individualisé trois profils évolutifs de la
MSA (Fig. 1), en fonction de l’évolution des symptômes au fil du
temps [10, 11] :
• une forme systémique monocyclique (30 % des cas) caractéri-
sée par des symptômes systémiques francs et au premier plan
par rapport aux signes articulaires. Cette forme évolue d’un
seul tenant durant de plusieurs semaines à plusieurs mois (en
moyenne 9 mois), sans dépasser une année. Par définition, il
n’y a pas de récidive ;
• une forme systémique polycyclique (30 % des cas) définie par la
survenue d’au moins deux épisodes systémiques ou articulaires,
séparés par des intervalles de rémission clinique supérieurs à
deux mois, voire plusieurs années. Les symptômes des rechutes
ne sont pas toujours identiques aux symptômes initiaux. Le
nombre et la sévérité des poussées est imprévisible et très
variable d’un malade à l’autre mais la symptomatologie tend
à devenir moins sévère avec le temps ;
• une forme chronique, avec une atteinte articulaire prédo-
minante (40 %), ressemblant à une polyarthrite rhumatoïde
séronégative. Les signes systémiques sont présents lors des pre-
mières poussées de la maladie. Par la suite, le rhumatisme
articulaire évolue pour son propre compte et l’on peut voir
apparaître des destructions articulaires ou à l’inverse des évo-
lutions ankylosantes comme la classique carpite fusionnante
bilatérale, non érosive.

Continuum enfant-adulte
La MSA et l’arthrite juvénile idiopathique de forme systémique
(sJIA) ont longtemps été considérées comme deux entités dis-
1
tinctes. Pourtant, les données récentes de physiopathologie et
l’actualisation des données épidémiologiques convergent plutôt temps
en faveur d’une seule et même maladie au sein d’un continuum
pathologique [12] . Leur individualisation devient ainsi tout à fait
théorique car uniquement fonction de l’âge de survenue. Le
2
Tableau 1 montre une comparaison des caractéristiques de la MSA
et de la sJIA [4] . La différence de sex-ratio observée initialement temps
n’est pas retenue dans les séries récentes. L’influence hormonale
sur la survenue et/ou le phénotype de la MSA n’a pas de substrat
dans la littérature. La différence d’incidence illustre, quant à elle,
une maladie du sujet jeune voire très jeune. L’odynophagie qui, 3
en pratique, a une bonne valeur d’orientation est plus rare chez
l’enfant. Néanmoins, son incidence chez l’adulte varie de 37 à temps
92 % selon les études et, chez l’enfant, elle pourrait être moins Figure 1. Formes évolutives de la maladie de Still de l’adulte. 1. Forme
fréquemment rapportée [13] . monocyclique ; 2. forme polycyclique ; 3. forme chronique.

Tableau 1.
Comparaison des caractéristiques de l’arthrite juvénile idiopathique systémique et de la maladie de Still de l’adulte.
Caractéristiques Arthrite juvénile idiopathique de forme systémique Maladie de Still de l’adulte
Association HLA (human leucocytes antigen) Bw35, DR2, DR4, DR5, Dw7 Bw35, DR2, DR4, Dw7
Sex-ratio 1/1 7F/3H (rhumatologie)
1/1 (médecine interne)
Incidence 1,6–2,3/100 000/an 0,16–0,4/100 000/an
Saisonnalité Franche Peu marquée
Fièvre > 39 ◦ C 99 % 94 %
Rash cutané 90 % 87 %
Arthralgie/arthrite 95 % 93 %
Odynophagie 15 % 37–92 %
Adénopathies/ splénomégalie 40–70 % 35–70 %
(Poly)sérite 20–50 % 20–40 %
Hyperleucocytose 90 % 90 %
Présence d’auto-anticorps 6% 6%
Syndrome d’activation macrophagique 7–10 % 12–17 %
Évolution monocyclique 40 % 30 %
Évolution polycyclique < 10 % 30 %
Évolution chronique > 50 % 40 %
Amylose Possible Possible

2 EMC - Traité de Médecine Akos


Effets de la grossesse
D’une manière générale, la grossesse ne semble pas être une
situation aggravante de la maladie [14] . Il convient de différencier
deux situations :
• la MSA débutant au cours d’une grossesse peut être responsable
de complications obstétricales, notamment de prématurité ; la
MSA ne semble pas avoir d’effet sur le développement du fœtus ;
• lorsque la MSA est connue avant la grossesse, le deuxième tri-
mestre et le post-partum semblent être des périodes propices
aux poussées de la maladie.
Certains traitements (notamment la corticothérapie) sont auto-
risés au cours de la grossesse, mais un suivi pluridisciplinaire est
de rigueur.
 Physiopathologie
À l’heure actuelle, la MSA est considérée comme une maladie
auto-inflammatoire polygénique (ou complexe) [4] . Il n’existe pas
d’hypothèse étiologique univoque et, bien qu’elle soit de mieux
en mieux décryptée, sa physiopathologie demeure méconnue.
La MSA s’apparente alors à une association syndromique résul-
tant d’une hyperexcitabilité de l’immunité innée, possiblement
déclenchée par un ou plusieurs facteurs environnementaux non
encore identifiés. Son évolution, imprévisible, semble dépendre
du profil (cytokinique) de la réponse immunitaire et de son carac-
tère prolongé ou non.
Facteurs génétiques et environnementaux
Sur le plan génétique, diverses associations ont été rapportées
avec les antigènes du système HLA (human leucocytes antigen) :
HLA-Bw35, -B17, -B18 et -B35 ; HLA-DQ1, -DR2, -DR4, -DR5 et
-Drw7 [10] . Par ailleurs, des polymorphismes génétiques ont éga-
lement été évoqués dans la physiopathologie de la MSA : gènes
codant pour l’IL-18, le macrophage migration inhibitory factor (MIF)
et l’IL-6. Enfin, des maladies ayant un substrat génétique et un
phénotype auto-inflammatoire proche de la MSA ont également
été décrites : forme mosaïque de cryopyrinopathie (NLRP3) et
mutation germinale de LACC1 [15] . Toutefois, le phénotype des
rares patients mutés sur le gène LACC1, codant la laccase-1, est
hautement hétérogène. Finalement, toutes ces associations géné-
tiques n’ont été rapportées qu’exceptionnellement et/ou n’ont
pas été confirmées dans des études ultérieures, laissant supposer
que la maladie repose plus vraisemblablement sur une prédispo-
sition polygénique.
L’intense réaction inflammatoire initiale, les différents modes
évolutifs, la plus forte prévalence chez l’enfant, l’odynophagie
initiale et le caractère saisonnier ont fait suspecter une origine
infectieuse à la maladie de Still et de nombreux travaux ont
été menés afin d’identifier un agent étiologique microbiologique.
Plusieurs virus (rubéole, rougeole, entérovirus, herpèsvirus dont
le cytomégalovirus [CMV] et l’Epstein-Barr virus [EBV], les virus
influenzae et para-influenza, le parvovirus B19, l’adénovirus ou les
virus des hépatites B et C) et bactéries (notamment intracellulaires
comme Yersinia, Brucella, Borrelia, Chlamydia et mycoplasme) ont
été isolés chez des patients atteints de MSA mais leur imputabilité
étiologique n’a jamais pu être confirmée [4, 10] .
Maladie auto-inflammatoire
Les maladies auto-inflammatoires se caractérisent par une acti-
vation inappropriée des phagocytes et une sécrétion intense
d’interleukines pro-inflammatoires comme l’IL-1 et l’IL-18 [16] . Par
ailleurs, on ne retrouve pas, dans ces maladies, d’auto-anticorps
spécifiques ou de lymphocytes T autoréactifs. Sur le plan clinique,
à l’instar de la MSA, ces maladies sont fréquemment caractéri-
sées par une fièvre récurrente et une inflammation systémique
associées avec des éruptions cutanées, des polysérites et des mani-
festations articulaires inflammatoires [17] . Comme pour la MSA,
une réponse spectaculaire au blocage de l’IL-1 est caractéristique.
La MSA est caractérisée par une importante activation des neu-
trophiles et des macrophages, alors que l’immunité adaptative
EMC - Traité de Médecine Akos
Maladie de Still de l’adulte  5-0440
joue un rôle plus limité. Plusieurs marqueurs reflétant cette acti-
vation ont été corrélés avec l’activité de la MSA : augmentation
des niveaux du marqueur d’activation des neutrophiles, CD64, de
CXCL-8 (chémokine mobilisant et activant les neutrophiles), du
facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF), des pro-
téines S100 ou encore du MIF (macrophage migration inhibitory
factor) [4] .
Toutefois, c’est la voie de l’IL-1␤ et des inflammasomes qui est,
à l’heure actuelle, soupçonnée d’être défaillante dans la MSA.
Les inflammasomes sont des complexes multiprotéiques dont
l’activation dépend de la reconnaissance de différents stimuli
et résulte dans l’activation de la caspase-1, une caspase pro-
inflammatoire. Cette dernière va par la suite cliver, activer et
permettre la sécrétion de l’IL-1␤ et de l’IL-18.
Pascual et al. avaient présenté l’argument le plus frappant en
faveur d’une implication de la voie de l’IL-1, en montrant que
les cellules mononucléées issues du sang périphérique de sujets
sains incubés avec du sérum de patients atteints de maladie de
Still sécrètent de grandes quantités d’IL-1␤ et expriment plus for-
tement les gènes de l’immunité innée [3] . Par la suite, d’autres
travaux ont montré que les taux d’IL-1␤ et d’IL-18 étaient signi-
ficativement plus élevés dans différents prélèvements issus de
patients atteints de MSA [4] .
Néanmoins, la meilleure preuve de l’implication de l’IL-1 dans
la physiopathologie de la MSA résulte de la constatation d’une
efficacité exceptionnelle des traitements ciblant l’IL-1 [8, 9, 18–20] .
Cette efficacité a d’ailleurs permis récemment à certaines de ces
molécules d’obtenir une autorisation de mise sur le marché pour
l’indication MSA. De plus, la place de ces molécules dans le traite-
ment de la MSA a récemment été revue et celles-ci sont désormais
initiées très précocement dans la prise en charge des malades.
Hypothèse biphasique
Précédemment, Peter A. Nigrovic a proposé un modèle dans
lequel l’IL-1 joue un rôle précoce dans la physiopathologie de
la MSA, favorise l’inflammation de manière indépendante de
l’antigène par l’activation de l’endothélium, des leucocytes et
des cellules résidentes, et module également l’immunité des lym-
phocytes T induite par l’antigène en activant les lymphocytes T,
inhibant l’efficacité des lymphocytes Treg et en favorisant direc-
tement la différenciation Th17 [20, 21] . Cette cascade pourrait ainsi
donner lieu à une polyarthrite auto-immune à médiation lym-
phocytaire. Dans ce modèle biphasique, un blocage précoce et
efficace de l’IL-1 pourrait empêcher le développement du rhu-
matisme inflammatoire chronique et modifier l’évolution à long
terme de la maladie.
Deux phénotypes selon les cytokines
majoritaires
Récemment, il a été proposé de dichotomiser la MSA en deux
sous-ensembles de phénotypes assez distincts [4] : les patients
présentant une forme systémique prédominante (mono- ou poly-
cyclique) et ceux présentant une arthrite sévère (chronique).
Ces phénotypes pourraient résulter du profil cytokinique pré-
dominant, qui rendrait compte d’évolutions cliniques et de
réponses thérapeutiques différentes. Le phénotype « systémique »,
associant fièvre, atteinte hépatique, hyperleucocytose et hyper-
ferritinémie, serait associé à un profil cytokinique IL-1/IL-18
majoritaire, tandis que le phénotype « articulaire chronique »
serait associé à un profil cytokinique dominé par le tumor necro-
sis factor (TNF)-␣ (l’IL-6 et l’IL-17). Ces données nécessitent
cependant d’être validées dans des cohortes aux effectifs plus
importants.
 Critères diagnostiques (Tableau 2)
L’absence de manifestations cliniques pathognomoniques, de
test diagnostique et de biomarqueur spécifique a conduit à pro-
poser des critères de classification de la MSA. Les critères de Cush
3
5-0440  Maladie de Still de l’adulte

et al., publiés en 1987, ne sont désormais plus utilisés. Les critères entrecoupés d’apyrexie. Cette fièvre est donc typiquement inter-
les plus consensuels au niveau international demeurent ceux pro- mittente mais peut être seulement rémittente voire totalement
posés par Yamaguchi et al. en 1992 [5] . Leur sensibilité est de 96,2 % désarticulée. L’aspect de la courbe thermique, aspécifique, est assez
et leur spécificité est de 92,1 % pour le diagnostic de MSA. En 2002, évocateur du diagnostic (Fig. 2). Cette fièvre, qui dure plusieurs
Fautrel et al. ont proposé des critères incluant le dosage de la fer- jours à plusieurs semaines, est souvent accompagnée d’une altéra-
ritine glycosylée et ne comportant pas de critères d’exclusion [6] . tion de l’état général avec amaigrissement parfois très important.
Les critères de Fautrel, très souvent utilisés en France, ont une L’enquête infectieuse est négative, et les antibiotiques sont ineffi-
sensibilité et une spécificité de 80,6 % et 98,5 %, respectivement. caces.
Une étude menée en 2018 a validé ces critères et retrouvé une
sensibilité et une spécificité de 87 % et 97,5 %, respectivement [22] .
Rash cutané
Présente chez 60 à 80 % des malades, l’éruption cutanée est
 Diagnostic clinique très évocatrice de la MSA quand elle prend la forme classique
d’un érythème maculaire rose saumoné, non prurigineux, éva-
Fièvre nescent et contemporain des pics fébriles, localisé au tronc, à la
racine des membres et sur les zones d’appui (Fig. 3). Cependant,
La fièvre est dite « constante » au cours de la MSA. En réalité, la présentation peut être très variable et inclure des entités de type
selon les séries, elle est retrouvée chez 60 à 100 % des malades. dermographisme ou urticaire. Les signes cutanés sont volontiers
Ces variations sont vraisemblablement liées aux différents phé- majorés par une exposition à la chaleur.
notypes cliniques et au délai de recrutement des malades dans L’aspect histologique est aspécifique est montre généralement
les cohortes. La fièvre est une manifestation majeure des formes un œdème du derme superficiel et moyen et un infiltrat diffus
monocycliques et polycycliques débutantes. Dans les formes chro- du derme, polymorphe à prédominance neutrophilique linéaire
niques, elle est généralement présente au début de la maladie entre les fibres de collagène ou à prédominance périvasculaire.
avant de disparaître au fil du temps et des poussées.
Il s’agit d’une fièvre élevée à 39–40 ◦ C voire 42 ◦ C, généralement
vespérale, avec un à deux pics thermiques précédés de frissons et Manifestations articulaires
Soixante-dix à 100 % des malades présentent des arthralgies
Tableau 2. concernant principalement les grosses articulations (genoux, che-
Critères de classification de la maladie de Still de l’adulte. villes et poignets) et les interphalangiennes proximales, bien
Critères de Yamaguchi Critères de Fautrel que toutes les articulations puissent être touchées. Initialement,
les manifestations articulaires sont mobiles mais se fixent rapi-
Critères majeurs Critères majeurs dement, et donnent un tableau de polyarthrite bilatérale et
Fièvre ≥ 39◦ C depuis 1 semaine Pics fébriles ≥ 39 ◦ C
ou plus Arthralgies ou arthrites
Arthralgies depuis 2 semaines ou Érythème transitoire ou fugace
plus Pharyngite
Rash cutané typique Polynucléaires neutrophiles
Hyperleucocytose ≥ 10 000/mm3 ≥ 80 %
dont polynucléaires neutrophiles Ferritine glycosylée ≤ 20 %
≥ 80 %
Critères mineurs Critères mineurs
Pharyngite ou odynophagie Rash cutané typique
Lymphadénopathie ou Hyperleucocytose ≥ 10 000/mm3
splénomégalie
Perturbation du bilan hépatique
Absence d’anticorps
antinucléaires et de facteur
rhumatoïde
Critères d’exclusion Critères d’exclusion
Infection Aucun
Néoplasie
Maladie inflammatoire (autre)
Diagnostic positif : au moins Diagnostic positif : 4 critères Figure 3. Éruption cutanée observée au cours d’une maladie de Still de
5 critères dont 2 critères majeurs majeurs ou 3 critères majeurs et
l’adulte. Macules rosées siégeant à la racine du tronc (courtoisie Pr Jacques
et pas de critère d’exclusion 2 critères mineurs
Pouchot).

41 Figure 2. Courbe thermique typique d’une

Température orale (°C)

maladie de Still de l’adulte. Fièvre intermittente

40 avec retour à l’apyrexie entre les pics fébriles
quotidiens (d’après [23] ) (courtoisie Pr Jacques
39
Pouchot).
38

37

36

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 82
Jours

4 EMC - Traité de Médecine Akos


Figure 4. Lésion radiographique évocatrice de la maladie de Still de
l’adulte. Ankylose complète non érosive des deux carpes centrée autour
du grand os (capitate) après six ans d’évolution (courtoisie Pr Jacques
Pouchot).
symétrique séronégative. Les douleurs articulaires sont souvent
plus marquées au moment des pics fébriles. Il s’agit le plus souvent
de véritables arthrites avec synovite. L’atteinte des deux poignets,
sans atteinte des petites articulations, est fréquente avec possibi-
lité d’une carpite fusionnante et non érosive bilatérale évocatrice
du diagnostic de MSA (Fig. 4). Le liquide articulaire est inflamma-
toire et la biopsie montre une synovite aiguë et non spécifique.
Chez un tiers des malades, la polyarthrite peut se chroniciser et
entraîner des destructions articulaires, notamment au niveau des
hanches et des genoux.
Odynophagie
Caractéristique de la forme adulte de la maladie de Still,
l’atteinte douloureuse pharyngée est un symptôme prodromique
fortement évocateur de la MSA. Présente chez 70 % des malades,
l’odynophagie peut faire errer le diagnostic mais annonce généra-
lement une poussée ou une rechute de la maladie. Elle est toujours
stérile et résulte d’une pharyngite non exsudative aspécifique avec
vraisemblablement une atteinte inflammatoire du cartilage cri-
coïde.
Adénopathies et splénomégalie
La moitié des patients présentent des adénopathies super-
ficielles, non suspectes car de volume modéré, indolores ou
sensibles et bien mobiles par rapport aux plans profonds.
Elles touchent souvent plusieurs territoires de drainage lym-
phatique et sont parfois symétriques. Le plus souvent elles
sont localisées au niveau des chaînes cervicales, mais peuvent
être retrouvées au niveau axillaire ou inguinal. Le caractère
atypique des adénopathies (hypertrophie très importante, asy-
métrie, induration ou localisation profonde) doit conduire à
la biopsie ganglionnaire car un tableau mimant une MSA
peut révéler un authentique lymphome malin, notamment
un lymphome T angio-immunoblastique. Le Positron Emission
Tomography (PET)-scan montre généralement un intense hyper-
métabolisme, au sein des ganglions, qui régresse sous traitement.
L’analyse histologique retrouve généralement une hyperplasie
réactionnelle non spécifique mais il peut exister une hyperplasie
immunoblastique diffuse, paracorticale, qui peut être inquié-
EMC - Traité de Médecine Akos
Maladie de Still de l’adulte  5-0440
tante, surtout quand elle s’accompagne d’une disparition de
l’architecture ganglionnaire normale. Les études immunohisto-
chimiques montrent une prolifération cellulaire mixte, constituée
surtout de lymphocytes T et B et d’immunoblastes.
La splénomégalie, habituellement modérée et asymptomatique,
touche 40 % des malades. L’histologie retrouve un aspect normal
ou une hyperplasie sinusale avec histiocytose.
Myalgies
Les douleurs musculaires, prédominant dans les régions proxi-
males des membres et les régions lombaires et cervicales, touchent
45 % des malades. Elles peuvent être intenses et sont générale-
ment plus importantes au moment des pics fébriles. Les enzymes
musculaires, l’électromyogramme et la biopsie musculaire sont
généralement normaux. Un déficit musculaire est rare.
Symptômes digestifs
Des douleurs abdominales, généralement modérées, diffuses
et peu spécifiques sont présentes chez 30 % des malades.
Elles peuvent s’accompagner de nausées et vomissements.
D’exceptionnels tableaux d’abdomen pseudo-chirurgical, en rap-
port avec une péritonite sine materia, ont été rapportés. Une
hépatomégalie est présente chez un tiers des malades mais reste
généralement asymptomatique et n’est découverte que lors de la
pratique systématique d’examens d’imagerie.
Manifestations pleuropulmonaires
Le plus souvent il s’agit d’une sérite s’exprimant par un épan-
chement pleural uni- ou bilatéral de faible abondance. L’analyse
du liquide pleural comme celle de la plèvre met en évidence une
inflammation non spécifique. L’atteinte parenchymateuse pulmo-
naire est présente chez environ 5 % des malades. Dans la moitié
des cas, il s’agit d’une pneumonie interstitielle non spécifique,
atteignant plus volontiers les lobes inférieurs, associée à un syn-
drome restrictif. Dans l’autre moitié, il s’agit d’un syndrome de
détresse respiratoire aiguë mettant en jeu le pronostic vital. Le
traitement par corticoïde est généralement efficace pour traiter
ces complications.
Manifestations cardiovasculaires
La péricardite est l’atteinte cardiaque la plus fréquente au cours
de la MSA. Elle survient chez près de 20 % des patients et, dans
60 à 80 % des cas, elle est associée à un épanchement pleural.
Elle est néanmoins souvent paucisymptomatique. Son issue est le
plus souvent favorable bien que, dans certains cas, elle puisse se
compliquer d’une tamponnade cardiaque.
L’atteinte du myocarde a été rapportée dans environ 7 %
des cas. Elle inaugure la maladie dans la moitié des cas. Elle
semble atteindre plus volontiers les hommes et reste généralement
asymptomatique. La plus grande fréquence de douleur thoracique
est liée à la péricardite généralement associée. Dans la plupart des
cas, la myocardite est asymptomatique, mais peut se traduire par
des troubles du rythme ou de la repolarisation. Dans un tiers des
cas, l’électrocardiogramme est décrit comme normal.
Exceptionnellement, la myocardite se complique d’insuffisance
cardiaque aiguë avec un choc cardiogénique. Le traitement, là
encore, repose sur l’administration de corticoïdes à forte dose. Les
biothérapies ciblant l’IL-1 et les immunoglobulines polyvalentes
ont été utilisées avec succès dans quelques cas. Les anti-TNF-␣ ont
permis quelques rémissions mais qui sont restées incomplètes.
L’atteinte valvulaire est exceptionnelle dans la MSA. Une
vingtaine d’observations d’hypertension pulmonaire ont été rap-
portées ; la mortalité atteignait 22 % des malades.
Manifestations exceptionnelles
Les manifestations ophtalmologiques et neurologiques poly-
morphes ont été décrites : syndrome sec oculaire, uvéites, épi-
sclérites, syndrome pyramidal transitoire, méningo-encéphalite
5
5-0440  Maladie de Still de l’adulte
aseptique et neuropathies périphériques, touchant parfois les
paires crâniennes. Sur le plan néphrologique, on retient quelques
observations de néphropathie tubulo-interstitielle ou de gloméru-
lonéphrite et il a été noté une protéinurie transitoire et modérée
au moment des épisodes fébriles dans quelques cas.
 Diagnostic biologique
Aucun examen biologique n’est spécifique de la MSA. Il n’y
a, à l’heure actuelle, aucun biomarqueur validé pour le diagnos-
tic ou le pronostic de la maladie. Certains examens, témoignant
de l’activation de l’immunité innée, sont néanmoins évocateurs
du diagnostic : le dosage des polynucléaires neutrophiles et de la
ferritine, notamment de sa fraction glycosylée [6, 22, 24] .
L’hyperleucocytose comprenant plus de 80 % de polynucléaires
neutrophiles est présente chez 80 % des malades. Son caractère
franc et aigu, en contexte fébrile et en l’absence d’argument pour
une origine infectieuse, renforce la présomption diagnostique.
L’examen de la moelle est inutile, mais mettrait en évidence une
moelle riche avec hyperplasie de la lignée myéloïde granuleuse.
L’hyperferritinémie supérieure à cinq fois la normale ou supé-
rieure à 1000 ␮g/l est un élément d’orientation sensible mais
peu spécifique (spécificité : 41 à 46 %). Son élévation dépasse
très souvent les valeurs attendues dans le cadre d’un simple
syndrome inflammatoire. Elle traduit parfois l’existence d’une
activation macrophagique occulte ou d’un cytolyse hépatique
sévère, complications redoutées de la MSA.
Une valeur seuil de 4000 ␮g/l a été proposée. L’effondrement
de la fraction glycosylée de la ferritine témoigne d’un relargage
massif de la ferritine par le foie. Fautrel et al. ont montré que
la combinaison d’une ferritine supérieure à 1000 ␮g/l et d’une
fraction glycosylée inférieure à 20 % avait une spécificité diag-
nostique de 93 % pour la MSA [6, 22] . Toutefois, l’abaissement de
la ferritine glycosylée en dessous de ce seuil peut se rencontrer
dans d’autres situations pathologiques, notamment au cours du
syndrome d’activation macrophagique.
Le syndrome inflammatoire, aspécifique, est constant au cours
des poussées, et souvent très marqué.
Le bilan auto-immun est généralement négatif. Dans 6 % des
cas, il est mis en évidence des anticorps antinucléaires sans spécifi-
cité ni caractère pathogène. Le facteur rhumatoïde est absent. Une
hypergammaglobulinémie polyclonale est fréquente au cours des
poussées.
Des troubles de la coagulation peuvent être observés. Il s’agit
alors de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) compli-
quant un syndrome d’activation macrophagique ou une hépatite
cytolytique sévère. Des tableaux de microangiopathie thrombo-
tique (MAT) ont été rapportés.
 Diagnostic différentiel
Le diagnostic de MSA est un diagnostic d’élimination ; les cri-
tères de Yamaguchi comportent d’ailleurs des critères d’exclusion.
Les trois principaux cadres nosologiques à éliminer sont : les infec-
tions, les néoplasies et les maladies systémiques. On rajoutera les
syndromes auto-inflammatoires monogéniques qui se présentent
volontiers par une fièvre récurrente associée à un syndrome
inflammatoire et des manifestations cliniques proches de celles de
la MSA. Toutefois, le contexte ethnique, familial et l’âge de début
sont différents de ceux de la MSA. Le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS syndrome) constitue un autre diagnostic
différentiel majeur de la MSA. En effet, le tableau clinique initial
associant fièvre élevée, polyadénopathie et exanthème maculeux
peut être pris à tort pour une MSA. L’atteinte pharyngée, l’hépatite
et la survenue possible d’un syndrome d’activation macropha-
gique compliquent encore le diagnostic différentiel. L’aspect du
rash, l’existence d’une hyperéosinophilie et le contexte de prise
médicamenteuse récente peuvent aider à différencier ces deux
entités.
Les principaux diagnostics différentiels sont indiqués dans le
Tableau 3.
6 EMC - Traité de Médecine Akos
Tableau 3.
Principaux diagnostics différentiels de la maladie de Still de l’adulte.
Infections
Infections virales : EBV, CMV, VIH, Parvovirus B19
Septicémie à pyogènes
Endocardite infectieuse
Sepsis occulte ou profond : biliaire, colique ou urinaire, parasitose
abcédée
Brucellose, tuberculose, yersiniose, borreliose, syphilis, mycoplasme
Toxoplasmose
Hépatites virales
Maladie de Whipple
Néoplasies
Lymphome hodgkinien ou non hodgkinien
Lymphome T angio-immunoblastique
Cancers solides : rein, côlon, poumon
Syndromes myéloprolifératifs
Syndromes paranéoplasiques
Maladie de Castleman multicentrique
Maladies inflammatoires
Syndromes auto-inflammatoires héréditaires (FMF, déficit partiel MVK,
TRAPS)
Arthrite réactionnelle ou post-streptococcique
Polyarthrite rhumatoïde séronégative
Vascularite, dont vascularites associées aux ANCA
Myopathies inflammatoires, lupus érythémateux systémique
Syndrome de Sweet
Sarcoïdose
Réaction d’hypersensibilité médicamenteuse, pseudolymphome
médicamenteux
Syndrome de Schnitzler
EBV : virus d’Epstein-Barr ; CMV : cytomégalovirus ; VIH : virus de
l’immunodéficience humaine ; FMF : fièvre méditerranéenne familiale ; MVK :
mévalonate kinase ; TRAPS : syndrome périodique associé au récepteur du TNF-
␣ ; ANCA : Antineutrophil Cytoplasmic Antibody.
Sur le plan infectieux, on insistera sur l’exclusion des endocar-
dites infectieuses et autres foyers profonds, de certaines bactéries
à croissance lente (mycoplasme, Yersinia, Borrelia) et de virus
d’expression clinique parfois trompeuse (CMV, EBV et virus de
l’immunodéficience humaine [VIH] notamment). Ces diagnostics
différentiels sont recherchés par des hémocultures systématiques
et des analyses sérologiques raisonnées.
Concernant la pathologie néoplasique, bien que certaines
tumeurs solides se soient accompagnées d’une symptomatologie
évocatrice de MSA, ce sont surtout les hémopathies malignes qu’il
faudra s’acharner à éliminer et notamment les lymphomes malins
ou le lymphome T angio-immunoblastique. Dans ces contextes,
la tomodensitométrie et l’analyse de la biopsie médullaire sont
souvent nécessaires.
Concernant les autres maladies inflammatoires, outre l’interro-
gatoire et un examen clinique attentif, il est recommandé de réa-
liser un bilan d’auto-immunité minimal comportant la recherche
d’anticorps antinucléaires, anti-peptides cycliques citrullinés
(CCP), anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA)
et la recherche d’un facteur rhumatoïde.
 Complications de la MSA
Environ un tiers des patients atteints de MSA vont présen-
ter des complications liées à la maladie [25–27] . Certaines ont
déjà été détaillées plus haut. La plus fréquente est le syndrome
d’activation macrophagique (SAM), qu’il convient désormais
de nommer hémophagocytose lymphohistiocytaire réactionnelle
(reHLH). Par ailleurs, la CIVD, la MAT (plus rare) et l’hépatite
fulminante mettent en jeu le pronostic vital.
Le syndrome d’activation macrophagique est caractérisé par
l’association d’une fièvre, d’une hépatosplénomégalie et d’une
cytopénie. Il correspond à une activation incontrôlable du sys-
tème réticulo-endothélial au sein de la moelle osseuse, du système
réticulo-endothélial et du système nerveux central, suivie d’une
phagocytose des cellules hématopoïétiques par les macrophages
 Maladie de Still de l’adulte  5-0440

Tableau 4. Au cours de la MSA, la coagulation intravasculaire disséminée

HScore pour le diagnostic de hémophagocytose lymphohistiocytaire réac-
tionnelle (reHLH) chez l’adulte.
Caractéristiques Choix
Immunodépression sous-jacente connue Oui / Non
Température maximale (◦ C) < 38,4
38,4–39,4
> 39,4
Hépatomégalie Oui / Non
Splénomégalie Oui / Non
Taux minimum d’hémoglobine ≤ 9,2 g/dl
> 9,2 g/dl
Taux minimum de leucocytes ≤ 5000/ml
> 5000/ml
Nombre minimum de plaquettes ≤ 110 000/ml
> 110 000/ml
Taux maximal de ferritine < 2000 ng/ml
2000–6000 ng/ml
> 6000 ng/ml
Taux maximal de triglycérides < 1,5 mmol/l
1,5–4 mmol/l
> 4 mmol/l
Taux minimal de fibrinogène (g/l) ≤ 2,5 g/l
> 2,5 g/l
Taux maximal d’ASAT (UI/l) < 30 UI/l
≥ 30 UI/l
Hémophagocytose sur le myélogramme Oui / Non
Le calcul du score est réalisé en ligne : http://saintantoine.aphp.fr/score/.
tissulaires (histiocytes). Bien qu’il n’en soit pas spécifique, il
survient au cours de 12 à 14 % des MSA, fréquence probable-
ment sous-estimée, avec un taux de mortalité compris entre 10
et 20 % [28] . Les indices permettant de suspecter une activation
macrophagique chez un patient atteint de MSA sont : la présence
d’une ou plusieurs cytopénies, notamment la neutropénie qui
doit alerter le clinicien car elle contraste avec l’hyperleucocytose
habituellement constatée au cours des poussées de MSA. Il en
va de même pour la thrombopénie et l’hypofibrinémie qui sont
contraires à ce qui est normalement observé en cas de pous-
sée. Comme pour les SAM d’autres origines, l’élévation non
spécifique des triglycérides plasmatiques constitue un argument
fort pour le diagnostic. Le myélogramme est l’examen clé du
diagnostic s’il met en évidence des images d’hémophagocytose
(VPP = 84 %). Toutefois, il peut être pris en défaut en cas de
localisation de l’hémophagocytose hépatique/splénique ou tout
simplement absente au point d’aspiration.
Ainsi, le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cli-
niques, biologiques et histologiques. La thrombopénie, l’anémie,
l’hépatomégalie et, dans une moindre mesure, la cytolyse hépa-
tique sont des marqueurs significatifs de l’existence d’un SAM.
Le HScore proposé récemment pour le diagnostic de SAM
chez l’adulte trouve alors toute son utilité dans ces situations
(Tableau 4). La recherche d’un facteur déclenchant ou aggravant,
notamment infectieux (EBV, CMV), est une étape essentielle de la
prise en charge du SAM au cours de la MSA.
Outre les mesures de support habituelles, le traitement du SAM,
dans le cadre de la MSA, repose en priorité sur l’administration
de corticoïdes à forte dose, par voie intraveineuse. Le recours
aux biothérapies ciblant l’IL-1 doit être rapide en cas de réponse
précoce inadéquate et les doses doivent parfois être augmentées.
L’étoposide (VP16) doit être utilisé en cas de SAM sévère et/ou
d’atteinte d’organe. Des cas de SAM possiblement induits par les
biothérapies ont été signalés, mais semblent plutôt être le fait de
SAM incontrôlés pour lesquels l’augmentation de la biothérapie
a pu être bénéfique. D’autres molécules peuvent être envisagées
en cas de SAM réfractaire, notamment la cyclosporine A, le myco-
phénolate mofétyl ou les immunoglobulines polyvalentes (dont
l’efficacité reste discutée). Les anti-TNF, en particulier l’étanercept,
ne sont pas indiqués voire délétères.
(CIVD) peut survenir de manière isolée ou, plus fréquemment,
compliquer une hépatite aiguë cytolytique ou un SAM. Son inci-
dence au cours de la MSA a été rapportée récemment à 4,9 %
mais les études antérieures rapportaient une incidence plus faible,
comprise entre 1 et 3 %. Dans la série récente, la mortalité impu-
table à la CIVD était de 16 %.
La CIVD est une urgence médicale ; elle correspond à une activa-
tion incontrôlée de la coagulation et de la fibrinolyse entraînant
simultanément des hémorragies et des thromboses. Sur le plan
biologique, on note une thrombopénie, un temps de prothrom-
bine augmenté avec augmentation des produits de dégradation
de la fibrine (dont les D-dimères plasmatiques) et une diminution
du fibrinogène plasmatique.
Outre les mesures de réanimation habituelles des CIVD (trans-
fusion de plaquettes, fibrinogène ou plasma frais décongelé), le
traitement spécifique repose, là-encore, sur la corticothérapie à
forte dose par voie intraveineuse, associée aux inhibiteurs de l’IL-
1, de l’IL-6 ou à la cyclosporine A. La place des biothérapies
est encore en cours de définition mais la plupart des experts en
recommandent l’utilisation précoce dans la stratégie thérapeuti-
que.
Une MAT, caractérisée par l’association d’une thrombopénie
de consommation et d’une anémie hémolytique mécanique avec
présence de schizocytes, a été exceptionnellement décrite au cours
de la MSA (une trentaine de cas). La MAT atteint de façon préfé-
rentielle le cerveau, le cœur, le tractus digestif et les reins, et met
en jeu le pronostic vital. La mortalité de la MAT non traitée est de
90 %, mais peut atteindre 20 % malgré un traitement adapté. Une
rétinopathie de type Purtscher précède souvent l’apparition de la
MAT. Dans la plupart des cas de MAT associées à une MSA, la MAT
apparaissait lors d’une poussée de la MSA et le traitement de cette
dernière permettait la résolution de la MAT. Le traitement de la
MAT au cours de la MSA n’est pas codifié et fait appel aux échanges
plasmatiques associés aux corticoïdes. En cas de MAT réfractaires,
les options thérapeutiques habituelles sont les immunoglobulines
intraveineuses, le cyclophosphamide, l’azathioprine, la cyclospo-
rine A ou le rituximab. L’efficacité des biothérapies ciblant l’IL-1
ou l’IL-6 dans des cas de MAT réfractaires aux échanges plasma-
tiques a été rapportée.
Enfin, si les anomalies du bilan hépatique sont fréquentes au
cours de la MSA, les cas d’hépatite fulminante restent heureu-
sement exceptionnels, ce d’autant qu’ils sont grevés d’un taux
de mortalité élevé. La majorité des cas rapportés sont en lien
avec la prise de médicaments hépatotoxiques, notamment les
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ainsi, il convient
d’en éviter l’utilisation au cours de la MSA et de proscrire
l’automédication. La surveillance du bilan hépatique est égale-
ment nécessaire car des cas d’hépatites cytolytiques de survenue
spontanée et donc possiblement en lien avec la MSA elle-même
ont été décrits. L’atteinte clinique est peu spécifique : douleurs
abdominales, anorexie, hépatalgie, hépatomégalie, ictère, etc.
mais bien souvent le patient est asymptomatique. En cas de
cytolyse hépatique majeure, il convient systématiquement de réa-
liser un dosage du taux de prothrombine (TP), de rechercher un
SAM, une CIVD ou une MAT, une hépatite virale, ou encore un
syndrome DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symp-
toms). Les médicaments hépatotoxiques doivent être arrêtés et un
traitement spécifique doit être débuté. Celui-ci repose sur la cor-
ticothérapie à forte dose, plus ou moins associée à un traitement
immunosuppresseur ou immunomodulateur. La cyclosporine A,
l’anakinra et le tocilizumab sont les options thérapeutiques utili-
sables. Le tocilizumab sera utilisé avec prudence du fait du risque
connu d’insuffisance hépatique secondaire à cette biothérapie. En
dernier recours, une transplantation hépatique peut être néces-
saire.
 Traitements disponibles
Traitements efficaces
La corticothérapie est le traitement de référence de la
MSA [7, 10, 11] . Son efficacité, notamment à forte dose, est

EMC - Traité de Médecine Akos 7

5-0440  Maladie de Still de l’adulte
d’environ 65 % et possède même les vertus de test thérapeu-
tique. L’inefficacité de la corticothérapie à induire une rémission
clinique, au moins partielle, doit faire remettre en cause le diag-
nostic. La voie orale est à privilégier, dans la limite de 1 mg/kg par
jour d’équivalent prednisone.
Les assauts cortisoniques, par bolus de méthylprednisolone,
sont parfois utiles. Dans ces cas, une dose de 15 mg/kg par jour,
sans dépasser 1 g/j, peut être réalisée pendant 1 à 3 jours consé-
cutifs. Un relais par voie orale est effectué à la dose de 1 mg/kg
par jour jusqu’à la résolution des symptômes et la normalisation
des marqueurs inflammatoires. Ensuite, une décroissance progres-
sive et régulière est réalisée avec, selon la proposition d’un groupe
d’experts français, l’objectif d’atteindre la dose de 0,1 mg/kg par
jour à six semaines et l’arrêt complet à trois mois.
Si les objectifs fixés par le groupe d’experts ne sont pas atteints,
le patient est considéré comme ayant une réponse inadéquate et
un traitement de fond doit rapidement être entrepris.
Le méthotrexate a longtemps été considéré comme l’immuno-
suppresseur de choix en cas de MSA réfractaire ou au titre de
l’épargne cortisonique [7, 11] . Son utilisation dans la MSA est cal-
quée sur celle de la polyarthrite rhumatoïde, soit 0,2 à 0,3 mg/kg
par semaine. L’efficacité du méthotrexate est meilleure dans les
formes avec atteinte articulaire prédominante ou chronique. Il
peut être associé aux biothérapies ciblant l’IL-1 et l’IL-6.
Les inhibiteurs de l’IL-1 ont démontré leur efficacité et leur sécu-
rité pour l’induction de la rémission (50 à 100 %) et l’épargne
cortisonique dans plusieurs études ouvertes [8, 9, 18–20] . Cette effica-
cité est même souvent rapportée comme spectaculaire et pourrait
avoir des vertus de test diagnostique. Plusieurs auteurs suggèrent
que, comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde, il existe une
fenêtre d’opportunité thérapeutique et que le recours précoce
aux biothérapies ciblant l’IL-1 permet d’améliorer le pronostic
global de la maladie, en évitant les complications aiguës (SAM,
CIVD), chroniques (destruction articulaires, amylose AA) et les
effets secondaires de la corticothérapie.
Deux molécules sont actuellement disponibles : l’antagoniste
recombinant du récepteur de l’IL-1 (IL-1-Ra, anakinra), adminis-
tré à la dose de 100 mg/j, et un anticorps monoclonal anti-IL-1
(canakinumab), administré à la dose de 150 mg par mois.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui
bloque les récepteurs de l’IL-6. Il a démontré son efficacité pour
le traitement de la MSA, tant dans l’obtention de la rémission
clinique (76 %) que pour l’épargne cortisonique [29, 30] . Le tocili-
Diagnostic de MSA
AINS (indométacine)
1 2
Prednisone 1 mg/kg
décroissance rapide
Prednisone 1 mg/kg
« réponse inadéquate »
décroissance rapide
+
Biothérapie ciblant
Biothérapie ciblant I’IL-1 I’IL-1
ou I’IL-6
+/- méthotrexate
Rotation vers autre IL-1 (échappement)
ou IL-6 (échec primaire)
Autre traitement (anti-TNF-α,
cyclosporine, abatacept, rituximab)
8 EMC - Traité de Médecine Akos
zumab a un effet suspensif moins prononcé et pourrait être plus
intéressant que les anti-IL-1 dans le traitement des formes à pré-
dominance articulaire. Il est administré par voie intraveineuse à
la dose de 8 mg/kg par mois ou par voie sous-cutanée à la dose
de 162 mg par semaine. La tolérance est bonne avec deux effets
secondaires invitant à la vigilance : l’augmentation du risque
infectieux et un risque de perforation digestive paucisymptoma-
tique.
Dans la MSA, la cyclosporine A a montré une certaine effica-
cité mais est souvent mal tolérée. Elle est réservée aux cas de
MSA réfractaires ou en cas de complications, notamment le SAM
résistant ou la CIVD.
Traitements peu ou pas efficaces
L’aspirine est peu (voire pas) efficace dans le traitement de la
MSA. Son utilisation à forte dose (3 à 4 g/j) n’a plus de réelle place
dans la stratégie thérapeutique. Bien qu’ils soient souvent effi-
caces dans la forme pédiatrique de la maladie de Still, les AINS
ne sont pas un traitement de première intention approprié à la
MSA ; ils pourraient même présenter un danger potentiel du fait
du risque d’hépatite aiguë cytolytique. Leur utilisation doit donc
être parcimonieuse et précautionneuse.
Les anti-TNF-␣ permettent une épargne cortisonique et une
amélioration des symptômes articulaires et systémiques mais avec
une moindre efficacité, restreignant leur utilisation aux formes
articulaires chroniques où ils semblent plus efficaces [7, 11] .
Traitements dont l’efficacité reste à définir
Comme l’IL-1, l’IL-18 semble avoir un rôle essentiel dans la
physiopathologie de la MSA. Le tadekinig alpha, ou IL-18-binding
protein, a fait l’objet d’un essai thérapeutique ouvert dans la MSA,
avec des premiers résultats encourageants (50 % de rémission) [31] .
D’autres traitements immunomodulateurs/immunosuppress-
eurs ont été utilisés dans le traitement de la MSA. L’abatacept et
le rituximab ont donné un taux de rémission d’environ 33 %.
L’hydroxychloroquine, le leflunomide, l’azathioprine ou encore
la D-penicillamine ont été rapportés dans de très rares cas. Les
inhibiteurs des janus kinases (baracitinib), efficaces dans la poly-
arthrite rhumatoïde, auront possiblement une place dans l’arsenal
thérapeutique des formes articulaires chroniques de MSA.
Figure 5. Stratégie thérapeutique de la mala-
die de Still de l’adulte (MSA). 1. Formes simples
à modérées de MSA ; 2. formes sévères de
MSA. Les triangles orange indiquent une déci-
sion soumise à l’approbation d’une réunion
de concertation pluridisciplinaire (locale ou
nationale). AINS : anti-inflammatoires non sté-
roïdiens ; TNF : tumor necrosis factor.
REMISSION
CLINICOBIOLOGIQUE
Poursuite du traitement
et sevrage très progressif

 Stratégie thérapeutique
La stratégie thérapeutique de la MSA a été récemment redéfi-
nie par un groupe d’experts français. D’une manière générale, le
recours aux biothérapies est désormais plus précoce et plus sys-
tématique (cf. supra). Les objectifs principaux sont la mise en
rémission précoce et l’atteinte d’une dose de 0,1 mg/kg par jour
d’équivalent prednisone à six semaines et/ou un sevrage complet
de la cortisone à trois mois. Le méthotrexate, longtemps considéré
comme le traitement de deuxième ligne de référence, a été relégué
au traitement additionnel des formes articulaires prédominantes
ou paucisymptomatiques. La stratégie thérapeutique est illustrée
dans l’arbre décisionnel de la Figure 5.
 Conclusion
La maladie de Still de l’adulte est une maladie auto-
inflammatoire complexe marquée par une activation prépon-
dérante de l’immunité innée, notamment de la voie de
l’inflammasome comme en témoigne la signature IL-1/IL-18 de la
maladie. Bien que la corticothérapie conserve une place prépon-
dérante dans le traitement de la MSA, celui-ci a été récemment
profondément redéfini du fait de l’efficacité spectaculaire des bio-
thérapies ciblant les cytokines pro-inflammatoires. Nul doute que
dans les années à venir, le décryptage complet de la physiopatho-
logie de la MSA ouvrira de nouvelles perspectives diagnostiques
et thérapeutiques plus ciblées.
“ Points essentiels
• La maladie de Still de l’adulte et sa forme pédiatrique,
l’arthrite juvénile idiopathique de forme systémique,
appartiennent au même spectre pathologique.
• La maladie de Still est une maladie auto-inflammatoire
d’étiologie inconnue, avec un rôle primordial des cytokines
pro-inflammatoires, notamment l’interleukine-1.
• La triade clinique (fièvre + rash typique + arthral-
gie) associée à une hyperleucocytose doit faire évoquer
l’éventualité d’une maladie de Still, surtout chez le jeune
adulte.
• Les principaux diagnostics différentiels sont les infec-
tions virales et les hémopathies.
• Bien qu’handicapante, la maladie est souvent bénigne
mais des complications mettant en jeu le pronostic vital
peuvent survenir, notamment le syndrome d’activation
macrophagique.
• Le traitement, qui doit être précoce, repose sur la cor-
ticothérapie et les biothérapies ciblant l’IL-1 en cas de
réponse inadéquate.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare : SOBI (conseiller, orateur en
symposium, inscriptions en congrès).
 Références
[1] Bywaters EG. Still’s disease in the adult. Ann Rheum Dis
1971;30:121–33.
[2] Still GF. On a form of chronic joint disease in children. Med Chir
Trans 1897;80:47–60.
[3] Pascual V, Allantaz F, Arce E, Punaro M, Banchereau J. Role of
interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile
idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med
2005;201:1479–86.
EMC - Traité de Médecine Akos
Maladie de Still de l’adulte  5-0440
[4] Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Martinon F, Belot A, Henry T,
Sève P. Pathogenesis of adult-onset Still’s disease: new insights from
the juvenile counterpart. Immunol Res 2015;61:53–62.
[5] Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y,
Kashiwagi H, et al. Preliminary criteria for classification of adult
Still’s disease. J Rheumatol 1992;19:424–30.
[6] Fautrel B, Zing E, Golmard J-L, Le Moel G, Bissery A, Rioux C,
et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset
still disease. Medicine 2002;81:194–200.
[7] Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Henry T, Sève P. Treatment
of adult-onset Still’s disease: a review. Ther Clin Risk Manag
2015;11:33–43.
[8] Fitzgerald AA, Leclercq SA, Yan A, Homik JE, Dinarello CA. Rapid
responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still’s
disease. Arthritis Rheumatol 2005;52:1794–803.
[9] Giampietro C, Ridene M, Lequerre T, Costedoat Chalumeau N,
Amoura Z, Sellam J, et al. Anakinra in adult-onset Still’s disease:
long-term treatment in patients resistant to conventional therapy.
Arthritis Care Res 2013;65:822–6.
[10] Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Iwaz J, Sève P. Adult-onset Still’s
disease. Autoimmun Rev 2014;13:708–22.
[11] Gerfaud-Valentin M, Sève P, Hot A, Broussolle C, Jamilloux Y.
Pathophysiology, subtypes, and treatments of adult-onset Still’s
disease: an update. Rev Med Interne 2015;36:319–27.
[12] Nirmala N, Brachat A, Feist E, Blank N, Specker C, Witt M, et al.
Gene-expression analysis of adult-onset Still’s disease and systemic
juvenile idiopathic arthritis is consistent with a continuum of a single
disease entity. Pediatr Rheumatol Online J 2015;13:50.
[13] Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A, Iwaz J, Ninet
J, Durieu I, et al. Adult-onset still disease: manifestations, treat-
ment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine
2014;93:91–9.
[14] Gerfaud-Valentin M, Hot A, Huissoud C, Durieu I, Broussolle C,
Seve P. Adult-onset Still’s disease and pregnancy: about ten cases
and review of the literature. Rheumatol Int 2014;34:867–71.
[15] Wakil SM, Monies DM, Abouelhoda M, Al-Tassan N, Al-Dusery H,
Naim EA, et al. Association of a mutation in LACC1 with a monoge-
nic form of systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol
2015;67:288–95.
[16] Jamilloux Y, Bourdonnay E, Gerfaud-Valentin M, Py BF, Lefeuvre
L, Barba T, et al. Interleukin-1, inflammasome and autoinflammatory
diseases. Rev Med Interne 2018;39:233–9.
[17] Jamilloux Y, Belot A, Magnotti F, Benezech S, Gerfaud-Valentin M,
Bourdonnay E, et al. Geoepidemiology and immunologic features of
autoinflammatory diseases: a comprehensive review. Clin Rev Allergy
Immunol 2018;54:454–79.
[18] Lequerré T, Quartier P, Rosellini D, Alaoui F, De Bandt M, Mej-
jad O, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment
in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult
onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis
2008;67:302–8.
[19] Laskari K, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Efficacy and long-term
follow-up of IL-1R inhibitor anakinra in adults with Still’s disease:
a case-series study. Arthritis Res Ther 2011;13:R91.
[20] Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, Zeft A, Rabinovich CE, van
Rossum MA, et al. Anakinra as first-line disease-modifying the-
rapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six
patients from an international multicenter series. Arthritis Rheumatol
2011;63:545–55.
[21] Nigrovic PA. Review: is there a window of opportunity for treat-
ment of systemic juvenile idiopathic arthritis? Arthritis Rheumatol
2014;66:1405–13.
[22] Lebrun D, Mestrallet S, Dehoux M, Golmard JL, Granger B, Georgin-
Lavialle S, et al. Validation of the Fautrel classification criteria
for adult-onset Still’s disease. Semin Arthritis Rheum 2018;47:
578–85.
[23] Esdaile JM, Tannenbaum H, Hawkins D. Adult Still’s disease. Am J
Med 1980;68:825–30.
[24] Feist E, Mitrovic S, Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targets
for adult-onset Still’s disease. Nat Rev Rheumatol 2018;14:603–18.
[25] Efthimiou P, Kadavath S, Mehta B. Life-threatening complications
of adult-onset Still’s disease. Clin Rheumatol 2014;33:305–14.
[26] Néel A, Wahbi A, Tessoulin B, Boileau J, Carpentier D, Decaux O,
et al. Diagnostic and management of life-threatening Adult-Onset
Still Disease: a French nationwide multicenter study and systematic
literature review. Crit Care 2018;22:88.
9
5-0440  Maladie de Still de l’adulte

[27] Mitrovic S, Fautrel B. Complications of adult-onset Still’s disease
and their management. Expert Rev Clin Immunol 2018;14:351–65.
[28] Arlet J-B, Le TH, Marinho A, Amoura Z, Wechsler B, Papo T, et al.
Reactive haemophagocytic syndrome in adult-onset Still’s disease: a
report of six patients and a review of the literature. Ann Rheum Dis
2006;65:1596–601.
[29] Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, et al.
Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset
juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-
controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998–1006.
[30] Ortiz-Sanjuán F, Blanco R, Calvo-Rio V, Narvaez J, Rubio
Romero E, Olivé A, et al. Efficacy of tocilizumab in conventional
treatment-refractory adult-onset Still’s disease: multicenter retros-
pective open-label study of thirty-four patients. Arthritis Rheumatol
2014;66:1659–65.
[31] Gabay C, Fautrel B, Rech J, Spertini F, Feist E, Kötter I, et al. Open-
label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety
and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adult-onset Still’s disease.
Ann Rheum Dis 2018;77:840–7.
Pour en savoir plus
Protocole national de diagnostic et de soins de la maladie de Still
de l’adulte et de la forme systémique de l’arthrite juvénile idio-
pathique ayant évolué jusqu’à l’âge adulte. www.has-sante.fr/portail/
upload/docs/application/pdf/2018-08/pnds still de ladulte vfinale 2.
pdf.
Protocole national de diagnostic et de soins de l’arthrite juvénile idiopa-
thique. www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2017-
10/pnds - arthrites juveniles idiopathiques.pdf.

Y. Jamilloux (yvan.jamilloux@chu-lyon.fr).
Service de médecine interne, Hôpital de la Croix Rousse, Groupement hospitalier Nord, Hospices civils de Lyon, Faculté de médecine et de maïeutique Lyon
Sud-Charles Mérieux, Université Claude-Bernard-Lyon 1, 103, Grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Jamilloux Y. Maladie de Still de l’adulte. EMC - Traité de Médecine Akos 2019;14(3):1-10 [Article 5-0440].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

10 EMC - Traité de Médecine Akos

Cet article comporte également le contenu multimédia suivant, accessible en ligne sur em-consulte.com et
em-premium.com :

1 autoévaluation
Cliquez ici