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Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx

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Mise au point

De nouveaux marqueurs pour la maladie de Still de l’adulte夽

Stéphane Mitrovic a,b , Bruno Fautrel a,b,∗
a
Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de Santé publique, GRC-UPMC 08 (EEMOIS), UPMC université Paris 06, Sorbonne universités, 75005 Paris, France
b
Service de rhumatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une affection auto-inflammatoire systémique rare. La pathogénie
Accepté le 3 mai 2017 de cette maladie est complexe et reste largement incomprise, néanmoins de récentes avancées physio-
Disponible sur Internet le xxx pathologiques ont ouvert la voie à de nouvelles approches diagnostiques. En effet, le diagnostic de la
MSA reste parfois difficile à établir en raison notamment de la rareté de cette maladie mais également
Mots clés : de l’absence de signes cliniques (pics fébriles, arthralgies ou arthrites, éruption cutanée) et biologiques
Maladie de Still de l’adulte (syndrome inflammatoire biologique, hyperleucocytose ≥ 10,000 cellules/mm3 avec neutrophilie ≥ 80 %)
Biomarqueurs
spécifiques. Aucune de ces manifestations n’étant spécifique de la maladie, le diagnostic n’est retenu
Ferritine
Interleukine-18
qu’après élimination des diagnostics différentiels tels qu’une néoplasie, une maladie infectieuse ou une
Protéines S100 pathologie inflammatoire. Outre ces difficultés diagnostiques, d’autres problèmes se posent. La MSA est
Calprotectine très hétérogène en termes de présentation clinique, d’évolution et de sévérité. C’est pourquoi de nouveaux
marqueurs sont nécessaires pour évaluer : (i) l’activité de la maladie ; (ii) la sévérité de la maladie (par
l’identification des patients à risque de défaillance multiviscérale et de complications mettant en jeu le
pronostic vital, telles que le syndrome d’activation macrophagique) ; (iii) la forme évolutive de la maladie
(qui peut être monocyclique, intermittente ou chronique, accompagnée d’une inflammation systémique
ou d’une arthrite chronique érosive) ; (iv) et l’efficacité du traitement. L’identification de nouveaux
marqueurs n’est possible qu’à condition d’avoir une meilleure connaissance des mécanismes physio-
pathologiques impliqués dans la maladie. Après un aperçu des données physiopathologiques actuelles
de la MSA, cet article passe en revue les principaux marqueurs biologiques qui ont été proposés dans la
littérature au cours de ces dernières années.
© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.

1. Introduction un défi diagnostique
La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une affection auto-
inflammatoire systémique rare décrite pour la première fois au
début des années 1970 [1]. Elle présente une symptomatologie
semblable à celle de la Forme systémique des arthrites juvéniles
idiopathiques (FS-AJI), identifiée un siècle plus tôt. Son incidence
estimée varie entre 0,16 et 0,4 cas pour 100 000 selon les pays
[2,3], avec une prévalence allant de 1 à 34 cas pour 1 million
d’habitants au Japon et en Europe. La MSA se définit typiquement
par l’association de 4 signes clinicobiologiques cardinaux : fièvre
marquée, éruption cutanée évanescente maculopalpuleuse de cou-
leur rose-saumon, arthralgies ou arthrites et hyperleucocytose
≥ 10,000/mm3 à polynucléaires neutrophiles [2]. À ces éléments
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.05.011.
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article mais la référence
anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : bruno.fautrel@aphp.fr (B. Fautrel).
peuvent s’associer d’autres signes cliniques et biologiques [2,3]
(Annexe A, Tableau S1 ; voir le matériel complémentaire accompa-
gnant la version en ligne de cet article). La vitesse de sédimentation
(VS) et la protéine C-réactive (CRP) sont fréquemment augmentées
en phase active (90 à 100 %). La combinaison d’une hyperferriti-
némie avec une fraction glycosylée ≤ 20 % constitue un des signes
biologiques les plus évocateurs.
La prise en charge de la MSA se heurte à plusieurs obstacles. Pour
commencer, le diagnostic de la MSA reste difficile à poser du fait
de la rareté de cette maladie et de l’absence de signes cliniques ou
biologiques pathognomoniques. L’exclusion d’une infection, d’un
processus néoplasique ou de toute autre maladie inflammatoire
est nécessaire avant de retenir ce diagnostic [2,4] (Tableau 1).
L’errance diagnostique et thérapeutique est courante ; dans les cas
de patients ayant une fièvre d’origine inconnue, 90 % de ceux qui
avaient finalement été diagnostiqués MSA avaient également reçu
une antibiothérapie [5]. Le diagnostic de cette maladie est sou-
vent tardif : dans une récente série rétrospective de 57 patients,
le délai moyen du diagnostic était de 4 mois [6]. Or, il a été démon-
tré qu’un diagnostic précoce pouvait contribuer à améliorer le

https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.10.013
1169-8330/© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.

REVRHU-4899; No. of Pages 11

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Tableau 1
Principaux diagnostics différentiels de la maladie de Still de l’adulte (liste non
exhaustive).
Maladies
Maladies infectieuses
Bactériennes
Septicémies à pyogènes
Endocardites infectieuses
Infections des voies biliaires, du
côlon ou urinaires occultes
Tuberculose
Brucellose, yersiniose. . .
Infections virales
VIH, hépatite virale,
parvovirus B19, Herpès viridae,
rougeole, rubéole. . .
Infections parasitaires
Toxoplasmose, parasitoses
abcédées
Maladies néoplasiques
Maladies hématologiques
Maladie de Hodgkin ou
lymphomes non Hodgkiniens
Lymphadénopathie
angio-immunoblastique
Maladie de Castelman
Syndromes myéloprolifératifs
Tumeurs solides
Rein, côlon, poumons. . .
Syndromes paranéoplasiques
Maladies systémiques
Maladies auto-immunes
Lupus érythémateux disséminé
Polymyosite, dermatopolymyosite
Polyarthrite rhumatoïde
Périartérite noueuse ou autre
vascularite
Maladies auto-inflammatoires
Arthrite post-streptococcique
Arthrite réactionnelle
Syndromes auto-inflammatoires
héréditaires
Fièvre méditerranéenne familiale
Déficit en mévalonate kinase
TRAPS
Syndromes périodiques associés à
la cryopyrine
Autres
Sarcoïdose
Dermatose neutrophilique,
syndrome de Sweet
Hypersensibilité liée au traitement
ou autre pseudolymphome
Syndrome de Schnitzler
Maladie de Kikichi-Fujimoto
Tableau 2
Critères de classification pour la maladie de Still de l’adulte.
Yamaguchi et al. [4] Fautrel et al. [8]
Tests diagnostiques utiles
Critères majeurs
Fièvre ≥ 39 ◦ C pendant au moins Fièvre hectique ≥ 39 ◦ C
1 semaine Arthralgies
Hémocultures, PCT Arthralgies depuis au moins 2 semaines Érythème transitoire
Échographie cardiaque Éruption cutanée typique : Pharyngite
CT-scan maculopapuleuse, non prurigineuse, Polynucléaires neutrophiles ≥ 80 %
rose-saumon survenant pendant les pics Ferritine glycosylée ≤ 20 %
IGRAs, PCR, CT-scan fébriles
Sérologie, PCR Leukocytose ≥ 10,000/mm3 et
polynucléaires neutrophiles ≥ 80 %
Sérologie, PCR Critères mineurs
Pharyngite ou douleurs pharyngées Rash typique
Adénopathie et/ou splénomégalie Leukocytose ≥ 10,000/mm3
Perturbations du bilan biologique
Sérologie, PCR hépatique (aminotransférases)
Absence d’anticorps antinucléaires et de
facteur rhumatoïde
Critères d’exclusion
Biopsie des ganglions Infections, tout particulièrement les Aucun
lymphatiques sepsis et la mononucléose infectieuse
Analyse de moelle osseuse Affections malignes, tout
CT-scan particulièrement les lymphomes
PET/CT-scan Maladies systémiques, tout
particulièrement la périartérite noueuse
Diagnostic retenu si
Au moins 5 critères, dont au moins Au moins 4 critères majeurs
2 critères majeurs ou
et 3 critères majeurs et 2 mineurs
CT-scan, PET/CT-scan l’absence de tout critère d’exclusion
Les critères établis par M. Yamaguchi présentent une sensibilité plus élevée de 96,2 %
et une spécificité de 92,1 %. Ce sont les critères les plus utilisés dans la littérature et les
plus validés. Toutefois, ils se heurtent à la validation difficile des critères d’exclusion
Auto-anticorps antinucléaires
tels que les néoplasies, les infections et les pathologies auto-immunes qui peuvent se
Idem, biopsie
confondre avec la MSA. À partir d’une analyse rétrospective de 72 patients atteints de
FR, ACPA
la MSA et de 130 sujets témoins, Fautrel et al. ont proposé de nouveaux critères avec
ANCA, artériographie
une sensibilité de 80,6 % et une spécificité plus élevée de 98,5 %. Ces critères prennent
en compte l’effondrement de la ferritine glycosylée mais ne font pas intervenir de
tels critères d’exclusion.
ASLO
HLA B27, IRM
Histoire familiale
mais des complications graves telles qu’un syndrome d’activation
Analyse du gène de la FMF macrophagique (SAM) peuvent engager le pronostic vital des
Acidurie mévalonique, analyse de patients. Les résultats spectaculaires obtenus avec les biothéra-
la kinase mévalonate pies ces dernières années ont nettement amélioré le pronostic
Analyse du gène TNFRSF1A
Analyse du gène CIAS1 (NLRP3)
de la MSA, même si certains patients peuvent être réfractaires
au traitement [7].
C’est pourquoi l’identification de nouveaux biomarqueurs pour
ACE, biopsie (granulomatose) la MSA [12] est indispensable et ne peut être possible qu’à tra-
Biopsie. . .
vers une meilleure connaissance de la physiopathologie de cette
maladie. Cet article passe en revue les principaux biomarqueurs
qui ont été proposés dans la littérature au cours de ces dernières
années.

Adaptée de [2,3].
PCT : procalcitonine ; CT : tomodensitométrie ; IGRA : test de détection de
l’interféron gamma ; PCR : réaction en chaîne par polymérase ; PET : tomographie
par émission de positons ; FR : facteur rhumatoïde ; ACPA : anticorps antiprotéines
citrullinées ; ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ;
ASLO : anticorps antistreptolysine O ; HLA : antigènes des leucocytes humains ;
FMF : fièvre méditerranéenne familiale ; TNFRS1A : membre de la superfamille des
récepteurs au TNF alpha ; ACE : enzyme de conversion de l’angiotensine.
pronostic [6,7]. Plusieurs critères de classification ont été pro-
posés pour aider à établir le diagnostic [4,8] (Tableau 2). La
MSA est une maladie extrêmement hétérogène, tant dans son
expression clinique que dans son profil évolutif et sa sévérité,
ce qui suggère l’implication de plusieurs mécanismes physio-
pathologiques [2,3]. Différents phénotypes ont été proposés,
variant des formes systémiques aux formes articulaires chro-
niques [9–11]. L’évolution de la maladie est généralement favorable
2. Pathogénie : ce qui est déjà connu
La physiopathologie de la MSA reste largement incomprise
[2,3,9,10]. La MSA partage avec les maladies auto-inflammatoires
plusieurs caractéristiques : les manifestations cliniques (fièvre,
atteinte cutanée, inflammation des séreuses et arthrites), la réponse
clinique aux inhibiteurs de l’interleukine (IL) (en particulier
l’IL-1) et surtout l’absence d’auto-anticorps et/ou de lympho-
cytes T spécifiques d’auto-antigènes (ce qui rend l’hypothèse
d’une affection auto-immune dans la MSA très improbable) [3,10].
Cependant, alors que la plupart des maladies auto-inflammatoires
sont héréditaires et dues à des mutations d’un seul gène, la
MSA n’est pas spécifique à une famille, un groupe ethnique ou
une zone géographique [2,3,13,14]. L’hypothèse d’une prédispo-
sition génétique a été évoquée par certains auteurs, mais les
recherches de susceptibilité génétique, en particulier l’association
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Fig. 1. Modèle physiopathologique simplifié proposé pour la maladie de Still de l’adulte. Des signaux de danger (motifs moléculaires associés aux pathogènes ou aux
dommages–« pathogen-associated or damage-associated molecular patterns », PAMP ou DAMP) activent l’inflammasome dérégulé NLRP3, principalement dans les monocytes,
activant ainsi la caspase-1. À son tour, la caspase-1 clive la pro-IL-1 ␤ et la pro-IL-18 inactives en IL-1 ␤ et IL-18 matures qui sont les formes actives sécrétées. La liaison de
l’IL-1␤ et d’IL-18 à leurs récepteurs active le NF␬B, un facteur de transcription qui régule l’expression des gènes codants pour les cytokines pro-inflammatoires. Cela conduit à
une production marquée des cytokines pro-inflammatoires (IL-1␤, IL-6, IL-8, TNF-␣, IL-18, IFN-␥), responsables des principales caractéristiques cliniques et biologiques de la
maladie. Lorsqu’elle n’est pas contenue, l’activation macrophagique peut parfois conduire à une hémophagocytose incontrolée et un syndrome d’activation macrophagique
(SAM). Les neutrophiles et les monocytes expriment une quantité très importante de protéines S100. Les protéines S100A8 et S100A9 forment un hétérodimère que l’on
appelle « calprotectine » tandis que la protéine S100 A12 forme un homodimère. Ces protéines S100 (ou calgranulines) agissent à leur tour comme des DAMP ou « alarmines »
qui agissent comme substrat pour les récepteurs de l’immunité innée tels que le récepteur TLR-4 ou le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE). Les voies de
signalisation du TLR et de RAGE dans les monocytes/macrophages activent NF␬B, contribuant à l’expression susmentionnée des cytokines pro-inflammatoires. VS : vitesse
de sédimentation ; CRP : C-réactive protéine ; FG : ferritine glycosylée.
Adapté de [2,3,10].

à certains antigènes HLA, sont restées peu contributives à ce
jour [2,3].
Les concentrations sériques de la plupart des cytokines
pro-inflammatoires comme l’IL-1␤, l’IL-6, l’IL-18, le TNF-␣ et
l’interféron (IFN)-␥, sont élevées au cours la MSA et semblent jouer
un rôle charnière, tout comme l’immunité innée [3,10] (Fig. 1). Des
signaux de danger (Danger-associated molecular pattern [DAMP], ou
Pathogen-associated molecular pattern [PAMP]) activent, principale-
ment dans les macrophages, l’inflammasome NLRP3 dérégulé qui
déclenche l’activation, la maturation et la sécrétion d’IL-1␤ et IL-18.
Cette dernière induit la libération d’IFN-␥ par les lymphocytes T et
les cellules NK (natural killer), et favorise la polarisation Th1 des
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Fig. 2. Intérêt des biomarqueurs en contexte clinique : séquence clinique typique observée dans la maladie de Still de l’adulte (MAS) allant de l’apparition de la maladie
et le diagnostic à la rémission clinique, puis aux poussées. Les étapes spécifiques (« time points ») pour lesquelles il existe un besoin en biomarqueurs diagnostiques et
pronostiques sont indiquées. Les biomarqueurs diagnostiques sont indiqués comme suit : D1 distinguer la MSA des diagnostics différentiels (infections, néoplasies et autres
signes inflammatoires), D2 évolution de la maladie (systémique ou articulaire chronique). Les marqueurs pronostiques sont indiqués comme suit : P1 pronostic de l’activité
élevée de la maladie et des poussées, P2 évaluation de la sévérité et prédiction d’une évolution défavorable, P3 suivi du traitement et prédiction de la réponse thérapeutique.
Adapté de [16,17].

lymphocytes T CD4 qui renforce la stimulation de l’immunité cel-
lulaire [3,9].
La maladie est également fortement associée au syndrome
d’activation macrophagique (SAM) et de nombreuses données
plaident en faveur d’une pathogénie partagée et d’un continuum
entre ces deux entités [10,15]. De la même façon, l’idée selon
laquelle la MSA et la FS-AJI seraient une seule et même maladie
demeure controversée : en dépit de leurs nombreuses similitudes,
des différences significatives ont été rapportées en ce qui concerne
notamment l’évolution de la maladie et les réponses au traitement
[9]. Les différences observées, combinées à la grande hétérogénéité
clinique de la MSA, plaident en faveur de mécanismes pathogé-
niques sous-jacents bien distincts [9].
(Fig. 2) et doivent satisfaire au moins un (ou plus) des objectifs
suivants.
3.1. Diagnostic
3.1.1. Diagnostic de la MSA
Compte tenu des difficultés diagnostiques exposées dans
l’introduction et des avantages d’un diagnostic précoce sur le pro-
nostic, l’identification de biomarqueurs extrêmement sensibles
et spécifiques permet d’éliminer les nombreux diagnostics diffé-
rentiels et d’éviter la mise en place de traitements inappropriés
(exemple : antibiotiques).

3.1.2. Évolution de la maladie

3. Caractéristiques attendues des biomarqueurs dans la
MSA
Deux sous-ensembles de marqueurs ont été rapportés : outre
l’hyperleucocytose et l’élévation de la VS ou de la CRP qui sont
des marqueurs non-spécifiques de l’inflammation, simples consé-
quences du processus pathogénique et, par conséquent, appelés
marqueurs « proxy » (ou « descriptifs »), il existe des marqueurs
« mécanistiques » qui sont directement impliqués dans le méca-
nisme physiopathologique [16]. Ainsi, la mesure d’un biomarqueur
« mécanistique » permet de quantifier le processus pathologique
par la mise en place de seuils [17].
Pour qu’un marqueur soit considéré comme pertinent dans
la MSA, il doit remplir les critères SMART, c’est-à-dire être
Sensible et spécifique, mesurable (avec un haut degré de
précision), accessible, réactif et reproductible dans un temps
défini [16].
Les biomarqueurs, proxy ou mécanistiques, sont devenus
des outils incontournables dans différents contextes cliniques
On distingue classiquement trois grandes formes évolutives de
la MSA, individualisées en fonction de l’évolution des symptômes
dans le temps : la forme monocyclique, la forme polycyclique
(intermittente) et la forme chronique (Fig. 3) [2].
Compte tenu des nouveaux éléments relatifs à la pathogénie et
au traitement de la MSA, cette classification historique semble tou-
tefois dépassée. C’est pourquoi de nombreux auteurs ont désormais
adopté une nouvelle classification dichotomique qui distingue deux
phénotypes évolutifs de la MSA, selon l’évolution clinique domi-
nante (Fig. 3) : une forme systémique incluant les patients ayant des
manifestations systémiques au premier plan (fièvre élevée et érup-
tion cutanée) et plus à risque de complications graves (défaillance
multiviscérale et SAM) et une forme affectant les patients qui
ont une atteinte articulaire prédominante [9,10,12,18]. Les fac-
teurs prédictifs de l’évolution vers une forme ou une autre de la
maladie ont été identifiés : la fièvre élevée (> 39 ◦ C), l’atteinte hépa-
tique, la thrombopénie, l’élévation de la CRP et l’hyperferritinémie
semblent associées à la forme systémique, tandis que le sexe
féminin, l’arthrite proximale au début de la maladie et la
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Fig. 3. Représentation des différents schémas d’évolution de la MSA. On distingue classiquement trois grandes formes évolutives de la MSA, individualisées en fonction de
l’évolution des symptômes dans le temps [2]. La forme monocyclique, retrouvée chez 19 à 44 % des patients, est une forme systémique de MSA, d’une durée généralement
limitée. Elle se résume à une seule poussée systémique, la rémission étant obtenue après un délai d’environ quelques semaines à quelques mois. La forme polycylique
(intermittente), retrouvée chez 10 à 41 % des patients, évolue par poussées articulaires et/ou systémiques, espacées par des périodes de rémission, dont la durée peut varier
de quelques semaines à quelques années. La forme chronique (35–67 %), quant à elle, est plus fréquemment articulaire que systémique et dans un tiers des cas se complique de
destructions articulaires [2]. À la lumière des données récentes sur la physiopathologie de la MSA, de nombreux auteurs ont adopté une nouvelle classification dichotomique
qui distingue deux phénotypes évolutifs de la MSA en fonction de l’évolution clinique dominante (Fig. 3) : une forme systémique incluant les patients avec manifestations
systémiques au premier plan (fièvre élevée et éruption cutanée) et plus à risque de développer des complications graves (défaillance multiviscérale et SAM) et une forme
articulaire intéressant les patients ayant une atteinte articulaire prédominante.

corticodépendance sont des facteurs prédictifs de l’évolution arti-
culaire chronique de la maladie [9–12,18,19].
3.2. Évaluation de l’activité de la maladie et identification des
poussées
En 1991, Pouchot et al. ont élaboré un ensemble de 12 items
regroupant les principaux signes et symptômes de la maladie
susceptibles d’en refléter l’activité [20]. Un score total allant de
0 à 12 peut être calculé en assignant 1 point à chacun des
items suivants : fièvre, éruption cutanée évanescente, pleuré-
sie, pneumopathie, péricardite, hépatomégalie ou perturbations
du bilan hépatique, splénomégalie, adénopathies, hyperleucocy-
tose > 15,000/mm3 , douleurs pharyngées, myalgies et douleurs
abdominales. Ce score a été ultérieurement amélioré par Rau
et al. qui ont remplacé les items « splénomégalie » et « dou-
leurs abdominales » par « ferritinémie ≥ 3000 ␮g/L » et « arthrites »
[21]. Plus récemment, un nouveau score, l’« Auto-inflammatory
disease activity index » (AIDAI, indice d’activité des maladies auto-
inflammatoires) a été validé avec pour objectif d’évaluer l’activité
des quatre principales fièvres récurrentes héréditaires [22]. Ce
score semble particulièrement intéressant mais n’a pas encore été
évalué dans la MSA.
En raison de l’évolution potentiellement polycyclique de la
maladie, l’identification de marqueurs prédictifs d’une éventuelle
poussée apparaît nécessaire (Fig. 2).
3.3. Évaluation de la sévérité de la maladie
Si l’évolution est le plus souvent favorable, dans de rares cas le
pronostic vital peut être engagé par la survenue de complications
graves [3,6] (Annexe A, Tableau S1). Plusieurs facteurs prédictifs
de mauvais pronostic ont été mis en évidence et doivent aler-
ter le corps médical sur une possible évolution défavorable, en
raison des risques accrus de résistance au traitement au cours de
la maladie : éruption cutanée, polyarthrite, arthrites des articula-
tions proximales (hanches et épaules), pleurésie, pneumopathie
interstitielle, hyperferritinémie et fièvre persistante après 3 jours
de corticothérapie systémique [6,23]. Plus récemment, une étude
de cohorte rétrospective a montré que le « score systémique » de
Pouchot permettait de prédire l’évolution défavorable dans la MSA :
un score ≥ 7 et la présence de complications (SAM, insuffisance
rénale ou myocardite) au moment du diagnostic sont associés à
la mortalité [24].
Le SAM est la première complication mettant en jeu le pronostic
vital, avec un taux de mortalité variant de 10 à 22 % [23]. Il doit être
évoqué en présence d’une fièvre élevée, d’une lymphadénopathie,
d’une hépatomégalie, d’une pancytopénie, d’une hyperferritiné-
mie, d’une hypertriglicéridémie, d’une augmentation des enzymes
hépatiques mais avec une VS normale [2,3]. Cependant, en raison
du caractère hétérogène des critères pronostiques identifiés dans
les différentes études rétrospectives, il reste difficile de définir les
facteurs prédictifs de l’évolution de la MSA [3,6].
3.4. Prédiction de la réponse thérapeutique et suivi du traitement
L’identification des différents phénotypes de la maladie pour-
rait avoir un impact direct sur la prise en charge du patient,
puisqu’il existe des variabilités de réponse aux traitements entre
les formes systémiques et les formes articulaires chroniques
[3,7,9,10,12]. Les formes systémiques affichent généralement une
bonne réponse aux inhibiteurs de l’IL-1␤ (IL-1Ra, « IL-1␤ receptor
antagonists »), dont l’efficacité est plus limitée dans les formes arti-
culaires [3,25]. Le tocilizumab, inhibiteur du récepteur de l’IL-6, a
prouvé son efficacité dans les formes systémiques et articulaires
[3,9].
L’identification de biomarqueurs « dynamiques » de l’activité
permet également de prédire l’évolution ultime de la maladie, en
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détectant les modifications précoces qui interviennent dans les
processus biologiques associés à la maladie [16,17]. L’étude des
biomarqueurs dynamiques permettrait ainsi d’orienter le médecin
vers l’instauration ou l’intensification d’un traitement dans le cas
d’une activité accrue de la maladie ou d’une rechute (Fig. 2) ; et à
l’inverse, d’interrompre le traitement lorsque la réponse thérapeu-
tique est jugée insuffisante [16,17].
4. Mise à jour des biomarqueurs de la MSA
De nombreux efforts ont été réalisés ces dernières années pour
identifier des biomarqueurs sérologiques de la MSA. Les principaux
marqueurs identifiés à ce jour sont détaillés dans le Tableau 3.
4.1. CRP et sérum amyloïde A protéine (SAA)
La CRP et la SAA sont toutes deux des biomarqueurs proxy non
spécifiques dont la concentration sérique augmente au cours du
processus inflammatoire. La CRP n’est pas discriminatoire pour le
diagnostic de MSA mais peut s’avérer utile lorsqu’il s’agit d’évaluer
l’activité de la maladie et l’efficacité du traitement.
Il n’existe, à notre connaissance, aucune publication récente
ayant étudié la SAA en tant que biomarqueur diagnostique ou pro-
nostique. La SAA a toutefois été corrélée à l’activité de la maladie
et doit être régulièrement mesurée dans certaines formes inter-
mittentes ou chroniques, le processus inflammatoire incontrôlé
pouvant être à l’origine de dépôts amyloïdes dans les tissus et donc
d’une amylose AA.
4.2. Ferritine et ferritine glycosylée
L’élévation de la ferritinémie a longtemps été considérée comme
suggestive du diagnostic de MSA [2,26], les taux de ferritine sérique
lors des poussées de la maladie étant souvent supérieurs à ce qui
est observé dans d’autres maladies auto-immunes, inflammatoires,
infectieuses ou néoplasiques [26–28]. Habituellement, un taux cinq
fois plus élevé que la valeur normale (1000 ␮g/L) est évocateur du
diagnostic de MSA avec une sensibilité de 40,8 % et une spécificité
de 80 % [28]. Toutefois, d’après certaines études, l’hyperferritinémie
n’a qu’une faible valeur prédictive en faveur du diagnostic de MSA
en l’absence de contexte clinique évocateur, quel que soit le seuil
utilisé [28,29]. Le taux sérique de ferritine est non seulement un
marqueur d’activité de la MSA mais également de sévérité, indé-
pendamment du phénotype de la maladie [2,3,12]. L’intérêt de la
ferritinémie comme élément prédictif de l’évolution de la MSA doit
cependant être clarifié. Alors qu’Ichida et al. ont retrouvé une asso-
ciation entre l’hyperferritinémie et les formes systémiques de la
MSA [18], Colina et al. ont rapporté une forte corrélation entre la
ferritinémie et les formes articulaires de la maladie, en démontrant
que la persistance d’une ferritinémie élevée après un traitement
approprié pouvait être prédictive d’une évolution articulaire chro-
nique [30].
C’est pourquoi la ferritine est un marqueur diagnostique, pro-
nostique, d’activité et d’efficacité thérapeutique qui conserve tout
son intérêt dans la MSA (Tableau 3). La ferritine est généralement
considérée comme un proxy, l’hyperferritinémie étant un indi-
cateur d’activation macrophagique. Néanmoins, d’après certains
auteurs, la ferritine serait un biomarqueur mécanistique de la MSA
en raison de son rôle pro-inflammatoire contribuant à la « tem-
pête cytokinique » [31]. Cette hypothèse nécessite toutefois d’être
confirmée.
Outre la ferritine totale sérique, la ferritine glycosylée (FG, iso-
forme de la ferritine) a été proposée plus récemment comme un
des critères majeurs pour le diagnostic de la MSA [2,28,32]. La FG
représente normalement plus de 50 % de la ferritine totale sérique.
Au cours de l’inflammation, cette fraction diminue pour atteindre
généralement 20 à 50 % ; cet effondrement est lié à la saturation des
mécanismes de glycosylation provoquée par l’hyperferritinémie,
bien que ce processus ne soit pas pleinement compris [2]. Cepen-
dant, au cours de la MSA, la FG est assez faible, ≤ 20 %, ce qui
témoigne d’un phénomène plus spécifique. Une étude plus appro-
fondie a révélé que le dosage de la FG permettait d’obtenir une
sensibilité et une spécificité de respectivement 79,5 % et 66,4 %
pour le diagnostic de la MSA [28]. Lorsque l’hyperferritinémie est
associée à une FG ≤ 20 %, elle affiche une sensibilité et une spécifi-
cité de respectivement 70,5 % et 83,2 %. Cette spécificité augmente
à 92,9 % lorsque les taux de ferritinémie sont cinq fois supérieurs à
la normale [28]. À noter que les taux sériques de ferritine fluctuent
en fonction de l’inflammation systémique et peuvent ainsi servir
de marqueur d’activité de la MSA [2,3] ; Vignes et al. ont mon-
tré, dans une étude portant sur 14 patients, que l’effondrement
de la FG pouvait persister plusieurs semaines à plusieurs mois
après la rémission [33]. Cette donnée n’a toutefois pas été confir-
mée [6]. Comme mentionné précédemment, les faibles taux de
FG ne sont pas totalement spécifiques de la MSA puisqu’ils ont
aussi été mis en évidence à l’occasion d’autres processus inflam-
matoires tels que les infections systémiques sévères (sepsis ou
hépatites virales) [28]. Par ailleurs, on retrouve également un
taux de FG ≤ 20 % au cours des syndromes hémophagocytaires,
qu’ils soient d’origine infectieuse, néoplasique ou inflammatoire
[2].
C’est la raison pour laquelle la FG peut être considérée comme
un biomarqueur (possiblement mécanistique) intéressant pour le
diagnostic et l’activité de la maladie, et pour en évaluer la sévérité
(la MSA pouvant se compliquer d’un SAM) (Tableau 3).
4.3. Cytokines
À l’exception de l’IL-18, l’exploration du profil cytokinique au
cours de la MSA présente un intérêt limité en pratique clinique
pour le diagnostic différentiel [21].
4.3.1. IL-18
La cytokine la plus intéressante est l’IL-18, dont les taux
sériques sont particulièrement augmentés au cours de la MSA [34],
comparativement à d’autres pathologies inflammatoires telles que
la polyarthrite rhumatoïde (PR), la pseudopolyarthrite rhizomé-
lique (PPR) et le sepsis [34–36]. D’après Priori et al., un seuil de
148,9 pg/mL permet de distinguer une MSA active d’un sepsis avec
une sensibilité de 88 % et une spécificité de 78 % [37], tandis
que Kim et al. retrouvent une sensibilité et une spécificité supé-
rieures (de respectivement 91,7 % et 99,1 %) pour le diagnostic de
la MSA lorsque le seuil est fixé à 366,1 pg/mL [38]. Les concentra-
tions sériques d’IL-18 sont augmentées au cours de la MSA, tout
comme sa production au niveau de certains tissus cibles de la mala-
die comme la synoviale [39], les ganglions lymphatiques [40] et le
foie [41].
Outre son rôle de biomarqueur diagnostique, l’IL-18 pourrait
également être un indicateur de sévérité de la maladie [42], son
taux ayant été corrélé à l’activité de la maladie, l’hépatite, la
ferritinémie et la corticodépendance [10,34,42,43]. De plus, une
association entre la MSA et le polymorphisme du gène de l’IL-18 a
été décrite, soulignant le rôle spécifique de cette cytokine dans la
maladie [44].
Les concentrations sériques d’IL-18 issue de l’activation
macrophagique semblent significativement plus élevées dans les
formes systémiques de la maladie (comparativement aux formes
articulaires chroniques) [11,18]. Cette cytokine est également
caractéristique du SAM et son rôle spécifique dans la pathogénie
de ces deux maladies semble incontestable [45]. Il reste à déter-
miner si l’IL-18 constitue un marqueur efficace de rémission et de
 G Model
Tableau 3
Biomarqueurs sériques les plus pertinents identifiés à ce jour dans les cohortes de la MSA et leur possible utilisation [12,17].

Utilisation possible

Biomarqueur Propriétés (proxy/ Diagnostica Evolutionb (Fs, Fa) Évaluation de l’activité Évaluation de la Suivi (diminution Réf.
mécanistique) de la maladie sévérité de la maladie après traitement)
(complications
pouvant engager le
pronostic vital)

CRP P – – + – + –
SAA P NE NE NE + NE –
Facteur prédictif

ARTICLE IN PRESS
S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
d’amylose AA
Ferritine (M?) + ± + + + [26–31]
Se 40,8 % et Spe 80 % si ≥ 5 N Des concentrations élevées
(≥ 1000 ␮g/L) semblent associées à la Fsc
Ferritine glycosylée (FG) M? + NE – + – [26–33]
Se 79,5 % et Spe 66,4 % si FG ≤ 20 % associée au
FG ≤ 20 % SAMd
Association ferritine et FG P + – – – – [26–33]
Se 70,5 % et Spe 83,2 %
(Spe 92,9 % si ferritine > 5 N)
Interleukine-18 M + + + + NE [34–45]
Seuil permettant de Des concentrations élevées Des concentrations
différencier du sepsis : sont associées à la Fs élevées sont associées
148,9 pg/mL = Se 88 %, Spe 78 % au SAM, à l’hépatite et
366,1 pg/mL = Se 91,7 %, Spe la corticodépendance
99,1 %
Interleukine-1␤ M –e ± + ± NE [21,35,36]
Des concentrations élevées
semblent associées à la Fs
Interleukine-6 M –e ± + ± NE [35,36]
Des concentrations élevées Des concentrations
semblent associées à la Fa élevées sont associées
au SAM
TNF-␣ M –e – – – NE [35,36]
Calprotectine (protéines M ±f NE + NE + [38,47,48]
S100A8/A9)
Protéine S100A12 M ±g NE + NE ±g [49–51]
Procalcitonine M – NE NE NE NE [52]
AGEs et sRAGE M ± + + NE + [53]
Taux sériques d’AGEs plus
élevés dans les formes
polycycliques ou articulaires
chroniques (comparativement
aux formes monocycliques)

7
 8

G Model
Tableau 3 (Suite)

Utilisation possible

ARTICLE IN PRESS
S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
Biomarqueur Propriétés (proxy/ Diagnostica Evolutionb (Fs, Évaluation de l’activité Évaluation de la Suivi (diminution Réf.
mécanistique) Fa) de la maladie sévérité de la maladie après traitement)
(complications
pouvant engager le
pronostic vital)

CXCL10 M + NE + NE NE [54]
CXCL13 M + NE + NE NE [54]
sCD163 M ± NE NE NE NE [56,57]
MIF M + NE + NE NE [58]
ICAM1 M ± NE + NE NE [59]

Fs : forme systémique ; Fa : forme articulaire ; CRP : protéine C-reactive ; SAA : protéine amyloïde A sérique ; AA amylose : amyloid A amyloidosis ; SAM : syndrome d’activation macrophagique ; TNF-␣ : facteur de nécrose
tumorale-␣ ; MIF : facteur d’inhibition de la migration des macrophages ; ICAM1 : molécule d’adhésion intracellulaire ICAM-1 ; AGE : produits de glycation avancée ; sRAGE : récepteur soluble de AGE ; + : oui ; − : non ; ± :
testé, mais résultats contradictoires : nécessite des études supplémentaires afin de parvenir à un avis concluant ; NE : non évalué à ce jour. Les marqueurs « proxy » sont la conséquence du processus pathogénique tandis que les
marqueurs « mécanistiques » sont directement impliqués dans le mécanisme pathogénique.
a
Un bon marqueur diagnostique permet d’éliminer les diagnostics différentiels (infection, néoplasie et autres maladies inflammatoires).
b
L’identification de la forme évolutive de la maladie pourrait permettre d’orienter la stratégie thérapeutique.
c
On retrouve une élévation significativement plus marquée de la ferritine dans les formes systémiques [18], mais la persistance d’une ferritinémie élevée après un traitement approprié peut être prédictive d’évolution articulaire
chronique [30].
d
Que le SAM soit lié à la MSA ou qu’il soit d’origine infectieuse, néoplasique ou inflammatoire.
e
Des concentrations sériques élevées d’IL-1␤, d’IL-6 et de TNF-␣ ont été retrouvées au cours de la MSA, mais le profil cytokinique n’étant pas spécifique, il ne permet pas de différencier la MSA d’un sepsis.
f
Le dosage de la calprotectine aide à exclure une polyarthrite rhumatoïde mais de plus amples études seront nécessaires pour valider cette protéine comme marqueur diagnostique en raison de l’absence de différences
statistiques entre les patients atteints de la MSA et ceux avec sepsis, possiblement à cause de la petite taille de l’échantillon étudié [25].
g
S100A12 s’est avéré être un biomarqueur diagnostique et de suivi efficace dans l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) mais devra faire l’objet d’études supplémentaires pour être validé dans la MSA.
G Model
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S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
suivi, des résultats contradictoires sur la diminution de ses taux
après le traitement ayant été rapportés [38,43].
C’est pourquoi, malgré l’absence de dosage réalisé en routine,
l’IL-18 pourrait être un biomarqueur mécanistique d’intérêt pour
le diagnostic, l’activité, la prédiction du phénotype et le pronostic
de la maladie (Tableau 3).
4.3.2. IL-1ˇ
L’IL-1␤ est un biomarqueur mécanistique dont les taux sériques
sont augmentés au cours de la MSA mais qui s’avère peu spécifique
pour le diagnostic de la MSA puisqu’il ne permet pas de la différen-
cier d’un sepsis [21,35]. Les concentrations sériques d’IL-1␤ sont
corrélées à l’activité de la maladie [21] (Tableau 3).
4.3.3. IL-6
L’IL-6 est un biomarqueur mécanistique dont les taux sériques
sont augmentés au cours de la MSA mais qui manque de spéci-
ficité pour le diagnostic de la MSA puisqu’il ne permet pas de la
différencier d’un sepsis [21]. Les concentrations sériques d’IL-6,
contrairement à celles du TNF-␣, ont été corrélées à l’activité de
la maladie [35,36] (Tableau 3).
4.3.4. Les cytokines, facteurs prédictifs de la réponse
thérapeutique
D’après les données de la littérature, plusieurs profils cyto-
kiniques peuvent être à l’origine des différentes manifestations
cliniques de la maladie, les formes systémiques étant caractérisées
par une concentration plus élevée d’IL-18 et d’IL-1␤ [9], tandis que
des concentrations sériques d’IL-6 plus marquées ont été retrou-
vées dans les formes articulaires [11]. Des résultats similaires ont
été rapportés au cours de la FS-AJI, dans une cohorte comparant
33 cas de MSA et 77 cas de FS-AJI [11].
Comme rapporté à la Section 3.4, les différentes formes de
la MSA ne répondent pas de manière identique aux traitements
[7,9,10,25]. Toutefois, le dosage des cytokines n’est actuellement
pas réalisé en routine et ne permet donc pas d’orienter la prise
en charge thérapeutique individuelle des patients. Ces dosages
devront être validés par d’autres études prospectives comparant
les formes systémiques et articulaires de la MSA, afin d’aider au
suivi de la maladie [10]. De plus, ces différents profils cytokiniques
n’ont pas été clairement établis. À titre d’exemple, des concen-
trations sériques d’IL-6 plus élevées ont été retrouvées chez les
patients souffrant d’arthrites [11], mais cette cytokine a également
été associée aux manifestations systémiques sévères telles que le
SAM [10].
4.4. Protéines S100 A8/A9 et A12
Les protéines S100 constituent la plus importante sous-famille
des protéines liant le calcium. Les plus connues sont les « cal-
granulines » : les calgranulines A (S100A8), B (S100A9) et C
(S100A12). Les protéines S100A8 et A9 forment un hétérodimère
appelé « calprotectine » tandis que la protéine S100 A12 forme un
homodimère [46]. Les calgranulines sont sécrétées par les pha-
gocytes activés, en particulier les granulocytes mais également
les monocytes et les macrophages. Elles font partie des princi-
paux médiateurs pro-inflammatoires de la réponse immunitaire via
l’activation du récepteur toll-like (TLR)-4 (Fig. 1) [46]. Les calgra-
nulines exercent plusieurs fonctions extracellulaires comme une
activité chimiotactique pour les neutrophiles, les monocytes ou
les mastocytes, le déclenchement de la prolifération cellulaire et la
production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-␣ et
l’IL-1␤, l’activation de l’endothélium microvasculaire, la régulation
à la hausse des facteurs thrombogéniques et l’augmentation de la
perméabilité jonctionnelle [46]. De fortes concentrations de calgra-
nulines ont été observées chez les patients souffrant de vascularite
9
ou d’arthrite inflammatoire [46]. Les protéines S100 pourraient
être impliquées dans la pathogénie de la MSA et de la FS-AJI
(Fig. 1) mais également de nombreux autres syndromes auto-
inflammatoires comme la fièvre familiale méditerranéenne ou les
maladies inflammatoires de l’intestin. Un dérèglement des voies de
sécrétion alternatives pourrait être impliqué dans la pathogénèse
de ces maladies et conduire à une hypersécrétion des calgranulines
[12,46].
Des concentrations sériques significativement plus élevées de
calprotectine ont été retrouvées chez les patients porteurs d’une
MSA comparativement aux patients atteints de PR ou les témoins
sains [38,47,48]. La concentration des protéines S100A8/A9 est
corrélée à l’activité et la sévérité de la maladie [38,47,48]. Une cor-
rélation positive a été retrouvée avec les taux de leucocytes, la VS,
la CRP, la ferritine, le TNF-␣, l’IL-1␤ et les scores des maladies systé-
miques [38,47,48]. On observe une diminution des concentrations
de calprotectine chez les patients traités, après la rémission [47].
À noter qu’on retrouve également des concentrations importantes
de calprotectine dans le sérum des patients atteints de sepsis mais
d’après une étude, ces concentrations ne permettent pas de dif-
férencier l’origine microbienne ou intrinsèque de l’inflammation
dans la MSA, des résultats qu’il convient d’interpréter avec pru-
dence en raison de la petite taille de l’échantillon [21].
La protéine S100A12 s’avère être un marqueur intéressant pour
différencier la FS-AJI des autres causes de fièvre d’origine inconnue
[49] et pour le contrôle de l’activité de la maladie et la réponse
aux traitements dans les formes juvéniles [50]. Dans la MSA, une
corrélation avec l’activité de la maladie, les marqueurs sérologiques
(VS, CRP, ferritinémie) et le score systémique a été décrite [51].
4.5. Autres biomarqueurs potentiels
4.5.1. Procalcitonine
L’intérêt de la procalcitonine (PCT) utilisée comme biomarqueur
pour le diagnostic différentiel de la MSA chez les patients qui
présentent un état fébrile n’a pas été démontré. En effet, une sur-
expression de cette molécule peut être détectée même en l’absence
d’infection chez les patients atteints de la MSA. Alors qu’une valeur
seuil de PCT de 0,05 ng/mL est considérée comme discriminante
pour confirmer ou infirmer une infection, Scirè et al. ont mon-
tré que dans 80 % des cas de MSA, les concentrations sériques de
PCT étaient supérieures à la valeur normale, même en l’absence
d’infection (valeur moyenne de 19,6 ng/mL) [52].
4.5.2. AGEs et RAGE
Les résultats d’un nombre croissant de travaux sont en faveur
du rôle pathogène des produits de glycation avancée (« advanced
glycation end products » [AGE]) et de leur récepteur (RAGE) dans
l’inflammation. Les taux sériques d’AGE sont significativement plus
élevés (et à l’inverse, ceux des RAGE solubles significativement plus
bas) dans la MSA active et le lupus érythémateux systémique actif
comparativement à ceux retrouvés chez les témoins sains [53]. Les
taux d’AGE sont positivement (et à l’inverse, les taux plasmatiques
de RAGE sont négativement) corrélés avec les scores d’activité de
la MSA, la ferritinémie et la CRP [53]. Par comparaison aux formes
monocycliques de la MSA, des taux sériques d’AGE significative-
ment plus élevés ont été observés dans les formes polycycliques ou
articulaires chroniques de la MSA.
4.5.3. CXCL10 et CXCL13
La chimiokine CXCL10 est produite en réponse à l’IFN-␥. La chi-
miokine CXCL13 est produite de façon constitutive dans les organes
lymphoïdes secondaires et son expression est régulée à la hausse
par le TNF-␣, via la stimulation des lymphocytes T. CXCL10 et
CXCL13 ont été trouvées à des taux significativement plus élevés
chez les malades atteints de la MSA en comparaison avec des sujets
G Model
ARTICLE IN PRESS
10 S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
atteints de PR ou des témoins sains et sont corrélées avec l’activité
de la maladie, la ferritinémie et les scores systémiques [54].
4.5.4. Marqueurs d’activation macrophagique et du SAM
Le CD163 est une molécule exprimée par la lignée cellulaire
des monocytes et dont la forme soluble – sCD163 – est relarguée
dans le sérum par les macrophages activés [55]. Cette activation
est déclenchée par plusieurs stimuli tels que la liaison des LPS aux
TLR4. Le CD163 a été trouvé à des taux très élevés dans le sérum
de patients ayant un SAM (alors proposé comme marqueur clé du
SAM) [12,56], mais également au cours du sepsis ou des patholo-
gies du foie [12]. Plus récemment, Colafrancesco et al. ont exploré
l’utilité de sCD163 comme biomarqueur diagnostique de la MSA
chez les patients fébriles. Si des taux sériques significativement
plus élevés ont été retrouvés dans la MSA en comparaison avec des
sujets sains, aucune différence statistique n’a toutefois été mise en
évidence par rapport aux patients atteints de sepsis [57].
Les taux sériques du facteur inhibiteur de la migration des
macrophages (« macrophage inhibitory factor » [MIF]) sont plus éle-
vés dans la MSA que chez les patients avec sepsis, PR ou tumeurs
malignes ou les sujets sains et sont corrélés à l’activité de la maladie
[58].
Les concentrations sériques d’intracellular adhesion molecule 1
(ICAM-1) sont plus élevées dans la MSA que chez les patients
atteints de PR ou les sujets sains ; elles sont corrélées à l’activité
de la maladie et sont prédictives d’atteinte hépatique ou de CIVD
(syndrome de coagulation intravasculaire disséminée) [59].
5. Conclusion
Bien qu’un certain nombre de publications se soient attachées
à décrire les possibles biomarqueurs de la MSA, très peu ont été
évalués par plus de un à trois groupes d’études. Il reste donc à confir-
mer et à consolider ces résultats afin de valider des biomarqueurs
diagnostiques (marqueurs permettant d’exclure les diagnostics dif-
férentiels), pronostiques, d’activité, de sévérité de la maladie et
d’efficacité thérapeutique. L’émergence de nouvelles technologies
issues de la protéomique et de la métabolomique [60], combi-
née aux efforts communs, devraient à terme permettre de valider
de nouveaux biomarqueurs (ou un groupe de biomarqueurs) afin
d’améliorer la prise en charge de la MSA. Ces démarches seront
utiles à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Annexe A. Matériel complémentaire
Le matériel complémentaire (Tableau S1) accompa-
gnant la version en ligne de cet article est disponible sur
http://www.sciencedirect.com et https://doi.org/10.1016/j.rhum.
2017.10.013.
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