La Revue de médecine interne 31 (2010) 838–845

Mise au point

Les fièvres prolongées : problématique chez l’adulte jeune

Prolonged fever: Specific issues in the young adult population
T. Carmoi a,∗ , G. Grateau b , M. Billhot a , G. Dumas a , L. Biale a , G. Perrot a , J.-P. Algayres a
a
Clinique médicale, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France
b
Médecine interne, hôpital Tenon, 75020 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Mots clés : Les premiers travaux sur les fièvres prolongées ont été publiés dans les années 1960. Cinquante ans plus
Fièvre prolongée tard, les fièvres prolongées restent un défi diagnostique pour les spécialistes de médecine interne. Dans
Adulte jeune la population générale, le spectre étiologique des fièvres prolongées a peu varié mais la répartition des
Stratégie
causes s’est modifiée. On observe, tous âges confondus, une diminution régulière des causes infectieuses
et néoplasiques. Les causes inflammatoires et les fièvres sans diagnostic, qui représentent 30 à 50 % des cas,
semblent stables au fil du temps. Chez l’adulte jeune comme chez les patients plus âgés, les étiologies des
fièvres prolongées se répartissent en quatre groupes : maladies infectieuses, inflammatoires, néoplasies
et autres étiologies (dont les fièvres dues aux médicaments). Chez l’adulte jeune, leur prise en charge
comporte cependant des spécificités qui justifient une revue générale, fruit des données de la littérature
et de notre expérience personnelle. Le pronostic des patients pour lesquels aucune cause n’est retenue est
habituellement bon, car il est exceptionnel qu’une étiologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou
fonctionnel soit secondairement diagnostiquée si la prise en charge initiale a été complète et rigoureuse.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Early studies on prolonged fever date back to the 1960s. Fifty years later, prolonged unexplained fever
Unexplained prolonged fever remains a diagnostic challenge to the general internists. Although the aetiologies of prolonged fevers
Young adult have not changed much in the general population, the distribution between the various causes is not the
Strategy same anymore. A regular decrease in infectious and neoplastic causes is noticed whatever the age. Pro-
longed fevers related to inflammatory disorders and fevers that remain of unknown origin still represent
approximately 30 to 50% of the cases. In the young adult population, as in the older patients, prolonged
fevers can be attributed to four groups: infection, inflammation, neoplasic and other aetiologies (inclu-
ding drug-related fevers). In the young adult population, the management of prolonged fever presents
some specific issues that are the purpose of this review coupled with our own experience. The progno-
sis of undiagnosed prolonged fever is usually favourable, as a life-threatening aetiology is exceptionally
diagnosed during the follow-up if the initial management was complete and accurate.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

1. Introduction permet, par exemple, d’évoquer le diagnostic dans 15 % des cas. Il

Les fièvres prolongées (FP) restent un défi diagnostique pour les
spécialistes de médecine interne. Plus de 200 causes peuvent être
incriminées et il convient donc d’aborder la démarche diagnostique
de manière raisonnée afin d’élaborer au mieux la prescription des
examens complémentaires : un interrogatoire complet et orienté
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : t.carmoi@wanadoo.fr (T. Carmoi).
convient de garder à l’esprit que la plupart des patients présentant
une FP ne sont pas atteints d’une maladie rare, mais d’une maladie
courante d’expression inhabituelle [1] et que 30 % des FP restent
inexpliquées.
À plusieurs reprises, notre expérience personnelle nous a
convaincus que la démarche du diagnostic des FP présente chez
l’adulte jeune certains aspects spécifiques : certaines maladies
infectieuses sont plus fréquentes, les maladies inflammatoires sont
différentes de celles des patients plus âgés, les cancers sont plus
rarement en causes mais il faut savoir évoquer certaines tumeurs

0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2009.10.437
 T. Carmoi et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 838–845
rares et de diagnostic difficile ; les syndromes auto-inflammatoires
sont enfin des affections peu fréquentes dont le diagnostic est sou-
vent évoqué chez l’adulte jeune et dont il est important de bien
connaître le tableau clinique et les arguments du diagnostic.
2. Définitions
2.1. Adulte jeune
Par définition, il s’agit d’un adulte de plus de 15 ans, limite supé-
rieure d’âge de l’enfance. Certaines maladies provoquant des FP
de l’adulte jeune (FPAJ), comme la maladie de Still (dans 15 % des
cas environ), ont parfois débuté dans l’enfance, mais le diagnostic
n’a pas toujours été porté, confondu avec des épisodes infectieux
banals dans cette tranche d’âge. L’âge maximal définissant l’adulte
jeune n’est pas consensuel et, de façon arbitraire, nous l’avons fixé
à 40 ans, par analogie avec ce qui est retenu pour de nombreuses
autres questions diagnostiques chez l’adulte jeune (épigastralgies,
pertes de connaissance . . .).
2.2. Fièvre
La définition habituelle de la fièvre est une température supé-
rieure à 38,3 ◦ C. Le caractère prolongé de la fièvre est classiquement
déterminé dans la littérature par une durée de plus de trois
semaines. L’absence de cause identifiée après une hospitalisation
de plus de sept jours comportant des explorations paracliniques
adaptées définit la FP inexpliquée (FPI), fever of unknow origin
(FUO) des auteurs anglo-saxons. La liste des explorations réalisée
est différente selon les époques et les auteurs [1,2]. La durée de
l’hospitalisation (une semaine ou trois jours) est discutée par cer-
tains auteurs car elle est influencée par la disponibilité de certains
examens et par l’expérience des médecins, source de disparités
dans la variable « temps consacré au diagnostic ». La notion de la
nécessité de cette hospitalisation n’apparaît plus dans la défini-
tion révisée de Petersdorf [3]. Certains patients sont en effet pris en
charge en hospitalisation de jour, voire en consultation, et il semble
plus judicieux de remplacer le critère quantitatif « temps » par un
critère qualitatif consistant en une liste minimum d’explorations à
réaliser. La nature et la chronologie de ces examens reste cependant
soumise à discussion et il n’existe pas de démarche consensuelle
admise par les différentes équipes.
Les méthodes de mesure de la température ont changé au cours
du temps. Les premières séries de référence traitant des FP datent
des années 1960, époque à laquelle la température corporelle était
mesurée grâce à des thermomètres à mercure en utilisant la voie
orale ou rectale. Depuis le premier mars 1999, l’emploi des thermo-
mètres à mercure est interdit et la mesure de température se fait
par thermomètre électronique dont il existe différents types. Les
thermomètres tympaniques sont d’utilisation simple et permettent
une mesure à la fois rapide et qui reflète le mieux la température
centrale. Les risques infectieux sont faibles (embouts couvre-sonde
à usage unique) mais certaines précautions d’emploi sont néan-
moins nécessaires pour éviter les erreurs de mesure par excès ou
défaut :
• le positionnement de la sonde doit être parallèle au tympan et
assez proche de celui-ci pour ne pas mesurer un signal issu du
canal auditif ;
• les erreurs peuvent être dues à un obstacle sur le trajet de la sonde
(bouchon de cérumen) ;
• un calibrage régulier des appareils est nécessaire ;
• pour les malades en décubitus latéral, il ne faut pas mesurer la
température du côté du décubitus sous peine de surestimation.
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À ces réserves près, la mesure de la température par voie tym-
panique est fiable et reproductible. Elle sera effectuée le matin
au repos et, à défaut, à distance des repas ou d’un effort phy-
sique, même minime, au décours duquel la température augmente
physiologiquement. L’allure de la courbe thermique (hectique,
rémittente, en plateau. . .) n’apporte pas d’orientation réellement
pertinente. Les fièvres récurrentes, épisodiques ou « périodiques »,
définies par la survenue d’au moins deux épisodes de fièvre entre-
coupés d’une période d’apyrexie d’une durée supérieure à deux
semaines avec rémission apparente de la maladie sous-jacente [4]
correspondent cependant à un cadre particulier sur lequel nous
reviendrons.
Ce travail ne traitera pas des FPI nosocomiales ou liées à une
immunodépression (d’origine infectieuse ou thérapeutique) ou
encore secondaires à une neutropénie. Les étiologies sont alors dif-
férentes avec une plus forte proportion de fièvres infectieuses ou
médicamenteuses, mais surtout impose de discuter de la nécessité,
dans ce contexte particulier, d’introduire rapidement un traitement
(antibiothérapie large spectre, antiviraux, antifungiques).
3. Une démarche basée sur la clinique
Chez l’adulte jeune comme dans la population générale, la
démarche doit être personnalisée et adaptée au tableau clinique
dégageant ainsi deux situations.
3.1. Il existe une orientation clinique
Il peut s’agir de voyages à l’étranger, d’un comportement sexuel
à risque, de consommation de drogues par voie intraveineuse, ou
de prise de médicaments (en particulier, en automédication). Il faut
insister sur la présence de signes fonctionnels associés ou d’un signe
significatif à l’examen clinique minutieux. Les examens complé-
mentaires seront alors orientés et non systématiques.
Ces éléments d’orientation clinique seront interprétés avec cir-
conspection car ils peuvent orienter vers de fausses pistes. Dans la
série de 73 patients de Bleeker-Rovers et al. [5], la pertinence des
signes cliniques a été étudiée. Aucun signe clinique pris isolément
n’a conduit directement au diagnostic et, chez tous les patients pré-
sentant des signes cliniques conduisant au diagnostic, il existait
aussi des signes confondants. Dans 81 % des cas, les indices cli-
niques sont source d’erreur et ne sont donc pertinents que dans
19 % des cas. Les anomalies identifiées comme les plus pertinentes
sont très peu spécifiques : perte de poids, faiblesse musculaire,
anomalies dermatologiques, douleurs thoraciques ou abdominales,
arthralgies. . .
3.2. Il n’existe aucun contexte clinique
Le Tableau 1 résume les explorations qui paraissent incon-
tournables. Les examens prescrits doivent, en particulier, évaluer
les rapports coût/efficacité et bénéfice/risque [6]. Si, à l’issue de
ces premières explorations, aucun diagnostic n’est posé, certains
auteurs [7] proposent, en l’absence de signes cliniques de gravité,
une stratégie d’attente et de surveillance (wait and see), acceptable
si les étapes diagnostiques préalables ont été rigoureusement res-
pectées (interrogatoire, examen clinique et explorations initiales,
relecture critique de toutes les explorations préalables). Cette atti-
tude est justifiée par le bon pronostic global des FPI entrant dans ce
cadre (cf. infra) et la forte proportion de fièvres restant sans diag-
nostic après des examens nombreux et coûteux : 5331 examens
pour 73 patients dans la série de Bleeker-Rovers et al. [5] avec,
néanmoins, 51 % d’échec diagnostique.
Une approche diagnostique basée sur la réalisation hiérarchisée
d’examens de seconde intention (Tableau 2) nous paraît cependant
840 T. Carmoi et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 838–845

Tableau 1 Tableau 2
Explorations de première intention. Explorations de seconde intention.

Biologie Imagerie Sérologies virales et bactériennes En dehors d’un éventuel contexte

épidémiologique (retour d’outre mer),
Hémogramme avec frottis sanguin Radiographie du thorax
les sérologies de première intention
PCR Échographie abdominale,
sont : IgM anti CMV, sérologies VIH et
Électrophorèse des protéines sériques rénale et pelvienne
Ag P24, sérologies Epstein Barr virus et
Créatininémie Radiographie des sinus et
fièvre Q (Coxiella burnetti). En fonction
Biologie hépatique complète (ASAT, ALAT, PAL, panoramique dentaire
du contexte peuvent être prescrites
GGT, bilirubine libre et conjuguée) Échographie cardiaque
des sérologies de brucellose,
3 hémocultures (terrain à risque
bartonellose, rickettsioses. . .
Bandelette urinaire d’endocardite)
Immunologie (ANA, ANCA C3, C4, Il est exceptionnel qu’une vascularite
Examen cytobactériologique des urines Scanner
facteur rhumatoïde) ne se révèle que par une fièvre isolée
thoraco-abdominopelvien
CPK En cas d’arthromyalgies ou de déficit
(actuellement souvent
musculaire (myopathie inflammatoire)
réalisé en l’absence de
LDH Lymphome de diagnostic difficile
diagnostic après les autres
Scanner thoraco-abdominopelvien Examen incontournable à la recherche
examens de première
de foyer infectieux, d’adénopathies
intention)
profondes, de masse tumorale, s’il n’a
D’après [6] modifié. pas été réalisé en première intention
Recherche de bacilles de Koch La recherche de BAAR dans les crachats
est rarement positive si la radiographie
de thorax est normale chez
préférable chez tous les patients, qu’ils présentent ou non des signes l’immunocompétent
de gravité cliniques (mauvais état général, mauvaise tolérance de IDR à la tuberculine, IFN-gamma Peut être faite en première intention
la fièvre, signes respiratoires, hémodynamiques ou neurologiques) compte tenu de la prévalence de la
tuberculose. Les difficultés
ou biologiques (anémie inflammatoire, thrombopénie, protéinurie,
d’interprétation de l’IDR peuvent être
leucocyturie ou hématurie microscopique, cytolyse ou cholestase). atténuées par l’interprétation des
Comme les signes cliniques, les examens paracliniques peuvent résultats du couple IDR/IFN-gamma
aussi être source d’errance diagnostique. Dans le travail de Échographie cardiaque Recherche d’une endocardite si elle n’a
Bleeker-Rovers et al. [5], la pertinence des anomalies paracliniques pas été réalisée initialement
Biopsie ostéomédullaire En présence d’anomalies de
découvertes sur les explorations de première intention a été ana-
l’hémogramme, de suspicion de
lysée. Aucun examen pris isolément n’a conduit directement au lymphome, de tuberculose, de
diagnostic. L’élévation des transaminases, présentes chez 27 % des leishmaniose viscérale ou de syndrome
patients, n’a été contributive au diagnostic définitif que chez 4 % d’activation macrophagique
d’entre eux. L’examen bactériologique des urines et les hémocul- Endoscopies Digestives : si une MICI (maladie de
Crohn en particulier) est suspectée ;
tures n’ont jamais contribué au diagnostic final. La radiographie peu d’intérêt pour le diagnostic de
des sinus et le panoramique dentaire n’ont pas été rentables : cancer du côlon, rare chez le sujet
lorsqu’ils montraient des anomalies (30 % des patients dans la série jeune en dehors d’antécédents
de Knockaert et al. [4]), elles n’étaient pas liées au diagnostic. Une familiaux
Bronchique : sans intérêt si la TDM
échographie abdominale était anormale chez 18 des 73 patients de
thoracique est normale
la série de Bleeker-Rovers et al. [5] mais elle n’a jamais conduit Biopsies Guidées par la clinique et la biologie :
au diagnostic et a été la source d’investigations complémentaires musculaire (après repérage par IRM),
inutiles. La sensibilité et la spécificité de certains examens ont pu neuromusculaire, hépatique si
être calculées pour 73 patients (Tableau 3). Il faut insister égale- cholestase anictérique inexpliquée
Écho-Doppler veineux La maladie veineuse
ment sur le fait que la normalité d’un examen paraclinique, comme
thromboembolique peut être à
la radiographie pulmonaire ou l’hémogramme, est déjà un indice l’origine d’états fébriles prolongés
de réflexion diagnostique puisqu’elle rend certaines hypothèses Marqueurs tumoraux Sans intérêt diagnostique
improbables pour le clinicien. TEP 18-FDG cf. texte
La place des examens scintigraphiques dans la prise en charge D’après [6] modifié.
des FPI était classiquement réservée aux patients pour lesquels ANA : anticorps antinucléaires ; ANCA : anticorps anti-cytoplasme des polynu-
aucun diagnostic n’était porté après la prise en charge décrite cléaires neutrophiles ; INF-gamma : test basé sur la mesure de l’interféron-gamma ;
IDR : intradermoréaction ; MICI : maladie inflammatoire chronique de l’intestin ; TEP
ci-dessus. La place et les indications de la scintigraphie au gal-
18-FDG : tomographie par émission de positons au 18-fluorodésoxyglucose
lium étaient en réalité fonction de la disponibilité du traceur et
de l’expérience des équipes ; les problèmes de radioprotection liés
à cet isotope avaient, par ailleurs, grandement limité l’utilisation
disponibilité de la technique, de son coût et de l’absence de spécifi-
de cet examen en pratique clinique en dehors de centres spéciali-
cité, en particulier au niveau des adénopathies et des gros vaisseaux
sés. L’utilisation dans la prise en charge des FPI de la tomographie
[9].
par émission de positons (TEP) au 18-fluorodésoxyglucose (18-
FDG) a fait l’objet depuis plusieurs années de travaux rétrospectifs
puis prospectifs [7]. L’existence d’une hyperactivité métabolique 4. Existe-t-il des facteurs prédictifs de succès, d’échec ou de
en TEP au 18-FDG n’est jamais spécifique d’un diagnostic, mais gravité ?
le manque de spécificité pour un diagnostic précis n’apparaît pas
comme un problème car on demande à la TEP au 18-FDG de mon- Les anomalies les plus pertinentes prédictives d’aboutir à un
trer une hyperactivité métabolique correspondant à une « cible diagnostic sont un syndrome inflammatoire, une élévation des LDH,
pathologique » susceptible de conduire à la réalisation d’examens une anémie, une hyperleucocytose, des anomalies du sédiment uri-
complémentaires, le plus souvent microbiologiques ou anatomo- naire ou un cliché pulmonaire anormal [5]. Le Tableau 4 résume
pathologiques [8]. Dans les différentes séries, la TEP au 18-FDG a les facteurs prédictifs de succès diagnostique. Dans ce travail, un
permis le diagnostic dans 35 % des cas [7]. La place de cet examen syndrome inflammatoire biologique est présent chez 100 % des
reste actuellement non consensuelle, compte tenu de l’absence de patients pour lesquels un diagnostic est porté [5].
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Tableau 3
Aide au diagnostic de différentes explorations [5].

Examen Patients bénéficiaires (%) Aide au diagnostic (%) Faux positif (%) Sensibilité (%) Spécificité (%)

Radiographie de thorax 100 8 11 60 87

Echographie abdominale 79 10 31 86 65
Scanner abdominal 82 20 28 92 63
Scanner thoracique 63 20 17 82 77
TEF 18-FDG 70 33 14 92 78

TEP 18-FDG : tomographie par émission de positons au 18-fluorodésoxyglucose.

Tableau 4
Facteurs prédictifs de succès diagnostic.

Absence de diagnostic (%) Succès diagnostique (%) Risque relatif

Fièvre continue 49 83 2,6 (1,3–5,4)

Fièvre depuis moins de 180 jours 49 86 3,0 (1,4–6,8)
CRP élevée 70 100 –
LDH élevée 5 25 1,9 (1,3–2,8)
Leucopénie 0 6 2,1 (1,6–2,7)
Hyperplaquettose 1 19 1,7 (1,1–2,7)
TDM thoracique anormal 23 60 2,3 (1,2–4,6)
TEP 18-FDG anormale 26 69 2,4 (1,4–4,2)

D’après [5].
TEP 18-FDG : tomographie par émission de positons au 18-fluorodésoxyglucose.

Existe-t-il des facteurs prédictifs d’échec diagnostique lors de la Tableau 5

Anomalies biologiques prédictives d’un pronostic plus sévère [12].
prise en charge d’un patient présentant une FP ? Depuis les séries
initiales, les progrès des techniques d’imagerie et de laboratoire Odds ratio p
permettent de diagnostiquer plus précocement certaines étiologies Bilirubine totale élevée 4,3 0,0032
de FP (infections, néoplasies) avant qu’elles ne présentent les cri- ALAT élevée 5,3 0,0093
tères de FP indéterminées. Si on applique les critères proposés en Hémoglobine < 10 g/dL 2,8 0,0246
1961 par Petersdorf, il ne reste plus paradoxalement que les fièvres Hyperleucocytose > 10 000/mm3 2,7 0,02

difficiles, voire impossibles, à diagnostiquer. Cela rend compte du

nombre stable d’échecs diagnostiques dans les séries de FP indé-
terminées, 25 à 30 % en moyenne [1]. En cas de fièvre récurrente, la
probabilité d’échec diagnostique augmente sensiblement. Dans la
série de Knockaert et al. [4], les patients présentant une fièvre récur-
rente, par ailleurs plus jeunes (âge moyen 40 ans), présentaient une
durée d’évolution de la fièvre plus longue que ceux avec une FP
continue. Plus de la moitié des patients avaient de la fièvre depuis
plus de six mois, voire plus d’un an. Dans leur cohorte prospective,
Vanderschueren et al. [11] concluent que la probabilité d’aboutir
à un diagnostic est plus faible si la fièvre est récurrente, chez les
patients de sexe masculin, ainsi que chez ceux adressé par un spé-
cialiste (par opposition à médecin généraliste). Ce dernier élément
est confirmé dans le travail de Bleeker-Rovers et al. [5] où aucun
diagnostic n’est posé dans 68 % des cas lorsque les patients sont
adressés pour un second avis contre 42 % en première intention.
Au-delà du retentissement clinique de la fièvre, plusieurs
variables biologiques apparaissent prédictives d’un pronostic péjo-
ratif (Tableau 5).
En ce qui concerne les FPAJ, il n’existe aucune donnée dans
la littérature permettant de préciser si le jeune âge est un fac-
teur prédictif de succès diagnostique ou de gravité de la maladie
responsable de la fièvre, en dehors du retard diagnostique en cas
de fièvre intermittente, plus fréquente chez l’adulte jeune. Chez
l’adulte jeune, comme dans la population générale, le pronostic
des FPI ne présentant pas de critère de gravité et restant sans
diagnostic est bon ; ce qui pourrait, au cas par cas, justifier la
proposition d’une attitude attentiste. Cette donnée justifie que la
place des « tests thérapeutiques », traitement par les antitubercu-
leux, les anti-inflammatoire non stéroïdiens ou la corticothérapie
soit limitée en dehors d’un contexte clinique ou épidémiologique
évocateurs. Le seul traitement d’épreuve à discuter est un traite-
ment par les macrolides d’une durée de 15 à 21 jours, s’il existe une
présomption d’infection par un germe intracellulaire.
5. Principales étiologies des FPAJ
Comme chez les patients plus âgés, les étiologies des FPAJ se
répartissent en quatre groupes : maladies infectieuses, inflam-
matoires, néoplasies et autres étiologies (dont les fièvres dues
aux médicaments) ; les fièvres sans étiologie retenue concernent
10 à 50 % des patients selon les séries. Les syndromes auto-

Tableau 6
Répartition des étiologies des fièvres prolongées dans les principales séries [5].

Premier auteur (référence) Période n Infection (%) Cancer (%) Inflammation (%) Divers (%) Inconnue (%)

Knockaert [4,10] 1980–1989 199 23 7 25 20 26

Barbado [47] 1982–1989 85 11 28 34 12 15
Kazanjian [48] 1984–1990 86 33 24 26 5 9
De Kleinj [49] 1988–1992 53 21 19 23 8 30
Tabak [50] 1984–2001 117 34 19 29 4 14
De Kleinj [49] 1992–1994 167 26 13 24 8 30
Ergonul [51] 1993–1999 80 52 18 16 3 11
Vandershueren et al. [11] 1990–1999 185 11 10 18 8 53
Saltoglu [52] 1994–2002 87 59 14 18 2 7
Bleekers-Rovers [5] 2003–2005 73 16 7 22 4 51
842 T. Carmoi et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 838–845
Tableau 7
Causes émergentes de fièvres prolongées inexpliquées.
Erlichiose, Bartonellose, maladie de Lyme
Yersiniose persistante
CMV, parvovirus B19, HHV8
Pneumocystis jirovecii (chez l’immunocompétent)
Syndrome de Kikuchi
Pseudotumeur inflammatoire
Maladie de Castleman
Syndrome de Schnitzler
Adapté de Knockaert [10].
inflammatoires, nouvelle appellation des « fièvres périodiques
génétiques », posent chez l’adulte jeune des problèmes spécifiques
et seront individualisés.
Dans la population générale, le spectre étiologique des FP a
peu varié (Tableau 6) mais la répartition des causes s’est modifiée.
Depuis les années 1950, on observe, tous âges confondus, une dimi-
nution régulière des causes infectieuses et néoplasiques. Les fièvres
sans diagnostic et les causes inflammatoires semblent stables au
cours du temps [13]. Knockaert et al. [10] en 2003 résument les
causes émergentes des FPI (Tableau 7) et Zenone [20] (Tableau 8)
identifie, dans une série de 106 patients de tous âges, 13 maladies
qui regroupent 68 % des diagnostics établis.
À notre connaissance, aucun travail n’a étudié de manière spé-
cifique les étiologies des FPAJ. De même, aucune série ne précise
la répartition des causes de FP en fonction des classes d’âge. Nous
ne pouvons donc que proposer de détailler les principales étiolo-
gies en fonction des données de la littérature mais également de
notre expérience personnelle. Il est impossible de développer de
manière exhaustive toutes les causes de FPAJ, et quelques mes-
sages pratiques concernant les étiologies les plus fréquentes dans
chaque catégorie seront donc détaillés ci-après.
5.1. Les « fausses » fièvres prolongées
Comme chez les patients plus âgés, il faut tout d’abord éliminer
les FP qui n’en sont pas vraiment ou qui ne témoignent pas d’un
véritable état pathologique :
• la phase lutéale est responsable chez la femme d’un décalage
thermique physiologique périodique ;
• l’hyperpyrexie habituelle qui se traduit chez certains patients par
une température habituelle plus élevée de manière permanente,
entre 38 et 38,3 ◦ C sans que cela témoigne d’une pathologie sous-
jacente, avec toute la difficulté de cette définition ;
• la thermopathomimie est la plus fréquente des pathomimies ; de
connotation psychiatrique, elle se définit par une augmentation
artificielle de la température, le plus souvent par manipulation
du thermomètre ou des autres dispositifs de mesure de la tem-
pérature ;
Tableau 8
Maladies responsables de 68 % des diagnostics de fièvres prolongées.
Primo-infection à cytomégalovirus (sujet immunocompétent)
Fièvre Q
Infection à Epstein-Barr virus
Lymphome
Maladie de Still de l’adulte
Lupus érythémateux systémique
Sinusites et infections dentaires occultes
Fièvre factice (thermopathomimie)
Hyperthermie habituelle
Maladie de Horton
Polyarthrite rhumatoïde
Périartérite noueuse
Adénocarcinome colorectal
D’après Zénone [20].
• les fièvres médicamenteuses doivent être évoquées systé-
matiquement et très précocement pour être éliminées dès
l’interrogatoire.
Chez les femmes jeunes, il faut en particulier demander le mode
de contraception ou rechercher la prise quotidienne de proges-
tatifs non considérée comme un « traitement » par les patientes.
Les fièvres médicamenteuses débutent le plus souvent sept à dix
jours après le début du traitement, parfois plus tôt si le médi-
cament a déjà été utilisé. La fièvre peut être hectique (41 %) ou
rémittente (28 %) ; elle peut s’accompagner de frissons (53 %) ou
de myalgies (25 %). L’hyperéosinophilie est absente dans 75 % cas.
Un syndrome inflammatoire peut être présent. La fièvre cède 48 à
72 heures après l’arrêt du traitement mais peut durer jusqu’à
30 jours pour les progestatifs, par exemple. La fièvre qui cède le
plus souvent quelques jours après l’arrêt du médicament récidive
généralement à la réintroduction de ce dernier [14]. La liste des
médicaments responsable est très longue : chez l’adulte jeune les
progestatifs, les antibiotiques, les différentes classes de psycho-
tropes, antidépresseurs (neuroleptiques) et les anti-inflammatoires
sont les plus souvent incriminés. En cas de doute, il faut arrêter la
prise de tous les médicaments non strictement nécessaires, faire
appel à un centre de pharmacovigilance et utiliser les sept cri-
tères décisionnels permettant d’évaluer l’imputabilité intrinsèque
du médicament [15].
5.2. Les maladies infectieuses
À partir d’une méta-analyse de 11 séries (1488 cas) de FP [16],
on constate que la prévalence des infections varie selon le contexte
épidémiologique. En Europe, les infections représentent 19,4 % des
diagnostics, au Moyen-Orient 47,8 %, en Extrême-Orient 43,2 %, et
en Turquie de 52 à 59 %.
Chez le sujet jeune, les virus sont le plus souvent incriminés
avec trois causes prédominantes : la primo-infection à cytoméga-
lovirus de l’adulte immunocompétent, la primo-infection VIH et la
mononucléose infectieuse. La primo-infection à cytomégalovirus
de l’adulte immunocompétent est le diagnostic le plus fréquent.
Dans une série déjà ancienne, l’âge des patients est compris entre
20 et 40 ans chez 21 patients sur 30 [17]. La fièvre est constante,
généralement bien supportée et prolongée, pouvant durer trois à
six semaines. Les signes fonctionnels satellites sont aspécifiques :
arthralgies, céphalées, frissons, éruption cutanée. Il existe des adé-
nopathies et une splénomégalie dans 25 à 30 % des cas [17,18]. Le
syndrome mononucléosique est constant et il existe une cytolyse
hépatique dans 88 % des cas, plus rarement une cholestase habi-
tuellement anictérique [18]. La primo-infection VIH comporte une
fièvre dans plus de 80 % des cas [19] mais celle-ci est rarement à
l’origine d’une FP de plus de trois semaines : c’est cependant une
hypothèse à évoquer de principe chez l’adulte jeune et dont le diag-
nostic repose sur la recherche de l’antigène p24 car la sérologie
peut être encore négative. La mononucléose infectieuse est éga-
lement une cause fréquente de FP dans la série de Zenone et al.
[20] et l’infection à parvovirus B19 qui apparaît comme une cause
émergente de FP de l’adulte [10].
Parmi les maladies bactériennes, la tuberculose peut, moins
souvent que chez l’adulte plus âgé, se révéler par une FP sur-
tout dans les atteintes extrapulmonaires, séreuses (pleurale ou
péritonéale), hépatosplénique, médullaire et neuroméningée. Le
diagnostic est souvent difficile car le bacille de Koch n’est pas
toujours retrouvé et le diagnostic repose souvent sur la mise en
évidence de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avec
nécrose caséeuse. Parmi les causes émergentes de FPI sur lesquelles
Knockaert et al. ont récemment insisté (Tableau 7), la bartonellose
et la maladie de Lyme sont susceptibles d’intéresser l’adulte jeune
[10].
 T. Carmoi et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 838–845
5.3. Affections néoplasiques et hématologiques
Chez le sujet de moins de 40 ans, il est rare, en dehors du cancer
du rein, qu’une tumeur solide se révèle par une FP. Un cancer du
côlon peut également se manifester par une FP [21] et doit être évo-
qué chez l’adulte jeune en cas d’hérédité familiale : cancer du côlon
chez un des parents avant l’âge de 50 ans, cancer colique familial
lié au gène HNPCC. Des tumeurs plus rares, telles que des sarcomes
des parties molles, parfois de très petite taille, touchant en parti-
culier la femme jeune, peuvent être responsables d’une fièvre ou
d’un syndrome inflammatoire isolés ; la TEP au 18-FDG y trouve
une indication de choix [22].
Les lymphomes non hodgkiniens et, plus rarement, la maladie de
Hodgkin, souvent responsables d’une FP [23], doivent être redoutés
chez le patient jeune et sont de diagnostic parfois difficile, notam-
ment en l’absence d’adénopathies périphériques ou profondes. Les
difficultés sont maximum dans les lymphomes spléniques isolés et
les exceptionnels lymphomes endovasculaires.
À la frontière avec les hémopathies malignes de présenta-
tion fébrile prépondérante, quelques maladies regroupées dans la
famille des proliférations cellulaires « atypiques » ou « orphelines »
peuvent parfois s’observer [24]. Il s’agit de situations rares qui
doivent être évoquées chez un patient, souvent jeune, présentant
une FP et chez lequel l’examen clinique ou les examens d’imagerie
(scanner thoracoabdominal, en particulier) montrent la présence
d’adénopathies ou de pseudotumeurs, en particulier pulmonaires
ou hépatiques. La FP n’est donc pas ici « isolée » et la maladie de
Castleman (MC), la maladie de Kikuchi-Fujimoto et les pseudotu-
meurs inflammatoires (PTI) font partie des causes émergentes de
FPI pour Knockaert et al. [10].
La MC est définie par une hypertrophie ganglionnaire avec
hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire [25]. La forme localisée qui
n’intéresse qu’un site ganglionnaire est asymptomatique dans 51 %
des cas et souvent de découverte fortuite. La fièvre n’est présente
que dans 20 % des cas. La forme multicentrique, due à l’HHV8 et le
plus souvent de sous-type plasmocytaire, s’observe le plus souvent
chez le sujet immunodéprimé en particulier en cas d’infection par
le VIH. On note un amaigrissement dans 69 % et de la fièvre dans
68 % des cas. Il existe une polyadénopathie périphérique dans 81 %
des cas, une hépatomégalie ou une splénomégalie dans 74 % des
cas, un syndrome POEMS chez 23 % des patients.
La maladie de Kikuchi-Fujimoto ou lymphadénite histiocytaire
nécrosante est d’étiologie inconnue et survient le plus souvent
chez un sujet jeune : elle se manifeste par une lymphadénopathie
bien limitée survenant avec prédilection en région cervicale pos-
térieure ; la fièvre est fréquente et une leucopénie retrouvée dans
50 % des cas [26]. Des localisations extranodales existent (éruption
cutanée et méningite aseptique). La maladie peut être primitive ou
compliquer l’évolution d’un lupus systémique ou d’une maladie de
Still de l’adulte (MSA). Le diagnostic en est histologique avec trois
aspects différents : la forme nécrosante, la plus fréquente (> 50 %),
la forme proliférative (30 %) et la forme xanthogranulomateuse
(< 20 %), ces différentes formes représentant peut-être un spectre
évolutif de la maladie. L’évolution est généralement favorable en
quelques mois, spontanément ou parfois sous AINS [26].
La maladie de Rosaï Dorfmann est une prolifération histiocytaire
ganglionnaire bénigne survenant chez le grand enfant ou l’adulte
jeune et dont la présentation clinique est habituellement une poly-
adénopathie cervicale. Elle peut être plus rarement révélée par une
FP associée à la présence d’adénopathies profondes. La biopsie gan-
glionnaire montre la présence d’histiocytes exprimant la protéine
S100 [27].
Les PTI sont des formations tissulaires ubiquitaires touchant par
ordre décroissant de fréquence le poumon, le foie et l’orbite. Une
fièvre persistante est fréquente, surtout dans les localisations hépa-
tiques, associée à une altération de l’état général et à des douleurs
843
de l’organe concerné [28]. Histologiquement, les PTI se présentent
comme une infiltration dense et diffuse de cellules inflammatoires
à prédominance plasmocytaire au sein d’un tissu fibreux. Les PTI
ganglionnaires partagent avec les autres PTI la présentation cli-
nique : la fièvre est présente dans 50 % des cas, et parfois isolée.
Au plan histologique, il s’agit d’une prolifération cellulaire de cel-
lules fusiformes de nature myofibroblastique associée à un infiltrat
inflammatoire polymorphe [29]. Le diagnostic histologique peut
parfois être difficile avec certains avec un lymphomes ou les deux
maladies précédemment décrites.
5.4. Maladies inflammatoires
Le groupe des maladies inflammatoires est hétérogène et repré-
sente un quart à un tiers des étiologies.
La MSA est la principale maladie inflammatoire responsable de
fièvre inexpliquée chez l’adulte jeune. Le tableau clinique asso-
cie une fièvre élevée (> 39 ◦ C), vespérale et intermittente, une
atteinte articulaire et une éruption cutanée maculopapuleuse, non
prurigineuse, fugace et apparaissant souvent en fin de journée
présente dans 80 % des cas. Certaines anomalies biologiques sont
évocatrices : l’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, la
cytolyse hépatique, l’élévation de la ferritinémie. La diminution
de la fraction glycosylée de la ferritine inférieure à 20 % est évo-
catrice mais inconstante [30]. Plusieurs critères de classification,
dont ceux de Yamagushi et al. [31] et de Fautrel et al. ont été pro-
posés [32]. Les atteintes viscérales (cardiaques, pleuropulmonaires,
hépatiques) ou hématologiques (CIVD ou syndrome d’activation
macrophagique) qui sont parfois observées font toute la gravité de
cette maladie tandis que les localisations articulaires menacent le
pronostic fonctionnel.
Le syndrome de Schnitzler [33] est beaucoup plus rare, puisque
environ 100 observations ont été rapportées depuis sa description
initiale en 1972. Il associe une urticaire peu prurigineuse respec-
tant le visage, des douleurs ostéoarticulaires prédominant plutôt au
rachis lombaire et aux membres inférieurs et à une gammapathie
monoclonale IgM. Une FP, parfois supérieure à 40 ◦ C, intermittente
et apparaissant souvent simultanément à l’urticaire est présente
dans 90 % des cas [34]. L’atteinte osseuse est très utile au diagnostic
et mise en évidence par les radiographies standard (ostéosclérose)
ou la scintigraphie osseuse [35].
Les connectivites et les vascularites sont responsables de FPI
dans 10 à 15 % des cas environ selon les séries, tous âges confon-
dus [36]. Parmi les connectivites, il s’agit le plus souvent d’un
lupus érythémateux systémique et la recherche d’anticorps antinu-
cléaires fait partie des examens de première intention des FPI. Les
vascularites des petits et moyens vaisseaux se révèlent exception-
nellement par une FP isolée chez l’adulte jeune, mais la recherche
des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles est
cependant habituelle. La maladie de Takayasu intéresse surtout la
femme jeune et peut se manifester à la phase préocclusive par
un tableau fébrile ou un syndrome inflammatoire chronique ; la
présence d’une aortite sur le TDM thoracique peut orienter le diag-
nostic [37].
Au sein des granulomatoses systémiques, la sarcoïdose dans sa
forme extrapulmonaire [38] peut aussi être responsable d’une FPI.
Si la fièvre est associée à une cholestase anictérique dont la cause
échappe à l’enquête initiale, l’indication d’une ponction biopsie
hépatique doit être discutée. Dans ce contexte, la découverte d’une
granulomatose hépatique doit faire évoquer avant tout une cause
infectieuse : la tuberculose représente environ 30 % des hépatites
granulomateuses en France [39] mais survient habituellement dans
un contexte épidémiologique évocateur ; la fièvre Q et l’infection
systémique par Bartonella henselae peuvent donner une FPI chez
l’adulte jeune tandis que la brucellose et la syphilis secondaire sont
plus rarement en cause.
844 T. Carmoi et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 838–845

Tableau 9
Principales caractéristiques des quatre maladies inflammatoires héréditaires les plus fréquentes [40].

Fièvre méditerranéenne Syndrome hyper-IgD TRAPS Muckle-Wells – FCAS

familiale

Mode de transmission Récessif Récessif Dominant Dominant

Âge de début Enfance et adolescence Enfance Variable Enfance
Origine ethnique Juifs sépharades, Néerlandais, Européens Irlandais, divers Variable
Arméniens, Arabes, Turcs
Durée de l’accès 1–4 jours 3–7 jours > 7 jours Variable
Douleurs abdominales Très fréquentes Fréquentes Fréquentes Rares
Douleurs thoraciques Pleurésie unilatérale Inhabituelle Fréquente Rare
Signes cutanés Rares (> 5 %) Très fréquents (> 90 %) Fréquents : Rare : urticaire, érythème
Pseudo-érysipèle des MI polymorphes pseudo-érysipèle
n’épargnant pas les MS
Atteinte articulaire Monoathrite Arthralgies Myalgies Absente
Autres signes Péricardite, scrotite Céphalées, adénopathies Myalgies, œdème orbitaire Surdité, sensibilité au froid, retard
cervicales mental, méningite, dysmorphie
Amylose Oui Non Oui Oui
Traitements Colchicine Aucun Corticoïdes, anti-TNF␣ Anti-IL1
Gène MFEV MVK TNFRS1A CIAS1

TRAPS : Tumor necrosis factor related associated periodic syndrome ; FCAS : familial cold induced auto-inflammatory syndrome (urticaire familiale au froid) ; MI : membres
inférieurs ; MS : membres supérieurs.

6. Cas particulier des fièvres périodiques
Elles sont définies comme des accès de fièvre d’une durée de
quelques jours à quelques semaines, séparés par un intervalle libre
de durée variable [40]. En particulier chez le sujet jeune, il est
nécessaire d’évoquer, en présence d’une FP périodique les fièvres
périodiques héréditaires, désormais regroupées sous le terme de
syndromes auto-inflammatoires intermittents héréditaires. Devant
une fièvre récurrente chez un sujet jeune, il faut revoir minutieuse-
ment les antécédents familiaux et rechercher l’appartenance à un
groupe ethnique particulier. Ces syndromes auto-inflammatoires
héréditaires seront particulièrement évoqués :
• devant un début dans l’enfance ou l’adolescence ;
• devant des accès répétés sans réelle périodicité ;
• devant une fièvre associée à des douleurs abdominales ou thora-
ciques, des signes cutanés ou des signes musculosquelettiques ;
• en l’absence de tout signe clinique ou biologique entre les accès ;
• en présence d’un syndrome inflammatoire synchrone de l’accès
fébrile et d’une polynucléose neutrophile associée.
Les principales caractéristiques des quatre maladies inflam-
matoires héréditaires classiques pouvant toucher l’adulte jeune
sont résumées dans le Tableau 9. Le diagnostic génétique des
fièvres récurrentes héréditaires est maintenant possible [41,42]
mais l’analyse génétique ne doit être envisagée que comme confir-
mation d’une suspicion clinique. Un travail suggère qu’en présence
d’une suspicion de fièvre récurrente héréditaire, l’analyse clinique
est pertinente dans le choix du gène à tester (au maximum de deux
gènes) et qu’en l’absence de mutation détectée dans cette première
phase, il est inutile de rechercher des mutations dans les gènes
responsables des autres syndromes auto-inflammatoires [43]. Le
diagnostic de fièvre méditerranéenne n’est envisageable que chez
des malades ayant deux parents d’origine méditerranéenne [44].
L’élévation des IgD n’est pas spécifique du déficit en mévalonate
kinase [45]. L’analyse génétique doit être interprétée avec prudence
compte-tenu de la fréquence élevée de certains polymorphismes
dans la population générale.
7. Conclusions
Chez l’adulte jeune comme chez le patient plus âgé, un inter-
rogatoire et un examen clinique minutieux, une prescription
raisonnée et une interprétation critique des examens complé-
mentaires, facilités par la connaissance des maladies les plus
fréquemment responsables dans chaque tranche d’âge, sont pri-
mordiaux dans la prise en charge des patients présentant une
FPI [46]. Chez l’adulte jeune, la responsabilité d’un médicament
doit être systématiquement recherchée, parmi les causes infec-
tieuses, la primo-infection à CMV de l’immunocompétent est une
étiologie fréquente, la maladie de Still est la principale maladie
inflammatoire, les fièvres périodiques génétiques, suspectées dans
un contexte clinique déterminé en particulier par l’interrogatoire,
doivent conduire à une utilisation raisonnée des tests génétiques.
Comme chez les patients plus âgés, 30 à 50 % des FPAJ restent
inexpliquées mais le pronostic de ces patients est habituellement
bon car il est exceptionnel qu’une étiologie pouvant mettre en jeu
le pronostic vital ou fonctionnel soit secondairement diagnostiquée
si la prise en charge initiale a été complète et rigoureuse [5].
Conflit d’intérêt
Aucun.
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