LE SYNDROME P.F.A.P.A.

Lucio Maci

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Lucio Maci. LE SYNDROME P.F.A.P.A. : Le Syndrome de MARSHALL. 2017. �hal-01572429�

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Preprint submitted on 7 Aug 2017

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LUCIO MACI

LE SYNDROME P.F.A.P.A. DE MARSHALL

Expert d’O.R.L. – Siége de Campi Salentina (LE)- Hopital San Pio da

Pietrelcina- A.S.L. Lecce –

Dott. Lucio MACI

Via Umberto I° 14
73012 Campi Salentina (LE) - Italie
Tel. 0832-791434 Cell. 333-1291700
e-mail : luciomaci@inwind.it

INTRODUCTION
Le syndrome P.F.A.P.A. ( acronyme de Periodic Fever, Aphtous stomatitis,
Pharyngitis, Adenitis ) de Marshall est une des principales causes de fièvres
"périodiques" en âge pédiatrique. (1)
Il s'agit d'une pathologie d'impact élevé sur la qualité de vie de l'enfant et de
sa famille aussi en vertu des coûts économiques globaux ( directs et indirects )
et intangibles.
Déjà dans le 1948 Raimann frappa le terme de "maladie périodique" pour
indiquer un groupe hétérogène de pathologies de cause inconnue,
caractérisées par brefs épisodes de malaise physique avec cadence
anniversaire systématique, espacé par périodes de bien-être. Seulement dans
le 1987 Marshall décrivit une nouvelle "fièvre périodique", initialement appelé
dans son honneur Syndrome de Marshall et puis successivement avec
l'acronyme FAPA (Fièvre, stomatite Aphteuse, pharyngite, adénopathies latéro-
cervicales) suite aux symptômes caractéristiques de la maladie (2)
En 1989 la dénomination fut transformée en PFAPA (fièvre périodique,
stomatite aphteuse, pharyngite, adénopathies latéro-cervicales ) pour mettre
en relief la périodicité presque régulière et prévisible de la fièvre, condicio sine
qua non pour le diagnostic. Thomas confirma que le tableau caractéristique
était représenté par fièvre récurrente avec début par-dessous les 5 ans d'âge,
symptômes systémiques de maladie en absence d'intérêt de adénopathies
latéro-cervicaless hautes voies du souffle et associés à la stomatite e/o aphteux
au pharyngite ou , en exagérant cependant l'exclusion absolue du neutropenie
cyclique du trousseau syndromique ( 3) . Padesh souligna par contre
ultérieurement que pour le diagnostic de PFAPA il résultait indispensable la
comparaison de fièvre e/o cyclique mensuel aussi en sujets de chaque bande
d'âge, corrélationnele éventuellement à la stomatite aphteuse, adénopathies
latéro-cervicales , amygdalite exsudative avec tampon négatif aux entractes
complètement asymptomatiques , avec résolution rapide du tableau aussi après
une dose unique de corticostéroïdes.(4)

Etiopatogenesis
On estime actuellement que l'incidence du P.F.A.P.A. soit de 4 cases/10.000
enfants/année. Son ethiologie reste à tout aujourd'hui inconnue. Il intéresse
plus pour le les premiers ans de vie avec une prédominance du sexe masculin.
Dans la pathogénie il ne semble pas avoir un rôle la familiarité. Elle semble
avoir à la base une Dysrégulation du système immunitaire caractérisée par une
activation continue des cytokines pro-inflammatoires avec la suppression
contemporaine de la réponse anti-inflammatoire, comme souligné par le relief
de hauts niveaux de cytokines dans les récidivistes. Il a été supposé que le
PFAPA représente un dérangement plus petit des mécanismes de contrôle de
l'inflammation qui se rend évident, peut-être aussi en relation à l'hypertrophie
du tissu lymphoïde, seul dans les premiers ans de vie. Selon quelques Auteurs
les épisodes fiévreux peuvent dépendre, au moins dans un sous-groupe de
patients, de la réactivation d'une infection virale latente d'adenovirus. Le
PFAPA a été placé récemment entre les syndromes auto-inflammatoires mais,
aux différences de ces dernières, le pronostic du syndrome PFAPA est toujours
bonne et il y n'a pas quelque tendance au développement d' amyloidosis.

Les critères de Marshall pour le diagnostic de PFAPA sont représentés de:

• fièvre périodique régulière qui commence avant la 5° année de vie
• symptômes constitutionnels sans signes d'infection supérieur respiratoire
avec au moins un des signes cliniques suivants: stomatite aphteuse,
pharyngite, adénopathies latéro-cervicales
• exclusion de Neutropenie Cyclique
• entractes entre les accès complètement asymptomatiques
• développement psico-physique régulier.
En 30% des cas sont présents des arhtralgies, en 40-65% des cas des
douleurs abdominales, parfois vomissement et diarrhée.
ENCADREMENT NOSOLOGIQUE
Les "fièvres récurrentes", espèce si elles sont associèes aux symptômes
respiratoires aspécifiques, comme toux et rhinite, sont un problème commun
en âge pédiatrique et en meilleure partie elles sont dues aux infections virales.
Les "fièvres périodiques" sont très plus rares que les précédentes. Elles sont
caractérisées par la répétetion des épisodes fiévreux, toujours avec les
mêmes caractéristiques, à la cadence régulière et sans signes d'infection
apparente. (5) , une grande partie des enfants tombe malade avec des
épisodes surtout appelants fiévreux dans les mois de hiver pendant grand c'est
la susceptibilité aux infections respiratoires. Au-delà au PFAPA ils rentrent
entre les fièvres périodiques quelques formes de nature génétique comme le
TRAPS( Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome), le
HIDS, Hyper-IgD and Periodic Fever Syndrome, le FMF (Familial Mediterranean
Fever), le FCAS( Familial Cold Autoin-flammatory Syndrome) , le MWS (Muckle
Wells Syndrome), le CINCA( Chronic Enfantin Neurologic Cutaneous Articular
Syndrome) . Il se traite de maladies différentes soit du point de vue génétique
soit du clinique, pronostique et thérapeutique, mais rapprochées par le
symptôme clé: le recourir d'épisodes fiévreux inexplicables apparemment, en
absence de cause évidente, cycliques, parfois avec périodicité caractéristique.
(6) ; les symptômes peuvent être associés à la charge de beaucoup
d'apparats, mais en quelques cas le tableau clinique peut être
oligosymptomatiqueet passer avec la manifestation fiévreuse seule. En cours
d'épisode fiévreux il est commun, à toutes ces formes de fièvre périodique,
l'augmentation des index d'inflammation, leucocitosis neutrophile, valeur
élevée de VES et PCR. Éléments typiques de ces formes sont:
• fièvre récurrente;
• resté d'inflammation qui accompagne la fièvre et qui s'exprime avec des
symptômes associés différents, gastro-intestinal, muscle- squeletriques et
cutanés);
• entractes entre les épisodes fiévreux caractérisés par bien-être complet, plus
ou moins longs et plus ou moins réguliers selon le formes. (7,8)
Immaturité et inexpérience immunologique, avec la tendance physiologique à
la suppression des mécanismes immunitaires, que l'enfant conserve jusqu'à les
les deux ans de vie, souvenir soit du traité de pas agression immunologique
étroite avec la mère pendant la grossesse soit de la nécessité de développer
tolérance vers le « self « , ils font qu'inévitablement en âge préscolaire les
enfants développent maladie comme conséquence de plusieurs infections
aisément respect aux âges suivants.(9) , cependant quand la fièvre récidiviste
avec une certaine périodicité sans une limite, pour ainsi dire, saisonnier et en
absence d'un intérêt des voies respiratoires, alors il faut prendre en
considération aussi le syndrome possible PFAPA.
diagnostic différentiel
Le diagnostic est toujours basé uniquement sur l'histoire, souvent les critères
diagnostiques de peu d'utilité dans la pratique, se chevauchent avec d'autres
syndromes auto-inflammatoires. Il doit être distingué des autres causes de
fièvre périodique. Le diagnostic différentiel est difficile et exige l'exclusion
d'éventuelles maladies infectieuses, auto-immunes et / ou immunodéficientes
le cancer. L'important est la différenciation entre les PFAPA et un grand groupe
de maladies, qui inclut la neutropénie cyclique, l'amygdalite récurrente,
l'infection par l'EBV et le VHB, TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor
Associated périodique syndrome), le HIDS (Hyper-IgD et périodique Fever
Syndrome), FMF (fièvre méditerranéenne familiale), la FCAS (Familial Cold
Autoin-inflammatoire Syndrome), MWS (Muckle Wells syndrome), la CINCA
(chronique infantile neurologique cutané syndrome articulaire), la maladie de
Behçet, la syndromes fébriles liée à une mutation dans le gène CIAS1 CAPS,
l'arthrite juvénile idiopathique (10,11)

Le syndrome PFAPA peut être confondu avec les infections respiratoires de

l'enfant avec « habitus lymphaticus « qui avec la scolarisation commence à
présenter des épisodes fiévreux fréquents même si, contrairement à le PFAPA,
la fièvre dans ces cas n'est jamais périodique et elle est accompagnée toujours
de rhume et toux. L'arthrite juvénile idiopathique présente fièvre de la durée de
semaines de concert à arthrite et adénopathie systémique.(12, dans la maladie
de Behcet la fièvre se prolonge pour plus d'une semaine avec la présence
d'ulcères aphteux aussi à niveau génital et tableaux d'iridocyclite et
synovite.(13, Le neutropénie cyclique dans la premiére année de vie est
caractérisée par une réduction cyclique du nombre des neutrophiles à la cadence
des 3 semaines. Le Neutropénie Cyclique est une maladie héréditaire à la
transmission autosomique dominante dûe à une mutation à la charge du gène
ELA-2 qui codifie pour l’élastase neutrophile ; cette condition se révèle avec
l'apparition chaques 3 semaines, pour 3-7 jours, d'un tableau clinique
caractérisé par fièvre, pharyngite, adénopathies latéro-cervicales , stomatite
aphteuse avec des aphtes oraux de grandes dimensions respecte à celles qui
paraissent dans le PFAPA, aphtes major, associé à un abaissement brusque du
numéro absolu de neutrophiles circulants (.200/mm3), qui détermine
l'apparition d'infections bactériennes sévères aussi, en particulier otites et
pneumonies. (14, La Fièvre Méditerranéenne Familiale , à la transmission
autosomique récessif est causé par le défaut du gène MEFV localisé au niveau
du chromosome 16. La fièvre est de brève durée et elle est associée à
l'arthrite, péritonite, pleurésie et au rush; typique c'est la réponse exclusive
au colchicine.(15, La fièvre hibernienne familiale et/ou irlandais e/o fièvre
périodique TNFr-associée est autosomique dominant. Elle est causée par un
défaut d'un gène situé sur le chromosome 12 qui codifie pour le récepteur du
TNF avec une activation impropre et continue du même. Myalgies, rash,
arthrite, myalgies abdominales, oedème perioculaire font partie des
symptômes. (16, dans le syndrome d'IperIgD il y n'a jamais pharyngite, , la
fièvre a fréquence variable et arthrite, adénopathies latéro-cervicales , rash,
mal à la tête, splénomégalie sont de comparaison commune. Ils se relèvent en
outre aussi hauts niveaux d'IgA et, pendant les attaques, aussi niveaux élevés
d’ acide mévalonique dans les urines. (17)

THÉRAPIE
En ce qui concerne le traitement, il a été observé comme la Prednisone à la
dose de 1-2 mg/kg dans une administration unique détermines la résolution
de l'épisode fiévreux en cours mais il n'interfère pas sur la récurrence des
épisodes qui se représentent aussi cycliquement quand chaque épisode vient
traité; la maladie s'autolimite et le stéroïde fonctionne seulement comme
symptomatique, donc la décision si traiter ou non l'enfant avec le stéroïde cas
elle doit être évaluée par hasard. (18)
Dans les enfants dans lequel la symptomatologie est contrôlé par la thérapie
pharmacologique ou les épisodes fiévreux peu sont rapprochés
particulièrement et ils ne présentent pas amélioration au cours du temps, mais
ils empirent vraiment, l'amygdalectomie peut être indiquée qui induit la
complète rémission en 75-100% des cas, ayant aussi été supposé que la
maladie soit amorcée par un procès immunologique qui cause au niveau du
parenchyme tonsillaire .
Abramson et collaborateurs ont reporté une résolution complète des
symptômes en quatre enfants avec du PFAPA après amygdalectomie et
adénoïdectomie . Une étude récente, 19 a montré que 15 sur 40 enfants soumis
à l'amygdalectomie pour amygdalites récidivantes présentait préopératoirement
les caractéristiques du PFAPA. Le résultat de l' adénotonsillectomie a aussi été
reporté par autres auteurs (20). Quelques études ont montré une réponse
efficace en 30% des cas traités avec du Cimetidine à la dose de 150 mg/die
mais le traitement avec du Cimetidine il est plus complexe pour durée, 6 mois,
pour fréquence des administrations journalières, 3 dosi/die, et pour coûts. Le
cimetidine est un immunomodulateur qui interdit les linfocites T-suppressor, en
bloquant les récepteurs histaminiques H2; elle interdit l'effet positif de
l'histamine en outre sur la production d'IL-12 et le négatif sur la production
d'IL-10. (21)
 Conclusions
En la plus grande partie des cas, les enfants qui arrivent à l'observation pour
fièvre présentent infections virales ou bactériennes aisément diagnosticables à
travers l'objectivité e/o clinique examens les plus communs de laboratoire ou
instrumentaux. Il est possible, cependant, même si moins fréquent, se trouver
devant un petit patient que présente épisodes récurrents de fièvre inexplicable.
Pour un diagnostic correct de PFAPA il faut mettre attention au tableau
symptomatologique , fièvre récurrent >38°C, amygdalite et\ou stomatite et\ou
aphteux adénopathies latéro-cervicales , en particulier quand cela se révèle
dans un enfant d'âge inférieur par 5 ans, en bon état de santé dans les
périodes d'une crise à l'autre et avec absence d'un intérêt de l'arbre
respiratoire. De tenir présents la comparaison possible d'autres symptômes
comme la douleur abdominale, la céphalée, la nausée et le vomissement, au-
delà au classiques qu'ils définissent le syndrome et qu'ils ne sont pas toujours
présent. À ces caractéristiques la vive et rapide pourrait être ajoutée aussi, 3-6
heures, répondues de la fièvre à une dose unique de corticostéroïdes , 1 mg/kg
de Metilprednisone. Du point de vue des laboratoires on souligne une hausse
des index d'inflammation seulement pendant l'épisode fièvre-elle que
rapidement il négativise dans les périodes d'une crise à l'autre . À l' hemochrome
il se relève une leucocytose plus ou moins marqué avec un niveau normal
d'hémoglobine et une élévation modérée du VES et du PCR.
Les antipyrétiques communs sont inefficaces en général.
La thérapie se base sur l'administration de 1-2 mg/kg de Prednisone dans une
dose unique, donne la nature du tout bénin du PFAPA, la jouissance de la
thérapie stéroïde attentivement allé cependant évalué en balançant par hasard
cas les coûts et les bénéfices. Dans les patients dans lequel les épisodes se
prolongent dans le temps avec gestion familière difficile et avec de la
compromission de la qualité de vie on peut proposer l'amygdalectomie qui
résulte efficace en 75-100% des cas.
Le PFAPA est une pathologie de toute façon au pronostic favorable, les
épisodes fiévreux tendent à se dissiper avec le passer des ans jusqu'à
disparaître dans l'enfant le plus grand, avec une durée totale de la maladie qui
différente entre quatre et dix ans.
Il apparaît indispensable la collaboration opportune entre
Otorhinolaryngologiste et pédiatre, en investissant du problème, tandis que
nécessaire, aussi autres illustrations professionnelles.
RÉSUMÉ
Le Syndrome PFAPA ou de Marshall (fièvre périodique) Aphtes, Faringiti,
adénopathies latéro-cervicales est une cause fréquente de fièvre périodique en
âge pédiatrique.
Il n'est pas caractéristique l’étiopathogénie . La maladie se présente
avant d'une façon générale les cinq ans et il se caractérise pour une
fièvre élevée à l'apparition soudaine qui durs 3-6 jours et tentes à
recourir avec périodicité régulière, chaques 3-8 semaines,

avec des périodes d'une crise à l'autre de complet bien-être.Le diagnostic

différentiel inclut des autres pathologies caractérisées par fièvre périodique
comme les amygdalites récidivantes, L'arthrite juvénile idiopathique ,
maladie de Behçet, neutropenie cyclique, Fièvre Méditerranéenne
Familiale, fièvre hibernienne familiale et syndrome d' hyperglobulinémie D.
La thérapie se base sur l'administration de Prednisone à la dose de 1-2 mg/kg;
pour les formes avec réponse insuffisante à la thérapie pharmacologie résulte
efficace l'amygdalectomie avec ou sans adénectomie. Le PFAPA est cependant
une condition qui s’autolimite et qui tend à disparaître avec le passer des ans
sans laisser séries spontanément.
Mots clé: syndrome de Marshall, PFAPA, fièvre périodique, amygdalites,
amygdalectomie, maladies des enfants

ABSTRACT
Marshall’s syndrome or PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis,
pharyngitis, cervical adenitis) is a relatively common periodic fever in children,
Etiology and pathophysiology are undefined. It typically starts in early
childhood (between ages 2 and 5 years). This syndrome is characterized by
febrile episodes lasting 3 to 6 days and recurring about every 3-8 weeks;
patients are healthy between episodes and growth is normal. Differential
diagnosis includes other diseases characterized by periodic fevers such as
recurrent tonsillitis, juvenile idiopathic arthritis, Behçet’s disease, cyclic
neutropenia, familial Mediterranean fever, familial Hibernian fever, and
hyperglobulinemia D syndrome. The treatment is based on administration of 1-
2 mg/kg of Prednisone in a single dose at start of symptoms. In the not
responding cases can be useful the tonsillectomy with or without
adenoidectomy. Anyway in few years PFAPA syndrome spontaneously
disappears without sequelae.

Key words
Marshall’s syndrome, PFAPA syndrome, periodic fever, tonsillitis, tonsillectomy,
children’s diseases,

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