Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175

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Lupus induits
Charles Masson *, Tifenn Couchouron, Maurice Audran
Service de rhumatologie, CHU, 49933 Angers cedex 9, France
Reçu le 7 mai 2004 ; accepté le 29 novembre 2004

Disponible sur internet le 06 janvier 2005

Mots clés : Lupus induit ; Biothérapie ; Minocycline ; AAN ; ANCA

Keywords: Drug induced lupus; Biologics; Minocycline; ANA; ANCA

Certains facteurs d’environnement induisent des lupus ou
interviennent comme cofacteurs d’induction de lupus [1–3].
Le facteur d’environnement peut être médicamenteux ou non
médicamenteux. Les facteurs non médicamenteux sont nom-
breux et passionnants, par exemple le mineral dust lupus ou
MD lupus [4]. Mais nous ne traiterons ici que les lupus induits
par les médicaments.
1. La position du problème
1.1. Définition
Un lupus induit par un médicament peut être défini par les
cinq points suivants [5] :
• apparition d’au moins un signe clinique de lupus ;
• apparition d’anticorps antinucléaires (AAN) ;
• relation temporelle entre la prise du médicament et la sur-
venue des signes cliniques ;
• régression des signes cliniques en quelques jours ou quel-
ques semaines après l’arrêt du médicament, parfois sous
l’effet d’un traitement anti-inflammatoire transitoire,
régression des signes biologiques d’auto-immunité plus
tardive ;
• absence de signes évocateurs d’un lupus spontané aupara-
vant : le médicament entraîne un lupus de novo et non une
poussée d’un lupus connu.
Un sixième critère — celui de la réintroduction du médi-
cament avec réapparition des manifestations pathologi-
ques — serait bien entendu fondamental. Il est d’ailleurs quel-
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : ChMasson@chu-angers.fr (C. Masson).
1169-8330/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rhum.2004.11.003
quefois présent, quand le clinicien n’a pas envisagé
initialement la responsabilité du médicament et que le patient
reçoit des prescriptions successives compte tenu de l’évolu-
tion de la maladie initiale. Mais ce test ne peut pas être exigé
à partir du moment où la responsabilité du médicament a été
envisagée pour des raisons médicales et éthiques.
1.2. Historique des médicaments inducteurs de lupus
[1–3] (Encadré 1)
L’antihypertenseur hydralazine (Népressol®) a été tenu res-
ponsable dès sa deuxième année de commercialisation de
lupus induits : induction d’AAN et de signes cliniques de
lupus. La procaïnamide (Pronesthyl®), anti-arythmique car-
diaque issue de la procaïne par le remplacement d’une liaison
ester par un groupement amide, commercialisée vers la même
époque que l’hydralazine a été rendue responsable mais avec
un délai de reconnaissance beaucoup plus long (en 1962) de
lupus induits. Ces deux médicaments — l’hydralazine et la
procaïnamide — ne sont plus commercialisés. Ils restent tou-
tefois des modèles d’étude des lupus induits. Quelques années
plus tard d’autres médicaments ont été mis en cause : l’iso-
niazide, la diphénylhydantoïne, la sulfaméthoxypyradazine,
la primidone, la quinidine.
Et puis le développement exponentiel de la pharmacopée
efficace s’est accompagné ces trente dernières années de la
mise en évidence de nombreux produits responsables. Dans
la cinquième édition du Dubois’lupus erythematosus, 48 mé-
dicaments sont cités [3] ; dans les revues exhaustives de Jean
Sibilia et d’Olivier Meyer on trouve dans un tableau respec-
tivement 64 et 74 produits accusés de pouvoir provoquer un
lupus induit [1,2].
Les publications ces dernières années de lupus induits
concernent les traitements par la minocycline, les anticorps
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Encadré 1
Les médicaments inducteurs de lupus

A. Liste partielle de médicaments inducteurs de lupus :

• Hydralazine (Népressol®), Procaïnamide (Pronesthyl®) ;
• Minocycline (nombreuses spécialités) ;
• Infliximab (Remicade®), Etanercept (Enbrel®) ;
• Aldesleukine (Proleukin®), protéine IL-2 recombinante ;
• Interféron gamma-1b humain recombinant (Imukin®) ;
• Interféron bêta (Avonex®, Bêtaferon®, Rebif®) ;
• Interféron alfa (Intron A®, Roferon-A®, Viraferon®, ViraferonPeg®) ;
• Sulfasalazine (Salazopyrine®), 5-ASA : olsalazine (Dipentum®) mésalazine (Pentasa®) ;
• D-pénicillamine (Trolovol®) ;
• Bêta-bloquants : acébutolol (Sectral®), practolol, aténolol, métoprolol, oxyprénolol, pindolol, propra-
nolol, alprénolol, timolol (collyre) ;
• Éthosuximide (Zarontin®), Carbamezépine (Tégrétol®), Diphénylhydantoïne, Primidone, Lamotrigine,
Chlorpromazine (Largatil®), Lévodopa (Modopar®, Sinemet®), Propylthiouracil ;
• Isoniazide (Rimifon®), Rifampicine (Rifadine®, Rimactan®), Terbinafine ;
• Sinvastatine (Lodales®, Zocor®), Quinidine, Captopril (Lopril®), Amiodarone ;
• Méthyldopa (Aldomet®), Minoxidil, Lisinopril, Nitrendipine.
B. Cinq remarques :
• des estrogènes peuvent induire des lupus induits mais les observations sont exceptionnelles par rap-
port à la diffusion de la prescription de la contraception hormonale [1] ;
• l’induction hormonale d’ovulation est une situation à risque ;
• il n’y a jamais eu de cas à notre connaissance de lupus induits avec des médicaments de la polyarth-
rite rhumatoïde comme le méthotrexate, le léflunomide, l’azathioprine, la cyclosporine, le cyclophos-
phamide, l’hydroxychloroquine. Les cas historiques avec les sels d’or sont possibles mais douteux ;
• une symptomatologie compatible avec un lupus invite à vérifier si le patient absorbe un médicament
susceptible d’induire un lupus, en fonction des données publiées ;
• s’il n’y a pas de cas publiés, l’imputabilité d’un médicament de commercialisation semi-récente n’est
pas exclue s’il existe une relation temporelle entre la prise de ce médicament et la survenue des
manifestations cliniques, compte tenu d’un délai souvent de plusieurs années entre le développement
d’une nouvelle molécule et la constatation de cas de lupus induit.

anti-TNF alpha, la sulfasalazine, et à un moindre degré les
interférons, l’interleukine 2, le 5-ASA, des bêta-bloquants,
l’isoniazide, la rifampicine, le chlorpromazine et toute une
série de molécules à propos de cas isolés ou de très petites
séries.
Tout clinicien devant une symptomatologie compatible
avec un lupus vérifie si le patient absorbe des médicaments et
si l’un des médicaments a été tenu responsable de lupus
induits. Il a également une ouverture d’esprit vis-à-vis de
médicaments dont la responsabilité n’a pas été publiée s’il y
a une relation temporelle entre la prise du médicament et la
survenue des manifestations, d’autant qu’il y a volontiers un
délai de plusieurs années entre le développement d’une nou-
velle molécule et la constatation de cas de lupus induit.
1.3. La prévalence des lupus induits
Globalement les lupus avec manifestations cliniques induits
par les médicaments représenteraient 10 % des lupus de façon
générale [4]. La fréquence d’induction d’auto-immunité iso-
lée (sans signe clinique) est beaucoup plus grande pour cer-
tains médicaments que les lupus induits symptomatiques. Nos
collègues anglo-saxons utilisent deux termes différents :
« drug-induced auto-immunity » pour la première situation,
la plus commune et « drug-related lupus » ou « drug-induced
lupus » ou « drug-induced lupus-like disease » pour la
seconde, plus exceptionnelle.
La rareté des cas de lupus induits pour un médicament
donné explique la négativité fréquente des études prospecti-
ves comportant (seulement) une centaine de patients. La cons-
tatation de nombreux cas de lupus induits peut venir d’une
indication extrêmement large d’un nouveau médicament,
comme cela a été le cas pour la minocyline dans les années
1990 où les prescriptions pour le traitement de l’acné juvé-
nile ont été très importantes.
Les lupus induits ne représentent qu’une très faible partie
des effets secondaires rapportés pour les médicaments en
cause. Certains médicaments de plus entraînent d’autres mala-
dies auto-immunes avec une fréquence plus élevée (par exem-
ple interférons et thyroïdite).
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1.4. La durée du traitement inducteur
La durée du traitement par le médicament incriminé est le
plus souvent prolongée : les symptômes du lupus induit appa-
raissent après six mois à deux ans de traitement, parfois plus,
parfois un peu moins. Jean Sibilia insiste sur un délai d’au
moins un mois, ce qui différencie le lupus induit d’une réac-
tion de type maladie sérique ou hypersensibilité [2].
En revanche quand il s’agit d’une récidive d’un lupus
induit, il est fréquent que le lupus réapparaisse cliniquement
très rapidement. Par exemple pour le lupus induit par la mino-
cycline, les symptômes surviennent à nouveau dès la pre-
mière reprise d’un comprimé ou au bout de quelques jours.
Ce phénomène a été signalé également pour la procaïna-
mide, l’hydralazine, l’isoniazide, la chlorpromazine, la qui-
nidine. Ce point est d’autant plus constaté que la reprise du
traitement incriminé a été effective seulement quelques semai-
nes après l’arrêt du médicament. Cette situation d’arrêt et de
reprise du médicament n’est pas exceptionnelle pour des
affections à évolution cyclique ou chronique, tant que la res-
ponsabilité du traitement n’est pas envisagée. C’est pourquoi
cette réactivation a été décrite de façon aussi fréquente avec
la minocycline donnée pour l’acné juvénile qui va et vient. Si
le niveau de preuve est en revanche très élevé ou l’imputabi-
lité fortement envisagée, le clinicien ne prend pas le risque
d’une réintroduction du médicament incriminé.
2. L’expression clinique des lupus induits [1–3]
2.1. L’âge et le sexe
L’âge et le sexe sont différents de ceux du lupus spon-
tané : ce sont ceux des patients pour lesquels le traitement a
été donné. La pathologie et la prescription rendent compte
des circonstances épidémiologiques de développement du
lupus induit.
2.2. Les symptômes et signes cliniques
Les patients ont de façon brutale ou progressive une alté-
ration de l’état général (un « malaise »), une fébricule ou une
fièvre, une perte de poids. Les arthralgies, les myalgies sont
fréquentes. Parfois il existe de véritables arthrites. Une dou-
leur pleurale, un épanchement pleural sont possibles, voire
une péricardite, parfois une hépatomégalie, une splénoméga-
lie. Quelques patients développent des signes cutanés : rash
malaire, lupus discoïde, alopécie, éruption en vespertilio,
signes de vascularite cutanée.
Les atteintes du système nerveux central et rénales sont
exceptionnelles. Elles sont décrites pour certains médica-
ments. Ainsi une atteinte rénale est signalée pour l’hydrala-
zine et la salazopyrine.
3. Les signes biologiques des lupus induits
3.1. Signes biologiques non spécifiques
Un syndrome inflammatoire est souvent présent avec une
augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire (VSG),
parfois une élévation de la C-réactive protéine (CRP), et sou-
vent une hypergammaglobulinémie polyclonale.
L’hémogramme objective parfois une anémie, une leuco-
neutropénie, une thrombopénie (ou une hyperplaquettose).
La constatation d’une anémie conduit à rechercher son méca-
nisme (signes d’hémolyse ?, test de Coombs érythrocytaire
positif ?, examens martiaux).
Une protéinurie, un test d’Addis, l’évaluation de la clai-
rance de la créatininémie sont toujours pratiquées, mais
l’atteinte rénale est rare au cours des lupus induits. Quand
une telle atteinte est présente, on s’interroge pour savoir s’il
s’agit d’une comorbidité, liée à la pathologie traitée.
3.2. Signes d’auto-immunité
3.2.1. Les AAN
Les AAN sont présents, sauf très rare exception [6]. Au
mieux si leur recherche a été réalisée avant la prise du médi-
cament dans la démarche diagnostique initiale, on constate
leur apparition de novo. Dans les critères nord américains de
classification du lupus érythémateux systémique, le critère
11 « titre anormal d’AAN par immunofluorescence ou autre
technique à n’importe quelle date » est retenu en l’absence
de la prise d’un médicament inducteur de lupus. La cellule
LE de Hargraves mise en évidence en 1948 n’est plus recher-
chée mais sa présence peut être signalée par le cytologiste
sur des prélèvements biologiques au cours d’un lupus induit.
Cette cellule LE rend compte sur un plan pathogénique de
l’importance de la nucléophagocytose probablement reliée à
l’expression de la mort cellulaire programmée puisqu’elle cor-
respond à un polynucléaire neutrophile ayant phagocyté la
masse nucléaire homogénéisée d’une autre cellule.
3.2.2. Les anticorps antihistones
Depuis le travail initial de Fritzler et Tan [7], la présence
d’anticorps antihistones sans présence d’anti-ADN natifs à
titre élevé oriente vers certains lupus induits, en particulier
quand il y a des IgG antihistones H2 A-H2B complexées avec
de l’ADN natif. Mais les anticorps antihistones ne sont pas
spécifiques des lupus induits ; ils se rencontrent dans un grand
nombre de lupus spontané, et aussi sont retrouvés dans la
polyarthrite rhumatoïde avec AAN, d’autres situations clini-
ques. De tels anticorps contre les histones ne sont pas pré-
sents pour tous les lupus induits. Ainsi dans la grande majo-
rité des cas, les anticorps antihistones ne sont pas retrouvés
dans le lupus induit à la minocycline.
En recherche clinique, des anticorps contre les protéines
HMG (high mobility group) 14 et 17 sont rapportés dans des
lupus induits à la procaïnamide, l’hydralazine et la quinidine
[2,3].
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3.2.3. Les anticorps anti-ADN natifs
Les anti-ADN natifs sont classiquement absents dans les
lupus induits. Cependant des anticorps anti-ADN dénaturés
(simples brins) sont assez souvent présents. Et pour certains
médicaments entraînant un lupus induit, des anti-ADN natifs
sont possiblement retrouvés : lupus induit à la minocycline,
la salazopyrine, la D-pénicillamine, la carbamazépine, des
bêta-bloquants, le captopril, le propylthiouracil, la sinvasta-
tine [1–3] et dernièrement les biothérapies par anti-TNF alpha
[cf. infra].
3.2.4. Anticorps contre les antigènes nucléaires solubles
En règle générale, il n’y a pas d’induction d’anti-RNP,
d’anti-SSA/Ro, SSB/La ou d’anti-Sm. Si des anticorps anti-
antigènes solubles sont présents, il faut se reposer la question
d’une éventuelle connectivite latente présente avant le traite-
ment incriminé.
3.2.5. Les ANCA
Au cours de certains lupus induits, des anticorps contre le
cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont rap-
portés. Ils correspondent volontiers à des p-ANCA, et notam-
ment des antimyélopéroxidases (anti-MPO) ou des anti-
élastases (parfois leur spécificité reste non identifiée). Les
patients souffrant de lupus induits à l’hydralazine ont une fois
sur deux des anti-MPO. Au cours des lupus induits à la mino-
cycline, des p-ANCA sont assez fréquents, correspondant à
des anti-MPO ou des anti-élastase. Dans quelques cas de
maladie systémique induite par la minocycline évoquant une
vascularite (« drug-associated antineutrophil cytoplasmic anti-
bodies positive vasculitis »), il n’y a pas d’AAN mais en revan-
che des anti-MPO, ce qui montre une certaine continuité au
sein des maladies auto-immunes induites. Des p-ANCA anti-
MPO ont été signalés pour des lupus induits par le propyl-
thiouracil, la sulfasalazine, la D-pénicillamine, mais ils sont
absents au cours du lupus sous procaïnamide.
3.2.6. Autres tests biologiques
Le lupus anticoagulant (antiprothrombinase), les anti-
corps anticardiolipines et antiphospholipides peuvent
apparaître au cours d’un lupus induit. Les fractions du com-
plément C3 et C4 sont le plus souvent normales. Une consom-
mation du complément est signalée toutefois pour des lupus
induits par la quinidine, la salazopyrine, des biothérapies anti-
TNF alpha [1–3].
4. L’évolution des lupus induits
Le diagnostic de lupus induit implique l’arrêt du médica-
ment incriminé. Les symptômes et signes cliniques disparais-
sent alors en quelques jours, quelques semaines, mais chez cer-
tains patients seulement en quelques mois. Un traitement
transitoire sous forme d’une corticothérapie à dose intermé-
diaire, adaptée est parfois nécessaire pour soulager le patient.
171
Les signes biologiques d’auto-immunité sont plus longs à dis-
paraître. Certains auteurs exigent dans la définition du lupus
induit la disparition des signes biologiques d’auto-immunité.
Mais il n’est pas exceptionnel, au bout de deux ans de recul
après l’arrêt du médicament incriminé, que les patients aient
encore des AAN ou anti-MPO certes avec un titre plus faible,
mais encore significatif, alors que les manifestations cliniques
ont disparu spontanément ou sous un traitement de quelques
semaines ou mois. En l’absence de l’exclusion du médicament
incriminé (si le diagnostic n’a pas été porté), le lupus induit
continue à évoluer avec une possible escalade thérapeutique.
5. Traits particuliers des lupus induits selon
les médicaments responsables
5.1. La minocycline : un exemple démonstratif des lupus
induits et de leur contexte [5,8–13]
Des réactions systémiques tardives sous minocycline ont
été publiées sous les termes « syndrome ressemblant au lupus »,
« lupus relié à la minocycline », « arthrite liée à la minocy-
cline », « phénomènes auto-immuns liés à la minocycline » et
« hépatite auto-immune ». Certains patients, surtout de sexe
féminin, porteurs des antigènes HLA-DR2 ou DR4, prenant
sur des périodes prolongées de la minocycline pour une acné,
développent une maladie systémique avec malaise, dépres-
sion, arthralgies, myalgies, fièvre, augmentation de la VSG,
hypergammaglobulinémie, positivité des AAN (sans hypocom-
plémentémie), parfois des anti-ADN natifs, sans en règle géné-
rale d’anticorps antihistones, positivité des pANCA (anti-
MPO, anti-élastase). D’autres manifestations sont également
possibles : cytolyse hépatique, atteinte pulmonaire (toux, infil-
trats pulmonaires), pleurale (douleur pleurale), livedo reticu-
laris, nodules sous-cutanés, vascularite, cytopénies, anticorps
anticardiolipine. L’hépatopathie parfois au premier plan réa-
lise une hépatite auto-immune, avec ou non présence d’anti-
corps antimuscle lisse. Les polyarthralgies sont en général
symétriques, touchent les petites articulations des doigts, et
aussi les poignets, les épaules, les chevilles, avec un enraidis-
sement matinal, et parfois un gonflement articulaire, prenant
alors l’allure d’une polyarthrite aiguë ou subaiguë voire chro-
nique, sans liens avec le syndrome Sapho chez ces patients
acnéiques. L’arrêt de la minocycline s’accompagne le plus sou-
vent d’une guérison en quelques jours ou semaines ou mois.
Parfois un traitement corticoïde à dose modérée est nécessaire
pendant une courte période. La cytolyse hépatique peut conti-
nuer à s’aggraver après l’arrêt de la minocycline. Quelques
patients ont eu une évolution dramatique. La réintroduction de
la minocycline provoque immédiatement une récidive des
arthromyalgies qui disparaissent rapidement après le nouvel
arrêt. Le maintien du traitement par la minocycline (devenu
tellement banal pour le patient qu’il ne pense pas en parler
spontanément) va de pair avec la persistance des manifesta-
tions cliniques et donc une escalade thérapeutique inutile. Le
risque relatif d’induction par la minocycline d’un syndrome
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ressemblant au lupus est évalué à 8,5 (intervalle de confiance
de 2,1 à 35), avec un effet durée de traitement. Ces réactions
systémiques tardives (survenant après quelques mois ou années)
sont différentes des réactions systémiques précoces apparais-
sant dans les premières semaines suivant l’introduction de la
minocycline, sous deux formes. L’une ressemble à la maladie
sérique : environ deux semaines après le début de la minocy-
cline (de 8 à 35 jours) surviennent une fièvre, un exanthème ou
une urticaire, des arthralgies, des adénopathies. Mais il ne s’agit
que d’une ressemblance car des complexes immuns de petite
taille en excès d’antigène ne sont pas décrits. L’autre, plus fré-
quente, est une réaction d’hypersensibilité un peu plus tardive
(en moyenne trois semaines, de 12 à 30 jours). Sa traduction
est monosystémique pulmonaire, hépatique, rénale ou polysys-
témique associant à des degrés divers fièvre, pharyngite, poly-
adénopathies, éruption, cytolyse hépatique, splénomégalie,
péricardite, myocardite, hyperleucocytose franche avec au frot-
tis sanguin des lymphocytes atypiques, puis hyperéosinophi-
lie. Le clinicien — s’il n’est pas au courant de la prise de mino-
cycline — est tenté d’évoquer une maladie virale, par exemple
la mononucléose infectieuse. La minocycline ou l’un de ses
métabolites jouerait un rôle de superantigène avec activation
lymphocytaire et libération massive de cytokines.
Les manifestations tardives liées à la minocycline corres-
pondent bien à la définition d’un lupus induit par un médica-
ment : présence d’au moins un signe clinique de lupus, pré-
sence d’AAN, absence de signes évoquant un lupus
érythémateux systémique spontané avant le début de la mino-
cycline, disparition des signes en quelques jours, quelques
semaines ou quelques mois après l’arrêt du traitement avec
ou non un traitement anti-inflammatoire. Et dans ce contexte
la mise en évidence de pANCA, surtout des anti-MPO est
particulièrement intéressante : la minocycline hydroxylée par
l’enzyme myélopéroxidase, avec un effet cytotoxique dose-
dépendant, provoque l’apparition d’anticorps anti-MPO, sus-
ceptibles d’agir à leur tour contre la myélopéroxidase et des
manifestations cliniques surviennent.
5.2. Les traitements par cytokines et anticytokines [14–33]
Dès 1994, Fritzler avait émis l’hypothèse que les traite-
ments interférant avec le réseau cytokinique étaient suscep-
tibles d’induire des lupus [14]. Depuis des cas de lupus induits
ou affections proches ont été signalés avec ces différents pro-
duits : l’aldesleukine (Proleukin®), protéine IL-2 recombi-
nante donnée dans l’adénocarcarcinome rénal métastatique ;
l’interféron gamma-1b humain recombinant (Imukin®), pres-
crit pour diminuer les infections graves chez les patients
atteints de granulomatose septique chronique ; l’interféron
bêta (Avonex®, Bétaferon®, Rebif®) donné dans la sclérose
en plaque, l’interféron alfa (Intron A®, Roferon-A®, Virafe-
ron®, ViraferonPeg®) prescrits dans les hépatites B, certaines
hémopathies.
Les publications les plus nombreuses ces dernières années
concernent à l’évidence les biothérapies par anti-TNF alpha.
L’infliximab (Remicade®), l’étanercept (Enbrel®) et l’adali-
mumab (Humira®) sont en plein cœur de l’actualité pour leurs
indications dans la polyarthrite rhumatoïde (tous), la spondy-
larthrite ankylosante (infliximab, étanercept), la maladie de
Crohn (infliximab), le rhumatisme psoriasique (étanercept
remicade), l’arthrite chronique juvénile (étanercept). Plu-
sieurs études montrent une induction fréquente d’AAN par
les anti-TNF alpha quelle que soit la pathologie traitée, avec
pour certains patients apparition aussi d’anticorps anti-ADN
natifs [7–10]. En revanche les cas de lupus induits par un
anti-TNF alpha sont assez rares, les publications nombreuses
étant en règle générale des cas isolés sous étanercept ou
infliximab [11–24]. La vigilance s’applique pour l’adalimu-
mab, dont la prescription est plus récente que les deux pre-
miers.
5.3. La sulfasalazine [34,35]
La sulfasalazine (Salazopyrine®) induit des AAN dans 9 à
30 % des cas, des anti-ADN natifs dans 2 à 5 % des cas, au
cours de la polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthropathie,
de maladies inflammatoires chroniques intestinales. Le lupus
induit survient après une durée de traitement de presque une
année à plus de dix ans. Les manifestations cliniques sont
volontiers articulaires (difficiles à analyser par rapport à la
maladie initiale), cutanées, pleurales, associées à une fièvre,
une photosensibilité, et rarement à des troubles neurologi-
ques (encéphalopathie, méningite aseptique), des douleurs
abdominales, une péricardite, une atteinte rénale (protéinu-
rie, hématurie), des adénopathies, des douleurs diffuses. Des
anticorps anti-ADN natifs peuvent apparaître et dans un tiers
des cas une hypocomplémentémie. La portion sulfapyridine
de la salazopyrine, transformée en ce métabolite et en acide
5-amino salicylique (5-ASA) dans le tube digestif est le com-
posé responsable. On décrit depuis peu des lupus induits par
la 5-ASA [36] au cours de la rectocolite hémorragique (Dipen-
tum®) et la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn
(Pentasa®, Dipentum®). Le Dipentum® ou olsalazine com-
porte deux molécules de 5-ASA produites dans le colon, et le
Pentasa® une seule à partir de la mésalazine.
5.4. Les bêta-bloquants
L’induction d’AAN ou plus exceptionnellement de lupus
est signalée pour l’acébutolol (Sectral® (AAN dans 15 à
30 voire 89 % des cas), le practolol (ce dernier a été retiré de
la commercialisation), et aussi mais plus rarement pour l’até-
nolol, le métoprolol, l’oxyprénolol, et enfin le pindolol, le
propranolol, l’alprénolol, et le timolol (donné pour ce dernier
en collyre).
5.5. Les anticonvulsivants
Les anticonvulsivants ont souvent été cités comme induc-
teurs de lupus. La démonstration est faite pour l’éthosuxi-
mide (Zarontin®), la carbamezépine (Tégrétol®). Si des signes
de lupus apparaissent, il faut se poser la question de savoir si
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l’épilepsie n’était pas le signe révélateur d’un lupus spontané
(qui peut être révélé par une telle complication).
5.6. Autres médicaments inducteurs de lupus [37–43]
Des médicaments d’horizons très divers sont aussi mais
rarement mis en cause dans l’induction de lupus (liste non
exhaustive) : des traitements antibiotiques, l’isoniazide (Rimi-
fon®), la rifampicine (Rifadine®, Rimactan®) ; des traite-
ments normolipémiants, la sinvastatine (Lodales®, Zocor®)
inhibiteur de l’HMG Co-A réductase, dérivé synthétique du
produit de fermentation de l’Apergillus terreus ; un anti-
psychotique neuroleptique le chlorpromazine (Largatil®) ; le
captopril (Lopril®), un inhibiteur de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine I en angiotensine II ; la méthyldopa (Aldo-
met®) ; un antiparkinsonien, la lévodopa (Modopar®, Sine-
met®) ; la minoxidil (antihypertenseur, et régénérateur capil-
laire en application locale) ; le propylthiouracil, antithyroïdien.
Selon Olivier Meyer, des estrogènes peuvent induire des lupus
induits mais les observations sont exceptionnelles par rap-
port à la diffusion de la prescription de la contraception hor-
monale [1]. Par ailleurs l’induction hormonale d’ovulation
est une situation à risque [43].
Il n’y a jamais eu de cas à notre connaissance de lupus
induits avec des médicaments de la polyarthrite rhumatoïde
comme le méthotrexate, le léflunomide, le cyclophospha-
mide, l’hydroxychloroquine. Les cas historiques avec les sels
d’or sont possibles mais douteux.
6. Pathogénie des lupus induits [44–48]
La pathogénie des lupus induits (Tableau 1) est dévelop-
pée de façon exhaustive dans l’article de Jean Sibilia [2]. Elle
Tableau 1
Pathogénie du lupus induit a
Mécanisme général
L’implication de la structure du médicament
Impact biochimique des médicaments inducteurs de lupus
Mise en jeu de mécanismes de la mort
cellulaire programmée de certaines cellules
Interactions avec les mécanismes centraux lymphocytaires
de contrôle de la tolérance.
Révélation ou production d’épitopes cryptiques
Activation de lymphocytes B
Mise en jeu de la théorie de « l’epitope spreading »
Rôle de facteurs génétiques
a
Se référer au travail de Jean Sibilia [2] pour des précisions pathogéniques approfondies.
173
est possiblement ou probablement variable selon les produits
incriminés, ce qui rend difficile la compréhension d’ensem-
ble. La seule induction d’AAN est le plus souvent nécessaire
mais non suffisante pour provoquer des troubles cliniques :
pour certains médicaments la prévalence d’induction d’AAN
est très élevée, le nombre de lupus induit faible. Pour d’autres
médicaments l’induction d’AAN est rare, et les cas de lupus
induits exceptionnels. Des modèles expérimentaux ou in vitro
sont développés mais avec ses restrictions.
7. Conclusion
L’incidence des lupus induits par les médicaments est en
augmentation. Beaucoup de produits peuvent être en cause.
L’apparition de signes ou symptômes évoquant un éven-
tuel lupus induit doit conduire à faire les examens suivants :
examen clinique systémique, examens biologiques AAN,
ANCA, NFS avec plaquettes, aminotransférases, VSG, CRP,
créatininémie, protéinurie, hématurie, et selon l’orientation
clinique radiographie pulmonaire, exploration paraclinique
cardiologique. D’autres tests biologiques sont possiblement
utiles selon les premiers résultats : études du complément,
électrophorèse des protéines, anticorps anticardiolipine, anti-
phospholipides, recherche du lupus anticoagulant (anti-
prothrombinase), facteur rhumatoïde, anticorps antipeptides
cycliques citrullinés.
La preuve de la responsabilité d’un médicament donné chez
un patient conduit à titre individuel à arrêter le traitement
immédiatement, à ne pas le redonner par la suite (intérêt du
dossier médical personnel) et en termes de santé publique à
déclarer l’effet iatrogène au centre de pharmacovigilance dont
on dépend.
La reconnaissance de tels lupus induits par un médica-
ment est une aide pour la compréhension du développement
Précision des analyses ou conséquences
Celle du médicament lui-même ?
Celle d’un ou plusieurs de ses métabolites ?
Celle d’un composé secondairement produit ?
Sur le métabolisme oxydatif d’enzymes des polynucléaires neutrophiles et de cellules
hépatiques.
Modifications d’autoépitopes, devenant immunogènes par altération directe par le médica-
ment ou par une liaison de type haptène.
Passage systémique de corps apoptotiques (nucléosomes produits par les endonucléases,
autres éléments du noyau cellulaire) induisant des AAN, antihistones, anti-ADN ?
Hyperactivation de lymphocytes T par une production accrue d’épitopes cryptiques norma-
lement pas ou peu présentés aux lymphocytes T.
Hyperactivation de lymphocytes B par l’interleukine 10, l’interleukine 6, le nucléosome,
les lymphocytes T autoréactifs.
Stimulation par les lymphocytes T autoréactifs des lymphocytes B, qui captent l’antigène
(via l’épitope), l’internalise, l’apprête et présentent d’autres épitopes à des cellules T auto-
réactives, provoquant une extension de la réaction immunologique à d’autres épitopes de
l’antigène, avec alors diversification de la réponse auto-immune
Vitesse d’acétylation hépatique des patients,
Prédisposition HLA : au cours du lupus induit par la minocycline, les patients sont souvent
HLA DR2 ou DR4.
174 C. Masson et al. / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175
d’une maladie systémique. Un facteur d’environnement est
mis en évidence ; un délai suffisamment long d’exposition
est nécessaire, souvent quelques mois, parfois quelques années
(pour la procaïnamide il fallait un kilogramme de produit
avant la survenue des symptômes cliniques !). Mais seule-
ment un pourcentage très faible de sujets en relation avec le
facteur d’environnement développe le lupus induit clinique.
Il y a vraisemblablement la réunion du facteur exogène et des
facteurs intrinsèques qui sont en cause. Le corollaire de cette
constatation est qu’il est épidémiologiquement extrêmement
difficile de prouver la responsabilité d’un facteur d’environ-
nement médicamenteux ou non médicamenteux susceptible
de participer directement à la pathogénie du lupus.
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