Item 263

Myasthénie

I. MYASTHÉNIE III. AUTRES ANOMALIES DE LA

II. SYNDROME MYASTHÉNIFORME DE TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE
LAMBERT-EATON

Objectifs pédagogiques

Nationaux
w Diagnostiquer une myasthénie.
CEN
Connaissances requises
w Connaître les principaux éléments physiopathologiques de la myasthénie.
w Citer les symptômes révélateurs les plus fréquents et les plus évocateurs.
w Citer les principaux arguments (cliniques et paracliniques) du diagnostic.
w Citer les complications graves.
w Connaître les principes du traitement (traitement symptomatique, traitement de fond,
médicaments prohibés).
w Savoirque certains médicaments sont prohibés.
Objectifs pratiques
w Chez un patient réel ou simulé atteint de myasthénie :
– conduire l’interrogatoire et l’examen clinique ;
– confirmer le diagnostic.
w Évoquer le diagnostic de myasthénie sur un ou des cas vidéoscopés.
I._ MYASTHÉNIE
La myasthénie ou Myasthenia gravis est une maladie immunologique liée à un blocage des récepteurs de la plaque
motrice par des anticorps antirécepteurs d'acétylcholine, traduite par une fatigabilité excessive de la musculature striée,
améliorée par le repos ou sous l'effet des drogues anticholinestérasiques.

A._Épidémiologie
La prévalence de la myasthénie se situe entre 43 et 64 par million d'habitants. Son incidence varie entre 2 et 5 par
année et par million d'habitants. Elle atteint surtout des adultes. Elle est plus fréquente chez la femme que chez
l'homme, dans une proportion de 3 pour 2 surtout entre 20 et 30 ans, alors qu'au-dessus de 60 ans les cas masculins
sont les plus fréquents. La plupart des cas sont sporadiques.
Certains antigènes HLA sont plus fréquents chez les myasthéniques. L'antigène HLA-B8 et aussi DR3 sont associés de
façon significative aux cas féminins débutant avant 35 ans et comportant une hyperplasie thymique. Ce typage HLA
n’a pas de valeur pronostique particulière.

B._Sémiologie clinique
Le diagnostic quelquefois évident, est souvent difficile, restant longtemps méconnu..

1._Phénomène myasthénique
Le phénomène myasthénique est un déficit de la force musculaire dont le caractère essentiel est de s'accroître à
l'occasion d'un effort (fatigabilité musculaire). La faiblesse musculaire ainsi provoquée tantôt se limite aux muscles
directement mis en action au cours de l'effort, tantôt se manifeste à distance d'eux. La fatigabilité s'accroît au cours de
la journée. Cette fatigue se corrige au repos. Un caractère essentiel de ce phénomène est sa correction sous l'effet des
drogues anticholinestérasiques. Le froid l'améliore.

2._Atteinte de la musculature oculopalpébrale

L'atteinte de la musculature oculopalpébrale est la plus fréquente et la plus évocatrice. Le ptosis est unilatéral au début
et peut se bilatéraliser par la suite, restant habituellement asymétrique. Parfois présent dès le réveil, il a tendance à
augmenter en fin de journée. Il s'accompagne ou non d'une diplopie, le plus souvent intermittente. Ptosis et diplopie
sont augmentés par la fatigue, la lumière, la fixation d'un objet. La musculature pupillaire est indemne.

3._Atteinte des muscles d’innervation bulbaire

L'atteinte des muscles d'innervation bulbaire retentit sur la phonation, la mastication et la déglutition. La voix s'éteint
progressivement, devient nasonnée puis inintelligible. Bien que très caractéristique, ce trouble est parfois considéré
comme hystérique. Les troubles de la mastication apparaissent au cours des repas, le sujet se trouvant parfois dans
l'obligation de soutenir sa mâchoire inférieure avec sa main. Les troubles de la déglutition donnent parfois lieu au rejet
des liquides par le nez et peuvent sérieusement entraver l’alimentation. La dysphagie, à l'image du phénomène
myasthénique, est améliorée par le froid et aggravée par la chaleur. Une parésie faciale donnant un faciès atone est
souvent associée aux troubles bulbaires. Dans de rares cas, la fatigabilité des muscles cervicaux est à l'origine d'une
chute de la tête en avant ou de douleurs cervicales liées à un phénomène de contracture.

4._Atteinte des muscles des membres

L'atteinte des muscles des membres prédomine sur les muscles proximaux, plutôt de la ceinture scapulaire. On a décrit
des formes limitées aux membres, dites pseudo-myopathiques. Des myalgies orientent parfois à tort vers une maladie
rhumatismale ou myositique. Les muscles extenseurs du tronc sont parfois concernés, de même que, moins souvent,
les muscles abdominaux.

5._Atteinte des muscles respiratoires

L'atteinte des muscles respiratoires peut conduire à une décompensation ventilatoire rapide, quelquefois inaugurale,
qui fait toute la gravité de la maladie.

6._Examen clinique
Il fait apparaître le phénomène myasthénique en utilisant des tests de répétition des mouvements comme celui de
l'abduction répétée des bras, de l'accroupissement, de l'occlusion des paupières ou de la fixation latérale prolongée du
regard. L’examen peut être normal si les symptômes sont intermittents et s’il est réalisé en période intercritique. Ceci
contribue à la difficulté du diagnostic de cette maladie.

7._Évolution
L’évolution, à la fois chronique et capricieuse, faite le plus souvent d'une succession irrégulière de poussées et de
rémissions, est difficile à schématiser et à prévoir. L'effet de la grossesse est variable, avec un risque d’exacerbation
dans 30 à 40 % des cas au cours de la grossesse et un risque d’aggravation de 30 % en post-partum. Les risques vitaux
sont possibles, du fait des crises myasthéniques se manifestant par des troubles respiratoires, avec dyspnée et
encombrement. L'évolution fatale se produit dans plus de deux tiers des cas malgré la réanimation. Ces crises
myasthéniques ne doivent pas être confondues avec les rares crises cholinergiques secondaires à un excès de drogues
anticholinestérasiques nécessitant un sevrage. Ces dernières sont souvent précédées de signes de surdosage :
fasciculations abondantes, déficit musculaire accru, nausées, vomissements, diarrhée, coliques, hypersalivation,
sudation, larmoiement, pâleur, myosis, bradycardie.

Les formes oculaires de myasthénie représentent 15 à 20 % des cas. L’atteinte reste limitée aux muscles
oculomoteurs tout au long de l’évolution. Il faut les distinguer d’une forme oculaire au début qui se généralise
ensuite. Ces formes posent essentiellement un problème fonctionnel. Les tests électrophysiologiques sont moins
sensibles pour le diagnostic et elles sont séronégatives dans 50 % des cas.

Cas particulier: la myasthénie néonatale. Transitoire, elle représente 1 % des myasthénies et survient chez 10 à 25 %
des enfants de mère myasthénique. Aucune corrélation n'existe avec la gravité de la myasthénie chez la mère. Les
symptômes se manifestent très précocement, durant les 24 premières heures de la vie et se prolongent 2 à 3 semaines,
rarement jusqu’à 15 semaines, puis régressent spontanément. Il s'agit essentiellement d'une hypotonie associée à des
troubles de la succion, de la déglutition et de la respiration, réagissant bien aux anticholines térasiques.

C._Associations
1._ Thymus et myasthénie
Une hyperplasie thymique, (thymus macroscopiquement normal mais caractérisé par la prolifération de follicules
germinatifs à centre clair), existe dans 65 % des cas et un thymome (tumeur thymique) dans 15 % des cas. Cette
constatation conduisit à proposer les premières thymectomies dont l'effet bénéfique est manifeste en cas d'hyperplasie
thymique simple du sujet jeune (moins de 40 ans). Les thymomes peuvent être bénins ou malins et doivent être opérés.

2._ Myasthénies et maladies auto-immunes

Des associations sont fréquentes dans environ 4 % des cas avec une polyarthrite rhumatoïde, une anémie de Biermer,
un lupus érythémateux disséminé, une sarcoïdose, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une polymyosite, une rectocolite
hémorragique, un pemphigus, une maladie de Kaposi, un purpura thrombopénique, une anémie hémolytique auto-
immune.
Par ailleurs une affection thyroïdienne se retrouve dans 13 % des cas, aussi souvent hyperthyroïdie (qui aggrave en
général la myasthénie) qu'hypothyroïdie.

D._Examens complémentaires
1._ Tests pharmacologiques
Ils sont essentiellement les tests à l'édrophonium (Reversol®) et à la néostigmine (Prostigmine®). Seules doivent être
prises en compte les améliorations franches d’un signe objectif (ptosis par exemple), à comparer à une injection
placebo. Le test est à réaliser en milieu hospitalier (risque de crise cholinergique).

2._ Explorations électrophysiologiques

a._Stimulodétection répétitive
La réponse musculaire évoquée par une stimulation supramaximale unique du nerf est normale, la survenue d'un
décrément (diminution de l’amplitude des potentiels évoqués musculaires > 10 %) apparaît pour des fréquences basses
de stimulation, le plus souvent à 3 c/sec (fig. 15.1). La stimulation du nerf spinal avec enregistrement du trapèze
permet l’accès à un muscle proximal dans de bonnes conditions techniques et avec une bonne sensibilité. Dans les
formes limitées aux muscles oculopalpébraux et/ou aux muscles d'innervation bulbaire, il peut être intéressant de
stimuler le nerf facial. L'augmentation de la température musculaire s'accompagne d'un accroissement du phénomène
décrémentiel. On peut utiliser dans un but de sensibilisation, la tétanisation représentée par une contraction volontaire
maximale de 20 à 30 secondes du muscle étudié, ou encore l'ischémie qui favorise elle aussi la réponse décrémentielle.
La sensibilité diagnostique ne dépasse pas 50 à 75 %.
L'électromyographie de fibre unique est une technique très sensible de détection d’une transmission neuromusculaire
défectueuse (anormale dans 90 % des cas) mais dont la réalisation est réservée à des centres très spécialisés.
re
Fig. 15.1. Chute de 30% d’amplitude du potentiel musculaire sur le trapèze entre et 1 4e stimulation à 3Hz
la la
‡ décrément.
b._Électromyographie de fibre unique
C’est une technique très sensible de détection d’une transmission neuromusculaire défectueuse (anormale dans 90 %
des cas) mais dont la réalisation est réservée à des centres très spécialisés.

3._ Recherche des anticorps antirécepteurs d’acétylcholine

Ils sont présents chez 85 à 90 % des malades avec myasthénie généralisée et chez 50 % de ceux avec myasthénie
oculaire. Les taux sont variables et il n'existe pas de corrélation avec la gravité de la maladie d’un patient à l’autre.
Cependant, chez un même sujet, le taux peut fluctuer en fonction de l’évolutivité de la maladie. Dans les thymomes, en
particulier malins, le taux est très élevé. Les formes sans anticorps détectés (dites « séronégatives ») pourraient être
liées à d’autres types d’anticorps (anti-MusK, protéine tyrosine kinase du récepteur).

4._Scanner thoracique
Il explore la loge thymique à la recherche d’un thymome, bénin ou malin, ou d’un thymus hyperplasique résiduel.

E._Pathogénie
Le phénomène myasthénique d'origine auto-immune est causé par un bloc de la transmission neuromusculaire de type
post-synaptique. L'origine de la réaction auto-immune reste inconnue. Il est toutefois vraisemblable que l'immunogène
soit proche des récepteurs d'acétylcholine humains. Il pourrait s'agir d'un récepteur légèrement modifié (par infection
virale par exemple) ou d'un antigène étranger, viral ou bactérien, ayant une réactivité croisée avec le récepteur
d'acétylcholine.
La responsabilité du thymus est importante. Les récepteurs d'acétylcholine des cellules myoïdes du thymus
entraîneraient la stimulation d'anticorps contre les récepteurs d'acétylcholine de la jonction neuromusculaire. Le
thymus serait une source de lymphocytes T « helper » stimulant la production de ces anticorps par les lymphocytes B.

F._Traitement
1._ Traitements symptomatiques
Ils sont représentés par les substances anticholinestérasiques (prolongent l’action de l’acétylcholine au niveau de la
membrane post-synaptique par blocage réversible de l’acétylcholinestérase) : pyridostigmine (Mestinon®),
ambenonium (Mytelase®), à augmenter progressivement jusqu’à la dose optimale (efficacité versus effets secondaires).
Ces médicaments ont une durée d’action brève, de 4 à 5 heures, nécessitant des prises répétées dans la journée. Le
risque d'une crise cholinergique doit faire surveiller le surdosage : effets muscariniques (hypersécrétion bronchique,
intestinale, salivaire et sudorale) et nicotiniques (fasciculations, crampes musculaires). Les spironolactones ont parfois
un effet symptomatique.

2._ Traitements de fond

Un traitement immunosuppresseur est institué si nécessaire : corticothérapie et/ou immunosuppresseurs cytolytiques
(azathioprine surtout, chlorambucil ou cyclophosphamide parfois). La ciclosporine a été efficace dans des cas
résistants aux autres traitements mais sa toxicité en limite l’emploi.
La thymectomie a un effet bénéfique sur l’évolutivité de la maladie, en particulier chez le sujet jeune de moins de
40 ans porteur d’une hyperplasie thymique. Elle est également indiquée en cas de thymome.
Les échanges plasmatiques sont utilisés surtout en période aiguë ou pour passer un cap difficile. Dans les mêmes
circonstances, les immunoglobulines polyvalentes par voie veineuse sont aussi efficaces que les échanges plasmatiques
avec une meilleure tolérance.
On doit enfin rappeler que tous les médicaments susceptibles d’altérer la transmission neuromusculaire sont contre-
indiqués au cours de la myasthénie.
3._ Précautions
On doit rappeler que tous les médicaments susceptibles d'altérer la transmission neuromusculaire sont contre-indiqués
au cours de la myasthénie.
Ces drogues sont classées selon leur mode d'action.
– présynaptique : corticoïdes, benzodiazépines ;
– post-synaptique : tétracyclines, phénothiazines, morphine, triméthaphan, triméthadone ;
– effet à la fois pré et post-synaptique : hydantoïnes, polymyxine et ses dérivés, aminosides (surtout néomycine),
lincomycine, lidocaïne, procaïnamide, quinidine, bêta-bloquants, sels de lithium, chloroquine, lactate de
sodium, antagonistes calciques, carnitine.
En pratique on peut distinguer des médicaments considérés comme des contre-indications absolues : D-pénicillamine ;
curarisants ; antibiotiques du groupe des aminosides ; colimycine, bacitracine, polymyxine et cycline injectable ; bêta-
bloquants même locaux ; phénytoïne, diphényl-hydantoïne ; triméthadione ; dantrolène ; quinine, quinidine,
chloroquine ; procaïnamide.
D’autres médicaments représentent des contre-indications relatives et peuvent être utilisés avec prudence si
nécessaire : phénotiazines ; carbamazépine ; benzodiazépines ; neuroleptiques ; vérapamil ; lithium ; progestérone. En
cas de doute chez un patient ayant besoin d’autres médicaments, il ne faut pas hésiter à consulter le Vidal pour
chercher d’éventuelles contre-indications.

4._ Autres
Tout patient doit porter sur lui une carte de myasthénie et la liste des principaux médicaments interdits. Prise en charge
à 100 % (ALD30). La grossesse est possible sous anticholinestérasiques, des poussées de la maladie sont possibles
dans le post-partum.

II._SYNDROME MYASTHENIFORME DE LAMBERT-EATON

Il est dû à une insuffisance de libération présynaptique de l'acétylcholine. Il survient habituellement chez un sujet de
sexe masculin, âgé de plus de 40 ans.
Une association à des cancers intrathoraciques se trouve dans 60 % des cas et, dans 50 % des cas, il s'agit de cancers
bronchiques à petites cellules. Dans 10 % des cas, le cancer est différent (rein, vessie…). Dans environ 15 % des cas,
le syndrome myasthéniforme s'associe à une maladie générale auto-immune (Biermer, Sjögren…). Enfin, dans 15 %
des cas malgré un recul de plusieurs années, ou même après vérification anatomique, le syndrome reste isolé.
La manifestation initiale la plus fréquente est un déficit moteur des membres inférieurs accompagné d'une fatigabilité
excessive, déficit sans amyotrophie que confirme l’examen. Une faiblesse des membres supérieurs est beaucoup plus
rare. Les réflexes sont faibles ou absents, surtout aux membres inférieurs, mais ils sont facilités et apparaissent si on
les recherche immédiatement après un effort musculaire. Des signes d'atteinte céphalique évoquant une myasthénie
sont parfois présents (ptosis, diplopie, troubles de la phonation et de la déglutition…). Dans près de la moitié des cas,
une dysautonomie cholinergique est présente (troubles de la motricité pupillaire, de la sudation, des sécrétions salivaire
et lacrymale, impuissance…).
L’étude électrophysiologique montre de manière caractéristique un potentiel d'action musculaire au repos d’amplitude
très diminuée par rapport à la normale et dont l’amplitude augmente de plus de 100 % immédiatement après
tétanisation. À la stimulation nerveuse répétitive à fréquence rapide (10 à 50 Hz), un incrément anormal de l'amplitude
du potentiel (toujours supérieur à 100 %) est noté.
Ce syndrome est causé par les anticorps dirigés contre les canaux calcium présynaptiques voltage-dépendants. Des
médicaments agissant en présynaptique pour augmenter le nombre de quanta d'acétylcholine libérés ont été proposés
(3-4 diaminopyridine). Dans les formes paranéoplasiques, l’évolution dépend du traitement du cancer. Dans les autres
formes, un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur peut être proposé comme dans la myasthénie.
L’examen confirme un déficit, surtout net sur les muscles de la ceinture pelvienne et des cuisses. Aucune amyotrophie
n’est retrouvée si ce n’est une atrophie modérée des cuisses. Les réflexes sont faibles ou absents, surtout aux membres
inférieurs, mais ils sont facilités et apparaissent si on les recherche immédiatement après un effort musculaire.
III._AUTRES ANOMALIES DE LA TRANSMISSION
NEUROMUSCULAIRE

A._Botulisme
Dû à clostridium botulinum, il survient après ingestion de conserve avariée. Plusieurs formes cliniques sont à séparer.
Dans la forme classique, 12 à 35 heures après l'ingestion, apparaissent des nausées et des vomissements, des troubles
de la vision, une diplopie, une sécheresse des muqueuses buccale et trachéale, un déficit moteur généralisé à
prédominance proximale. L'examen révèle une mydriase aréactive, des troubles de la motricité oculaire intrinsèque et
extrinsèque, de la motricité faciale et pharyngée, une faiblesse musculaire descendant aux ceintures. La musculature
lisse est parfois atteinte avec dysphagie, iléus et rétention d'urines. L'évolution peut être grave par la survenue de
complications respiratoires. La progression descendante oppose ces formes à l'évolution ascendante du syndrome de
Guillain-Barré.
Les examens électrophysiologiques montrent des anomalies similaires à celles du syndrome de Lambert-Eaton,
témoignant d'un trouble présynaptique de la libération d'acétylcholine.
Le traitement comporte au stade de début le lavage gastrique et l'évacuation intestinale avec administration
d'antitoxine. Le traitement symptomatique par 3-4 diaminopyridine est efficace.

B._Autres anomalies acquises de la transmission neuromusulaire

Il faut citer :
– les venins de serpents (cobras, mambas, serpents de mer) : ils comportent des neurotoxines responsables de
syndromes myasthéniformes aigus et graves. Le bloc neuromusculaire est post-synaptique dû à la fixation des
neurotoxines sur les récepteurs d'acétylcholine. Certains venins diminuent également la libération
d'acétylcholine ;
– l’intoxication par le magnésium (chez l’insuffisant rénal notamment) ;
– le traitement par D-pénicillamine.

C._Syndromes myasthéniques congénitaux

Ce sont des anomalies génétiques exceptionnelles, d’hérédité le plus souvent autosomique récessive, dont certaines
sont améliorées par les médicaments actifs sur la jonction neuromusculaire. Elles correspondent aux « myasthénies
congénitales », ne sont pas d’ordre immunologique et ne comportent donc pas d’anticorps antirécepteur de
l’acétylcholine. Il s’agit le plus souvent d’une anomalie héréditaire des protéines constitutives du récepteur de
l’acétylcholine, plus rarement de l’acétylcholinéstérase ou de la libération de l’acétylcholine.
Points clés
Parmi les syndromes myasthéniques :
∞ La myasthénie auto-immune est de loin la plus fréquente :
déficits moteurs liés à l’effort et fluctuants (ptosis, diplopie, voix nasonnée, troubles de la déglutition,
muscles de la nuque, ceinture scapulaire) ;
diagnostic confirmé par :
.le test thérapeutique aux anticholinestérasiques (Reversol®, Prostigmine®) ;
.la présence d’un bloc neuromusculaire à l’électromyogramme ;
.la présence d’anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine ;
intérêt de la recherche :
.d’une hyperplasie thymique ou d’un thymome (scanner thoracique) ;
.d’une autre maladie auto-immune associée ;
traitements :
.anticholinestérasiques (Mestinon® ou Mytélase®) ;
.thymectomie (sujet jeune et thymome) ;
.immunodépresseurs (corticoïdes ou immunosuppresseurs cytolytiques) ;
.échanges plasmatiques ou immunoglobulines polyvalentes (pour passer un cap difficile: crise
myasthénique) ;
.remettre une liste des médicaments formellement contre-indiqués au malade (+++) ;
gravité de l’atteinte de la musculature respiratoire (détresse aiguë: crise myasthénique)+++.
∞Les autres syndromes myasthéniques sont beaucoup plus rares :
syndrome de Lambert-Eaton (souvent paranéoplasique) ;
myasthénies congénitales ;
botulisme, venins de serpents.