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Néoplasies neuroendocrines du pancréas :

diagnostic, pronostic et traitement
S. Dermine, J. Cros, O. Hentic, A. Sauvanet, V. Rebours, M.-P. Vullierme, M. Ronot,
R. Lebtahi, P. Hammel, S. Dokmak, P. Lévy, A. Couvelard, P. Ruszniewski, L. de Mestier

Résumé : Les néoplasies neuroendocrines (NNE) pancréatiques sont des tumeurs rares, mais dont
l’incidence augmente. Elles sont caractérisées par un fort taux de métastases (50 %), principalement
hépatiques. Du fait de leur croissance tumorale relativement lente, elles sont néanmoins associées à des
taux de survie prolongée (≥ 50 % à 5 ans). Parmi les NNE, les tumeurs neuroendocrines pancréatiques
(TNEP) sont le plus souvent sporadiques et diagnostiquées à l’occasion de symptômes aspécifiques. Moins
de 20 % d’entre elles sont fonctionnelles et responsables de symptômes liés à l’hypersécrétion d’une hor-
mone qui doivent être traités en priorité. Le bilan d’extension comporte le dosage plasmatique de la
chromogranine A, un scanner et/ou une imagerie par résonance magnétique abdominale, et une ima-
gerie nucléaire des récepteurs de la somatostatine voire une tomographie par émission de positons au
fluorodésoxyglucose. Les principaux facteurs pronostiques sont la différenciation cellulaire, le grade his-
tologique, le stade et le volume tumoral, notamment hépatique, et la pente évolutive. Le traitement des
TNEP localisées, ou oligo-métastatiques hépatiques, repose sur la résection chirurgicale, à l’exception de
certaines TNEP sporadiques inférieures à 2 cm et asymptomatiques. Les options thérapeutiques des TNEP
avec métastases incluent la chirurgie, les analogues de la somatostatine, la chimiothérapie, les théra-
pies ciblées (sunitinib, évérolimus), la (chimio)-embolisation intra-artérielle hépatique et la radiothérapie
interne vectorisée.
© 2021 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Néoplasie neuroendocrine ; Tumeur neuroendocrine ; Pancréas ; Diagnostic ; Pronostic ; Traitement

Plan ■ Prise en charge thérapeutique 8

Traitement des symptômes liés aux sécrétions hormonales 8
■ Introduction 1 Traitement antitumoral des tumeurs neuroendocrines
pancréatiques localisées 8
■ Organisation de la prise en charge des tumeurs Traitement antitumoral des tumeurs neuroendocrines
neuroendocrines en France 2 pancréatiques métastatiques 10
■ Épidémiologie 2 Traitement chirurgical des métastases hépatiques 11
■ Diagnostic histologique et classifications 2 Embolisation et chimioembolisation intra-artérielle hépatique 11
Diagnostic histologique 2 Prise en charge des carcinomes neuroendocrines 13
Grade histopronostique et classification de l’Organisation Spécificités liées à la néoplasie endocrinienne de type 1 13
mondiale de la santé 3 ■ Conclusion 14
Stade « tumor-nodes-metastasis » 4
Classification moléculaire 4
■ Éléments du diagnostic clinique 5
Syndrome tumoral 5  Introduction
Syndrome fonctionnel 5
■ Manifestations biologiques 5 Les néoplasies neuroendocrines (NNE) pancréatiques sont des
Chromogranine A 5 tumeurs rares, représentant moins de 5 % de toutes les tumeurs
Autres marqueurs biochimiques 6 du pancréas, loin derrière l’adénocarcinome pancréatique. Elles
regroupent deux principales entités, les tumeurs neuroendocrines
■ Évaluation morphologique 6
pancréatiques (TNEP) bien différenciées, les plus fréquentes, et
Imagerie conventionnelle 6
les carcinomes neuroendocrines (CNE) peu différenciés. Les TNEP
Place de l’échoendoscopie haute 7
sont développées aux dépens des îlots endocrines du pancréas
Imagerie métabolique 7
(d’où leur ancienne dénomination anglophone « islet-cell endo-
■ Principaux facteurs pronostiques des néoplasies crine tumours »). Elles sont caractérisées par une production
neuroendocrines 8 de peptides hormonaux (insuline, gastrine, glucagon, peptide

EMC - Hépatologie 1
Volume 0 > n◦ 0 > xxx 2020
med MEHERZI http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(21)92892-4
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement
vaso-intestinal, somatostatine [SST], etc.), pouvant être respon-
sables de symptômes s’ils sont sécrétés en trop grande quantité.
La prise en charge des TNEP est parfois difficile car, outre leur
rareté, elles sont hétérogènes dans leur présentation clinique et
leur pronostic. Elles sont fréquemment métastatiques mais ont le
plus souvent une progression lente et sont associées à une survie
prolongée, même en présence de métastases. Il existe de nom-
breux traitements disponibles, allant de la simple surveillance à
la transplantation hépatique en passant par les traitements anti-
tumoraux systémiques, mais les séquences thérapeutiques sont
encore mal définies [1] .
Cet article a pour objectif de présenter les aspects diagnostiques,
pronostiques et thérapeutiques des TNEP, et s’appuie sur les der-
nières recommandations du Thésaurus national de cancérologie
digestive (TNCD) [1] et de l’European Neuroendocrine Tumour
Society (ENETS) [2, 3] .
 Organisation de la prise
en charge des tumeurs
neuroendocrines en France
La rareté et l’hétérogénéité des NNE justifient leur prise
en charge au sein de centres experts. En France, le Réseau
national des tumeurs endocrines (RENATEN) est le réseau de
référence labellisé par l’Institut national du cancer (INCa) en
2009 (www.renaten.org). En parallèle, TENpath est le Réseau
national d’expertise pour le diagnostic anatomopathologique des
NNE, mis en place depuis 2010 et labellisé par l’INCa en 2015
(www.tenpath.org).
Le renouvellement de la labellisation INCa 2019-2020 a donné
naissance au réseau national ENDOCAN, regroupant le réseau
clinique RENATEN et le réseau anatomopathologique TENpath
avec les réseaux thyroïde (TUTHYREF) et surrénales (COMETE).
Le réseau RENATEN-ENDOCAN est organisé autour d’un centre de
référence composé de quatre centres pilotes et 19 centres experts
répartis sur l’ensemble du territoire français, dont les missions
sont d’établir des parcours de soins spécifiques et de qualité, de
développer la recherche sur les NNE, d’assurer la formation des
professionnels de santé, d’animer les réunions de concertation
pluridisciplinaire (RCP) expertes et de permettre l’accès aux trai-
tements innovants avec une garantie d’égalité à l’accès aux soins.
Le Groupe d’étude des tumeurs endocrines (GTE) est une société
savante française créée en 2002 réunissant les différentes spéciali-
tés impliquées dans la prise en charge des NNE. En collaboration
avec RENATEN-ENDOCAN et les autres réseaux, le GTE a pour
principales missions de promouvoir des projets de recherche et
d’assurer la formation des professionnels de santé, permettant
d’améliorer les connaissances sur les NNE (www.reseau-gte.org).
En France, des recommandations de prise en charge des can-
cers digestifs dont les NNE sont actualisées régulièrement dans
le TNCD, travail collaboratif sous l’égide de la Société nationale
française de gastroentérologie (SNFGE), du GTE et des différentes
sociétés savantes d’oncologie (www.tncd.org) [1] .
L’ENETS est la société savante multidisciplinaire impliquée dans
la prise en charge des NNE à l’échelle européenne. Créée en
2004, son but est d’améliorer le diagnostic et le traitement des
NNE en promouvant la recherche, en accréditant des centres
experts (ENETS Centre of Excellence, quatre centres en France en
2020) et en établissant des recommandations de prise en charge
(www.enets.org).
“ Point fort
La prise en charge de toute neuroendocrine doit être dis-
cutée en RCP experte RENATEN et tous les prélèvements
doivent être analysés dans le cadre du réseau français
expert TENpath.
2 EMC - Hépatologie
 Épidémiologie
Dans les pays occidentaux, les NNE pancréatiques représentent
environ 20 à 30 % des NNE digestives, et sont parmi les plus
fréquentes après celles développées aux dépens de l’intestin
grêle [4, 5] . Il existe néanmoins peu de données exhaustives permet-
tant d’évaluer précisément leur incidence. Celle-ci a augmenté ces
dernières décennies. Les études épidémiologiques rétrospectives
récentes concordent pour dire que l’incidence des NNE pan-
créatiques a été multipliée par 5–7 dans les 30 dernières années
pour atteindre actuellement environ 0,8 cas/an/100 000 habi-
tants [5] . Cependant, l’incidence des formes métastatiques est
stable. Cela suggère que l’incidence augmente grâce à une détec-
tion plus fréquente des TNEP bien différenciées localisées, de
type « incidentalome », par l’accès plus facile aux techniques
d’imagerie, l’amélioration récente des techniques diagnostiques,
et une meilleure connaissance de ces tumeurs [6] .
La plupart des NNE pancréatiques sont sporadiques. Cepen-
dant, dans 5 % des cas environ, les TNEP bien différenciées
surviennent dans un contexte de prédisposition héréditaire : néo-
plasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) principalement,
maladie de von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatose de type 1
(NF1) et, plus rarement, sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) [7]
(Tableau 1). Elles sont alors habituellement multiples et moins
agressives que les TNEP sporadiques, mais de nouvelles lésions
peuvent se développer dans le parenchyme restant après résection
chirurgicale.
Dans les formes sporadiques, l’identification de facteurs de
risque de NNE est difficile. Une méta-analyse a mis en évidence
les facteurs suivants : antécédent familial de cancer au 1er degré
(hazard ratio [HR] : 2,19), tabagisme (HR : 1,34), éthylisme chro-
nique important (HR : 2,44) et diabète (HR 2,76) [8] . L’obésité
était un facteur de risque discuté, mais n’apparaissant pas comme
associé à un risque augmenté de NNE pancréatique dans cette
méta-analyse.
“ Point fort
• L’incidence des TNEP augmente principalement du fait
de l’augmentation du nombre d’incidentalomes diagnos-
tiqués.
• Environ 5 % des TNEP s’intègrent dans un syndrome
oncogénétique, principalement la néoplasie endocri-
nienne multiple de type 1.
 Diagnostic histologique
et classifications
Diagnostic histologique
Le diagnostic histologique des NNE pancréatiques est évoqué
dès l’identification d’une morphologie cellulaire neuroendocrine.
Dans les TNEP (bien différenciées), les cellules sont de taille
moyenne et monomorphes, sans atypie cytonucléaire majeure
(Fig. 1). Les noyaux contiennent une chromatine fine et le stroma
est généralement grêle et hypervasculaire [9] . Le diagnostic est
confirmé par l’expression, en immunohistochimie, d’au moins
deux marqueurs, dont la chromogranine A, la synaptophysine et,
plus rarement, le CD56. À l’inverse, les CNE sont caractérisés par
des noyaux pléomorphes, des atypies cytonucléaires marquées,
une nécrose possible, souvent étendue, et un nombre de mitoses
élevé (Fig. 2). La subdivision en CNE à grandes ou petites cellules
est parfois difficile, même pour des pathologistes entraînés. En
immunohistochimie, les CNE présentent surtout des expressions
anormales des protéines Rb, p53 et p16.
L’insulinoma-associated 1 (INSM1) est un marqueur neuroen-
docrine émergeant, très spécifique, pertinent pour les NNE qui
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70

Tableau 1.
Principaux syndromes oncogénétiques prédisposant aux tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) (d’après [7] ).
Syndrome Prévalence Protéine mutée Fréquence Atteintes associées fréquentes (≥ 50 %)
(pour 100 000) (localisation du gène) des TNEP
Néoplasie endocrinienne 4–10 Ménine (11q13) 70–90 % Hyperparathyroïdie (95–100 %), tumeurs bénignes
multiple de type 1 (NEM1) cutanées (60 %), adénomes antéhypophysaires
(50 %)
Maladie de von 2–3 VHL (3p25) 12–17 % Kystes pancréatiques (80 %), hémangioblastomes
Hippel-Lindau (VHL) du névraxe (80 %) et rétiniens (50 %), carcinomes
et kystes rénaux (50 %)
Neurofibromatose de 20 Neurofibromine (17q11.2) 0–10 % Taches « café au lait » (100 %), neurofibromes
type 1 (NF1) cutanés (100 %), hamartomes de l’iris (95 %)
Sclérose tubéreuse de 8–10 TSC1 (9q34) ou TSC2 <5% Taches hypomélaniques (90 %), tumeurs cérébrales
Bourneville (STB) (16p13) (90 %) et rétiniennes (50 %), angiomes faciaux
(75 %), lipomes rénaux (80 %)

A B C D

E F G H
Figure 1. Aspects histologiques et immunohistochimiques des tumeurs neuroendocrines pancréatiques bien différenciées.
A. Coloration hématéine-éosine : architecture compacte, cellules régulières, peu d’atypies cytonucléaires.
B. Immunomarquage chromogranine A : positivité diffuse.
C. Immunomarquage synaptophysine : positivité diffuse.
D. Immunomarquage MIB1 : index Ki-67 inférieur à 1 %, soit grade 1.
E. Immunomarquage insulinoma-associated 1 (INSM1) : positivité diffuse.
F. Immunomarquage ATRX : positivité normale.
G, H. Immunomarquage ménine : perte de localisation nucléaire traduisant une probable anomalie moléculaire de MEN1 (G). Expression diffuse nucléaire
prédominante normale (H). Dans une localisation métastatique, une perte d’expression de DAXX ou ATRX fait évoquer en priorité une origine pancréatique
et une expression anormale de la menine une origine pancréatique ou pulmonaire.

ont perdu l’expression de la chromogranine A, en particulier les
CNE [10] . Tout cas difficile doit être adressé pour relecture dans le
cadre du réseau expert ENDOCAN-TENpath, en particulier en cas
de profil immunohistochimique incomplet, de NNE de grade 3, de
néoplasie mixte (cf. « Grade histopronostique et classification de
l’Organisation mondiale de la santé ») ou de primitif inhabituel.
Grade histopronostique et classification
de l’Organisation mondiale de la santé
La classification des NNE pancréatiques repose avant tout sur
leur différenciation cellulaire (morphologie), qui distingue les
TNE et les CNE, respectivement bien et peu différenciés, par défi-
nition. Le grade histopronostique (G) est défini par l’index de
prolifération Ki-67 (pourcentage de cellules marquées sur 2000 cel-
lules dans les zones de plus forte densité cellulaire sur pièce
opératoire, et 500 cellules sur biopsie) et/ou l’indice mitotique
(nombre de mitoses sur dix champs à fort grossissement, le compte
est réalisé sur 50 champs puis la valeur obtenue est divisée par
5). La classification 2019 de l’Organisation mondiale de la santé
(OMS), actuellement en vigueur, comporte quatre catégories selon
la différenciation et le grade tumoral, et une dernière catégorie
regroupant les néoplasies mixtes neuroendocrine-non neuroen-
docrine (MiNEN) (Tableau 2) [11] . À la différence des versions
antérieures à 2017, cette classification subdivise les NNE G3 en
TNEP G3 ou en CNE selon leur différenciation. Les TNEP G3
représentent environ 20 % des NNE G3, ont un Ki-67 générale-
ment compris entre 20 et 50 %, un pronostic et une réponse aux
traitements nettement plus favorables que les CNE et doivent pro-
bablement être traitées comme des TNEP G2 [12] . La prolifération
cellulaire des TNEP peut présenter une hétérogénéité « spatio-
temporelle » qui se traduit par un index Ki-67 généralement
supérieur dans les métastases hépatiques, surtout métachrones,
en comparaison avec la tumeur primitive et peut faire changer le
grade (G1 vers G2 ou G2 vers G3) dans 40 à 60 % des cas [13, 14] .
“ Point fort
Le grade histopronostique des tumeurs neuroendocrines
pancréatiques repose sur la différenciation et le grade qui
est déterminé par l’index de prolifération (Ki-67 ou index
mitotique).

EMC - Hépatologie 3
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement

A B C

D E F
Figure 2. Aspects histologiques et immunohistochimiques des carcinomes neuroendocrines pancréatiques peu différenciées.
A. Carcinome à grandes cellules, de taille moyenne, irrégulières, nombreuses atypies cytonucléaires (coloration hématéine-éosine-safran).
B. Carcinome à petites cellules tassées les unes contre les autres, au cytoplasme à peine visible (coloration hématéine-éosine-safran).
C. Immunomarquage Ki-67 : index Ki-67 65 %, soit grade 3.
D. Immunomarquage Rb : perte diffuse, traduisant une probable altération moléculaire de RB1 (contrôle interne positif).
E. Immunomarquage p16 : expression anormalement intense et diffuse.
F. Immunomarquage p53 : perte diffuse traduisant une probable altération moléculaire de TP53. Les immunomarquages Rb et p53 s’interprètent en fonction
de l’index de prolifération, une expression absente ou faible de p53 en cas de Ki-67 bas est normale, appropriée.

Tableau 2.
Grade et classification histopronostique des tumeurs neuroendocrines pancréatiques selon la classification 2019 de l’Organisation mondiale de la santé
(d’après [11] ).
Ki-67 (%) Indice mitotique (mitoses pour 10 grands champs)
Grade 1 <3 <2
Grade 2 3–20 2–20
Grade 3 > 20 > 20
Grade Différenciation
Tumeur neuroendocrine G1 G1 Bien différenciée
Tumeur neuroendocrine G2 G2 Bien différenciée
Tumeur neuroendocrine G3 G3 Bien différenciée
Carcinome neuroendocrine G3 Peu différenciée
Néoplasie mixte neuroendocrine-non Tous grades Association d’un contingent neuroendocrine et d’un
neuroendocrine (MiNEN) contingent non neuroendocrine

Stade « tumor-nodes-metastasis » étude princeps, le profil transcriptomique des TNEP permettait de

Les TNEP doivent également être classées selon le stade tumor-
nodes-metastasis (TNM) (Tableau 3). La version la plus récente
(8e édition) datant de 2017 [15] est proche de celle proposée par
l’ENETS en 2006 [16] . Les CNE du pancréas doivent être caractérisés
selon la classification TNM des adénocarcinomes pancréatiques.
Classification moléculaire
Il n’y a pas à ce jour de classification moléculaire « multimo-
dale » des NNE pancréatiques, c’est-à-dire incluant des données
homogènes de génomique, transcriptomique et épigénétique.
Néanmoins, des efforts de séquençage du génome des TNEP ont
été réalisés au cours des dernières années [17–19] . Il est désormais
bien établi que les anomalies moléculaires les plus fréquentes
concernent quatre voies principales d’oncogenèse : le remodelage
de la chromatine (gènes MEN1, SETD2, MLL3), la réparation des
lésions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) (MUTYH, CHEK2),
la voie mTOR (PI3KCA, AKT, PTEN, EWSR1, TSC1/2) et la mainte-
nance des télomères (DAXX, ATRX). Des anomalies redondantes
ont également été rapportées dans la voie de l’hypoxie et de la
signalisation de hypoxia inducible factors (HIF) [18] . Dans une autre
les classer en trois sous-types [19] :
• le sous-type « islet/insulinoma tumors » correspond à des TNEP
généralement non métastatiques, exprimant des gènes associés
aux insulinomes comme INS, IAPP ou INSM1 et également des
mutations des voies mTOR et de réparation de l’ADN ;
• le sous-type « metastasis-like primary » inclut des TNEP d’index
de prolifération plus élevé, métastatiques dans 50 % des cas
et ayant des signatures enrichies en anomalies des voies du
stroma/fibroblastes, cellules souches, hypoxie, mTOR et répa-
ration de l’ADN ;
• enfin, le sous-type intermédiaire « MEN1-like » regroupe des
tumeurs métastasiques dans 16 % des cas, ayant fréquemment
des mutations somatiques de MEN1 et/ou DAXX/ATRX, avec
très peu de mutations dans les voies mTOR et de réparation
de l’ADN. Ces sous-groupes moléculaires de TNEP ne sont pas
pour l’instant corrélés à une classification clinique ou histolo-
gique [19] .
Des études très récentes suggèrent qu’une partie des TNEP
seraient issues des cellules bêta, ont peu d’anomalies chromosomi-
ques et sont de meilleur pronostic. En revanche, une autre partie
des TNEP seraient issues des cellules alpha, auraient des muta-
tions de MEN1 et DAXX ou ATRX, des pertes chromosomiques

4 EMC - Hépatologie
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70

importantes et un pronostic plus péjoratif [20] . Ces études néces-
sitent cependant d’être confirmées sur de plus grandes cohortes.
À l’inverse, ces anomalies moléculaires sont généralement
absentes des CNE pancréatiques, qui ont classiquement des muta-
tions de TP53 et de RB1, et des amplifications de MYC [21] .
 Éléments du diagnostic clinique
Syndrome tumoral
La plupart des TNEP non fonctionnelles sont de petite taille et
d’évolution lente. Les TNEP primitives peuvent causer un ictère
(5–10 %) ou une pancréatite aiguë, mais aussi des signes aspéci-
fiques comme des douleurs abdominales (10–20 %), des troubles
du transit, des nausées (10–30 %), une perte de poids (10–25 %)
et/ou une masse palpable (10–20 %) [22] . Ainsi, le diagnostic des
TNEP non fonctionnelles est souvent retardé avec un délai diag-
nostique médian d’environ 3 ans à partir du début des premiers
symptômes [23] . Par conséquent, environ la moitié des TNEP sont
diagnostiquées à un stade métastatique, le plus souvent en cas
d’envahissement hépatique. À l’inverse, les CNE pancréatiques
ont généralement une présentation bruyante, similaire à celle des
adénocarcinomes, avec un retentissement habituellement franc
sur l’état général.
Syndrome fonctionnel
Environ 10 à 20 % des TNEP sont dites « fonction-
nelles », c’est-à-dire associées à des symptômes spécifiques liés
à l’hyperproduction et l’hypersécrétion d’une hormone donnée.
Les deux syndromes fonctionnels les plus fréquemment associés
aux TNEP sont ceux liés à l’hypersécrétion d’insuline (insulinome)
ou de gastrine (gastrinome ou syndrome de Zollinger-Ellison) ;
ceux liés à l’hypersécrétion de glucagon (glucagonome) ou de pep-
tide vaso-intestinal (VIPome ou syndrome de Verner-Morrison)
sont encore plus rares (Tableau 4). D’autres hormones peuvent
exceptionnellement être impliquées (SST, adrenocorticotropic hor-
mone [ACTH], parathyroid hormone-related peptide [PTHrp]) [24] . Ces
syndromes fonctionnels sont suspectés cliniquement et confir-
més biologiquement (cf. « Autres marqueurs biochimiques »).
De manière exceptionnelle, différentes sécrétions hormonales
peuvent coexister ou apparaître au cours du temps chez des
patients ayant une TNEP initialement non fonctionnelle ou asso-
ciée à un autre syndrome fonctionnel [25, 26] .
“ Point fort
Moins de 20 % des TNEP sont fonctionnelles.

Tableau 3.
Classification tumor-necrosis-metastasis (TNM) des tumeurs neuroendo- Les syndromes fonctionnels peuvent occasionner des
crines pancréatiques selon l’Union internationale contre le cancer 2017 complications parfois graves et mettre en jeu le pronostic
(d’après [15] ). vital. Leur identification représente un enjeu majeur de la prise
en charge des TNEP, et leur traitement spécifique doit être initié
Tx La tumeur primitive ne peut pas être évaluée en urgence dès lors qu’ils sont suspectés, avant le traitement de
T0 Pas de signe de tumeur primitive la maladie tumorale [1] .
T1 Tumeur limitée au pancréas et taille < 2 cm
T2 Tumeur limitée au pancréas et taille comprise entre 2 et
4 cm  Manifestations biologiques
T3 Tumeur limitée au pancréas et > 4 cm, ou envahit le
duodénum ou la voie biliaire principale Chromogranine A
T4 Envahit les organes adjacents ou la paroi des gros Il s’agit du biomarqueur plasmatique ayant les meilleures per-
vaisseaux (tronc cœliaque, artère mésentérique supérieure) formances diagnostiques dans les TNEP, bien que sa sensibilité
Nx Les ganglions régionaux ne peuvent pas être évalués diagnostique ne soit satisfaisante que pour les formes métasta-
N0 Pas de signe de métastase ganglionnaire tiques (70–100 %), en comparaison avec les formes localisées
N1 Présence de métastases ganglionnaires régionales (10–50 %) [27] .
Cependant, son interprétation est limitée par sa faible spé-
Mx Les métastases à distance ne peuvent pas être évaluées
cificité et les variations inter- et intra-individuelles. En effet, il
M0 Pas de métastase à distance existe de nombreuses causes d’élévation de la chromogranine A :
M1a Métastases hépatiques uniquement l’hypergastrinémie (incluant principalement la prise d’inhibiteurs
M1b Métastases disséminées à au moins une localisation de la pompe à protons (IPP), l’infection à Helicobacter pylori et
extrahépatique la maladie de Biermer) et l’insuffisance rénale sévère [28] . Ainsi,
M1c Métastases hépatiques et extrahépatiques une chromogranine A élevée ne peut être interprétée qu’en cas
de gastrinémie normale (hors syndrome de Zollinger-Ellison) [29] .

Tableau 4.
Principaux syndromes hormonaux liés aux tumeurs neuroendocrines pancréatiques.
Hormone Signes cliniques Signes biologiques
Insuline Symptômes neuroglucopéniques (céphalées, confusion, flou visuel, ↓ Glycémie
irritabilité, asthénie, amnésie) ↑ Insulinémie
Symptômes adrénergiques (sueurs, tremblements, palpitations, nausées) ↑ Pro-insulinémie
Aggravation à jeun et amélioration au resucrage, prise de poids ↑ Peptide C
Épreuve de jeûne
Gastrine Symptômes peptiques (ulcères multiples gastriques et duodénaux, ↑ Gastrinémie à jeun
œsophagite, hémorragie digestive, perforation digestive) ↑ Débit acide basal
Gros plis gastriques Test à la sécrétine
Symptômes volumogéniques (diarrhée, vomissement)
Glucagon Diabète déséquilibré, érythème nécrolytique migrateur, diarrhée, perte de ↑ Glucagon plasmatique
poids, phlébites, troubles visuels, troubles psychiatriques ↑ Glycémie
Anémie
Peptide vaso-intestinal (VIP) Diarrhée aqueuse abondante, déshydratation, douleurs abdominales, perte ↑ VIP plasmatique
de poids ↓ Kaliémie
Acidose métabolique

EMC - Hépatologie 5
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement

A B C
Figure 3. Tumeur neuroendocrine pancréatique bien différenciée de grade 1 (Ki-67 : 1 %) chez une
patiente de 66 ans.
A, B. Tomodensitométrie avec injection de produit de contraste permettant une bonne visualisation
de la lésion pancréatique caudale, hyperdense au temps artériel (A) mais isodense au temps portal (B).
C. Tomographie par émission de positons au 68 Ga-DOTATOC montrant une fixation intense et homo-
gène de la lésion.
D. Tomographie par émission de positons au 18 fluorodésoxyglucose montrant une fixation faible de la
lésion, en corrélation avec son grade bas.

Néanmoins, le taux de chromogranine A, qui est corrélé à

l’importance du volume tumoral, peut avoir une place dans le
suivi des patients [30] .
Autres marqueurs biochimiques
La neuron-specific enolase (NSE) a de moins bonnes performances
dans les TNEP bien différenciées mais, dans les CNE, elle peut
apporter une indication pronostique. Le dosage de l’acide 5-
hydroxy-indol-acétique (5-HIAA) n’a aucune utilité dans les TNEP,
car celles-ci ne sécrétant généralement pas de sérotonine, dont le
5HIAA est le produit de dégradation.
Le dosage de(s) l’hormone(s) responsable(s) d’un syndrome
fonctionnel (insuline, peptide vaso-intestinal, glucagon, SST, etc.)
est utile à la confirmation diagnostique, au suivi des patients chez
qui est suspectée une TNEP fonctionnelle mais aussi pour certains
choix thérapeutiques (par exemple, évérolimus et insulinome,
IPP et gastrinome) [1, 27] . À l’inverse, leur dosage systématique est
inutile dans le bilan initial d’une TNEP non fonctionnelle, sauf
dans les rares cas de survenue secondaire de symptômes évoca-
teurs d’une hypersécrétion hormonale [25] .
Enfin, des tests sanguins reposant sur la mesure par polymerase
chain reaction (PCR) de plusieurs biomarqueurs génétiques spéci-
fiques des TNE à visée diagnostique, pronostique et prédictive de
réponse aux traitements, ont été développés, comme le neuroen-
docrine neoplasms test (NETest) [31, 32] . Ce dernier n’est néanmoins
pas disponible en France à ce jour.
 Évaluation morphologique
“ Point fort
• La chromogranine A est le principal marqueur plas-
matique des tumeurs neuroendocrines pancréatiques.
Cependant, son interprétation est à nuancer car il existe de
nombreuses causes de faux positifs (IPP, gastrite à H. pylori,
autre cause d’hypergastriménie, insuffisance rénale).
• Le dosage systématique des hormones pancréatiques
spécifiques est inutile en l’absence de syndrome fonction-
nel.
de la phase portale, du fait de leur hyper-artérialisation. Par consé-
quent, le scanner doit comporter trois temps (sans injection,
artériel précoce et portal) avec des clichés centrés sur la région
pancréatique (Fig. 3, 4) [1, 33] . Le scanner permet la détection de la
tumeur primitive et de la présence de métastases ganglionnaires
et/ou hépatiques. Les métastases hépatiques des TNEP sont plus
souvent hypodenses au temps non injecté, très fortement rehaus-
sées au temps artériel et isodenses au temps portal en comparaison
avec les métastases des TNE intestinales (Fig. 4) [34] . De plus, le
scanner permet de détecter la progression tumorale, selon les cri-
tères response evaluation criteria in solid tumours (RECIST), lors de
la surveillance. Enfin, il permet également de mesurer le taux de
croissance tumorale, utile à l’évaluation de l’évolutivité tumorale
et l’efficacité des traitements [35] .

Imagerie conventionnelle
Les méthodes d’imagerie standard en coupes (scanner et image-
rie par résonance magnétique [IRM]) sont des examens centraux
pour le diagnostic initial, le bilan d’extension, la recherche de
complications et le suivi évolutif des TNEP.
Scanographie par tomodensitométrie
Les TNEP se rehaussent après injection de produit de contraste
iodé aux phases artérielles précoce et tardive et se lavent au cours
Imagerie par résonance magnétique
L’IRM pancréatique a une bonne sensibilité pour la détection
des TNEP, notamment celles mesurant plus de 2 cm. L’IRM est
plus performante que le scanner pour la détection des lésions à
distance, en particulier des métastases hépatiques, grâce à l’apport
des séquences de diffusion (Fig. 4). Dans plusieurs études, l’IRM
comportant des séquences de diffusion avait une sensibilité d’au
moins 80 %, contre 50 à 60 % pour les séquences T2 et T1 + gado-
linium seules [33, 36, 37] .

6 EMC - Hépatologie
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70

A B C

D E F
Figure 4. Métastases hépatiques d’une tumeur neuroendocrine pancréatique bien différenciée de grade 2 (Ki-67 : 16 %) chez une patiente de 51 ans.
A, B. Tomodensitométrie avec injection de produit de contraste au temps artériel (A) et portal (B).
C. Imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T2.
D. IRM pondérée en diffusion.
E. Tomographie par émission de positons (TEP) au 68 Ga-DOTATOC.
F. Tomographie par émission de positons au 18 fluorodésoxyglucose (FDG). Les modalités d’imagerie les plus sensibles sont la scanographie avec injection
précoce de produit de contraste, l’IRM de diffusion et la TEP au 68 Ga-DOTATOC. Ces deux dernières modalités mettant le mieux en évidence une seconde
métastase plus postérieure. Avidité relativement forte pour le FDG, corrélée au grade 2.

Place de l’échoendoscopie haute
L’échoendoscopie digestive haute est utile dans le bilan initial
des TNEP localisées résécables. Elle a d’excellentes performances
diagnostiques, notamment pour les tumeurs de moins de 2 cm,
avec une sensibilité supérieure à 85–90 % [2, 38] . Elle permet de faire
un bilan locorégional en précisant les rapports de la TNEP avec
les structures avoisinantes (notamment canalaires et vasculaires)
et cherchant d’éventuelles adénopathies péri-pancréatiques. Son
intérêt principal, actuellement, est de mettre en évidence des
TNEP de petite taille (notamment en cas de sécrétion inappro-
priée d’insuline ou de gastrine) et de guider la réalisation de
biopsies par voie transgastrique ou transduodénale afin d’obtenir
une preuve histologique. Enfin, l’échoendoscopie avec injection
de produit de contraste pourrait permettre d’évoquer, en l’absence
d’adénopathies d’allure tumorale, le caractère malin probable des
TNEP malignes ayant une prise de contraste hétérogène et retar-
dée [39] .
Imagerie métabolique
Imagerie des récepteurs de la somatostatine
La grande majorité des TNEP expriment à leur surface des récep-
teurs de la SST pouvant être visualisés par fixation d’un analogue
de la SST radioactif. La scintigraphie des récepteurs de la soma-
tostatine (SRS) au 111 In-pentétréotide (Octréoscan® ) possède une
sensibilité et une spécificité de 90 et 80 %, respectivement, pour le
diagnostic des TNEP supérieures à 1 cm de diamètre. Néanmoins,
sa sensibilité est faible pour les localisations tumorales infracen-
timétrique et sa résolution spatiale est médiocre. Elle peut être
couplée au scanner, ce qui permet de localiser plus précisément
les foyers de fixation et de réduire les faux positifs (accumula-
tion digestive/urinaire/vésiculaire, foyers infectieux, pathologie
thyroïdienne, granulomatose ou rate accessoire).
La tomographie par émission de positons (TEP) aux radionu-
cléides couplés à un analogue de la SST a été développée au début
des années 2000. Parmi les traceurs existants, le plus répandu en
France est le 68 Ga-DOTATOC. La TEP-DOTATOC a une sensibilité
supérieure (89–97 %) à la SRS grâce à une meilleure résolution spa-
tiale liée à la TEP et à une meilleure affinité (multipliée par 10) pour
les récepteurs de la SST, surtout SSTR2. Sa spécificité est d’environ
80–90 % avec les mêmes causes de faux positifs qu’en SRS [40] . La
TEP-DOTATOC va donc, à terme, remplacer la SRS pour le diagnos-
tic, le bilan d’extension et le suivi des TNEP, et pour sélectionner
les patients en vue d’une radiothérapie interne vectorisée (RIV).
L’imagerie nucléaire des récepteurs de la SST permet de réaliser
une cartographie corps entier de ces récepteurs et ainsi de mettre
en évidence des fixations en rapport avec des métastases intra- et
extra-abdominales (Fig. 3, 4). Elle est donc recommandée pour le
bilan d’extension de toute TNEP bien différenciée, mais a peu ou
pas de place dans le bilan des CNE, ceux-ci n’exprimant peu ou
pas les récepteurs SST [2, 7, 33] .
Tomographie par émission de positrons
au 18 fluorodésoxyglucose
La fixation en TEP au 18 fluorodésoxyglucose (FDG) des NNE
pancréatiques est essentiellement déterminée par l’intensité de la
prolifération tumorale, l’existence de mutations tumorales pou-
vant induire une reprogrammation métabolique (exemple : voie
VHL) et des phénomènes d’hypoxie. Une positivité de la TEP-
FDG est donc plus fréquente dans les NNE G3 que dans les TNEP
G1/G2, en particulier les CNE. La TEP-FDG devrait donc être uti-
lisée pour le bilan d’extension des CNE du pancréas, si l’on en
attend une information susceptible de faire changer la prise en
charge [1, 33] . Elle peut également être utile au bilan d’extension
des rares TNEP ayant une fixation faible ou négative en imagerie
des récepteurs de la SST (Fig. 4).
De plus, parce que la fixation au TEP-FDG est significativement
corrélée au Ki-67, elle permet une évaluation pronostique non
invasive [41] . De plus, parce que la TEP est une imagerie corps-
entier, elle permet de s’affranchir de l’impact de l’hétérogénéité
intratumorale inhérente au biais de prélèvement pour l’évaluation
pathologique (cf. « Grade histopronostique et classification de
l’Organisation mondiale de la santé ») [13, 42] . Ainsi, la mise en évi-
dence d’une fixation intense en TEP-FDG peut permettre d’affiner
l’appréciation pronostique des TNEP, et éventuellement de guider
la réalisation de nouvelles biopsies de la lésion présentant la plus
forte avidité du traceur. La réalisation d’une TEP-FDG peut donc
être pertinente pour le bilan initial d’une TNEP considérée comme
de bas grade si on en attend un potentiel impact sur la prise en
charge, ou en cas d’évolution rapide et inattendue lors du suivi de
celle-ci [1, 43] .

EMC - Hépatologie 7
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement
“ Point fort
• Les TNEP sont hyperartérialisées et généralement bien
visibles sur un scanner injecté au trois temps (sans injec-
tion, artériel, portal) ».
• L’IRM hépatique, avec la séquence de diffusion, est la
technique la plus sensible pour le bilan d’extension hépa-
tique.
• La TEP au 68 Ga-DOTATOC remplace progressivement
la SRS au 111 In-pentétréotide (Octréoscan® ) car elle pré-
sente une meilleure sensibilité et une meilleure résolution
spatiale.
• La TEP-FDG présente un intérêt pronostique pour les
tumeurs neuroendocrines, notamment en cas d’évolution
rapide, et pour le bilan d’extension des CNE.
 Principaux facteurs pronostiques
des néoplasies neuroendocrines
Le principal facteur pronostique est le stade tumoral, en par-
ticulier la présence de métastases à distance. Les TNEP sont
découvertes à un stade localisé ou localement avancé dans environ
25 % des cas chacun, et métastatique dans environ la moitié des
cas [5, 22] . Le taux de survie à 5 ans, tous stades confondus, est voi-
sin de 50 % dans les principales études européennes [44] , et jusqu’à
75 % dans les plus récentes [45] . Les fourchettes de taux de survie
à 5 ans sont de 79–94, 62–89 et 27–58 %, respectivement, pour
les TNEP localisées, localement avancées et métastatiques [5, 45] . Le
premier site métastatique est, par ordre de fréquence, le foie, mais
la présence de métastases extrahépatiques n’est pas rare, dont les
localisations péritonéales et osseuses qui ont un impact pronos-
tique péjoratif.
La différenciation cellulaire et le grade tumoral sont également
des facteurs pronostiques incontournables [45, 46] . À grade tumo-
ral égal, notamment dans les formes métastatiques, le volume
tumoral global et la localisation des métastases sont des fac-
teurs pronostiques importants. De façon concordante, des taux
élevés de marqueurs hormonaux (chromogranine A, hormones
spécifiques) sont associés à un pronostic péjoratif. Enfin, le sexe
féminin, l’âge jeune et l’absence de symptômes lors du diagnostic
initial, la résection de la tumeur primitive, une forte fixation en
SRS et l’absence de fixation au TEP-FDG sont des facteurs de bon
pronostic [1] .
Il est également important, lorsque cela est possible, d’évaluer la
pente évolutive qui est un reflet mesurable de l’agressivité tumo-
rale. Le taux de croissance tumorale (tumor growth rate [TGR])
est calculé comme la variation de la taille tumorale en fonction
du temps (TGR = 100 × (exp [3 × log (taille à la date 2/taille
à la date 1)/(date 2-date 1)] – 1) [35] . L’importance du TGR pré-
thérapeutique peut influencer l’efficacité thérapeutique. De plus,
la variation du TGR sous traitement pourrait servir d’alternative
aux critères RECIST pour l’évaluation de l’efficacité des traite-
ments [35] .
“ Point fort
• Le taux de survie à 5 ans du diagnostic initial, tous stades
confondus, est de 50 à 75 %.
• Les principaux facteurs pronostiques des TNEP sont
la différenciation cellulaire, le grade histopronostique, le
stade d’extension, le volume tumoral (notamment hépa-
tique), la pente évolutive et la fixation en TEP-FDG.
8 EMC - Hépatologie
 Prise en charge thérapeutique
Traitement des symptômes liés aux sécrétions
hormonales
Le traitement des symptômes d’hypersécrétion hormonale est
le traitement le plus urgent car ces symptômes peuvent être
à l’origine de complications souvent graves, voire mortelles
(Fig. 5, 6). Le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison fait
appel aux IPP qui doivent être débutés en urgence dès le diag-
nostic suspecté (si possible après le prélèvement pour dosage de
la gastrine et de la chromogranine A). La posologie utile est celle
permettant de contrôler les symptômes, sans dose maximale à ne
pas dépasser. Les agents hyperglycémiants (diazoxide ou évéroli-
mus) sont généralement efficaces pour contrôler les symptômes
d’une hypersécrétion tumorale d’insuline. Dans le cas contraire,
on peut utiliser les analogues de la SST. Ceux-ci sont également
le traitement de première intention des glucagonomes et des
VIPomes [1, 24] .
Les syndromes hormonaux disparaissent après résection chirur-
gicale des TNEP localisées. En cas d’inefficacité des traitements
usuels visant à réduire la sécrétion hormonale dans les TNEP
métastatiques, il est licite de discuter d’une (chimio)-embolisation
intra-artérielle hépatique ou d’une chirurgie, qui peuvent avoir
une efficacité antitumorale par réduction du volume tumoral glo-
bal.
“ Point fort
Le traitement du syndrome fonctionnel est une priorité
parfois urgente dès le diagnostic suspecté.
Traitement antitumoral des tumeurs
neuroendocrines pancréatiques localisées
L’exérèse chirurgicale des TNEP localisées a pour objectif de reti-
rer toute la masse tumorale et est donc le seul traitement à visée
« curative ». Cependant, une récidive métastatique survient dans
près de 30 % des cas après chirurgie, le plus souvent sous forme
de métastases hépatiques. La Figure 5 illustre les indications de la
chirurgie selon les recommandations du TNCD.
Types de procédures chirurgicales
Le type d’exérèse des TNEP doit prendre en compte cer-
tains facteurs dont le caractère fonctionnel ou non, la taille,
la différenciation, l’index de prolifération (Ki-67), la localisa-
tion et la distance par rapport au Wirsung [1, 47] . À noter que
la confection d’une anastomose biliodigestive contre-indique la
réalisation future d’une (chimio)-embolisation intra-artérielle ou
d’une ablation des métastases hépatiques par radiofréquence (RF)
ou micro-ondes. En effet, la colonisation microbienne de la bile
par l’anastomose biliodigestive et la réduction de la vascularisa-
tion artérielle des voies biliaires peuvent favoriser la survenue de
complications infectieuses graves [48] .
Les insulinomes sont bénins dans 90 % des cas et sont le plus
souvent traitées par une exérèse limitée (énucléation, pancréatec-
tomie centrale, voire courte pancréatectomie gauche). À l’inverse,
les autres TNEP fonctionnelles sont associées à un risque méta-
statique plus élevé (> 30-50 %) et doivent être traitées par une
résection oncologique (duodénopancréatectomie céphalique ou
pancréatectomie gauche) [1, 47] .
Les TNEP non fonctionnelles inférieures à 20–25 mm peuvent
être traitées par une résection limitée avec un curage/picking gan-
glionnaire, quelle que soit la localisation (pancréas gauche ou
tête) si la distance entre la tumeur et le Wirsung est supérieure
à 1–2 mm, surtout pour les lésions périphériques.
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70

Figure 5. Prise en charge des tumeurs neu-

TNEP roendocrines pancréatiques (TNEP) non métasta-
tiques selon le Thésaurus national de cancérologie
digestive 2020 (d’après [1] ).
TNEP fonctionnelles TNEP non fonctionnelles

Autres (par exemple :

Insulinomes
gastrinome Risque de Très faible risque
métastases de métastases

Risque lié aux

Risque lié aux sécrétions
sécrétions Risque de Résection
métastases chirurgicale + curage Surveillance
ganglionnaire
Traitement local :
Résection
énucléation ou
chirurgicale + curage Place de la destruction endoscopique
destruction
ganglionnaire non définie
endoscopique

Figure 6. Arbre décisionnel. Prise en charge thérapeutique

TNEP localement avancée non résécable ou métastatique
Le diagnostic et le traitement d’un syndrome fonctionnel est
toujours une priorité
des TNEP localement avancées ou métastatiques selon le Thé-
saurus national de cancérologie digestive 2020 (d’après [1] ).
TNEP : tumeurs neuroendocrines pancréatiques ; SST : tumeurs
neuroendocrines pancréatiques ; MGMT : O6 -méthylguanine-
méthyltransférase.

TNEP avancée non progressive, TNEP avancée progressive,

et Ki-67 < 10 %, et symptômes ou Ki-67 > 10 %, ou symptômes
contrôlés, et envahissement non contrôlés, ou envahissement
hépatique < 50 % hépatique > 50 %

Traitement de première ligne

• Analogues de la SST • Analogues de la SST
• Surveillance* • Chimiothérapie alkylante

Traitement de seconde ligne

• Analogues de la SST à double dose • Évérolimus sunitinib

• Chimiothérapie à base d’oxaliplatine • Chimioembolisation art. hépatique
• RIV au 177Lu-DOTATE

Options
• Essai clinique dès que possible • Évérolimus/sunitinib (1re ligne)
• Choix chimio, selon statut MGMT • Radiothérapie intra-art. hépatique
• Chimiothérapie ± bévacizumab • Transplantation hépatique
*en cas de maladie minime ou non-mesurable et si risque évolutif est évalué comme faible

L’énucléation est plus difficile pour les lésions céphaliques pro-
fondes, mais faisable avec l’aide de l’échographie peropératoire.
Si l’énucléation n’est pas possible pour les lésions développées
aux dépens du pancréas gauche, l’alternative est une pancréa-
tectomie centrale ou une courte pancréatectomie gauche. Une
conservation splénique peut être réalisée si les conditions locales
le permettent, sans impact significatif sur le risque de récidive [49] .
La pancréatectomie centrale, qui est plus morbide que la pancréa-
tectomie gauche, est proposée chez des malades ayant un pancréas
gauche restant supérieur à 5 cm, jeunes, sans diabète et qui sont
à faible risque de complications postopératoires. Si l’énucléation
d’une lésion céphalique n’est pas possible, l’alternative est une
duodénopancréatectomie céphalique mais l’indication opératoire
doit prendre en compte les risques associés de morbidité et de
mortalité.
Les TNEP non fonctionnelles supérieures à 20-25 mm relèvent
généralement d’une résection réglée oncologique. Une résec-
tion limitée peut néanmoins être discutée en l’absence de signe

EMC - Hépatologie 9
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement
prédictif de métastases autre que la taille tumorale (asymptoma-
tique, G1, pas de fixation en TEP-FDG) et si le geste d’exérèse locale
est faisable techniquement.
Enfin, l’abord cœlioscopique s’est beaucoup développé ces der-
nières années. De nombreuses études et plusieurs méta-analyses
ont démontré qu’en comparaison avec la chirurgie ouverte, la
chirurgie cœlioscopique était mieux tolérée (moins de pertes san-
guines, hospitalisations moins longues, morbidité réduite) avec
une efficacité similaire [2, 50, 51] . Toutefois, elle doit être réalisée par
des équipes entraînées à cet abord.
Morbidité de la chirurgie pancréatique
La chirurgie pancréatique est grevée de taux de mortalité (1 à
5 % à 90 jours, en fonction de l’intervention) et de morbidité post-
opératoires incompressibles, bien qu’ils soient moindres dans les
centres à haut volume [52] . Le choix du type de résection chirurgi-
cale doit tenir compte de la morbidité immédiate plus élevée des
résections limitées (notamment du fait de risque de fistule pan-
créatique), et de celle à long terme, plus élevée pour les résections
anatomiques (risque de diabète et d’insuffisance pancréatique
exocrine) [2, 50, 51] . La fistule pancréatique est la complication la
plus fréquente, notamment après chirurgie d’épargne parenchy-
mateuse pancréatique et peut prolonger la durée d’hospitalisation
de façon importante. Son incidence est identique après chirurgie
ouverte et mini-invasive. Les autres facteurs de risque sont un âge
supérieur à 75 ans, le sexe masculin, un indice de masse corporelle
(IMC) supérieur à 25 kg/m2 , un pancréas mou (qui cicatrise moins
bien) et une durée opératoire longue.
Cas spécifique des « incidentalomes » sporadiques
mesurant moins de 2 cm
Devant le caractère asymptomatique, l’agressivité incertaine de
ces tumeurs et la morbidité de la chirurgie pancréatique, il est
maintenant accepté de discuter une surveillance exclusive des
petites TNEP sporadiques de découverte fortuite (Fig. 5) [1, 2, 47, 53] .
Le principal déterminant du risque de métastases ganglionnaires
est la taille de la TNEP, avec un seuil assez bien déterminé de
2 cm [47, 54] . Néanmoins, 10 à 20 % des TNEP inférieures à 2 cm
sont associées à des métastases (et 15 à 20 % d’entre elles sont G2
ou G3), donc ce seul critère de taille est insuffisant [47, 54] .
Parmi les critères requis pour pouvoir se contenter d’une sur-
veillance, les TNEP doivent être asymptomatiques, de diagnostic
certain, bien différenciées et G1 ou G2 faibles [1] . Elles doivent
avoir un aspect typique en scanner et/ou IRM, avec prise de
contraste caractéristique, sans envahissement des structures adja-
centes ni dilatation du canal pancréatique principal ou de la voie
biliaire principale [55] . Les TNEP doivent également fixer en ima-
gerie des récepteurs de la SST mais pas en TEP-FDG, si celle-ci est
réalisée. Enfin, le bilan d’extension doit être négatif, en particu-
lier ganglionnaire et hépatique, et la tumeur doit être stable avec
un recul suffisant. La décision finale d’opérer ou de surveiller doit
être prise en RCP RENATEN et discutée avec le patient. Le suivi
est alors réalisé par scanner ou IRM si la TNEP est parfaitement
visible avec cet examen, à 6 mois puis tous les ans. Une résection
chirurgicale doit être discutée en cas d’augmentation de taille.
La destruction par RF endoscopique des petites TNEP, guidée
par échoendoscopie, est proposée depuis quelques années, en par-
ticulier pour les insulinomes [56, 57] . Celle-ci aurait une efficacité
antisécrétoire dans 96 % des cas d’insulinome, et la destruction
obtenue serait complète dans environ 80 % des TNEP non fonc-
tionnelles, avec une durée moyenne de suivi encore trop limitée
(environ 1 an). La RF, si elle peut permettre au patient d’éviter
certaines complications de la chirurgie pancréatique, peut elle-
même causer des complications potentiellement sévères, comme
une pancréatite aiguë (5 à 10 % des cas) ou, rarement, une
sténose canalaire secondaire à une fibrose de la zone traitée
(moins de 3 % des cas) [56, 57] . La RF pourrait devenir un traite-
ment standard pour le traitement des insulinomes bénins dans
le futur car le risque lié à ces tumeurs se résume le plus sou-
vent à l’hypersécrétion insulinique. Néanmoins, ce traitement a
l’inconvénient de faire l’impasse sur le risque de métastases gan-
glionnaires, qui est pourtant le principal risque évolutif associé
10
aux TNEP non fonctionnelles. Ainsi, la place de la destruction
par RF endoscopique dans l’algorithme de prise en charge des
TNEP non fonctionnelles inférieurs à 2 cm n’est actuellement pas
définie [1] .
“ Point fort
• La présence d’une anastomose biliodigestive contre-
indique la majorité des traitements intra-artériels ou de
destruction percutanée hépatiques.
• La fistule pancréatique est une complication fréquente
et parfois sévère, après chirurgie pour TNEP, notamment
après chirurgie d’épargne parenchymateuse pancréa-
tique.
• Les incidentalomes sporadiques asymptomatiques de
petite taille peuvent être surveillés, s’il s’agit de TNEP
bien différenciées de grade faible sans lésion extra-
pancréatique.
Traitement antitumoral des tumeurs
neuroendocrines pancréatiques
métastatiques
Généralités
Lorsque les métastases hépatiques sont résécables, la résection
chirurgicale est le traitement de référence, et peut être asso-
ciée ou remplacée par des gestes de destruction locale. Lorsque
les métastases ne sont pas résécables, plusieurs traitements de
nature variée peuvent être utilisés, sans toutefois qu’ils aient été
comparés entre eux. Les facteurs influençant la décision thérapeu-
tique incluent [1] :
• la différenciation et le grade tumoral ;
• le stade tumoral et, en cas d’extension métastatique, le volume
tumoral hépatique (pouvant être classé de manière reproduc-
tible en moins de 10 %, 11–25 %, 26–50 % et plus de 50 % [58] ) et
l’existence de métastases extrahépatiques (stade M1b ou M1c),
en particulier si celles-ci sont péritonéales et/ou osseuses ;
• la résécabilité de la tumeur primitive et des métastases ;
• la présence d’un syndrome fonctionnel et/ou de symptômes
liés à la masse tumorale ;
• la pente évolutive ou le taux de croissance tumorale [35] ;
• la fixation en imagerie nucléaire des récepteurs de la SST et en
TEP-FDG si disponible ;
• l’accès aux différents traitements, notamment ceux qui
dépendent de l’expertise et du plateau technique locaux (chi-
rurgie complexe, traitements locorégionaux hépatiques, RIV) ;
• l’état général, les comorbidités mais aussi les attentes du
patient ;
• les traitements antérieurs, leur éventuelle toxicité et les risques
potentiels d’effets indédirables et de séquelles iatrogènes futurs ;
• l’objectif thérapeutique individuel, y compris la qualité de vie.
Cela est particulièrement important car les patients ayant une
TNEP peuvent avoir une survie prolongée (> 5 ans) même en
cas de métastases.
La Figure 6 illustre la position de chaque modalité thérapeu-
tique selon les recommandations du TNCD 2020.
Chirurgie des tumeurs neuroendocrines
pancréatiques métastatiques
Résection de la tumeur neuroendocrine pancréatique
primitive dans les formes métastatiques
La chirurgie de la TNEP primitive dans les formes métasta-
tiques n’est pas indiquée, sauf exception, par opposition aux
TNE de l’intestin grêle, le risque de complications étant supé-
rieur au potentiel bénéfice en termes de survie [59] . En théorie, la
EMC - Hépatologie
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70
résection de la tumeur primitive permet de se concentrer ensuite
sur le traitement sur les métastases hépatiques avec des stratégies
plus agressives ciblant cet organe (chimioembolisation, chirurgie
hépatique complexe et, dans des cas très sélectionnés, transplan-
tation hépatique). Elle n’est donc pas recommandée de manière
systématique, surtout si le geste requis est une duodénopancréa-
tectomie céphalique car celle-ci interdit ensuite la destruction
percutanée et/ou l’embolisation des métastases hépatiques. Un
geste chirurgical peut néanmoins être discuté au cas par cas, afin
de prévenir d’éventuelles complications locales (hypertension
portale) ou dans le cadre d’un projet futur de chirurgie hépatique
complexe, voire une transplantation hépatique.
Les meilleurs candidats pour la chirurgie sont ceux ayant une
TNE G1 ou G2 faible, du corps ou de la queue du pancréas, à pro-
gression lente ou nulle. Si une indication chirurgicale est retenue,
une cholécystectomie doit toujours être envisagée, en raison des
risques de lithiase vésiculaire causée par les analogues de la SST
et de cholécystite ischémique liée à l’embolisation intra-artérielle
hépatique [60] .
Traitement chirurgical des métastases
hépatiques
Il doit être effectué en centre expert et discuté en cas
d’envahissement limité, d’emblée ou après un traitement cyto-
réducteur. Cette possibilité doit être réévaluée après chaque
traitement médical effectué car il s’agit de l’option la plus efficace
en termes de survie [61] . Néanmoins, aucune étude randomisée
n’a, à ce jour, comparé la chirurgie d’exérèse par rapport aux
techniques de destruction locale, telles que la RF et/ou la chi-
mioembolisation intra-artérielle.
La chirurgie à visée curative (primitif et métastases hépatiques)
peut être envisagée si le volume hépatique restant anticipé après
résection est supérieur à 30 %, en cas de maladie d’évolution lente
et peu proliférative (Ki-67 < 10–15 %), de TNEP primitive réséquée
ou résécable, et en l’absence de métastases extrahépatiques [1, 3] .
L’exérèse des lésions hépatiques peut être faite en un ou deux
temps selon le nombre de lésions et leur localisation, ainsi que
le volume hépatique restant. Elle peut être précédée ou non d’une
embolisation de la veine porte pour induire une hypertrophie
du foie restant, si on envisage une hépatectomie droite [62] . Le
traitement chirurgical des métastases permet d’obtenir des taux
de survie à 5 ans pouvant atteindre 60 à 80 %, mais la récidive
intrahépatique est néanmoins très fréquente.
La chirurgie hépatique peut également être réalisée à visée de
réduction tumorale (« debulking »), lorsque plus de 90 % de la
masse tumorale peut être réséquée, éventuellement complétée par
la RF. Elle peut être une option en cas de syndrome hormonal
réfractaire aux traitements systémiques et/ou locaux, dans le but
d’améliorer la qualité de vie.
Transplantation hépatique
La transplantation hépatique peut constituer une option thé-
rapeutique, exceptionnelle mais validée, chez des patients très
sélectionnés. Les meilleurs candidats sont probablement les
patients jeunes (< 55–60 ans), ayant une TNEP à faible index
Ki-67 (< 10 %) et des métastases exclusivement hépatiques, non
résécables mais sans hépatomégalie, non ou peu évolutives, chez
lesquels la tumeur primitive a été réséquée antérieurement, et
après un recul évolutif suffisant à partir du diagnostic de la maladie
métastatique [63] . Lorsque ces critères sont respectés, la transplan-
tation hépatique permet d’obtenir un taux de survie à 5 ans de
60–80 %. Le pronostic semble toutefois moins bon pour les TNEP
que pour celles d’origine intestinale.
Traitements locorégionaux hépatiques
Techniques ablatives
Des techniques de destruction locale, peropératoire ou per-
cutanée peuvent être utilisées, en complément, voire en
remplacement de la résection chirurgicale des métastases hépa-
tiques [64] . Ces techniques sont dominées par la RF, mais incluent
également la destruction par micro-ondes et la cryothérapie.
EMC - Hépatologie
Ces traitements permettent d’obtenir des taux de survie à 5 ans
d’environ 55 %, avec un taux de récidive locale et à distance de
20 et 60 %, respectivement.
Embolisation et chimioembolisation
intra-artérielle hépatique
La (chimio)-embolisation intra-artérielle hépatique est une
modalité de traitement sélectif des métastases hépatiques consis-
tant en l’obstruction radio-interventionnelle de l’artère hépatique
éventuellement précédée de l’injection intra-artérielle de chimio-
thérapie [65] . Si les études ayant évalué son intérêt sont hétérogènes
et presque exclusivement rétrospectives, les résultats rapportés
sont bons : réponse tumorale objective dans 50 % des cas,
médiane de survie sans progression (SSP) comprise entre 12 et
18 mois et taux de réponse symptomatique compris entre 60 à
85 % [65] . L’ajout d’une chimiothérapie intra-artérielle est motivée
par la relative chimiosensibilité de ces tumeurs ; elle apporte-
rait une efficacité supérieure, non formellement démontrée, à
l’embolisation seule dans plusieurs séries rétrospectives [66, 67] . La
molécule utilisée est le plus souvent la streptozotocine, qui don-
nait un bénéfice de SSP dans une étude [68] . Son administration
intra-artérielle doit être réalisée sous anesthésie générale car elle
est généralement douloureuse. Pour réduire la morbidité de la
(chimio)embolisation, le volume du foie peut être segmenté en
deux ou trois zones à traiter successivement avec un délai de 4 à
8 semaines entre chacune [65] .
La (chimio)-embolisation intra-artérielle hépatique présente
une place plus limitée dans les TNEP que dans les TNE intes-
tinales, du fait d’un plus grand nombre de contre-indications
anatomiques (thrombose portale, anastomose biliodigestive, etc.),
d’une efficacité plus modeste et d’une plus grande efficacité
d’autres alternatives thérapeutiques, en particulier la chimiothé-
rapie. Elle doit être réservée aux patients ayant une extension
tumorale limitée au foie avec un envahissement hépatique infé-
rieur à 75 %, mais peut être proposée, en seconde intention, aux
patients ayant des métastases extra-hépatiques associées pas ou
peu évolutives, asymptomatiques et de faible volume [1] .
Radiothérapie intra-artérielle hépatique
Elle consiste en l’injection intra-artérielle hépatique sélective
de particules d’embolisation microscopiques chargées avec un
isotope radioactif, l’Yttrium 90. Elle permet la délivrance de
fortes doses d’irradiation (> 100–120 Gy) aux métastases avec
une irradiation limitée du foie sain [65] . Elle nécessite au préa-
lable de réaliser une angiographie hépatique permettant d’obturer
d’éventuelles artères à destinée extrahépatique de façon pré-
ventive, puis une scintigraphie aux macro-agrégats d’albumine
marqués au 99m Technetium pyrophosphate (Tc) afin de calcu-
ler la dose délivrée aux tumeurs, au foie sain et la fraction de
shunt pulmonaire. La radiothérapie intra-artérielle hépatique per-
met d’obtenir une réponse objective tumorale dans 40 à 65 %
des cas [65, 69] . L’efficacité est généralement moins bonne en cas
de métastases dont la taille dépasse 5 cm, bilobaires et/ou s’il
existe un envahissement hépatique supérieur à 50 %. La tolérance
de la radiothérapie intra-artérielle hépatique est généralement
meilleure que celle de la chimioembolisation. Aucune étude
prospective n’a comparé ces techniques qui semblent avoir une
efficacité similaire. Néanmoins, la radiothérapie intra-artérielle
hépatique est plus coûteuse. Elle pourrait avoir une place dans le
traitement de seconde intention des métastases hépatiques pro-
gressives et/ou chez des patients ayant une insuffisance hépatique
et/ou une intolérance ou une contre-indication à la (chimio)-
embolisation, notamment une thrombose porte [1, 65] .
Analogues de la somatostatine à visée
antitumorale
L’efficacité antitumorale des analogues de la SST dans les
TNEP avancées a été démontrée dans l’étude randomisée de
phase III Clarinet [69] . Cette étude incluait 204 patients ayant
une TNE digestive, dont environ la moitié d’origine pancréa-
tique. L’administration de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours
11
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement
prolongeait significativement la SSP médiane (32,8 mois,
intervalle de confiance [IC] 95 % [30,9–68,0] dans l’étude
d’extension [70] ) en comparaison avec le placebo (18 mois, IC
95 % : [12,0–24,0] ; HR : 0,47 ; IC 95 % : [0,30–0,73] ; p < 0,001) [71] .
Les analogues de la SST à visée antitumorale (lanréotide LP 120 mg
ou octréotide LP 30 mg tous les 28 jours) constituent depuis le trai-
tement de référence de première ligne des TNEP bien différenciées
avec un Ki-67 inférieur à 10 %, métastatiques de faible volume
tumoral (envahissement hépatique < 50 %), non ou peu progres-
sives et non symptomatiques, en alternative à une surveillance
active [1, 3] .
Par la suite, dans l’étude Clarinet Forte (essai de phase II mono-
bras), effectuée chez 48 patients ayant une TNEP avancée G1/G2 et
progressive sous lanréotide 120 mg tous les 28 jours, la réduction
de l’espacement entre les doses de lanréotide (tous les 14 jours) a
rapporté une SSP médiane de 5,6 mois (IC 95 % : [5,5–8,3]), sans
détérioration de la qualité de vie [72] . Elle était prolongée chez les
patients dont la tumeur avait un Ki-67 inférieur ou égal à 10 %
(médiane : 8,0 ; IC 95 % : [5,6–8,3]). Le doublement de la dose
mensuelle d’analogues semble donc pertinente pour prolonger la
durée de leur contrôle tumoral et ainsi retarder l’utilisation de trai-
tements ultérieurs, potentiellement plus toxiques, en particulier
en cas de Ki-67 bas [1] .
Chimiothérapie systémique
Elle constitue le traitement de première ligne de référence des
TNEP bien différenciées métastatiques et progressives, notam-
ment si l’objectif thérapeutique principal est la réduction de la
masse tumorale, ou de seconde ligne après échec des analogues
de la SST dans les formes de meilleur pronostic [1, 3] .
Les chimiothérapies dont l’efficacité antitumorale est la mieux
documentée dans les TNEP sont des associations à base d’alkylants
(streptozotocine, témozolomide ou dacarbazine). L’association de
référence a longtemps reposé sur la combinaison de la streptozoto-
cine avec la doxorubicine, suite aux résultats d’études de phase III
dans les années 1980-90 [73, 74] . La doxorubicine a progressivement
été remplacée par le 5-fluorouracile (5-FU) car elle était moins
bien tolérée et à risque de cardio-toxicité cumulative. Des études
rétrospectives plus récentes ont confirmé la bonne efficacité de
l’association 5-FU-streptozotocine sur près de 200 patients ayant
une TNEP avancée, avec un taux de réponse tumorale de 30–45 %
et une SSP médiane de 19–23 mois [75, 76] .
De nombreuses études rétrospectives ont également rapporté
l’efficacité des associations du 5-FU (ou sa prodrogue orale,
la capécitabine) à la dacarbazine (ou sa prodrogue orale, le
témozolomide), potentiellement moins contraignantes et moins
toxiques [77] . L’association témozolomide-capécitabine permet
d’obtenir des taux de réponse compris entre 15 et 70 % (moyenne :
48 %) et une SSP médiane de 15 mois en moyenne [77, 78] . L’ajout de
la capécitabine au témozolomide permettrait d’augmenter le taux
de réponse tumorale et/ou de prolonger la SSP [79, 80] . L’association
dacarbazine et 5-FU donnait un taux de réponse de 49 % dans
les TNEP avancées progressives, et une SSP médiane de 21 mois ;
ces chiffres étaient meilleurs que ceux obtenus avec l’association
témozolomide-capécitabine après ajustement selon un score de
propension [81] . La comparaison de l’efficacité des alkylants oraux
et intraveineux est en cours d’exploration dans l’étude randomi-
sée de phase II BETTER-2 (NCT03351296).
L’efficacité des alkylants semble plus importante chez les
patients dont la TNEP présente un déficit de la O6 -méthylguanine-
méthyltransférase (MGMT), mesurée par une diminution de
l’expression protéique ou une méthylation du promoteur du
gène MGMT [77, 82, 83] . Le taux de réponse tumorale est d’environ
50–60 % en cas de MGMT déficiente, contre 10–20 % dans le
cas inverse, comme rapporté dans une méta-analyse récente (HR
5,0 ; IC 95 % : [3,04–8,22] ; p < 0,001) [77, 83] . La confirmation
de la pertinence prédictive du biomarqueur MGMT est en cours
d’exploration dans l’étude française MGMT-NET (NCT03217097).
D’autres protocoles de chimiothérapie, à base de sels de pla-
tine, ont également été étudiés, comme les associations FOLFOX
(5-FU et oxaliplatine) ou GEMOX (gemcitabine et oxaliplatine),
avec des taux de réponse de 20–40 % et une SSP médiane de
10–18 mois [84–86] . De façon intéressante, l’efficacité de la chi-
12
miothérapie à base de platines ne semble pas influencée par le
statut MGMT [86] . Ces chimiothérapies sont donc une alternative
intéressante à celles avec alkylants, en particulier en l’absence de
déficience MGMT [1, 3] .
La néo-angiogenèse tumorale est l’un des piliers des méca-
nismes de la cancérogenèse et de la progression tumorale des
TNEP. De ce fait, le bévacizumab, un anticorps monoclonal anti-
vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), a été testé en
combinaison avec la chimiothérapie dans plusieurs études. Dans
l’essai de phase II mono-bras français BETTER, 34 patients ayant
une TNEP avancée et progressive ont été traités par 5-FU, strepto-
zotocine et bévacizumab [87] . Le taux de réponse objective était
de 56 % et la médiane de SSP était de 23,7 mois, soit l’une
des plus longues obtenues par la chimiothérapie dans les TNEP
progressives. L’étude française BETTER-2 compare, en seconde
randomisation, l’efficacité de la chimiothérapie par alkylant intra-
veineuse ou orale, avec ou sans bévacizumab (NCT03351296).
Thérapies ciblées orales
Comme mentionné ci-dessus, la néangiogenèse est importante
pour la carcinogenèse et la progression des TNEP, comme en
témoigne leur aspect généralement très vascularisé. Le sunitinib
est un inhibiteur oral des tyrosines kinases associées aux récep-
teurs impliqués dans l’angiogenèse dont VEGFR, platelet-derived
growth factor receptors (PDGFR), et c-kit. Une étude de phase III
a démontré qu’il prolongeait significativement la SSP chez des
malades atteints de TNEP métastatiques et progressives, en compa-
raison avec le placebo (11,1 versus 5,5 mois ; HR 0,42 ; IC 95 % :
[0,26–0,66] ; p < 0,001) [88] . Les principaux effets indésirables du
sunitinib, le plus souvent modérés (grades 1–2), étaient la diar-
rhée (59 %), les nausées (45 %), l’asthénie (34 %), la neutropénie
(29 %) et l’hypertension artérielle (26 %) ; des risques de toxicité
cardiovasculaire et d’hémorragie étaient plus rares mais parfois
graves [89] .
La voie de signalisation Akt/mTOR est également importante
pour la survie, la prolifération, le métabolisme et la dissémi-
nation des TNEP. Les gènes de la voie mTOR sont mutés dans
15–20 % des TNEP [17, 18] . L’évérolimus est un inhibiteur oral
de mTOR, dont l’efficacité dans les TNEP avancées et progres-
sives a été démontrée dans l’étude de phase III RADIANT-3 [90] .
Dans cette dernière, il prolongeait significativement la SSP en
comparaison avec le placebo (11 versus 4,6 mois ; HR 0,35 ; IC
95 % ; [0,27–0,45] ; p < 0,001). Les effets indésirables les plus
fréquents liés à l’évérolimus étaient la mucite (64 %), les érup-
tions cutanées (38 %), la diarrhée (33 %) et l’asthénie (31 %). Des
effets indésirables sévères touchaient 46 % des patients [89] : une
hyperglycémie ou une dyslipidémie parfois majeures ; une pneu-
mopathie survenait chez 17 % des patients, qui était grave chez 2
à 8 % des patients et parfois mortelle.
Le sunitinib et l’évérolimus sont donc des options validées pour
le traitement de première ou seconde ligne des TNEP métasta-
tiques et progressives [1, 3, 91] . Du fait de leur faible taux de réponse
objective mais de SSP prolongée, les thérapies ciblées sont généra-
lement utilisées en seconde ligne après échec des chimiothérapies,
dont l’objectif thérapeutique principal était une réduction du
volume tumoral. L’évérolimus peut parfois être utilisé en première
intention dans les insulinomes métastatiques du fait de son effet
hyperglycémiant [1] .
Ces deux thérapies ciblées posent un problème d’évaluation par
l’imagerie conventionnelle selon les critères RECIST, qui ne sont
pas satisfaisants dans la mesure où la réduction de la taille tumo-
rale est généralement faible ou absente [92] . Des critères alternatifs
fondés sur la variation de la densité tumorale semblent mieux
corrélés à la survie, mais ils n’ont pas été validés [93, 94] .
De nouvelles thérapies ciblées sont en cours d’évaluation
pour le traitement des TNEP avancées et pourraient intégrer
l’arsenal thérapeutique dans les prochaines années. Parmi elles,
le surufatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase impliqué dans
l’angiogenèse et l’échappement immunitaire. Dans l’étude de
phase III chinoise SANET-p ayant inclus 172 patients, le suru-
fatinib prolongeait la SSP en comparaison avec le placebo (10,9
versus 3,7 mois ; HR : 0,49 ; IC 95 % : [0,32–0,76] ; p = 0,0011)
et augmentait le taux de réponse tumorale (19 versus 2 % ;
EMC - Hépatologie
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70
p = 0,0021) [95] . Les principaux effets indésirables de grade 3 ou
4 étaient l’hypertension artérielle (38 %), la protéinurie (10 %) et
l’hypertriglycéridémie (7 %).
Radiothérapie interne vectorisée
La RIV cible les TNEP exprimant des récepteurs de la SST, par
l’administration intraveineuse d’un analogue de la SST marqué
avec un radio-isotope thérapeutique, généralement le 177 Lu. Dans
la seule étude de phase III randomisée disponible à ce jour (étude
NETTER-1), la RIV au 177 Lu-DOTATATE permettait de prolonger
la SSP en comparaison avec l’octréotide double dose, chez des
patients atteints d’une TNE intestinale métastatique progressive
(médiane non atteinte à 30 mois versus 8,4 mois ; HR : 0,21 ; IC
95 % : [0,13–0,33] ; p < 0,0001) [96] . Parce que cette étude pivotale
n’avait pas inclus de patient ayant une TNEP, l’utilisation de la RIV
dans cette population repose actuellement sur des données rétros-
pectives, qui font état de taux de réponse objective et de contrôle
de la maladie de respectivement 30–55 % et 70–85 % [97] . Plusieurs
études prospectives sont actuellement en cours afin de confirmer
l’efficacité de la RIV chez les malades atteints de TNEP avancées :
OCCLURANDOM (NCT02230176), COMPETE (NCT03049189) et
NETTER-2 (NCT03972488).
En attendant, la RIV peut être utilisée chez les patients ayant
une TNEP avec expression forte et homogène des récepteurs
de la SST en imagerie nucléaire (fixation tumorale ≥ fixation
hépatique), particulièrement en cas d’envahissement hépatique
inférieur à 50 % et/ou de métastases extra-hépatiques, ayant pro-
gressé après au moins deux lignes de traitement, dont une par les
analogues de la SST [1, 3, 98] .
“ Point fort
• La présence d’une anastomose biliodigestive contre-
indique la majorité des traitements intra-artériels ou de
destruction percutanée hépatique.
• La fistule pancréatique est une complication fréquente
et parfois sévère, après chirurgie pour TNEP, notamment
après chirurgie d’épargne parenchymateuse pancréa-
tique.
• Les incidentalomes sporadiques asymptomatiques de
petite taille peuvent être surveillés, s’il s’agit de TNEP bien
différenciées de grade faible sans lésion extrapancréatique.
• La résécabilité des métastases hépatiques doit être
réévaluée après chaque traitement car il s’agit du traite-
ment le plus efficace en termes de survie.
• La transplantation hépatique peut être discutée chez des
patients très sélectionnés.
• Certaines métastases hépatiques peuvent être détruites
par RF en complément, voire en remplacement de la chi-
rurgie.
• La RIV semble avoir une efficacité antitumorale sur les
TNEP présentant une fixation intense en imagerie des
récepteurs à la somatostatine et peut être proposée en
cas d’échappement thérapeutique.
Prise en charge des carcinomes
neuroendocrines
Le bilan d’extension des CNE doit comprendre un scanner
thoraco-abdominopelvien, et une IRM hépatique en cas de CNE
apparemment localisé. Une TEP-FDG peut être réalisée si elle ne
retarde pas la mise en route du traitement qui doit être effec-
tuée en urgence. Une IRM (ou une scanographie) cérébrale est
recommandée en présence de symptômes évocateurs de méta-
stases cérébrales, qui sont néanmoins rares (4 % des patients) [99] .
Une résection chirurgicale à visée curative doit toujours être
envisagée pour les rares CNE diagnostiqués à un stade loca-
EMC - Hépatologie
lisé après le bilan d’extension, et si les risques de morbidité et
de mortalité sont acceptables compte tenu du risque élevé de
récidive [1, 100] . Une chimiothérapie adjuvante par étoposide et
platine (cisplatine ou carboplatine) (3–4 cycles) est recomman-
dée si la résection chirurgicale a été réalisée avec une intention
curative [1, 100] . Le rôle de la chimiothérapie néoadjuvante est
actuellement en cours d’exploration dans l’étude de phase II
française NEONEC (NCT04268121).
En cas de CNE localement avancé non résécable ou méta-
statique, le traitement repose sur une chimiothérapie associant
l’étoposide aux sels de platines, dont l’initiation est urgente une
fois le diagnostic posé [1, 100] . Ce traitement permet d’obtenir
un taux de réponse intéressant (40–60 %), bien qu’en géné-
ral de courte durée (8–9 mois). Le taux de réponse tumorale
à l’étoposide-platine serait plus élevé en cas de morphologie à
petites cellules (75 versus 32 % pour les CNE à grandes cellules)
et/ou en cas d’expression faible de Rb (67 versus 25 % en cas
d’expression conservée de Rb), avec un impact également sur la
SSP [101] . La chimiothérapie de première ligne doit comporter six
cycles ; puis une pause thérapeutique peut être instaurée lorsque
la tumeur est contrôlée, et le même traitement peut être repris
ensuite en cas de progression tumorale, sauf si celle-ci est trop
précoce (pause < 4–6 mois) [1, 100] .
Il n’existe pas de recommandation consensuelle concernant la
chimiothérapie de seconde ligne [102] . Les associations FOLFIRI et
FOLFOX permettent d’obtenir des taux de réponse objective de
l’ordre de 25 % et une SSP de 3 mois. Leur association au bévaci-
zumab pourrait être intéressante [103] mais repose sur un très faible
niveau de preuve ; elle est actuellement testée dans le cadre de
l’étude randomisée de phase II BEVANEC (NCT02820857).
“ Point fort
Le traitement de référence des CNE peu différenciés est la
chimiothérapie par VP16-sel de platine.
Spécificités liées à la néoplasie endocrinienne
de type 1
Les TNEP surviennent chez 50 à 80 % des patients atteints de
NEM1 et représentent la première cause de mortalité de cette affec-
tion. Les TNEP sont généralement multiples et de petite taille,
classiquement fonctionnelles (gastrinomes, surtout duodénaux :
55–70 %, insulinomes : 10–20 %) et parfois multi-sécrétantes, et
associées à des TNEP non sécrétantes qui sont devenues les plus
fréquentes depuis l’amélioration des techniques d’imagerie [104] .
La recherche d’une NEM1 en cas de TNEP doit être systématique,
d’autant que le sujet est jeune (< 40 ans), qu’il existe des TNEP
multiples, un syndrome de Zollinger-Ellison, une (des) autre(s)
atteinte(s) évocatrice(s) de NEM1, notamment une hyperparathy-
roïdie, et/ou des antécédents familiaux évocateurs. En l’absence
d’atteinte pancréatique initiale, il est recommandé de réaliser une
imagerie abdominale annuelle (IRM si possible, sinon échoendo-
scopie ou scanner) [104] .
Chez les patients atteints de TNEP fonctionnelle, l’objectif est
la réduction des symptômes liés à l’hypersécrétion hormonale
par des traitements médicaux (IPP, analogues de la SST ou dia-
zoxide selon le type de sécrétion) puis une exérèse chirurgicale des
tumeurs lorsqu’elle est possible. Les indications chirurgicales sont
identiques à celles des TNEP sporadiques, à l’exception des gas-
trinomes pour lesquels le rôle de la chirurgie reste débattu [47, 105] .
La procédure chirurgicale doit être définie lors d’une RCP avec un
chirurgien expérimenté dans la prise en charge des NEM1.
En cas de TNEP multiples, il est très difficile de localiser en pré-
opératoire les lésions responsables des sécrétions hormonales, ce
qui rend difficile la chirurgie conservatrice. En cas d’insulinome,
la lésion responsable de la sécrétion d’insuline peut être identifiée
par la TEP au 68 Ga-exendine, ciblant le récepteur au glucagon-like
13
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement
peptide-1 (GLP-1) [106] . Néanmoins, cet examen n’est pas disponible
en routine en France à ce jour. En alternative, une TEP-fluorodopa
(FDOPA) avec une prémédication à la carbidopa et une acquisi-
tion pancréatique précoce peut permettre de détecter l’insulinome
dans 84 % des cas [107] .
Les TNEP inférieures ou égales à 2 cm stables peuvent être
simplement surveillées car elles sont associées à un faible risque
métastatique à long terme (< 10 % à 10 ans) [47, 105] . À l’inverse,
une résection chirurgicale devrait être discutée pour les TNE supé-
rieures à 2 cm ou augmentant significativement de taille sur un
intervalle court (6 mois). Le traitement des TNEP-NEM1 méta-
statiques n’est pas différent du traitement de celles qui sont
sporadiques.
 Conclusion
La prise en charge des NNE pancréatiques est difficile à codi-
fier, mais tend à s’uniformiser grâce à sa structuration au sein
du réseau RENATEN-ENDOCAN. La caractérisation pronostique
repose sur des éléments cliniques, fonctionnels, morphologiques
et pathologiques. Elle est fondamentale pour prendre les déci-
sions thérapeutiques optimales en RCP. Les principaux éléments
influençant la prise en charge sont l’état général, la présence d’un
syndrome fonctionnel, l’extension tumorale, la pente évolutive,
la différenciation cellulaire et le G, ainsi que le risque de toxicité,
notamment cumulative.
L’indication opératoire des TNEP non métastatiques doit être
posée avec soin, et mise en balance avec la possibilité d’une simple
surveillance attentive lorsque le risque d’évolution métastatique
est jugé faible. En cas de TNEP avancée, plusieurs lignes de trai-
tements locorégionaux ou systémiques successives peuvent être
administrées, alternant avec des périodes de surveillance du fait du
caractère habituellement lent de l’évolution tumorale. Le main-
tien d’une qualité de vie optimale est l’un des objectifs prioritaires
de la prise en charge chez ces patients ayant une espérance de vie
importante. Du fait de la rareté et de l’hétérogénéité des TNEP,
le choix entre les différents traitements disponibles repose sur un
“ Points essentiels
• L’incidence et la prévalence des NNE pancréatiques sont
en augmentation.
• Environ 5 % des NNE s’intègrent dans un syndrome de
prédisposition héréditaire (surtout la NEM1 et la maladie
de VHL).
• Environ 20 % des TNEP sont associées à un syndrome
fonctionnel, qui doit être traité en priorité car pouvant
mettre en jeu le pronostic vital.
• Le bilan d’extension comporte au minimum un scan-
ner thoraco-abdominopelvien, une IRM hépatique et une
imagerie nucléaire des récepteurs de la somatostatine. Le
dosage de la chromogranine A, d’intérêt plus discuté, est
souvent utilisé en pratique pour le suivi des patients.
• Les principaux facteurs pronostiques des TNEP sont
la différenciation cellulaire, le grade histopronostique, le
stade d’extension, le volume tumoral (notamment hépa-
tique), la pente évolutive et la fixation en TEP-FDG.
• Le traitement des TNEP localisées repose sur la résec-
tion chirurgicale, à l’exception des tumeurs G1 (ou G2
faibles) sporadiques asymptomatiques inférieures à 2 cm
qui peuvent être surveillées.
• En cas de TNEP métastatique, les options thérapeutiques
sont la chirurgie, les analogues de la somatostatine, la
chimiothérapie, les thérapies ciblées par sunitinib ou évé-
rolimus, la (chimio)embolisation intra-artérielle hépatique
et la RIV.
14
niveau de preuve limité car ils n’ont pas souvent été comparés
entre eux. Les décisions thérapeutiques reposent essentiellement
sur des facteurs pronostiques et l’expérience clinique, et non sur
des facteurs prédictifs validés. Cela souligne l’importance des dis-
cussions multidisciplinaires en RCP RENATEN et l’inclusion des
patients dans les essais thérapeutiques chaque fois que c’est pos-
sible.
Déclaration de liens d’intérêts : S. Dermine, J. Cros, M.-P. Vullierme, S. Dok-
mak, P. Lévy et A. Couvelard déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation
avec cet article.
O. Hentic déclare : AAA (consultant), Ipsen (consultant), Keocyt (consultant),
Novartis (consultant), Pfizer (consultant).
A. Sauvanet déclare : Baxter (interventions ponctuelles), Amgen (intervention
ponctuelle).
V. Rebours déclare : AAA (consultant)
R. Lebtahi déclare : AAA (consultant), Ipsen (consultant), Novartis (consul-
tant).
P. Hammel déclare : Ipsen (consultant), Pfizer (consult).
P. Ruszniewski déclare : AAA (consultant), Ipsen (consultant), Keocyt (consul-
tant), Novartis (consultant), Pfizer (consultant).
L. de Mestier déclare : AAA (consultant), Ipsen (consultant), Keocyt (consul-
tant, financement recherche), Novartis (consultant, financement de recherche),
Pfizer (consultant), SIRTex (consultant).
 Références
[1] de Mestier L, Lepage C, Baudin E, Coriat R, Courbon F, Couvelard A,
et al. Digestive Neuroendocrine Neoplasms (NEN): French Intergroup
clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
(SNFGE, GTE, RENATEN, TENPATH, FFCD, GERCOR, UNICAN-
CER, SFCD, SFED, SFRO, SFR). Dig Liver Dis 2020;52:473–92.
[2] Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, Bartsch DK, Capdevila J, Caplin
M, et al. ENETS consensus guidelines update for the management
of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and
non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrino-
logy 2016;103:153–71.
[3] Pavel M, O’Toole D, Costa F, Capdevila J, Gross D, Kianmanesh
R, et al. ENETS consensus guidelines update for the management
of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial Neu-
[4]
roendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site.
Neuroendocrinology 2016;103:172–85.
Walter T, Scoazec JY, Lepage C. Epidemiology of digestive neu-
roendocrine tumors with focus on French data. Hépato-Gastro
2013;20:160–6.
[5] Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, et al. Trends in the
incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroen-
docrine tumors in the United States. JAMA Oncol 2017;3:1335–42.
[6] Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Exploring the
rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis
of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes: neuroendo-
crine tumor epidemiology. Cancer 2015;121:589–97.
[7] de Mestier L, Deguelte-Lardière S, Brixi H, Kianmanesh R, Cadiot G.
[Digestive neuroendocrine tumors]. Rev Med Interne 2016;37:551–60.
[8] Leoncini E, Carioli G, La Vecchia C, Boccia S, Rindi G. Risk factors
for neuroendocrine neoplasms: a systematic review and meta-analysis.
Ann Oncol 2016;27:68–81.
[9] Scoazec JY, Couvelard A. Le Réseau Tenpath. Gastroenteropancreatic
neuroendocrine tumors: what must the pathologist know and do in
2014? Ann Pathol 2014;34:40–50.
[10] McHugh KE, Mukhopadhyay S, Doxtader EE, Lanigan C, Allende
DS. INSM1 is a highly specific marker of neuroendocrine differentia-
tion in primary neoplasms of the gastrointestinal tract, appendix, and
pancreas. Am J Clin Pathol 2020;153:811–20.
[11] WHO classification of tumours. Digestive system tumours. 5th ed.
IARC, Lyon; 2019.
[12] Heetfeld M, Chougnet CN, Olsen IH, Rinke A, Borbath I, Crespo
G, et al. Characteristics and treatment of patients with G3 gas-
troenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer
2015;22:657–64.
[13] Couvelard A, Deschamps L, Ravaud P, Baron G, Sauvanet A, Hentic
O, et al. Heterogeneity of tumor prognostic markers: a reproducibility
study applied to liver metastases of pancreatic endocrine tumors. Mod
Pathol 2009;22:273–81.
EMC - Hépatologie
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70
[14] Botling J, Lamarca A, Bajic D, Norlén O, Lönngren V, Kjaer J, et al.
High-grade progression confers poor survival in pancreatic neuroen-
docrine tumors. Neuroendocrinology 2020;110:891–8.
[15] Bierley J, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification
of malignant tumours. 8th ed Oxford, UK; Hoboken, NJ: Wiley-
Blackwell; 2017.
[16] Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Her-
der WW, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors:
a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch
2006;449:395–401.
[17] Jiao Y, Shi C, Edil BH, de Wilde RF, Klimstra DS, Maitra A, et al.
DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently alte-
red in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 2011;331:1199–203.
[18] Scarpa A, Chang DK, Nones K, Corbo V, Patch AM, Bailey P,
et al. Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours.
Nature 2017;543:65–71.
[19] Sadanandam A, Wullschleger S, Lyssiotis CA, Grötzinger C, Barbi
S, Bersani S, et al. A cross-species analysis in pancreatic neuroen-
docrine tumors reveals molecular subtypes with distinctive clinical,
metastatic, developmental, and metabolic characteristics. Cancer Dis-
cov 2015;5:1296–313.
[20] Di Domenico A, Pipinikas CP, Maire RS, Bräutigam K, Simillion
C, Dettmer MS, et al. Epigenetic landscape of pancreatic neuroen-
docrine tumours reveals distinct cells of origin and means of tumour
progression. Commun Biol 2020;3:740.
[21] Tang LH, Untch BR, Reidy DL, O’Reilly E, Dhall D, Jih L, et al. Well-
differentiated neuroendocrine tumors with a morphologically apparent
high-grade component: a pathway distinct from poorly differentiated
neuroendocrine carcinomas. Clin Cancer Res 2016;22:1011–7.
[22] Falconi M, Bartsch DK, Eriksson B, Klöppel G, Lopes JM, O’Connor
JM, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of
patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive
system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neu-
roendocrinology 2012;95:120–34.
[23] Basuroy R, Bouvier C, Ramage JK, Sissons M, Srirajaskanthan R.
Delays and routes to diagnosis of neuroendocrine tumours. BMC Can-
cer 2018;18:1122.
[24] Jensen RT, Cadiot G, Brandi ML, de Herder WW, Kaltsas G, Kom-
minoth P, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management
of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pan-
creatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology 2012;95:
98–119.
[25] de Mestier L, Hentic O, Cros J, Walter T, Roquin G, Brixi H, et al.
Metachronous hormonal syndromes in patients with pancreatic neu-
roendocrine tumors: a case-series study. Ann Intern Med 2015;162:682.
[26] Crona J, Norlén O, Antonodimitrakis P, Welin S, Stålberg P, Eriksson
B. Multiple and secondary hormone secretion in patients with metas-
tatic pancreatic neuroendocrine tumours. J Clin Endocrinol Metab
2016;101:445–52.
[27] Oberg K, Couvelard A, Delle Fave G, Gross D, Grossman A, Jen-
sen RT, et al. ENETS consensus guidelines for standard of care in
neuroendocrine tumours: biochemical markers. Neuroendocrinology
2017;105:201–11.
[28] Vezzosi D, Walter T, Laplanche A, Raoul JL, Dromain C, Ruszniewski
P, et al. Chromogranin A measurement in metastatic well-differentiated
gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma: screening for false
positives and a prospective follow-up study. Int J Biol Markers
2011;26:94–101.
[29] Lawrence B, Gustafsson BI, Kidd M, Pavel M, Svejda B, Modlin IM.
The clinical relevance of chromogranin a as a biomarker for gastroen-
teropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North
Am 2011;40:111–34.
[30] Ter-Minassian M, Chan JA, Hooshmand SM, Brais LK, Daskalova
A, Heafield R, et al. Clinical presentation, recurrence, and survival
in patients with neuroendocrine tumors: results from a prospective
institutional database. Endocr Relat Cancer 2013;20:187–96.
[31] Modlin IM, Bodei L, Kidd M. Neuroendocrine tumor biomarkers:
from monoanalytes to transcripts and algorithms. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2016;30:59–77.
[32] van Treijen MJ, van der Zee D, Heeres BC, Staal FCR, Vriens MR,
Saveur LJ, et al. Blood Molecular Genomic analysis predicts the
disease course of GEP NET patients: a validation study of the predictive
value of the NETest® . Neuroendocrinology 2020.
[33] Sundin A, Arnold R, Baudin E, Cwikla JB, Eriksson B, Fanti S, et al.
ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroen-
docrine tumors: radiological, nuclear medicine and hybrid imaging.
Neuroendocrinology 2017;105:212–44.
EMC - Hépatologie
[34] Ronot M, Cuccioli F, Dioguardi Burgio M, Vullierme MP, Hentic O,
Ruszniewski P, et al. Neuroendocrine liver metastases: Vascular pat-
terns on triple-phase MDCT are indicative of primary tumour location.
Eur J Radiol 2017;89:156–62.
[35] Lamarca A, Ronot M, Moalla S, Crona J, Opalinska M, Lopez Lopez
C, et al. Tumor growth rate as a validated early radiological biomarker
able to reflect treatment-induced changes in neuroendocrine tumors:
the GREPONET-2 Study. Clin Cancer Res 2019;25:6692–9.
[36] Dromain C, de Baere T, Lumbroso J, Caillet H, Laplanche A, Boige
V, et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a
prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, com-
puted tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol
2005;23:70–8.
[37] d’Assignies G, Fina P, Bruno O, Vullierme MP, Tubach F, Paradis
V, et al. High sensitivity of diffusion-weighted MR imaging for the
detection of liver metastases from neuroendocrine tumors: comparison
with T2-weighted and dynamic gadolinium-enhanced MR imaging.
Radiology 2013;268:390–9.
[38] Barbe C, Murat A, Dupas B, Ruszniewski P, Tabarin A, Vullierme MP,
et al. Magnetic resonance imaging versus endoscopic ultrasonography
for the detection of pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia
type 1. Dig Liver Dis 2012;44:228–34.
[39] Palazzo M, Napoléon B, Gincul R, Pioche M, Pujol B, Lefort C,
et al. Contrast harmonic EUS for the prediction of pancreatic neu-
roendocrine tumor aggressiveness (with videos). Gastrointest Endosc
2018;87:1481–8.
[40] Deroose CM, Hindié E, Kebebew E, Goichot B, Pacak K, Taïeb D, et al.
Molecular imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:
current status and future directions. J Nucl Med 2016;57:1949–56.
[41] Bahri H, Laurence L, Edeline J, Leghzali H, Devillers A, Raoul JL,
et al. High prognostic value of 18F-FDG PET for metastatic gastroen-
teropancreatic neuroendocrine tumors: a long-term evaluation. J Nucl
Med 2014;55:1786–90.
[42] de Mestier L, Armani M, Cros J, Hentic O, Rebours V, Cadiot G, et al.
Lesion-by-lesion correlation between uptake at FDG PET and the Ki67
proliferation index in resected pancreatic neuroendocrine tumors. Dig
Liver Dis 2019;51:1720–4.
[43] Perrier M, Hentic O, Walter T, Cao CD, Cadiot G, de Mestier L. Groupe
d’étude des Tumeurs Endocrines (GTE). Clinical usefulness of FDG-
PET for management of well-differentiated digestive neuroendocrine
tumors. Dig Liver Dis 2020;52:1521–4.
[44] Fraenkel M, Kim MK, Faggiano A, Valk GD. Epidemiology of
gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2012;26:691–703.
[45] Nuñez-Valdovinos B, Carmona-Bayonas A, Jimenez-Fonseca P, Cap-
devila J, Castaño-Pascual Á, Benavent M, et al. Neuroendocrine
tumor heterogeneity adds uncertainty to the World Health Organiza-
tion 2010 classification: real-world data from the spanish tumor registry
(RGETNE). The Oncologist 2018;23:422–32.
[46] Rindi G, Klersy C, Albarello L, Baudin E, Bianchi A, Buchler MW,
et al. Competitive testing of the WHO 2010 versus the WHO 2017
grading of pancreatic neuroendocrine neoplasms: data from a large
international cohort study. Neuroendocrinology 2018;107:375–86.
[47] Partelli S, Bartsch DK, Capdevila J, Chen J, Knigge U, Niederle B, et al.
ENETS consensus guidelines for standard of care in neuroendocrine
tumours: surgery for small intestinal and pancreatic neuroendocrine
tumours. Neuroendocrinology 2017;105:255–65.
[48] Woo S, Chung JW, Hur S, Joo SM, Kim HC, Jae HJ, et al. Liver
abscess after transarterial chemoembolization in patients with bilioen-
teric anastomosis: frequency and risk factors. Am J Roentgenol
2013;200:1370–7.
[49] Guarnieri G, de Mestier L, Landoni L, Partelli S, Gaujoux S, Andreasi
V, et al. Prognostic role of examined and positive lymph nodes after
distal pancreatectomy for non-functioning neuroendocrine neoplasms.
Neuroendocrinology 2020.
[50] Tamburrino D, Partelli S, Renzi C, Crippa S, Muffatti F, Perali C,
et al. Systematic review and meta-analysis on laparoscopic pancreatic
resections for neuroendocrine neoplasms (PNENs). Expert Rev Gas-
troenterol Hepatol 2017;11:65–73.
[51] Cherif R, Gaujoux S, Couvelard A, Dokmak S, Vuillerme MP,
Ruszniewski P, et al. Parenchyma-sparing resections for pancreatic
neuroendocrine tumors. J Gastrointest Surg 2012;16:2045–55.
[52] Jilesen AP, van Eijck CH, in’t Hof KH, van Dieren S, Gouma DJ,
van Dijkum EJ. Postoperative complications, in-hospital mortality
and 5-year survival after surgical resection for patients with a pan-
creatic neuroendocrine tumor: a systematic review. World J Surg
2016;40:729–48.
15
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement
[53] Gaujoux S, Partelli S, Maire F, D’Onofrio M, Larroque B, Tambur-
rino D, et al. Observational study of natural history of small sporadic
nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol
Metab 2013;98:4784–9.
[54] Regenet N, Carrere N, Boulanger G, de Calan L, Humeau M, Arnault
V, et al. Is the 2-cm size cutoff relevant for small nonfunctioning pan-
creatic neuroendocrine tumors: a French multicenter study. Surgery
2016;159:901–7.
[55] Sallinen VJ, Le Large TYS, Tieftrunk E, Galeev S, Kovalenko Z,
Haugvik SP, et al. Prognosis of sporadic resected small (≤2 cm) non-
functional pancreatic neuroendocrine tumors - a multi-institutional
study. HPB 2018;20:251–9.
[56] Rimbaş M, Horumbă M, Rizzatti G, Crinò SF, Gasbarrini A, Costa-
magna G, et al. Interventional endoscopic ultrasound for pancreatic
neuroendocrine neoplasms. Dig Endosc 2020;32:1031–41.
[57] Barthet M, Giovannini M, Lesavre N, Boustiere C, Napoleon B, Koch
S, et al. Endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation for
pancreatic neuroendocrine tumors and pancreatic cystic neoplasms:
a prospective multicenter study. Endoscopy 2019;51:836–42.
[58] Zappa M, Hentic O, Vullierme MP, Lagadec M, Ronot M, Ruszniewski
P, et al. Is visual radiological evaluation of liver tumour burden in
patients with neuroendocrine tumours reproducible? Endocr Connect
2017;6:33–8.
[59] Partelli S, Cirocchi R, Rancoita PM, Muffatti F, Andreasi V, Crippa S,
et al. A Systematic review and meta-analysis on the role of palliative
primary resection for pancreatic neuroendocrine neoplasm with liver
metastases. HPB 2018;20:197–203.
[60] Brighi N, Lamberti G, Maggio I, Manuzzi L, Ricci C, Casadei R, et al.
Biliary stone disease in patients receiving somatostatin analogs for
neuroendocrine neoplasms. A retrospective observational study. Dig
Liver Dis 2019;51:689–94.
[61] Frilling A, Modlin IM, Kidd M, Russell C, Breitenstein S, Salem R,
et al. Recommendations for management of patients with neuroendo-
crine liver metastases. Lancet Oncol 2014;15:e8–21.
[62] Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, Couvelard A, Lévy P, Vilgrain
V, et al. Two-step surgery for synchronous bilobar liver metastases
from digestive endocrine tumors: a safe approach for radical resection.
Ann Surg 2008;247:659–65.
[63] Fan ST, Le Treut YP, Mazzaferro V, Burroughs AK, Olausson M, Brei-
tenstein S, et al. Liver transplantation for neuroendocrine tumour liver
metastases. HPB 2015;17:23–8.
[64] Zappa M, Abdel-Rehim M, Hentic O, Vullierme MP, Ruszniewski
P, Vilgrain V. Liver-directed therapies in liver metastases from
neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Target Oncol
2012;7:107–16.
[65] de Mestier L, Zappa M, Hentic O, Vilgrain V, Ruszniewski P. Liver
transarterial embolizations in metastatic neuroendocrine tumors. Rev
Endocr Metab Disord 2017;18:459–71.
[66] Ruutiainen AT, Soulen MC, Tuite CM, Clark TW, Mondschein JI,
Stavropoulos SW, et al. Chemoembolization and bland embolization
of neuroendocrine tumor metastases to the liver. J Vasc Interv Radiol
2007;18:847–55.
[67] Gupta S, Johnson MM, Murthy R, Ahrar K, Wallace MJ, Madoff
DC, et al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for
the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors:
variables affecting response rates and survival. Cancer 2005;104:
1590–602.
[68] Marrache F, Vullierme MP, Roy C, El Assoued Y, Couvelard A,
O’Toole D, et al. Arterial phase enhancement and body mass index
are predictors of response to chemoembolisation for liver metastases
of endocrine tumours. Br J Cancer 2007;96:49–55.
[69] Devcic Z, Rosenberg J, Braat AJ, Techasith T, Banerjee A, Sze DY,
et al. The efficacy of hepatic 90Y resin radioembolization for metas-
tatic neuroendocrine tumors: a meta-analysis. J Nucl Med 2014;55:
1404–10.
[70] Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, Phan AT, Raderer M, Sedláčková
E, et al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal
neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study.
Endocr Relat Cancer 2016;23:191–9.
[71] Caplin ME, Pavel M, Cwikła JB, Phan AT, Raderer M, Sedláčková E,
et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.
N Engl J Med 2014;371:224–33.
[72] Pavel M, Ćwikła JB, Lombard-Bohas C, Borbath I, Shah T, Pape UF,
et al. Efficacy and safety of lanreotide autogel (LAN) 120 mg every
14 days in progressive pancreatic or midgut neuroendocrine tumours
(NETs): CLARINET FORTE study results. Ann Oncol 2020;31:
S773.
16
[73] Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D.
Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin
in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med
1992;326:519–23.
[74] Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin alone compared
with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-
cell carcinoma. N Engl J Med 1980;303:1189–94.
[75] Clewemar Antonodimitrakis P, Sundin A, Wassberg C, Granberg D,
Skogseid B, Eriksson B. Streptozocin and 5-Fluorouracil for the treat-
ment of pancreatic neuroendocrine tumors: efficacy, prognostic factors
and toxicity. Neuroendocrinology 2016;103:345–53.
[76] Dilz LM, Denecke T, Steffen IG, Prasad V, von Weikersthal LF, Pape
UF, et al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with
durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine
tumours. Eur J Cancer 2015;51:1253–62.
[77] de Mestier L, Couvelard A, Blazevic A, Hentic O, de Herder WW,
Rebours V, et al. Critical appraisal of MGMT in digestive NET treated
with alkylating agents. Endocr Relat Cancer 2020;27:R391–405.
[78] Koumarianou A, Kaltsas G, Kulke MH, Oberg K, Strosberg JR,
Spada F, et al. Temozolomide in advanced neuroendocrine neo-
plasms: pharmacological and clinical aspects. Neuroendocrinology
2015;101:274–88.
[79] de Mestier L, Walter T, Evrard C, de Boissieu P, Hentic O, Cros J, et al.
Temozolomide alone or combined with Capecitabine for the treatment
of advanced pancreatic neuroendocrine tumor. Neuroendocrinology
2020;110:83–91.
[80] Kunz PL, Catalano PJ, Nimeiri H. A randomized study of temozo-
lomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced
pancreatic neuroendocrine tumors: a trial of the ECOG-ACRIN Cancer
Research Group (E2211). J Clin Oncol 2018;36 (abstract 4004).
[81] de Mestier L, Walter T, Brixi H, Evrard C, Legoux JL, de
Boissieu P, et al. Comparison of Temozolomide-Capecitabine to 5-
Fluorouracile-Dacarbazine in 247 patients with advanced digestive
neuroendocrine tumors using propensity score analyses. Neuroendo-
crinology 2019;108:343–53.
[82] Cros J, Hentic O, Rebours V, Zappa M, Gille N, Theou-Anton
N, et al. MGMT expression predicts response to temozolomide in
pancreatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2016;23:
625–33.
[83] Qi Z, Tan H. Association between MGMT status and response to alky-
lating agents in patients with neuroendocrine neoplasms: a systematic
review and meta-analysis. Biosci Rep 2020.
[84] Spada F, Antonuzzo L, Marconcini R, Radice D, Antonuzzo A, Ricci
S, et al. Oxaliplatin-Based chemotherapy in advanced neuroendocrine
tumors: clinical outcomes and preliminary correlation with biological
factors. Neuroendocrinology 2016;103:806–14.
[85] Merola E, Dal Buono A, Denecke T, Arsenic R, Pape UF, Jann
H, et al. Efficacy and toxicity of 5-Fluorouracil-Oxaliplatin in gas-
troenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Pancreas 2020;49:
912–7.
[86] Dussol AS, Joly MO, Vercherat C, Forestier J, Hervieu V, Scoazec JY,
et al. Gemcitabine and oxaliplatin or alkylating agents for neuroendo-
crine tumors: comparison of efficacy and search for predictive factors
guiding treatment choice: GEMOX or alkylating agents for NETs?
Cancer 2015;121:3428–34.
[87] Ducreux M, Dahan L, Smith D, O’Toole D, Lepère C, Dromain C, et al.
Bevacizumab combined with 5-FU/streptozocin in patients with pro-
gressive metastatic well-differentiated pancreatic endocrine tumours
(BETTER trial) - a phase II non-randomised trial. Eur J Cancer
2014;50:3098–106.
[88] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas
C, et al. Sunitinib Malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine
tumors. N Engl J Med 2011;364:501–13.
[89] Hentic O, de Mestier L. Évérolimus et sunitinib dans le traitement des
tumeurs neuroendocrines digestives : utilisation en pratique. Hépato
Gastro 2017;24:22–38.
[90] Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al.
Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J
Med 2011;364:514–23.
[91] Pavel M, Valle JW, Eriksson B, Rinke A, Caplin M, Chen J, et al.
ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroen-
docrine neoplasms: systemic therapy - biotherapy and novel targeted
agents. Neuroendocrinology 2017;105:266–80.
[92] de Mestier L, Dromain C, d’Assignies G, Scoazec JY, Lassau N, Leb-
tahi R, et al. Evaluating digestive neuroendocrine tumor progression
and therapeutic responses in the era of targeted therapies: state of the
art. Endocr Relat Cancer 2014;21:R105–20.
EMC - Hépatologie
 Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement  7-107-A-70

[93] Solis-Hernandez MP, Fernandez del Valle A, Carmona-Bayonas A,
Garcia-Carbonero R, Custodio A, Benavent M, et al. Evaluating radio-
logical response in pancreatic neuroendocrine tumours treated with
sunitinib: comparison of Choi versus RECIST criteria (CRIPNET
GETNE1504 study). Br J Cancer 2019;121:537–44.
[94] Lamarca A, Barriuso J, Kulke M, Borbath I, Lenz HJ, Raoul JL,
et al. Determination of an optimal response cut-off able to predict
progression-free survival in patients with well-differentiated advan-
ced pancreatic neuroendocrine tumours treated with sunitinib: an
alternative to the current RECIST-defined response. Br J Cancer
2018;118:181–8.
[95] Xu J, Shen L, Bai C, Wang W, Li J, Yu X, et al. Surufatinib in
advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomi-
sed, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol
2020;21:1489–99.
[96] Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J, Chasen B, et al.
Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N
Engl J Med 2017;376:125–35.
[97] Brabander T, van der Zwan WA, Teunissen JJ, Kam BLR, Feel-
ders RA, de Herder WW, et al. Long-term efficacy, survival, and
safety of [177Lu-DOTA0, Tyr3]octreotate in patients with gastroen-
teropancreatic and bronchial neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res
2017;23:4617–24.
[98] Hicks RJ, Kwekkeboom DJ, Krenning E, Bodei L, Grozinsky-Glasberg
S, Arnold R, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of
care in neuroendocrine neoplasia: peptide receptor radionuclide the-
rapy with radiolabeled somatostatin analogues. Neuroendocrinology
2017;105:295–309.
[99] Sorbye H, Welin S, Langer SW, Vestermark LW, Holt N, Osterlund
P, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in
305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma
(WHO G3): The NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013;24:152–60.
[100] Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E, Raymond E, Wiedenmann
B, Niederle B, et al. ENETS consensus guidelines for high-grade
gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and neuroendocrine
carcinomas. Neuroendocrinology 2016;103:186–94.
[101] Lacombe C, De Rycke O, Chen R, Colnot N, Hentic O, Cazes A,
et al. Can the efficacy of etoposide-platinum chemotherapy be predic-
ted by p53/prb status in grade 3 neuroendocrine neoplasms G3 (NEN)?
Neuroendocrinology 2020;110. VII, abstract H18.
[102] Walter T, Tougeron D, Baudin E, Le Malicot K, Lecomte T, Malka
D, et al. Poorly differentiated gastro-entero-pancreatic neuroendocrine
carcinomas: are they really heterogeneous? Insights from the FFCD-
GTE national cohort. Eur J Cancer 2017;79:158–65.
[103] Collot T, Fumet JD, Klopfenstein Q, Vincent J, Bengrine L, Ghirin-
ghelli F. Bevacizumab-based chemotherapy for poorly-differentiated
neuroendocrine tumors. Anticancer Res 2018;38:5963–8.
[104] Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR,
et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia Type
1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990–3011.
[105] Triponez F, Sadowski SM, Pattou F, Cardot-Bauters C, Mirallié E, Le
Bras M, et al. Long-term follow-up of MEN1 patients who do not have
initial surgery for small ≤2 cm nonfunctioning pancreatic neuroen-
docrine tumors, an AFCE and GTE Study: Association francophone
de chirurgie endocrinienne & groupe d’etude des tumeurs endocrines.
Ann Surg 2018;268:158–64.
[106] Antwi K, Nicolas G, Fani M, Heye T, Pattou F, Grossman A, et al. 68Ga-
Exendin-4 PET/CT detects insulinomas in patients with endogenous
hyperinsulinemic hypoglycemia in MEN-1. J Clin Endocrinol Metab
2019;104:5843–52.
[107] Leroy-Freschini B, Amodru V, Addeo P, Sebag F, Vix M, Brunaud L,
et al. Early 18F-FDOPA PET/CT imaging after carbidopa premedica-
tion as a valuable diagnostic option in patients with insulinoma. Eur J
Nucl Med Mol Imaging 2019;46:686–95.

S. Dermine.
Service de gastroentérologie et pancréatologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
J. Cros.
Centre de recherche sur l’inflammation, Université de Paris, Inserm UMR1149, Paris, France.
Service de pathologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpitaux Beaujon/Bichat, AP–HP, 100,
boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy/Paris, France.
O. Hentic.
Service de gastroentérologie et pancréatologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
A. Sauvanet.
Service de chirurgie hépato-bilio-pancréatique, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
V. Rebours.
Service de gastroentérologie et pancréatologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
Centre de recherche sur l’inflammation, Université de Paris, Inserm UMR1149, Paris, France.
M.-P. Vullierme.
M. Ronot.
Service de radiologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard
du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
R. Lebtahi.
Service de médecine nucléaire, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100,
boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
P. Hammel.
Service d’oncologie digestive, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100,
boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
S. Dokmak.
Service de chirurgie hépato-bilio-pancréatique, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
P. Lévy.
Service de gastroentérologie et pancréatologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
A. Couvelard.
Centre de recherche sur l’inflammation, Université de Paris, Inserm UMR1149, Paris, France.
Service de pathologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpitaux Beaujon/Bichat, AP–HP, 100,
boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy/Paris, France.

EMC - Hépatologie 17
7-107-A-70  Néoplasies neuroendocrines du pancréas : diagnostic, pronostic et traitement

P. Ruszniewski.
L. de Mestier (louis.demestier@aphp.fr).
Service de gastroentérologie et pancréatologie, Université de Paris, European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Centre of Excellence, Hôpital Beaujon,
AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
Centre de recherche sur l’inflammation, Université de Paris, Inserm UMR1149, Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Dermine S, Cros J, Hentic O, Sauvanet A, Rebours V, Vullierme MP, et al. Néoplasies neuroendocrines du
pancréas : diagnostic, pronostic et traitement. EMC - Hépatologie 2020;0(0):1-18 [Article 7-107-A-70].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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