NEOPLASIES

ENDOCRINIENNES
MULTIPLES (NEM)
Dr BALEMAKEN Ingrid Suzy
DES Médecine interne 2e année
CHU de Treichville
Sous la supervision du Pr OUATTARA BOURAÏMA

Année académique: 2021-2022

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 OBJECTIFS

■ Connaître les différentes types de NEM

■ Savoir poser le diagnostic d’une NEM

■ Avoir une connaissance sur les moyens thérapeutiques et de suivi des NEM

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 PLAN

Introduction

I- Généralités

II- Signes

III- Diagnostic

IV- Traitement

Conclusion
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 INTRODUCTION
■ Néoplasies endocriniennes multiples

- Groupe de syndromes héréditaires, monogéniques, à transmission autosomique dominante

- Caractérisé par le développement de tumeurs et hyperplasies dans plusieurs organes endocriniens

■ Intérêt

- Diagnostique: difficulté de poser le diagnostic positif

- Thérapeutique: traitement non codifié

- Pronostique: pas de réel consensus quant au suivi des patients

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 I- Généralités

I-1- Historique
■ Début 1900: 1ère description par ERDHEIM

■ Fin 1960: NEM 2 distinguée de NEM 1

■ 1988: LARSSON et al. identifient la région responsable de la NEM 1 au niveau 11q13

■ 2006: PELLEGATA et al. rapportent le 1er cas de NEMX

■ 2008: NEMX est officiellement introduit sous le nom de syndrome NEM4 au cours de la
conférence internationale des NEM

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 I- Généralités
I-2 Classification

■ NEM1 ou syndrome de Wermer: le plus fréquent; triade tumeurs des parathyroïdes-tumeurs

entéro-pancréatiques-tumeurs de l’antéhypophyse

■ NEM2A ou syndrome de Sipple: tumeur des parathyroïdes-tumeur médullaire de la thyroïde-

phéochromocytome;

■ NEM2B ou NEM3 ou syndrome de Gorlin: tumeur médullaire de la thyroïde-

phéochromocytome; anomalies extra-endocriniennes

■ NEM4: autrefois associé à la NEM1, mais aujourd’hui individualisé car la substratum génétique est
différent
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 I- Généralités

I-3- Physiopathologie

I-3-1- Physiopathologie de la NEM1

■ Mutation inactivatrice d’un gène suppresseur de tumeurs appelé « Ménine » (MEN1), situé
sur le Chromosome 11q13

■ Le gène Ménine code pour une protéine également appelée ménine qui a 610 acides aminés
dont 4 fonctions parmi les nombreuses autres encore incomprises totalement ont pu être
identifiées: régulation de la transcription, stabilité du génomes, régulation de la division
cellulaire et régulation épigénétique

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 I- Généralités
I-3-2- Physiopathologie de la NEM2

■ Mutation activatrice sur le pro oncogène RET (REarranged during Transfection)

situé sur le chromosome 10q11

■ Le gène RET code pour une protéine appelée RET

■ Protéine membranaire à 3 domaines (intra-/extra-/ et transmembranaire), à activité

tyrosine kinase, avec pour rôle la régulation de la différenciation, la prolifération, la
migration et la survie des cellules

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 I- Généralités
I-3-2- Physiopathologie de la NEM2

■ La protéine RET est composée d’une série de résidus cystéines successifs au niveau
desquels la plupart des mutations surviennent; différentes mutations pour les NEM2A et
NEM2B

■ NEM2A: mutation des régions extracellulaire et transmembranaire avec perte d’un résidu
cystéine; codon 634 est le plus touché avec substitution d’une arginine à la cystéine
(C634R)

■ NEM2B: mutation de la région intra-cellulaire; codon 918 est le plus touché avec
substitution de d’une thréonine à une méthionine (M918T)

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 I- Généralités
I-3-3- Physiopathologie de la NEM4

■ Mutation du gène CDKN1B similaire à celle du gène Ménine

■ Situé sur le chromosome 12p13 codant pour la protéine 27 qui régule le

cycle cellulaire

■ Existence d’interaction bilatérales entre CDK1NB et Ménine

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 II- Signes

II- 1- TDD: NEM de type 1 du sujet adulte

II-1-1- CDD

■ De découverte fortuite au cours d’un bilan de routine (hypercalcémie), de

complication (colique néphrétique)

■ Antécédents: NEM (famille)

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 II- Signes
II-1-2- Signes cliniques des NEM de type 1 du sujet adulte

■ Atteinte des parathyroïdes

- 1ère à apparaître, plus fréquente (90%), asymptomatique en général, seuls 20 à 30 % des patients
auront des signes cliniques d’hypercalcémie chronique, notamment une lithiase rénale

- Hyperparathyroïdie primaire par hyperplasie de toutes les glandes parathyroïdes

- Évolution naturelle lente avec complication lithiase rénale (50-60%)

- NB: seuls 1-3% des HPT sont dus à la NEM1 le reste étant sporadique

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 II- Signes
II-1-2- Signes cliniques des NEM de type 1 du sujet adulte

■ Tumeurs endocrines duodeno-pancréatiques

- 2e atteinte la plus fréquente, touchent environ 50% des patients

- Gastrinome: plus fréquent, responsable du syndrome de Zollinger-Ellison; il est multiple, petit,

multifocal et situé sur le duodénum. ¼ sont dus à la NEM1 (douleurs ulcéreuses, hématémèse)

- Insulinome: 2e la plus fréquente, touche les patients avant 40 ans, métastases dans 50% des cas,
hypoglycémies à jeun

- Autres: glucagonome, VIPome, tumeurs non fonctionnelles

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 II- Signes

II-1-2- Signes cliniques des NEM de type 1 du sujet adulte

■ Tumeurs de l’antéhypophyse

- Touchent le 1/3 des patients

- Signes tumoraux: céphalées, hémi-anopsie bi-temporale…

- Prolactinome: 3e tumeur la plus fréquemment retrouvée dans la NEM1

- Adénomes: à GH, à FSH/LH, à ACTH, à TSH; comme les adénomes

sporadiques, ils sont rarement malins, mais ils sont très volumineux et
polyclonaux
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 II- Signes
II-1-2- Signes cliniques des NEM de type 1 du sujet adulte

■ Tumeurs corticosurrénales

- Fréquence: 20 à 40%;

- Hyperplasie nodulaire ou non dans 40% des cas, tumeur >1cm dans 60% des cas
dont des corticosurrénalomes (13%) ; atteinte uni ou bilatérales

- Lésions non fonctionnelles; seulement 10% des patients présentent un syndrome

fonctionnel de cushing ou un hyperaldostéronisme primaire

- Intérêt d’une imagerie surrénalienne annuelle chez les patients NEM1

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 II- Signes
II-1-2- Signes cliniques des NEM de type 1 du sujet adulte

■ Tumeurs neuroendocrines thymiques et bronchiques

- Le syndrome douloureux thoracique est le la signe le plus fréquent

- Les tumeurs bronchiques touchent plus les femmes et sont de meilleur pronostic
contrairement à celles thymiques qui touchent les hommes et sont malignes avec
mauvais pronostic

■ Atteintes cutanées

- Lipomes sous cutanés ou viscéraux, angiofibromes (lèvre supérieure), collagénomes

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 II- Signes
II-1-3- Signes paracliniques des NEM de type 1 du sujet adulte

■ HPT1: Calcémie totale/ionisée↑ et phosphorémie ↓, calciurie, PTH↑

■ TEDP: gastrinémie basale et sous sécrétine, Mesure de la glycémie couplée à celle de

l’insulinémie, peptide C, le dosage de glucagon et polypeptide pancréatique et de la
chromogranine A

■ Tumeurs de l’antéhypophyse: Dosage de la prolactine, de l’IGF 1, dosage des sous unités

alfa (marqueurs adénomes non fonctionnels), de la LH, la FSH, la testostérone, de la TSH
et des hormones thyroïdiennes

■ Tumeurs corticosurrénales: Dosage de la kaliémie et du cortisol libre urinaire de 24h,

dosage de l’ACTH
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 II- Signes
II-1-3- Signes paracliniques des NEM de type 1 du sujet adulte
■ HPT1: scintigraphie, échographie cervicale

■ TDM thoracique: recherche tumeurs thymiques, parathyroïde ectopique

■ TEDP: échographie transpariétale, TDM en coupes fines, écho endoscopie, FOGD

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 II- Signes
II-2- Formes cliniques

II-2-1- Selon le génotype

II-2-1-1- NEM 2

■ Carcinome médullaire de la thyroïde (90%)

- 1ère manifestation, dont 25% de tous les CMT; hyperplasie diffuse, multifocale et bilatérale des
cellules C → micro carcinome → CMT macroscopique

- Nodule thyroïdien avec euthyroïdie et ADP satellites; flush et diarrhée motrice rares (calcitonémie↑)

- Métastases: ganglions récurrentiels (50-80%) puis jugulo-carotidiennes homolatérales (50-75%)

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 II- Signes
II-2- Formes cliniques

II-2-1-1- NEM 2

■ Phéochromocytome (50%)

- Siège médullo-surrénalien, bilatéral et rarement malin; le stade d’hyperplasie précède celui d’adénome;
Dépistage systématique devant tout CMT

- Hypertension paroxystique, tachycardie et céphalées, sueurs et hypotension orthostatique.

■ Hyperparathyroïdie (25%) moins agressive que dans les NEM1 répond mieux au traitement

■ Le traitement de la NEM2 est chirurgical (thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire,

surrénalectomie, parathyroïdectomie sélective), alpha-bloquants comme traitement symptomatique
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 II- Signes
II-2- Formes cliniques

II-2-1-2- NEM 4

■ Hyperparathyroïdie primaire (80%):

- Ressemble plus aux cas sporadiques qu’aux NEM1

- Âge de survenue plus tardif avec une préférence pour les femmes

■ Tumeurs antéhypophysaires et entéro-pancréatiques

- Moins agressives que dans les NEM1

- Aucun cas d’insulinome, VIPome, glucagonome ou de tumeur non sécrétante maligne décrit

NB: La NEM 4 aurait la particularité d’être impliquée dans l’insuffisance ovarienne primitive 21
 II- Signes
II-2- Formes cliniques

II-2-2- Selon le phénotype

II-2-2-1- NEM2A (60%)

■ CMT (100%), phéochromocytome (>50%) et une HPT1 (5-20%)

■ 3 sous types fonction des associations: NEM2A1 (CMT+HPT1+PHEO), NEM2A2

(CMT+PHEO), NEM2A3 (CMT+HPT)

■ Le lichen amyloïde est rarement associé a la NEM2A et survient de façon précoce dans
quelques familles; l’association à la maladie de Hirschsprung est exceptionnelle

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 II- Signes
II-2- Formes cliniques

II-2-2-2- NEM2B (5%)

■ CMT (100 %), phéochromocytome (50 %), une ganglioneuromatose et une

dysmorphie de type Marfan.

■ Ganglioneuromatose: signe caractéristique sémiologique de la maladie; touche le tractus

digestif dans son ensemble, plus visible au niveau des lèvres, de la langue, des paupières et du
tissu conjonctival.

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 II- Signes
II-2- Formes cliniques

II-2-2-3- CMT familial ou FMTC (35%)

■ Diagnostic d'exclusion des autres formes de NEM2.

■ Son diagnostic repose sur une longue période de surveillance dans une famille où les CMT
ne se sont jamais accompagnés d'une des autres manifestations typiques des NEM2.

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 II- Signes

Tableau récapitulatif des NEM

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 III- Diagnostic

III-1- Diagnostic positif (critères de Thakker)

■ Critère clinique: ≥ 2 tumeurs évoquant une NEM1

■ Critère familial: une atteinte évoquant une NEM1 chez un patient dont
apparenté du 1er degré atteint de NEM1 clinique

■ Critère génétique: variant pathogène MEN1 connu

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 III- Diagnostic
III-1- Diagnostic positif (critères de Thakker)
■ Quand proposer un dépistage génétique?

- Critère clinique: ≥ 2 tumeurs évoquant une NEM1

- Critère familial: apparenté du 1er degré atteint de NEM1 symptomatique ou non > 5 ans

■ Pourquoi un dépistage génétique?

- Confirmation du diagnostic clinique de NEM1

- Identification au sein d’une famille les apparentés devant faire l’objet d’une surveillanc
adaptée afin de proposer un traitement précoce

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 III- Diagnostic
Arbre décisionnel de la stratégie de décision de l’analyse moléculaire du gène MEN1
devant un patient présentant une atteinte endocrine évocatrice

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 III- Diagnostic
III-1- Diagnostic positif (critères de Thakker)

■ Quand y penser devant une atteinte unique?

TNE duodeno-pancréatiques avec pour

HPT1 avec pour critères:
- Dic < 40ans
- Atteinte multiple
- Hyperplasie parathyroïdienne
- Récidive d’HPT1 opérée
Adénome hypophysaire
critères:
- Gastrinome /SZE qu’importe l’âge sécrétant ou non avec pour
critères:
- TNE pancréatique multiple qu’importe
- Macro adénome < 30 ans
l’âge - Micro adénome < 18 ans
- TNE duodenopancréatiques < 50 ans

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 III- Diagnostic
III-2- Diagnostic différentiel
■ Se fait essentiellement avec les autres types de NEM (Cf formes cliniques)

■ Fonction du type de tumeurs

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 IV- Traitement
IV-1- But

■ Éradiquer les tumeurs

■ Prévenir les récidives

■ Dépister les cas à risque

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 IV- Traitement
IV-2- Moyens
■ Chirurgicaux

- Parathyroïdectomie subtotale, thymectomie, duodeno-pancréatectomie céphalique

■ Médicamenteux

- IPP, analogues de la somatostatine, radiothérapie, diazoxide

- Agonistes dopaminergiques

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 IV- Traitement
IV-3- Indications
■ Hyperparathyroïdie

- Parathyroïdectomie avec thymectomie de principe avec taux de récidive > 50% après 8
ans de suivi

- Si chirurgie itérative, analogues de la somatostatine ou cinacalcet

■ Gastrinome et syndrome de Zollinger-Ellison

- Inhibiteurs de la pompe à protons

- Duodénotomie avec exérèse des gastrinomes intraduodénaux si taille > 2cm

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 IV- Traitement
IV-3- Indications

■ Insulinome
- Pancréatectomie gauche ou corporéocaudale avec énucléation de la tête

- Analogues de la somatostatine, diazoxide (5 à 10 mg/kg/jour), perfusion de glucosé

- Le type sécrétoire peut changer dans le temps, avec apparition d’une sécrétion tumorale de
gastrine ou de vasoactive intestinal peptide

■ Tumeurs antéhypophysaires

- Prolactinomes: agonistes dopaminergiques

- Autres lignées: Chirurgie transphénoidale 34

 IV- Traitement
IV-3- Indications
■ Tumeurs surrénaliennes

- Surrénalectomie si hypersécrétion hormonale ou tumeur > 4-6 cm ou augmentant de volume

■ Tumeurs endocrines thymiques et bronchiques

- Traitement chirurgical complété d’une chimiothérapie voir d’une radiothérapie fonction du type
histologique

- Somatostatine si présence de signes endocriniens d’hypersécrétion; intérêt d’un traitement par

interféron en cours d’évaluation

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 IV- Traitement
IV-4- Surveillance

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Conclusion

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