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La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907

Mise au point

La mucoviscidose en 2008
Cystic fibrosis in 2008
I. Durieu , R. Nove Josserand
Service de mdecine interne, service adulte du centre de rfrence national de lyon,
centre de ressource et de comptences de la mucoviscidose, centre hospitalier Lyon-Sud,
69495 Pierre-Bnite cedex, France
Disponible sur Internet le 4 mars 2008

Rsum
Propos. Prsenter les donnes pidmiologiques, physiopathologiques, cliniques et thrapeutiques actuelles de la mucoviscidose, maladie rare
qui a bnfici au cours des dernires annes, dune modification importante dans lorganisation des soins, dune amlioration de lesprance de
vie et dune meilleure comprhension des mcanismes physiopathologiques en cause. Dcrire les perspectives thrapeutiques venir pour une
maladie dont le traitement reste actuellement purement symptomatique.
Actualits et points forts. Lesprance de vie des patients atteints de mucoviscidose a considrablement progress au cours des dernires
annes. Elle dpasse 40 ans pour les enfants ns aujourdhui. La proportion de patients adultes augmente ainsi rgulirement ; elle est denviron
40 % des 5000 malades actuellement recenss en France au sein de lObservatoire national de la mucoviscidose. La morbimortalit de la maladie
reste essentiellement lie latteinte respiratoire. La forme classique associe des manifestations rhinosinusiennes et bronchiques, une insuffisance
pancratique exocrine et une hpatopathie frquente. Lvolution lge adulte se fait progressivement vers linsuffisance respiratoire chronique,
lapparition frquente dun diabte et dune ostoporose. Le dpistage nonatal systmatique est gnralis en France depuis 2002. Il permet
dviter les retards diagnostiques trs dltres au pronostic. Il existe des formes rvlation tardive, monosymptomatiques, de meilleur pronostic
et quil faut savoir voquer chez un adulte mme en labsence de symptomatologie durant lenfance ; il sagit des rhinosinusites ou de dilatation des
bronches isoles, de laspergillose bronchopulmonaire allergique, de la strilit masculine par azoospermie excrtoire, de pancratites rcidivantes,
ou de certaines formes de cholangite.
Perspectives et projets. La prise en charge thrapeutique de cette maladie au sein des centres de rfrence et de comptences reste base sur des
traitements symptomatiques trs lourds vise respiratoire et nutritionnelle. Outre la thrapie gnique, les perspectives thrapeutiques nouvelles
sont bases sur la modulation pharmacologique de la fonction protique.
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Abstract
Purpose. To describe the epidemiological, physiopathological, clinical and therapeutic knowledge concerning cystic fibrosis (CF). Important
modifications in the health organization of the care concerning this orphan disease have been implemented in France. The life expectancy has
dramatically increased, as well as the knowledge concerning the pathological structure and function of the CFTR gene and protein. This will lead
to the development of emerging drug treatments for this lethal disease.
Current knowledge and key points. The life expectancy is predicted to exceed 40 years for children born in the 2000s. As a result, there has
been a tremendous growth of the adult population that reached 40% of the overall approximately 5000 patients included in the CF French registry
(Observatoire National de la Mucoviscidose). Lung disease remains the primary cause of morbidity and mortality. The characteristic phenotypic
presentation associates bronchial and rhinosinusal symptoms, pancreatic insufficiency and liver disease. Bronchial damage leads to progressive
chronic respiratory insufficiency. Diabetes mellitus and osteoporosis frequently appears in adulthood. Neonatal screening has been implemented
in France since 2002. It will prevent delayed diagnosis and its deleterious consequences. Some atypical cases of CF presenting only with one or
two organ system involvement can be diagnosed in adulthood. Isolated chronic rhinosinusitis, bronchiectasis, congenital bilateral absence of vas
deferens, recurrent pancreatitis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, and some case of cholangitis may so revealed late form of cystic fibrosis.

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : isabelle.durieu@chu-lyon.fr (I. Durieu).

0248-8663/$ see front matter 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.revmed.2007.12.020

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Future prospects and projects. The health care is organized in cystic fibrosis centres. Despite gene discovery, treatment still remains symptomatic,
based on intensive pulmonary and nutritional treatments. Challenges for new treatments are to correct the basic defect, either by gene therapy or
by pharmacological modulation of the abnormal physiological processes.
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Mucoviscidose ; Maladie rare ; Insuffisance respiratoire chronique ; Rvlation tardive ; Centre de rfrence
Keywords: Cystic fibrosis; Orphan disease; Chronic respiratory insufficiency; Late onset disease; Reference centre

1. Introduction
La mucoviscidose reste la plus frquente des maladies gntiques mortelles dans les populations blanches. Elle touche
environ 5500 malades en France. Lamlioration de la prise en
charge de la maladie sest accompagne dune augmentation
trs importante de lesprance de vie : celle-ci tait de moins
dun an dans les annes 1950 et dpasse 40 ans pour les enfants
ns aujourdhui [1]. La proportion de patients adultes augmente
ainsi rgulirement atteignant presque 40 %. La dilatation des
bronches progressive reste la premire cause de morbimortalit pour environ 90 % des patients [13]. Elle relve alors de
la transplantation pulmonaire, dont les rsultats samliorent
rgulirement [4].
En France, la prise en charge de la maladie a bnfici dune
organisation de soins structure depuis 2001, date de la mise
en place des centres de ressources et de comptences (CRCM)
avant la gnralisation du dpistage nonatal systmatique de la
maladie au niveau national en 2002. Des rseaux de soins autour
des CRCM se sont ensuite largement mis en place.
Malgr les importants progrs dans la comprhension de la
physiopathologie de la maladie depuis lidentification du gne
en 1989 [5] et la comprhension de la structure et des fonctions
de la protine CFTR [57], lessentiel des progrs obtenus sur
le pronostic de la maladie est li lintensification de la prise
en charge, en terme de surveillance systmatique, de stratgies
de traitement vise respiratoire et nutritionnelle, de dpistage
systmatique des complications, prise en charge largement base
sur les donnes de la confrence de consensus nationale de 2002
[8].
Cette maladie reste aujourdhui incurable et les traitements
sont encore purement symptomatiques. Les perspectives thrapeutiques nouvelles visant corriger le dfaut fondamental,
outre la thrapie gnique, sorientent aujourdhui vers la restauration de la fonction protique [8,9].
2. Actualits et points forts
2.1. Physiopathologie de la mucoviscidose
La mucoviscidose est une maladie autosomique rcessive lie
la mutation dun gne localis sur le bras long du chromosome 7 et codant pour la protine cystic brosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) [57]. Depuis 1989, date de
lidentification du gne et de la principale mutation dite mutation
delta F508 (F508), plus de 1500 mutations ont t identifies,
parfois dans une seule famille [10]. Cependant la trentaine de
mutations couramment recherches en routine couvre environ

85 90 % des allles muts chez les patients. En France, environ la moiti des malades sont homozygotes pour la mutation
delta F508 et les deux tiers ont une htrozygotie composite
incluant la mutation delta F508. CFTR est une protine membranaire ATP-dpendante situe au ple apical de lensemble
des cellules pithliales de lorganisme (voies ariennes, pithlium intestinal, pancras exocrine, voies biliaires, tractus
gnital, glandes sudorales). Ses fonctions sont multiples et probablement incompltement connues [11]. La plus importante
est le rle de rgulation des changes hydrolectrolytiques travers la membrane pithliale. CFTR est effectivement un canal
chlore. Elle est galement rgulatrice dautres canaux ioniques
comme ENaC ; leau suivant les mouvements de chlore et de
sel, lquilibre de ces changes dtermine le degr dhydratation
de la surface des pithlium. Les autres fonctions sont la rgulation du pH des organelles intracellulaires, la stimulation de
lendocytose et de lexocytose, la rgulation de la scrtion de
glycoprotines et de mucines, le transport de lATP et du glutathion, la rgulation de la production de certaines cytokines proet anti-inflammatoires [11].
En fonction des consquences des mutations du gne CFTR
sur la structure et la fonction de la protine CFTR, un regroupement par classe a t propos [12] : le groupe 1 correspond aux
mutations responsables dabsence de production protique ; les
mutations du groupe 2 (auquel appartient la mutation F508)
sont lorigine dun dfaut de transfert intracellulaire avec
dgradation prmature de la protine dans le cytoplasme et une
absence dexpression la membrane ; les mutations des groupes
3 et 4 sont responsables dune protine prsente la membrane
mais non fonctionnelle, soit par dfaut de rgulation par lATP
(groupe 3), soit par diminution de la conductance (groupe 4)
comme la mutation R117H ; enfin les mutations du groupe 5 sont
responsables dune quantit rduite de protine fonctionnelle. Il
sagit par exemple danomalie de la squence polythymidine de
lintron 8 du gne CFTR, comme la squence 5T, responsable
dun dfaut de production du CFTR-mRNA. Cette classification ne permet pas dtablir de corrlations gnopype-phnotype
fiable au sein des mutations des groupes 1, 2 et 3 ; seules les
mutations des groupes 4 et 5 sont associes des formes cliniques expression tardive ou incomplte, voir des formes
monosymptomatiques, que nous dcrirons.
2.2. Diagnostic
Les circonstances du diagnostic de la mucoviscidose ont
beaucoup chang en France, puisque le dpistage nonatal systmatique sest gnralis depuis 2002 [1]. Il est ralis au
troisime jour de vie par prlvement de sang sur papier buvard

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903

Tableau 1
Manifestations cliniques compatibles avec le diagnostic de mucoviscidose

2.3. La forme classique et son volution lge adulte [15]

Manifestations chroniques rhino-sinusiennes et bronchiques

Colonisation/infection persistante avec des pathognes de type
Haemophilus inuenzae non typable, Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosa muqueux et non muqueux, Burkholderia cepacia
Toux et expectoration chronique
Anomalies radiologiques persistantes (ex. bronchectasies, atlectasies,
infiltrats, distension)
Obstruction bronchique
Polypose nasale
Hippocratisme digital
Anomalies gastro-intestinales et nutritionnelles
Ilus mconial, syndrome dobstruction intestinale distale, prolapsus rectal
Insuffisance pancratique, pancratite rcidivante
Hpatopathie chronique : cirrhose biliaire focale ou cirrhose multilobulaire
Retard de croissance ; hypoprotinmie et dmes ; complications des
carences en vitamines lipo-solubles
Syndromes de perte en sel : dshydratation sode ; alcalose mtabolique
chronique
Anomalie urognitale masculine avec azoospermie obstructive

Pour la majorit des patients adultes, le diagnostic a t pos

dans lenfance. Les signes respiratoires sont souvent au premier
plan. Il sagit dune smiologie de bronchite chronique voluant
progressivement vers une bronchorrhe chronique par dilatation
des bronches. Les scrtions sont chroniquement colonises par
diffrents germes : environ 80 % des malades adultes le sont par
P. aeruginosa ou apparents, les autres par S. aureus. Dautres
germes sont plus rarement rencontrs : B. cepacia, mycobactries atypiques. La pathognicit de ces germes est trs variables
et reste largement tudier. La colonisation P. aeruginosa survient en moyenne vers lge de 12 ans. Elle correspond souvent
un tournant volutif de la maladie qui saccompagne dune
charge thrapeutique plus lourde. Sur ce terrain de colonisation
chronique, lvolution est maille dexacerbations marques
par une majoration de lencombrement, une dtrioration fonctionnelle respiratoire, une perte de poids ; les signes infectieux
patents sont inconstants. Les autres complications aigus sont
les hmoptysies et le pneumothorax.
Les patients dveloppent progressivement un trouble ventilatoire mixte prdominance obstructive ; les lsions pulmonaires
scannographiques prcdent la dgradation des preuves fonctionnelles [16]. Lvolution se fait progressivement vers
linsuffisance respiratoire chronique. LHTAP et le cur pulmonaire chronique sont rares et trs tardifs.
Les signes ORL sont frquents et souvent invalidants. Il
sagit de rhinosinusites rcidivantes frquemment associes
une polypose. De nombreux patients adultes ont eu une ou
plusieurs chirurgies de type polypectomie ou ethmodectomie
rendues ncessaires par lchec du traitement mdical et le
dclenchement dexacerbations bronchiques point de dpart
sinusien.
La plupart des adultes ayant une maladie voluant depuis
lenfance ont une insuffisance pancratique exocrine [17].
Celle-ci est habituellement bien contrle par les enzymes
pancratiques gastroprotgs, mais ncessite parfois des doses
importantes. Latrophie pancratique souvent totale volue
frquemment vers lapparition dun diabte. Sa frquence augmente rgulirement avec lge des patients, concernant prs de
la moiti des malades entre 30 et 40 ans. Ses caractristiques
sont trs spcifiques [18] :

concomitamment aux autres dpistages ; il repose sur un dosage

de trypsine immunoractive et une recherche de 30 mutations du
gne CFTR lorsque le taux de trypsine est lev. Lilus mconial
reste une circonstance diagnostique classique, survenant avant le
rsultat du dpistage. Enfin, chez les enfants ns avant 2002, les
circonstances du diagnostic restent les infections bronchiques
rcidivantes avec toux et expectorations, le retard de croissance
staturopondrale et la statorrhe. Les critres diagnostiques
retenus (Tableau 1) sont bass sur lassociation des manifestations cliniques vocatrices et dun test biologique documentant
la dysfonction de CFTR [13,14]. En pratique, il sagit dun
test de la sueur pathologique, ventuellement dune anomalie
des diffrences de potentiel nasal, technique peu dveloppe,
ou de lidentification dune double mutation du gne CFTR
sur chacun des deux allles (homozygotie ou htrozygotie
composite).
Le test de la sueur reste donc une cl du diagnostic dans tous
les cas et il est indispensable lorsque la gntique ne permet pas
daffirmer le diagnostic, par exemple lorsquune seule mutation
est identifie. Il doit tre ralis par une quipe exprimente ; il
faut recueillir un poids de sueur suffisant (suprieur 100 mg)
pour un rsultat fiable. Le test est considr comme positif si le
taux de chlore est suprieur 60 mmol/l, ngatif sil est infrieur
40 mmol/l. Les valeurs entre 40 et 60 mmol/l sont suspectes,
parfois associes aux phnotypes incomplets de la maladie. Tout
test positif ou intermdiaire doit tre confirm par un deuxime
prlvement [15].
La recherche des mutations est galement systmatique
titre diagnostique et en vue dun conseil gntique ultrieur.
En routine, les laboratoires testent une trentaine de mutations ;
des mutations spcifiques certaines origines gographiques
(Afrique du Nord, Runion. . .) peuvent tre ajoutes. Si cette
premire tude ne permet pas didentifier une mutation ltat
homozygote ou une htrozygotie composite, alors que la suspicion clinique est forte, un squencage complet du gne est
possible.

la glycmie jeun reste trs longtemps normale, voire basse,

avec des glycmies postprandiales leves ;
les dcompensations acidoctosiques sont exceptionnelles
devant conduire rechercher un diabte auto-immun ;
sa survenue peut prcder ou accompagner une dgradation
clinique, respiratoire ou nutritionnelle. Cela conduit recommander un dpistage systmatique du diabte annuellement
chez les adultes par une preuve dhyperglycmie provoque
par voie orale.
Quelques patients dits suffisants pancratiques ont une
fonction pancratique conserve : ils sont exposs des pousses
de pancratites aigus et peuvent voluer vers une insuffisance
pancratique chronique.

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Les troubles digestifs sont frquents [17]. La premire cause

dinconfort digestif ou de diarrhe est le mauvais contrle
de linsuffisance pancratique. Il existe cependant une atteinte
intestinale spcifique responsable dune constipation, souvent masque par la statorrhe persistante mais pouvant se
compliquer dun syndrome docclusion intestinale distale, vritable quivalent de lilus mconial. Enfin, la hernie hiatale avec
reflux gastro-sophagien est frquente, sans doute favorise par
la toux chronique.
Ltat nutritionnel est un lment clinique majeur de la surveillance, du pronostic et de la prise en charge de la maladie
[19,20]. La dnutrition est lie un dsquilibre multifactoriel
de la balance nergtique : chez lenfant, la croissance pondrale est troitement lie lquilibre digestif et au bon contrle
de la fonction pancratique, responsable dun dfaut dapport
et dune augmentation des pertes digestives ; chez ladolescent
et ladulte, il est troitement li la fonction respiratoire et aux
contrles des phnomnes inflammatoires et infectieux bronchiques, responsables dune augmentation des dpenses lie
au travail ventilatoire et linfection chronique. Les cassures
nutritionnelles chez ladulte peuvent tre lies, un pisode
infectieux aigu, une dtrioration chronique de la fonction
respiratoire, lexistence dun diabte mconnu.
La plupart des patients ont une atteinte hpatique le plus
souvent asymptomatique : la plus grave mais la plus rare est
la cirrhose multi-nodulaire, responsable dune hypertension
portale souvent majeure, alors mme que linsuffisance hpatocellulaire est trs tardive. Elle apparat gnralement avant
lge de dix ans et sa frquence, de lordre de 5 %, ne semble
pas augmenter avec lallongement de la survie des patients [21].
Des aspects radiologiques de cholangite intrahpatique et histologiques de cirrhose biliaire focale sont probablement frquents,
de lordre de 40 %, mais trs sous-estims, peu symptomatiques,
associs des anomalies biologiques discrtes et de pronostic
peu connu long terme [22]. La vsicule biliaire est trs souvent
atrophique, les lithiases frquentes et parfois symptomatiques.
Lostoporose est une complication rcemment dcrite. La
prvalence de latteinte osseuse de la mucoviscidose (cystic
brosis bone disease ou CFBD) est leve chez lenfant aprs
la pubert et chez ladulte. Chez lenfant et ladolescent, on
dcrit jusqu 33 % de patients avec une diminution de la densit osseuse lors dvaluations systmatiques. Chez ladulte,
la prvalence de lostopnie peut atteindre 85 % et celle
de lostoporose 20 34 % [23]. Cette prvalence est trs
lie la svrit de latteinte pulmonaire et la dnutrition. La physiopathologie de la CFBD est plurifactorielle [24].
On a mis en vidence un faible turn-over avec une diminution de la formation osseuse et parfois une hyper-rsorption,
surtout chez ladulte. Les principaux facteurs tiologiques
reconnus sont linsuffisance pancratique, la dnutrition et
le retard de croissance, la carence en vitamine D, le retard
pubertaire et lhypogonadisme, latteinte hpatique, le diabte, linflammation et/ou linfection chronique, lusage de la
corticothrapie et la diminution de lactivit physique. Les
patients avec une atteinte pulmonaire grave ont souvent une
CFBD galement grave avec un taux lev de cyphose et de
fractures des os longs, des vertbres ou des ctes. Or une

ostoporose grave et complique peut conduire une contreindication la transplantation pulmonaire, seul traitement de
linsuffisance respiratoire chronique terminale de ces patients.
Un dpistage systmatique lge adulte est maintenant propos
[25].
Les pousses darthrite sont assez frquemment observes au
cours de la mucoviscidose et leur frquence semble augmenter
avec lge [26]. Lorsquelles surviennent de facon concomitante des pisodes dexacerbations bronchiques, le traitement
relve dun traitement symptomatique et du traitement antiinfectieux. Elles peuvent survenir indpendamment de toutes
pousses infectieuses. Dauthentiques profils immunologiques
de polyarthrite rhumatode sont dcrits [27].
2.4. Les formes rvlation tardive et les CFTR-related
diseases [2831]
Outre les diagnostics mconnus pendant lenfance qui sont
devenus rares, il existe dauthentiques rvlations tardives de
la maladie. Il sagit classiquement, mais non constamment, de
formes cliniques moins svres. La bronchectasie est la prsentation clinique la plus frquente lge adulte. La colonisation
P. aeruginosa est trs vocatrice du diagnostic. Elle est un peu
moins frquente que dans la forme dbut pdiatrique. Lautre
germe frquemment rencontr est S. aureus ; certains auteurs
ont dcrit des diagnostics rvls loccasion dinfections
mycobactries atypiques [28].
Une rhinosinusite chronique ou rcidivante, avec polypose
nasale et antcdents de chirurgies ORL multiples est frquente
dans les formes de ladulte ; elle peut tre au premier plan des
signes respiratoires, les infections bronchiques compliquant les
pousses de rhinosinusites.
Labsence bilatrale congnitale des canaux dfrents
(ABCD), qui est une caractristique constante des sujets
masculins atteints de mucoviscidose classique, peut rvler
tardivement une mucoviscidose. Il peut sagir dune forme
strictement monosymptomatique ou associe des infections
rhinosinusiennes ou bronchiques peu symptomatiques avec un
pronostic favorable. [3234]. Parmi les formes atypiques de
mucoviscidose, cest lABCD qui est le plus troitement associe CFTR [31].
Les troubles digestifs gastro-intestinaux et linsuffisance pancratique sont moins frquents dans les formes pulmonaires
rvlation tardive. En revanche, des pousses rcidivantes de
pancratite idiopathique isole, sans manifestation respiratoire
peuvent rvler la maladie chez ladulte [35] ; lassociation une
strilit ou une sinusite est frquente. Outre les autres causes
de pancratites hrditaires [36], la mucoviscidose est donc
voquer face une pancratite rcidivante ou une pancratite
chronique idiopathique.
Dans ces formes rvlation tardive, parfois monosymptomatiques, le test de la sueur peut tre faiblement positif ou
intermdiaire (entre 40 et 60 mmol/l de chlore sudoral), voir totalement ngatif [31]. Un gnotypage est ncessaire au diagnostic,
montrant gnralement une htrozygotie composite incluant au
moins une mutation du groupe 4 ou 5, ou la squence 5T de
lintron 8.

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Outre ces formes particulires de mucoviscidose, certaines

entits pathologiques ont t associes CFTR par la prsence
anormalement frquente dhtrozygotie chez les patients, sans
que les critres diagnostiques suffisants soient rassembls : il
sagit bien sr des rhinosinusites et des bronchectasies idiopathiques, des pancratites idiopathiques, mais galement de
laspergillose bronchopulmonaire allergique et de la cholangite sclrosante. On voque la dysfonction de CFTR comme
facteur associ des causes environnementales ou dautres
causes gntiques. La terminologie de CFTR-related diseases
ou CFTR-opathies a t propose [14,29,30].
2.5. Les principes de la prise en charge en 2008 [35,37,38]
Lamlioration du pronostic de la maladie parat associ
lorganisation dune prise en charge, dune surveillance et
dune coordination des traitements symptomatiques par des
quipes spcialises, plus qu lutilisation de telle ou telle nouvelle molcule. Cette prise en charge seffectue aujourdhui
surtout au sein des centres de ressources et de comptences de la mucoviscidose mis en place en 2001 (circulaire
DHOS/O/DGS/SD5/2001 no 502 du 22 octobre 2001). La plupart des CRCM ont structur autour deux des rseaux de soins
organisant la prise en charge domicile des patients par des
mdecins et des personnels paramdicaux de proximit. Parmi
les CRCM, deux centres ont t labelliss Centre de rfrence
national maladies rares avec pour mission essentielle de poursuivre ltablissement de rfrentiels de prise en charge commun
et dorganiser les projets de recherche clinique en lien avec les
associations de malades (Arrt du 12 juillet 2006).
Les grandes lignes de la prise en charge sont rassembles
dans les confrences de consensus nord-amricaine et francaise
[8,35] et sur le protocole national de diagnostic et de soins pour
la mucoviscidose labor par lHAS et les CRCM (www.hassante.fr) et rcemment publi [38]. Celle-ci est base, ds le
diagnostic pos, sur une surveillance rgulire en milieu spcialis, surveillance clinique et fonctionnelle, des paramtres
nutritionnels et respiratoires et de la microbiologie des scrtions. Sy associe la mise en place des traitements de fond
bass sur la kinsithrapie respiratoire prcoce et systmatique, larosolthrapie en fonction des stades de la maladie
(RhDNase, tobramycine ou colimycine inhale), la prescription denzymes pancratiques doses adaptes, la substitution
vitaminique, lutilisation dune dittique adapte, voire de
complments nutritionnels dans certaines conditions. Dpister
et traiter tt et efficacement les complications est la justification
de la surveillance rgulire trimestrielle : traitement antibiotique
adapt aux germes ds les signes prcoces dexacerbations, prise
en charge nutritionnelle ds lapparition dune perte de poids,
dpistage systmatique des complications tardives comme le
diabte et lostoporose. Certaines thrapeutiques de fond sont
plus rcemment proposes, dont la place au cours de lvolution
de la maladie reste prciser. Lazithromycine en continu a t
valu par plusieurs essais comparatifs et apporte un bnfice
significatif sur le maintien de la fonction pulmonaire. Ce bnfice nest pas li leffet antibiotique mais probablement plutt
une modification des profils cytokiniques et de la clairance

905

mucociliaire au niveau bronchique [39]. Le meilleur stade de

son introduction reste prciser. Lintrt du srum sal hypertonique en arosol a t montr dans un essai [40] ; sa place par
rapport aux autres thrapeutiques inhales est dterminer.
3. Perspectives
Parmi les perspectives thrapeutiques attendues dans la prise
en charge de la mucoviscidose, il faut sparer lamlioration
des traitements symptomatiques existants, lapparition de nouveaux traitements symptomatiques et bien sr lapparition de
traitements tiologiques ou curatifs.
Concernant la prise en charge existante, des efforts importants
sont faire pour mieux prciser les stratgies de traitement :
en effet les outils thrapeutiques sont nombreux en particulier en matire darosolthrapie et il nest pas possible de les
associer chez un mme malade. Il faut donc mieux prciser
les sous-groupes des patients bnficiant au maximum de telle
ou telle thrapeutique en fonction de lge, du type de germe
prsent dans les expectorations, du stade de la maladie. Des
progrs importants sont attendus court terme dans le mode
dadministration des thrapeutiques inhales qui reprsentent
actuellement un traitement lourd pour les patients ; des administrations en poudre sche sont en cours de dveloppement en
particulier pour lantibiothrapie inhale. La ncessit de nouveaux antibiotiques en particulier contre le P. aeruginosa est
souhaitable. En effet le dveloppement de rsistances multiples
nest pas exceptionnel chez les patients adultes. Malheureusement, les essais thrapeutiques de vaccination antipyocyanique
nont pas donn les rsultats attendus.
Dautres traitements symptomatiques ciblant des mcanismes diffrents sont en cours dvaluation :
les thrapeutiques inhales visant corriger ou
compenser les anomalies des changes ioniques au niveau de
lpithlium bronchique : il sagit de modulateurs des canaux
ioniques (activateurs de canaux chlore ou inhibiteur de canaux
sodiques) comme Moli1901 et Denufosol [9,42] ;
dautres voies de recherche concernent la modulation des phnomnes inflammatoires endobronchiques et
lamlioration des dfenses locales par des thrapeutiques
anti-inflammatoires, antilastasiques [41,43]
Les traitements tiologiques ou curatifs attendus visent
corriger lanomalie gnique ou molculaire. Les travaux de
recherche se sont consacrs une administration pulmonaire
compte tenu de la morbidit essentiellement respiratoire de la
mucoviscidose et de laccessibilit des voies ariennes par des
techniques non invasives. De nombreux essais ont t raliss chez lhomme, dabord avec des adnovirus, puis avec des
liposomes. Les facteurs limitants essentiels ont t pour les adnovirus la raction inflammatoire et la production danticorps
neutralisants conduisant une perte defficacit rapide pour une
thrapeutique qui justifie dune administration rpte. Pour les
liposomes, le facteur limitant essentiel est la faible efficacit
du transfert gnique in vivo. Les progrs en terme de thrapie
gnique doivent donc sorienter vers la meilleure connais-

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sance des barrires biologiques freinant le transfert gnique et

lamlioration de lefficience des vecteurs [43,44].
De nouvelles cibles thrapeutiques concernent la restauration de la fonction protique visant corriger ou stimuler la
protine CFTR altre. Cela a t possible grce la meilleure
connaissance structurale tridimensionnelle de la protine et la
meilleure connaissance des anomalies fonctionnelles ou structurales induites par lanomalie gntique. Les stratgies de
criblage haut dbit consistant tester de trs nombreuses
molcules sur la fonction protique ont permis didentifier
quelques molcules candidates soit pour activer une molcule
normalement prsente la membrane mais non fonctionnelle
soit pour permettre ladressage de la protine la membrane
et inhiber sa dgradation. Quelques molcules ont t pressenties avec pour certaines des projets dessais cliniques de
phase 1 ou 2 : le miglustat inhiberait la dgradation de la protine CFTR en rapport avec une mutation delta F508 [45]. La
gentamycine et de facon plus spcifique le PTC124 sont pressentis comme correcteurs dans certains types de mutations stop
[9,12,42].
En conclusion, la mucoviscidose a bnfici dune amlioration importante du pronostic attribable une prise en
charge structure et des traitements symptomatiques lourds.
Des progrs importants dans la comprhension des mcanismes
physiopathologiques de la maladie laissent esprer le dveloppement prochain de traitements correcteurs plus spcifiques du
dfaut fondamental. Pour les patients les plus graves, les progrs de la transplantation pulmonaire ont galement permis une
amlioration de lesprance de vie.
Rfrences
[1] Observatoire National de la mucoviscidose. Bilan des donnes 2004.
Vaincre la mucoviscidose et INED. Paris 2006.
[2] Cystic Fibrosis Foundation. Patient registry 2004 annual report. Bethesda,
Maryland 2005.
[3] Goss CH, Rosenfeld M. Update on cystic fibrosis epidemiology. Curr Opin
Pulm Med 2004;10:5104.
[4] Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM, Kech BM, Hertz MI.
Registry of the International Society fort heart and lung transplantation:
twenty-third official adult lung and heartlung transplantation report - 2006.
J Heart Lung Transplant 2006;25:88092.
[5] Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z,
et al. Identification of cystic fibrosis gene: cloning and characterization of
complementary DNA. Science 1989;245:106673.
[6] Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis.
Science 1989;245:107380.
[7] Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M,
et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and
jumping. Science 1989;245:105965.
[8] Confrence de consensus: prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. Novembre 2002 HAS.
[9] Zeitling PL. Emerging drug treatments for cystic fibrosis. Expert Opin
Emerg Drugs 2007;12:32936.
[10] http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr.
[11] Mehta A. CFTR: More than just a chloride channel. Pediatr Pulmonol
2005;39:2928.
[12] Zeitlin. Novel pharmacologic therapies for cystic fibrosis. J Clin Invest
1999;103:44752.
[13] Rosenstein BJ, Cutting GR, Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel.
The diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr 1998;132:58995.

[14] WHO. Classification of cystic fibrosis and related disorders. Stockholm:

World Health Organization; 2000.
[15] Ratjen F, Doring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361:6819.
[16] Judge EP, Dodd JD, Masterson JB, Gallagher CG. Pulmonary abnormalities
on high-resolution CT demonstrate more rapid decline than FEV1 in adults
with cystic fibrosis. Chest 2006;130:142432.
[17] Wilschanski M, Durie PR. Patterns of gastro-intestinal disease in adulthood
associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007;56:115363.
[18] Moran A, Hardin D, Rodman D. Diagnosis screening and management of
cystic fibrosis related Diabetes mellitus: a conference report. Diabetes Res
Clin Pract 1999;45:6173.
[19] Corey M, Mc Langhin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in
Boston and Toronto. J Clin Epidemiol 1988;41:58391.
[20] Lai HC, Corey M, Fitzsimmons S, Kosorok MR, Farrell PM. Comparison
of growth status of patients with cystic fibrosis between the United States
and Canada. Am J Clin Nutr 1999;69:5318.
[21] Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med
2007;13:52936.
[22] Durieu I, Pellet O, Simonot L, Durupt S, Bellon G, Vital Durand D. Sclerosing cholangitic cystis fibrosis: a magnetic resonance cholangiographic
study. J Hepatol 1999;30:10526.
[23] Conway SP, Morton A, Oldroyd B, Truscott JG, White H, Smith AH, et al.
Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis:
prevalence and associated factors. Thorax 2000;55:798804.
[24] Aris RM. Pathogenesis of CF bone disease. Pediatric Pulmonology
2002;S24:177.
[25] Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, Borowitz DS, Boyle MP, Elkin SL,
et al. Consensus Conference Report: Guide to bone health and disease in
cystic fibrosis. J Clin Endoc Metab 2005;90:188896.
[26] Merkel PA. Rheumatic disease and cystic fibrosis. Arthritis Rheum
1999;42:156371.
[27] Doyen V, Fournier C, Bautin N, Cortet B, Flipo RM, Wallaert B. Rheumatoid arthritis and cystic fibrosis. Rev Mal Respir 2005;22:66771.
[28] Nick JA, Rodman DM. Manifestations of cystic fibrosis diagnosed in adulthood. Curr Opin Pulm Med 2005;11:5138.
[29] Boyle MP. Nonclassic cystic fibrosis and CFTR-related disease. Curr Opin
Pulm Med 2003;9:498503.
[30] Noone PG, Knowles MR. CFTR-opathies: disesase phenotypes associated
with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations. Respir Res
2001;2:32832.
[31] Southern KW. Cystic fibrosis and formes frustres of CFTR related disease.
Respiration 2007;74:24151.
[32] Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, et al.
Mutations in the cystis fibrosis gene in patients with congenital absence of
the vas deferens. N Engl J Med 1995;332:147580.
[33] Durieu I, Bey-Omar F, Rollet J, Calemard L, Boggio D, Lejeune H, et al.
Diagnostic criteria for cystic fibrosis in men with congenital absence of the
vas deferens. Medicine 1995;74:427.
[34] Nove-josserand R, Bey-Omar F, Rollet J, Lejeune H, Boggio D, Vital
Durand D, et al. Cystic fibrosis phenotype evaluation and paternity outcome in 50 males with congenital bilateral absence of vas deferens. Hum
Reprod 2001;16:20937.
[35] Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management
of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
2003;168:91851.
[36] Witt H, Apte MV, Keim V, Wilson JS. Chronic pancreatitis: challenge and
advances in pathogenesis genetics, diagnostics, and therapy. Gastroenterology 2007;132:155773.
[37] Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic
fibrosis adult care. Chest 2004;125:1s39s.
[38] Accurso FJ. Update in cystic fibrosis 2006. Am J Respir Crit Care Med
2007;175:7547.
[39] Mac Ardle JR, Talwalker JS. Macrolides in cystic fibrosis. Clin Chest Med
2007;28:34760.
[40] Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB,
et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients
with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006;354:22940.

I. Durieu, R. Nove Josserand / La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907

[41] Prescott WA, Johnson CE. Antiinflammatory therapies for cystic fibrosis:
past, present, and future. Pharmacotherapy 2005;25:55573.
[42] Ratjen F. New pulmonary therapies for cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med
2007;13:5416.
[43] Balfour-Lynn I. Anti Inflammatory approaches to cystic fibrosis airways
diseases. Curr Opin Pulm Med 2007;13:5228.

907

[44] Alton E. Progress and Prospects: Gene therapy clinical trials. Gene Ther
2007;14:143947.
[45] Norez C, Noel S, Wilke M, Bijvelds M, Jorna J, Melin P, et al.
Rescue of functional DelF508-CFTR channels in cystic fibrosis epithelial
cells by the alpha-glucosidase inhibitor miglustat. FEBS Lett 2006;580:
20816.