Article
De la clinique
à la thérapeutique
L’atteinte hépatique de la mucoviscidose
Cystic fibrosis associated with liver disease
D. Debray
Clinique chirurgicale infantile, Hépatologie pédiatrique, CHU Necker-enfants malades, AP-HP,
149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Summary
In cystic fibrosis (CF), approximately 5-10% of the patients develop
multilobular cirrhosis during the first decade of life. Most of these
will develop signs of portal hypertension with complications, mainly
variceal bleeding during the second decade, while liver failure
is usually late, after the pediatric age. Annual screening for liver
disease is recommended in order to initiate ursodeoxycholic acid,
that may halt the progression of liver disease. Liver disease should
be considered if at least two of the following variables are present:
hepatomegaly and/or splenomegaly; persistent abnormalities of
liver enzymes, and pathological ultrasonography of the liver. A liver
biopsy is indicated if there is diagnostic doubt. All CF patients
with liver disease need annual follow-up in order to evaluate the
progression to cirrhosis, and screen for portal hypertension and
liver failure. Management should focus on nutrition and prevention
of variceal bleeding. The decision for a liver transplant is evaluated
with the transplant team, taking into account the liver function
and complications of portal hypertension as well as CF related
extrahepatic involvement.
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Correspondance :
e-mail : dominique.debray@nck.aphp.fr
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Archives de Pédiatrie 2012;19: S23-S26
Résumé
Une minorité de patients atteints de mucoviscidose (5 à 10 %)
développe une cirrhose multilobulaire au cours de la première
décennie. La majorité d’entre eux développe des signes
d’hypertension portale les exposant à un risque important
d’hémorragie digestive durant la seconde décennie, alors que
l’insuffisance hépatocellulaire est tardive et rarement observée
à l’âge pédiatrique. Le dépistage annuel de l’atteinte hépatique
est recommandé afin de débuter précocement un traitement
par l’acide ursodésoxycholique avant les premiers signes de
cirrhose, dans l’espoir de ralentir la progression de la fibrose.
L’atteinte hépatique est définie par l’association de deux des
critères suivants : hépatomégalie et/ou splénomégalie ; anomalies
persistantes des enzymes hépatiques ; anomalies de l’échostructure
du foie. Une biopsie hépatique peut être indiquée en cas de doute
diagnostique. Une surveillance annuelle est indispensable pour
juger de la progression de la fibrose vers la cirrhose, et dépister
les complications de l’hypertension portale et une insuffisance
hépatocellulaire. La correction de la malnutrition et la prévention
de l’hémorragie digestive sont les deux principaux objectifs de la
prise en charge symptomatique. La décision de transplantation
hépatique est discutée avec l’équipe de transplantation en tenant
compte autant de la fonction hépatique et des complications
de l’hypertension portale que de la sévérité des manifestations
extrahépatiques de la mucoviscidose.
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D. Debray
1. Introduction
L’incidence de l’atteinte hépatique de la mucoviscidose au cours des
dix premières années de la vie est de 1,8 à 2,5/100 patients-année,
diminuant nettement au cours de la seconde décennie ; globale-
ment 30 à 40 % des enfants développent une atteinte hépatique
avant l’âge de 12 ans [1-3]. L’aspect histologique typique du foie est
celui de cirrhose biliaire focale. Une stéatose hépatique modérée
est fréquente, liée vraisemblablement à une carence en acides gras
essentiels, et une altération du métabolisme phospholipidique. Si les
lésions de « cirrhose » biliaire focale sont fréquentes et le plus sou-
vent asymptomatiques, une minorité de patients, 5 à 10 %, développe
une cirrhose multilobulaire avant l’âge de 10 ans, dont la majorité
développe une hypertension portale (HTP) à l’origine de complica-
tions (notamment hémorragie digestive) au cours de la seconde
décennie [4]. L’insuffisance hépatocellulaire (IHC) se développe plus
tardivement, et est rarement observée à l’âge pédiatrique [4]. Les
complications de la cirrhose hépatique sont à l’origine de 2,5 % des
décès des patients atteints de mucoviscidose.
Les données actuelles suggèrent que la cirrhose biliaire focale est
la conséquence de l’obstruction des canaux biliaires par une bile
épaisse liée au défaut d’expression de CFTR au niveau des cellules
épithéliales biliaires, et à la rétention d’acides biliaires hydrophobes
et hépatotoxiques favorisant le développement d’une fibrose
biliaire. Des anomalies des voies biliaires intra et extrahépatiques
compatibles avec une cholangite sclérosante ont été également
observées, et attribuées soit à une inflammation et/ou fibrose des
voies biliaires, soit à l’accumulation de protéines et de mucus [5].
C’est sur les bases de ce concept physiopathologique que les pre-
miers essais de traitement par l’acide ursodésoxycholique (AUDC),
un acide biliaire naturel hydrophile et cholérétique, ont débuté il y
a une vingtaine d’années et ont montré une diminution de la réten-
tion biliaire, une amélioration de la biologie hépatique et des lésions
histologiques du foie [6-8]. C’est au stade initial du développement
de la fibrose hépatique que l’effet bénéfique maximal de l’AUDC est
attendu.
Le dépistage des enfants à risque de développer une atteinte hépa-
tique sévère est donc un enjeu important. La raison pour laquelle
une minorité de patients atteints de mucoviscidose développe une
cirrhose multilobulaire reste indéterminée [2,3]. Pour un même
génotype, l’expression phénotypique de l’atteinte hépatique est
variable, suggérant que des facteurs environnementaux, ou des
gènes non-cftr modificateurs jouent un rôle important. Parmi les
différents gènes étudiés jusqu’à présent, seul l’allèle SERPINA1- Z
(gène de l’alpha-1-antitrypsine) a été associé au risque de cirrhose
multilobulaire et d’HTP [9].
De ce fait, un suivi régulier pour dépister une atteinte hépatique à un
stade présymptomatique est indispensable afin de débuter précoce-
ment le traitement par l’AUDC. Au stade de cirrhose, il est nécessaire
de dépister et traiter les complications de l’HTP.
2. Diagnostic de l’atteinte hépatique
de la mucoviscidose
La fibrose hépatique se développe de manière insidieuse et ne
devient symptomatique qu’à un stade tardif, le plus souvent au
stade de cirrhose multilobulaire. Dans une minorité de cas, un
ictère cholestatique néonatal transitoire est noté (< 0,5 %) mais ne
préjuge pas d’une évolution ultérieure défavorable. L’existence d’une
hépatomégalie doit être recherchée à chaque examen : elle peut
correspondre soit à une stéatose isolée (foie de consistance molle ou
normale), à une cirrhose biliaire focale (foie de consistance normale
ou ferme mais de contours réguliers). Le diagnostic de cirrhose mul-
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tilobulaire est aisé lorsque l’hépatomégalie (prédominant sur le lobe
gauche du foie et parfois palpable seulement au creux épigastrique)
est de consistance ferme ou dure, de contours irréguliers, nodulaire ;
d’autres signes de cirrhose, et notamment des signes d’HTP sont
notés plus tardivement au cours de l’évolution : érythrose palmaire,
angiomes stellaires, hippocratisme digital, splénomégalie, circula-
tion veineuse collatérale, ascite.
Les anomalies de la biologie hépatique sont en général modé-
rées ou intermittentes et se résument à une augmentation des
transaminases (ASAT, ALAT) et/ou de l’activité gammaglutamyl
transférase (GGT) et des phosphatases alcalines (PAL). Il n’existe
cependant aucune corrélation entre l’importance des anomalies des
enzymes hépatiques et le degré de fibrose hépatique. Toute cause
de cytolyse aiguë ou chronique (hépatite virale aiguë ou chronique,
déficit en alpha-1-antitrypsine, hépatite auto-immune, maladie
cœliaque, maladie de Wilson) doit être éliminée avant d’attribuer
les anomalies biologiques à une atteinte hépatique spécifique de la
mucoviscidose [10]. À noter que des anomalies des tests hépatiques
sont découvertes chez plus de 50 % des nourrissons atteints de
mucoviscidose, se normalisant dans la majorité des cas avant l’âge
de 2-3 ans [1].
L’échographie hépatique est plus sensible que l’examen clinique et
les anomalies biologiques pour le diagnostic d’une atteinte hépa-
tique ; elle peut montrer une hyperéchogénicité et/ou hétérogénéité
du foie, une irrégularité des contours du foie, la présence de nodules
hépatiques, et/ou des signes d’HTP (splénomégalie, épaississement
du petit épiploon, anastomose spléno-rénale spontanée, circulation
collatérale, ascite) et/ou des anomalies de voies biliaires (dilatation,
irrégularités pariétales). Cependant, il existe une importante variabi-
lité intra et inter-observateur. Si le diagnostic de stéatose hépatique,
de cirrhose multilobulaire et d’HTP est le plus souvent aisé, une
échographie normale n’élimine pas l’existence d’une fibrose exten-
sive [11]. Le scanner et surtout l’imagerie par résonance magnétique
(IRM) peuvent être utiles pour différencier la stéatose de la fibrose,
apprécier la nature de lésions focales observées à l’échographie, et
analyser les voies biliaires.
Le diagnostic d’une atteinte hépatique à un stade précoce est
donc difficile faute d’outils diagnostiques non invasifs sensibles
et spécifiques. Le diagnostic repose actuellement sur des données
cliniques, biologiques et échographiques, associant 2 des 3 critères
suivants [10] :
• hépatomégalie et/ou splénomégalie confirmées à l’échographie ;
• augmentation des transaminases et des GGT à 3 contrôles suc-
cessifs sur une période de 1 an après avoir exclu les autres causes
d’atteinte hépatique ;
• anomalies de l’échostructure du foie et/ou existence de signes
d’HTP à l’échographie.
L’examen histologique du foie peut certes aider à évaluer l’impor-
tance de la fibrose et/ou de la stéatose. Cependant, parce que la
fibrose est initialement focale, la biopsie hépatique risque de sous-
estimer le degré de fibrose et est rarement réalisée pour dépister une
atteinte hépatique.
3. Nouvelles méthodes non invasives
d’évaluation de la fibrose hépatique
L’élastométrie impulsionnelle (Fibroscan®) est une méthode non
invasive d’évaluation de la fibrose qui reste encore du domaine
de l’investigation clinique. Le principe est basé sur la mesure de la
vitesse de propagation d’une onde mécanique dans le foie, d’autant
plus élevée que le foie est fibreux. Le Fibroscan® nécessite cependant
l’utilisation d’une sonde pédiatrique pour le jeune enfant de moins
de 10 ans, non encore disponible dans la majorité des centres. Deux

études ont montré sur un petit effectif d’enfants atteints de muco-
viscidose une bonne corrélation entre les valeurs du Fibroscan® et les
scores histologiques de fibrose [12,13]. De même, il semble exister
une bonne corrélation avec le degré de stéatose hépatique. L’Acoustic
Radiation Force Impulse Imaging (ARFI), dont le principe est identique
à celui du Fibroscan®, est une technique plus récente couplée à l’écho-
graphie actuellement en cours d’évaluation.
4. Recommandations pour le diagnostic
et la surveillance de l’atteinte hépatique [10]
Un examen clinique par un pédiatre spécialisé en gastroentérologie
et/ou hépatologie, des examens biologiques (ASAT, ALAT, GGT, PAL,
TP, taux de plaquettes) et une échographie abdominale sont recom-
mandés une fois par an chez tout enfant atteint de mucoviscidose.
Un scanner abdominal ou de préférence une IRM peut être indiqué
en cas de doute diagnostique sur la nature des lésions hépatiques ou
en cas d’anomalies biliaires.
En cas de cirrhose avec splénomégalie et/ou signes biologiques
d’hypersplénisme (thrombopénie, leucopénie), il est recommandé
de réaliser une fibroscopie œsogastrique (FOGD) pour rechercher des
varices œsophagiennes (VO) et/ou gastriques. En l’absence de varices,
la FOGD doit être répétée tous les 2-3 ans ; elle doit être réalisée plus
précocement en cas de signe évocateur d’un possible saignement
(anémie, microcytose, carence martiale chronique). En présence de
varices, il est prudent de répéter la FOGD tous les ans et de traiter les
VO de grade 2 (voir ci-dessous). Certains patients peuvent développer
des varices rectales et présenter des rectorragies. Le syndrome hépa-
topulmonaire, lié à une dilatation capillaire intrapulmonaire respon-
sable d’un shunt fonctionnel droite-gauche et d’une hypoxémie, est
dépisté par la mesure de la saturation en oxygène ; une diminution
de la saturation de plus de 5 % lorsque l’enfant passe de la position
couchée à la position debout (orthéodoxie) suggère le diagnostic ; la
confirmation de la dilatation capillaire intrapulmonaire est apportée
par l’échographie de double contraste (épreuve aux microbulles)
ou par la scintigraphie pulmonaire aux macro-agrégats d’albumine
marquée. L’hypertension artérielle pulmonaire (syndrome porto-
pulmonaire) est aisément dépistée par l’échographie cardiaque. Le
dépistage d’une IHC est réalisé par la mesure du TP et des cofacteurs
de la coagulation (V, II, VII, X, fibrinogène). Cependant, le diagnostic
d’IHC débutante est difficile car la diminution du TP et des cofacteurs
peut être liée à plusieurs causes souvent associées : une diminution
du TP et une diminution prédominante du facteur V est habituelle
chez les patients présentant une volumineuse splénomégalie, à
l’origine d’une consommation intrasplénique du FV ; une diminution
isolée des facteurs VII, X, et II suggère une carence en vitamine K à
corriger par l’administration de vitamine K par voie orale ou paren-
térale. Le diagnostic d’IHC est retenu si la diminution des cofacteurs
VII, X et II persiste après injection intramusculaire ou intraveineuse
de vitamine K. Enfin, le dépistage d’un hépatocarcinome doit être
réalisé annuellement par l’échographie hépatique et le dosage de
l’alphafœtoprotéine.
5. Recommandations
pour la prise en charge thérapeutique [10]
Un traitement par l’AUDC (acide ursodésoxycholique) doit être
débuté dès le diagnostic d’atteinte hépatique. Une dose quoti-
dienne de 20 mg/kg est recommandé en 2 ou 3 prises orales mais
peut être augmentée à 25 mg/kg/j en l’absence d’amélioration ou
de normalisation des enzymes hépatiques à 3 et 6 mois du début
du traitement.
L’atteinte hépatique de la mucoviscidose
Le développement d’une atteinte hépatique, et notamment d’une
cirrhose multilobulaire du foie majore la dénutrition en augmen-
tant la malabsorption des graisses et les pertes protéiques liées à
l’insuffisance pancréatique exocrine. Les apports caloriques doivent
être augmentés à 150 % des besoins caloriques recommandés,
idéalement en augmentant l’apport lipidique (sous forme de trigly-
cérides à chaine moyenne et d’acides gras polyinsaturés) plutôt que
l’apport en glucides qui risque de précipiter la survenue d’un diabète
insulino-dépendant. La nutrition entérale par sonde naso-gastrique
peut s’avérer nécessaire, notamment pendant la période d’attente
d’une transplantation hépatique (TH). La gastrostomie n’est pas
recommandée en cas d’HTP en raison du risque de saignement
gastrique. La supplémentation en sel est à éviter car elle risque de
favoriser l’apparition d’une ascite. La supplémentation en vitamines
liposolubles A, E et D par voie orale est indispensable et est à adapter
aux taux plasmatiques. La supplémentation en vitamine K n’est pas
systématique sous réserve d’une surveillance régulière du TP et des
cofacteurs de la coagulation.
La vaccination contre l’hépatite A et B doit être réalisée chez tous
les enfants atteints de mucoviscidose. Dès lors qu’une atteinte hépa-
tique est suspectée (même en l’absence de signes d’HTP), la prescrip-
tion d’acide salicylique et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens doit
être formellement contre-indiquée.
L’hypersplénisme (thrombopénie, leucopénie) ne nécessite aucun
traitement spécifique. La transfusion de plaquettes n’est indiquée
qu’en cas de saignement ou de procédures invasives ou de chirurgie.
De même, il n’y a aucune indication aux facteurs de croissance gra-
nulocytaire, même en cas de leucopénie sévère.
Les VO d’un grade > 2 avec prolongement sous cardial et signes
de la lignée rouge doivent être traitées. L’efficacité et la tolérance
des β-bloquants n’a pas été évaluée chez les patients atteints de
mucoviscidose ; de plus l’atteinte respiratoire contre-indique sou-
vent leur prescription en raison de leur effet bronchoconstricteur.
La ligature élastique des VO, réalisée en première intention par la
majorité des équipes, est vraisemblablement la meilleure option
quoique peu d’études aient évalué l’efficacité à long terme et le
retentissement des anesthésies générales répétées sur la fonction
respiratoire. La dérivation porto-systémique trans-hépatique
(TIPS) a été réalisée avec succès chez un petit nombre d’enfants. À
l’époque où la ligature des VO n’était pas disponible, la dérivation
porto-systémique chirurgicale a été réalisée avec de bons résultats
à long terme chez les enfants ne présentant aucun signe d’IHC, ni
insuffisance respiratoire [4]. Enfin, la splénectomie partielle n’est
pas recommandée [4,10].
La décision de TH demande à être discutée au cas par cas avec
l’équipe de transplantation en tenant compte autant de la fonction
hépatique que de la sévérité des manifestations extrahépatiques de
la mucoviscidose. Une évaluation précise de la fonction respiratoire
et cardiaque doit permettre d’établir si une greffe pulmonaire et/
ou cardiaque associée à la greffe hépatique est préférable. La TH
isolée est indiquée en cas d’IHC (albuminémie < 30 g/l ; troubles
de l’hémostase non corrigés par la vitamine K, ictère), et/ou de
complications de l’HTP (ascite, hémorragie digestive non contrôlée
par la ligature élastique, syndrome hépatopulmonaire et porto-
pulmonaire), alors que la diminution de la fonction respiratoire est
encore modérée (CV et VEMS > 50 %). En l’absence d’IHC, le bénéfice
potentiel de la TH sur la fonction respiratoire et l’état nutritionnel
doit être pesé contre le risque de complications secondaires à la
greffe et à l’immunosuppression prolongée [14,15].
Déclarations d’intérêts
L’auteur a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.
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D. Debray
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