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17 mai 2010
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24 juin 2010
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Summary
Resume
These guidelines aim to standardize the standard operating procedures for the sweat test in newborn cystic fibrosis (CF) screening.
They have been implemented by the national Neonatal Screening
working group of the French Federation for Cystic Fibrosis. It is
recommended that the sweat test be performed when the infant
weighs more than 3 kg and is at least 3 weeks of age. Sweat gland
secretion is stimulated by transdermal administration of pilocarpine
by iontophoresis. Sweat is preferentially collected in a Macroduct
coil. Diagnosis of CF is based on the sweat chloride level. A sweat
* Auteur correspondant.
e-mail : isabelle.sermet@nck.aphp.fr
1
Thierry Bienvenu, service de biochimie genetique, hopital Cochin, Paris ; Jean-Pierre Borgard, service de biochimie, hopital Intercommunal, Creteil ;
Francois Bremont, CRCM, hopital des Enfants, Toulouse ; Jacques Brouard, CRCM, hopital Cote-de-Nacre, Caen ; Laure Couderc, CRCM, hopital
Charles-Nicolle, Rouen ; Marie-Laure Dalphin, CRCM, hopital Saint-Jacques, Besancon ; Marie Desgeorges, service de genetique, hopital Arnaud-deVilleneuve, Montpellier ; Anne Dirou-Prigent, CRCM, Centre de Perharidy, Roscoff ; Delphine Feldmann, service de biochimie, hopital ArmandTrousseau, Paris ; Claude Ferec, Inserm U 613, Brest ; Marion Gerard, service de biochimie genetique, hopital Mondor, Creteil ; Laetitia Gueganton,
CRCM, centre de Perharidy, Roscoff ; Marcel Guillot, CRCM, hopital Robert-Bisson, Lisieux ; Albert Iron, service de genetique, hopital Pellegrin,
Bordeaux ; Hubert Journel, CRCM, hopital Prosper-Chubert, Vannes ; Jeanne Languepin, CRCM, hopital Dupuytren, Limoges ; Muriel Lebourgeois,
CRCM, hopital Robert-Debre, Paris ; Pascal Leroux, CRCM, hopital Flaubert, Le Havre ; Cathy Llerena, CRCM, hopital de la Tronche, Grenoble ; GuyAndre Loeuille, CRCM, centre hospitalier, Dunkerque ; Valerie Moisan-Petit, CRCM, hopital Prosper-Chubert, Vannes ; Ludovic Moreau, CRCM,
hopital de lArchet, Nice ; Nathalie Moreux, CRCM, hopital Debrousse, Lyon ; Anne Munck, CRCM, hopital Robert-Debre, Paris ; Jean-Louis Perignon,
CRCM, hopital Necker, Paris ; Michel Renouil, CRCM, centre hospitalier Sud Reunion, Saint-Pierre ; Jean-Luc Rittie, CRCM, hopital Rangueuil-Larrey,
Toulouse ; Michel Roussey, CRCM, hopital Sud, Rennes ; Miche`le Rota, service de biochimie, hopital Intercommunal, Creteil ; Anne Sardet, CRCM,
centre hospitalier, Lens ; Isabelle Sermet-Gaudelus, CRCM, hopital Necker, Paris ; Veronique Storni, CRCM, centre de Perharidy, Roscoff ; Georges
Travert, service de medecine nucleaire et biophysique medicale, hopital Cote-de-Nacre, Caen ; Dominique Turck, CRCM, hopital Jeanne-de-Flandre,
Lille ; Laurence Weiss, CRCM, hopital de Hautepierre, Strasbourg ; Nathalie Wizla, CRCM, hopital Jeanne de Flandre, Lille.
0929-693X/$ - see front matter 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
10.1016/j.arcped.2010.06.021 Archives de Pediatrie 2010;17:1349-1358
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I. Sermet-Gaudelus et al.
chloride level below 30 mmol/l very probably rules out CF; 60 mmol/
l or higher supports the diagnosis of CF. Values between 30 and
60 mmol/l are considered abnormal.
2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
La mucoviscidose est la plus frequente des maladies genetiques autosomiques recessives dans la population caucasienne. Elle est classiquement definie par lassociation
dune bronchopathie obstructive chronique, dune insuffisance pancreatique exocrine avec une augmentation de
lion chlorure dans la sueur au-dela` de 60 millimoles (mmol)
par litre [1]. La maladie est due a` des mutations du ge`ne Cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) a` lorigine de la dysfonction de la proteine CFTR, dont la principale
fonction reconnue a` ce jour est detre un canal permeable a`
lion chlorure (Cl ). Il en resulte un defaut du transport de Cl
a` travers les epithelias et une anomalie generalisee des
secretions muqueuses. Au niveau de la glande sudoripare,
cela se traduit par un syndrome de perte de sel. Cette anomalie est a` la base du principal examen biologique permettant le diagnostic de cette maladie : le test de la sueur [2]
est a` lorigine danomalies de polarisation cutanee [3].
La generalisation du depistage neonatal pour la mucoviscidose en France depuis 2002 met en sce`ne un nouveau scenario diagnostique car il permet de detecter la maladie chez
des sujets encore asymptomatiques sur la base dun test de la
sueur positif et la mise en evidence de 2 mutations pathoge`nes du ge`ne CFTR. Parfois, cest meme sur la seule anomalie
de lelectrolyte sudoral quest base le diagnostic lorsquaucune ou seulement une mutation de CFTR na pas ete identifiee chez le patient [4,5]. Il est donc absolument indispensable
davoir une methodologie fiable et standardisee pour la realisation de ce test, ainsi quune interpretation consensuelle.
Bien que cet examen ait ete pratique depuis de nombreuses
annees et reste la pierre angulaire du diagnostic de mucoviscidose, sa realisation reste heteroge`ne dun laboratoire a`
lautre et la prise de conscience des difficultes inherentes a` la
realisation du test et a` son interpretation est recente [6].
Le groupe de travail depistage neonatal de la mucoviscidose
de la federation des Centres de ressources et de competences
de la mucoviscidose (CRCM) comprend des cliniciens, des biologistes et des geneticiens. Lobjectif de ce groupe est duniformiser les procedures permettant daboutir au diagnostic de
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2. Historique et bases
physiopathologiques du test de la sueur
Cest en 1953, a` la suite dune canicule a` New-York ayant
occasionne plusieurs dece`s par deshydratation de patients
atteints de fibrose kystique du pancreas, que Di Sant Agnese
et al. decouvrent que la sueur de ces patients est anormalement salee [2]. Schulz et Fromter, puis Quinton, realisent des
etudes sur des glandes sudorales isolees de patients et
demontrent limpermeabilite au chlorure de lepithelium sudoral dans la mucoviscidose [8]. Ils caracterisent la production
dune sueur finale anormalement concentree en ions sodium
(Na+) et Cl , et demontrent un defaut de reabsorption de
chlorure de sodium (NaCl) au sein de lepithelium de la glande
sudorale (fig. 1). La decouverte de la proteine CFTR, principal
canal Cl de la surface apicale des epithelias, a depuis
confirme son role dans le transport des electrolytes dans la
physiopathologie de la mucoviscidose et donne un rationnel
moleculaire a` la valeur diagnostique du test de la sueur [9].
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1. Les glandes sudoripares eccrines sont des glandes tubulaires pelotonnees denviron 5 mm de long. Les 2/3 initiaux du peloton correspondent a` la
partie secretoire qui se continue par le canal excretoire. La production de la sueur dans la partie secretrice se fait a` partir du plasma provenant de la riche
vascularisation periglandulaire en reponse a` 2 types de stimulations : la stimulation cholinergique calcium-dependante et la stimulation b-adrenergique
e
AMPcyclique dependante. Dans la mucoviscidose, seul le 2 mecanisme est perturbe, mais la sueur primitive reste normale car la secretion adrenergique
est proportionnellement moins importante que la secretion cholinergique. Dans le canal glandulaire, le transport de fluides resulte essentiellement de
laction de la pompe Na/K adenosine triphophatase (ATPase) qui expulse le sodium (Na+) a` la face basale et cree ainsi un gradient favorable a` son
absorption a` la face apicale des cellules. Celle-ci ne peut se faire que par le canal sodium ENaC, amiloride sensible, situe a` la face apicale de lepithelium.
Labsorption de Na+ est suivie par celle de son counterion , le chlorure (Cl ), dont la principale voie dabsorption epitheliale, a` la fois a` la face apicale et
basale, est Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Dans ce cas, le gradient electrochimique favorise une reabsorption de Cl , en sens
inverse de celui present dans lepithelium glandulaire.
3.1. Stimulation
La premie`re methode utilisee a ete la stimulation thermique,
par la methode de la couverture ou de la lampe
chauffante . Ces methodes doivent etre abandonnees car la
sudation est souvent insuffisante et elles comportent un risque
non negligeable de deshydratation ou de brulures. Elles sont
remplacees par une stimulation chimique, cholinergique, a` la
pilocarpine, seule methode retenue dans toutes les recommandations internationales de bonnes pratiques. Dans la methode
princeps de Gibson et Cooke [1315], la molecule est transportee
au niveau des glandes sudoripares par iontophore`se, methode
galvanique permettant la migration de molecules chargees
entre 2 electrodes grace a` lapplication dun courant de faible
intensite. La jonction electrique est realisee par des compresses
imbibees dune solution de nitrate de pilocarpine sous lanode
et dune solution dacide sulfurique dilue sous la cathode, ce qui
permet la migration de la pilocarpine, sous forme cationique de
le ) et sa penetration sous
lanode (pole+) vers la cathode (po
une faible epaisseur de peau jusquaux glandes sudorales. La
concentration en pilocarpine, lintensite electrique et la surface
de stimulation conditionnent la duree de stimulation. Cette
methode historique a ete amelioree par lincorporation de la
pilocarpine dans un gel (PilogelW, J2L) ou une eponge (MicrostimW, TEM). Lendroit le plus propice est la face interne du bras,
ou, chez le nourrisson, la face interne de la cuisse ou le mollet.
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3.2. Recueil
Le recueil de la sueur est une etape delicate car il faut
absolument eviter toute souillure et evaporation. Le debit
de sueur doit etre suffisant pour aboutir a` une composition
stabilisee en electrolytes. En effet, si celui-ci est trop faible, la
reabsorption est trop importante, ce qui comporte un risque
de faux negatifs [14]. La production de sueur augmente dans
les premie`res 10 min et diminue ensuite progressivement. Si
on prolonge au-dela` de 30 min, on ne recupe`re quune petite
quantite de sueur supplementaire. En pratique, le debit de
sueur doit etre au minimum de 1 g/m2/min (poids de sueur/
surface de peau/temps de recueil). Differentes methodes de
recueil sont disponibles.
3.2.1. En prevision dun dosage titrimetrique selon la
technique de Schales et Schales
Elle est une methode alternative au dosage polarographique
de Gibson et Cooke, on utilise un papier filtre Whatman sans
cendre no 40/42/44, prealablement pese et maintenu sur la
zone stimulee grace a` un pansement entie`rement occlusif
pendant 20 a` 30 min [15]. Il aura ete verifie au prealable que ce
papier ne contenait pas de chlorure. Le papier filtre est ensuite
retire a` laide de pinces et immediatement mis dans lerlenmeyer bouche qui a servi a` le peser. La balance utilisee doit
avoir une precision a` 0,1 mg pre`s. Les conditions de temperature et de pression atmospherique pour les pesees doivent
etre identiques. Un minimum de 80 mg de sueur est necessaire pour la fiabilite du dosage titrimetrique.
3.2.2. Pour un dosage a` laide delectrode selective
Lutilisation dune cupule (ExsupatchW) permet de concentrer
les gouttelettes de sueur sur la peau. Afin deviter levaporation pendant le recueil, le syste`me de recueil est recouvert
dun film impermeable. La quantite minimale de sueur necessaire pour une bonne fiabilite est de 10 a` 15 mL [13,16]. La
quantite de sueur secretee ne peut pas etre mesuree et doit
etre appreciee visuellement, ce qui represente un inconvenient pour linterpretation des resultats et nautorise pas son
emploi a` titre diagnostique.
3.2.3. La methode de recueil par microcapillaire non mouillant
(MacroductW)
La methode de recueil par microcapillaire non mouillant
(MacroductW) en contact direct avec la peau permet le recueil
de la sueur par capillarite au fur et a` mesure de sa production
dans un petit tuyau souple de teflon insere dans un collecteur
fixe au bras par des bracelets de caoutchouc [17]. Une tache de
colorant bleu sur le collecteur permet dapprecier a` tout
moment la quantite de sueur produite. Un remplissage minimum de 3 spires (20 mL) est necessaire. En moyenne, 20 a`
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3.3. Dosage
Les methodes telles que la titrimetrie, la potentiometrie et la
coulometrie permettent le dosage specifique de lion Cl alors
que la conductimetrie mesure la conductivite des electrolytes
sudoraux, majoritairement representes par lion Cl .
3.3.1. Les methodes de dosage specifique de lion Cl
3.3.1.1. La titrimetrie
Cest la methode dite de reference, denommee a` tort de
Gibson et Cooke. Apre`s extraction a` partir du papier filtre
par dilution de la sueur dans un volume exactement mesure
deau ultrapure, le titrage est realise selon la methode
modifiee de Schales et Schales avec une solution de nitrate
mercurique (0,01 N) en milieu acide nitrique et en presence
dun indicateur colore, la diphenylcarbazone [18]. Le materiel
de verrerie doit avoir ete au prealable minutieusement
nettoye a` leau ultrapure. Le virage de lindicateur colore
(de lorange au violet) est apprecie visuellement. La
quantite de reactif necessaire a` lobtention de ce virage
permet de calculer la concentration en Cl de la solution
sudorale. Cette technique est particulie`rement chronophage
et manipulateur-dependant , en raison de la difficulte
dappreciation de la zone de virage, des risques de
contamination et de la minutie necessaire lors des pesees. La
fabrication des reactifs doit etre tracee. Son coefficient de
variation est important, de lordre de 12 % lors de controles
externes de qualite. Elle est de ce fait de plus en plus supplantee
par dautres methodes plus standardisees. Laccreditation
obligatoire des laboratoires francais a` partir de lannee
2016 posera le proble`me des reactifs et materiels nayant
pas de marquage CE du fabricant si on utilise la methode
titrimetrique.
3.3.1.2. La coulome trie (Chloridome` tre 926, Sherwood,
Dutscher, Brumath, France)
Elle est basee sur la formation de chlorure dargent entre les
ions Ag+ liberes a` partir dune electrode dargent et les ions
Cl contenus dans le prele`vement de la sueur. Lanalyseur est
etalonne prealablement avec un etalon commercial a`
100 mmol/l de chlorure de sodium (NaCl) [19], et controle
avec 2 niveaux de concentration (25 et 50 mmol/l Cl ). Cette
technique est validee par la federation americaine de
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En cas de Cl sudoral entre 30 et 59 mmol/l, si les 2 mutations nont pas ete identifiees a` partir du Kit Elucigen, il
convient deffectuer une analyse exhaustive du ge`ne CFTR
sur un nouveau prele`vement dacide desoxyribonucleique
(ADN) et de controler le test de la sueur entre 2 et 6 mois,
puis tous les 6 a` 12 mois [31,56]. Si 2 mutations pathoge`nes
sont mises en evidence, ou si le test de la sueur se positive,
le diagnostic de mucoviscidose est alors confirme. Si une
seule ou aucune mutation nest retrouvee, le diagnostic ne
peut pas etre confirme et ces enfants seront suivis sur le
plan clinique a` intervalles reguliers, au minimum 2 fois par
an avec notamment un dosage delastase fecale et la
realisation dun frottis oropharynge, meme si ces tests
restent le plus souvent normaux [51]. Il peut sagir alors
soit dune heterozygotie simple, soit dune mucoviscidose
atypique, soit dune mucoviscidose authentique. Pour faire
la part des choses, les tests permettant lexploration fonctionnelle de la proteine CFTR sont utiles (difference de
potentiel transepitheliale sur epithelium nasal ou rectal)
[57,58].
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Figure 2. Algorithme diagnostique en fonction de la concentration de Cl sudoral chez le nourrisson presentant une hypertrypsinemie et une ou aucune
mutation pathoge`ne du ge`ne Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) au kit Elucigen. Explorations fonctionnelles de CFTR : etude de la
difference de potentiel transepitheliale (epithelium nasal ou epithelium rectal).
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7. Recommandations du groupe
Depistage neonatal de la
mucoviscidose de la Federation
francaise des centres de reference et de
competence en mucoviscidose
Le test de la sueur est indispensable au diagnostic de la
mucoviscidose dans le cadre du depistage neonatal, meme
en presence de 2 mutations du ge`ne CFTR identifiees. Il est
effectue sous la responsabilite dun biologiste, dans le respect
du GBEA.
Avant la realisation du test de la sueur, le medecin du CRCM
sentretient avec les parents de lenfant pour leur expliquer
lindication et les modalites du test de la sueur. Le test de la
sueur est pratique chez le nouveau-ne lorsquil a atteint le
poids de 3 kg et quil est age de plus de 3 semaines dage reel.
Ces conditions sappliquent aussi pour le premature.
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