HORMONES HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRENALIENNES

I.- GLUCOCORTICOIDES, MINERALOCORTICOIDES ET INHIBITEURS DE LA SYNTHESE DES STEROIDES

2. Relation structure-activité

• La substitution de la structure stéroïdienne de base module les propriétés pharmacologiques des

corticostéroïdes de synthèse.
• La présence d’un hydroxyle en fonction 11ß est essentielle pour l’activité glucocorticoïde.
• Jusqu’ici les substitutions diverses font évoluer parallèlement les effets anti-inflammatoires et les effets
exercés sur le métabolisme hydrocarboné et protéique.
• L’effet minéralocorticoïde peut être manipulé indépendamment de l’effet glucocorticoïde.
• Les glucocorticoïdes sont peu solubles dans l’eau. L’estérification en position 21 module leur coeffi-
cient de partage H/E mais aussi la durée de leur action. Les estérases plasmatiques libèrent la base
active.

3. Propriétés pharmacologiques

• Propriétés anti-inflammatoires: justifient leur emploi en clinique pour le traitement symptomatique de

l’inflammation aiguë et chronique.
• Inhibition de l’activité de la cyclo-oxygénase et de la lipoxygénase, dim. de la libération des pros-
taglandines, thromboxanes et leucotriènes;
• Inhibition de la synthèse de nombreux médiateurs de l’inflammation et de cytokines proinflammatoi-
res
• Inhibition des fibroblastes et de la synthèse du collagène (ralentissement de la cicatrisation des
plaies, fragilisation osseuse, tendineuse et ligamentaires, atrophie cutanée, perforation des ulcères
cornéens);
• Effet inhibiteur vis-à-vis des lymphocytes B.
• Effets métaboliques : sont mis à profit chez la vache acétonémique et, A TITRE ILLEGAL, à des fins
zootechniques.
• Augmentation de la néoglucogénèse hyperglycémie (aggravation du diabète sucré) du fait d’une
augmentation de la synthèse des protéines enzymatiques et de l’augmentation de la disponibilité des
substrats [acides aminés (aa) issus de l’inhibition de la synthèse protéique].
• Diminution de la synthèse protéique dans les muscles (diminution de l’incorporation des aa et aug-
mentation de la libération des aa) et dans les os.
• Effet lipolytique dans certains tissus et répartition centripède des graisses corporelles facio-tronculai-
res (homme). Dans ces zones, il semble que les adipocytes soient moins sensibles à l’action des corti-
coïdes et plus sensibles à celle de l’insuline dont la concentration augmente au cours de la cortico-
thérapie.
• Rétention d’eau et de Na+.
• Effet sur l’os et le métabolisme phospho-calcique : Diminution de l’absorption digestive et diminution
de la réabsorption tubulaire dans les reins du Ca++. Diminution de l’activité des ostéoblastes.
• Effet sur les muscles : Fatigue musculaire du fait d’une hypokaliémie possible.
• Modification de la formule sanguine (polyglobulie, lymphopénie, augmentation des PMNs).
• Effet sur le SNC : Euphorie, “le patient va vers la salle d’autopsie en chantant”, Stimule l’appetit.
• Stabilisation des membranes (doses anti-inflammatoires x 100) exploitée en cas de choc.
Pharmacologie Endocrinienne 95
4. Incidents et accidents

• Leur induction dépend de la puissance des corticoïdes utilisés, de leurs posologies et des formes ga-
léniques.
• Ulcères gastriques et duodénaux (ne pas associer aux A.I.N.S.) (traitement : antihistaminique H2).
• Hypertension (cfr. rétention Na+).
• Faiblesse musculaire (cfr. K+).
• Induction du diabète sucré.
• Blocage de la croissance.
• Ostéoporose (fracture spontanée).
• Fragilisation des tendons et ligaments.
• Ulcères cornéens (ne pas appliquer sur l’oeil sans examen préalable).
• Dépression de l’axe H-H-S : la dépression surrénalienne va appaître au moment de la suspension du
traitement (cfr. maladie d’Addison iatrogène) ou en cas d’exposition à un stress important.
• Immuno-dépression : risque d’infection après un traitement local ou général (cfr.action sur les lym-
phocytes T et les macrophages; l’inhibition sur les lymphocytes B n’est possible qu’aux doses élevées).
• Avortement (cela peut aussi être une indication thérapeutique).
• Glaucome et cataracte.
• Polyurie et polydipsie du fait de la diminution de la libération et de l’action de l’ADH et de l’aug-
mentation des fluides extra-cellulaires.
• Fourbure chez le cheval.

5. Pharmacocinétique

• Bonne absorption orale.

• t 1/2 (absorption) : variable en fonction des formes galéniques (quelques heures à quelques mois).
• Métabolisation hépatique.
• Elimination urinaire et dans les matières fécales.
• t 1/2 (ß) ≠ t 1/2 biologique (liaison aux récepteurs)

6. Recommandations d’usage: Analyse du risque / bénéfice

• Bénéfices : Les corticoïdes sont le plus souvent utilisés à titre palliatif : un diagnostic étiologique doit
être posé et le rapport risque/bénéfice doit être évalué afin de privilégier les traitements étiologiques
et de réserver la corticothérapie aux affections graves. Les indications générales sont :
- traitement symptomatique des maladies au cours desquelles des processus inflammatoires ou
immunitaires, aigus ou chroniques, sont en cause;
- traitement des maladies immunitaires (induction de l’immunosuppression)
- insuffisance surrénalienne
- déséquilibres métaboliques

• Risques : Facteurs de risques liés à la thérapie elle-même et aux prédispositions du patient.

- Prédispositions : Diabète, ostéoporose, A.I.N.S., gestation, glaucome, cushing, risque infectieux
(une antibiothérapie peut permettre de contourner ce risque mais n’est pas un alibi pour instaurer
une corticothérapie systématique), cachexie, croissance, ulcères GI et cornéens, plaie à cicatriser,
fourbure.
- Facteurs de risques liés à la thérapie : durée du traitement, dose, forme galénique.

• Les objectifs de la thérapie

- Thérapie substitutive : Indiquée en cas de maladie d’Addison, Production journalière hydrocorti-

sone 1 mg/kg/j, Utiliser l’hydrocortisone ou cortisone 0,2 - 1 mg/kg/j ou dose équivalente de predni-
solone ou prednisone 0,1 - 0,2 mg/kg/j PO. Chez le chien, l’administration est conseillée le matin
alors que chez le chat, elle l’est le soir. Multiplier la dose par 2 - 5 en cas de stress.

- Le shock et l’inflammation aiguë: Les corticoïdes augmentent le taux de survie en réduisant les
conséquences hémodynamiques et micro-vasculaires du shock. Leur utilisation en cas de choc
septique peut-être discutée. L’effet stabilisateur des membranes n’est effectif qu’à doses très éle-
vées (50 à 100 x la dose anti-inflammatoire). Utiliser les formes solubles par voie IV. Lorsque la réac-
tion inflammatoire met en péril la fonction vitale d’un organe du fait de l’étendue, de l’intensité et
de la localisation du processus, l’administration unique d’une préparation de glucocorticoïdes à
courte durée d’action, aux doses anti-inflammatoires, est préconisée.

- L’allergie et les réactions inflammatoires chroniques (chien - chat) :

-> Prednisolone : 0,5 mg/kg 2 x/j PO (1er jour) 0,5 - 2 mg/kg PO (les jours suivants)
-> Forme dépôt à injecter à une fréquence dépendante de la f galénique et du corticoïde.
-> Les risques d’effets indésirables sont plus importants avec l’administration des formes “dépôt”
du fait de la pharmacocinétique variable d’un animal à l’autre.
-> Rechercher la plus petite dose efficace.

- Acétonémie chez la vache laitière : les effets métaboliques sur la néoglucogénèse et lipidique
justifient leur emploi dans cette affection (dexamethasone , prednisolone : seuls corticoïdes possé-
dant un MRL)

- Immunosuppression (chien - chat) : Rechercher la plus petite dose efficace mais immunosuppres-
sive (le plus souvent supérieure à la dose anti-inflammatoire), Respecter l’“alternate day therapy”
-> Induction : prednisolone 2 - 6 mg/kg 1 x/j PO ou solution injectable
dexaméthasone 0,3 - 1 mg/kg 1 x/j PO ou solution injectable
->Maintien : l’“alternate day therapy” permet d’éviter ou de limiter la dépression de l’axe
H-H-S
lorsque la thérapie dépasse la dose de 1 mg/kg de prednisolone (ou dose équiva-
lente d’un autre corticoïde) et/ou que la thérapie se prolonge au-delà de 2 semai-
nes : augmentation de la dose des jours “on” d’une quantité égale à la diminution
respectée les jours “off”. Ensuite, la fréquence des changements posologiques est
de 1 x/semaine.
-> Arrêt du traitement : progressif.

- Administration intra-articulaire : Respecter l’aseptie. Risque de lésions des cartilages en cas

d’usage abusif. Utiliser des formes “dépôts”. Utilisation non recommandée.

- Usage en ophtalmologie : Formes galéniques variées : solutions, collyre... Vérifier l’absence de

glaucome et d’ulcères. Alternative : cyclosporine A (Optimmune-canis®) qui exercent des effets
antiinflammatoires du fait de ses propriétés immuno-suppressives (lymphocytes T). Ce produit est
indiqué contre la kératite sèche.

- Usage cutané : Les effets indésirables locaux et généraux sont possibles surtout si la surface des
lésions est élevée, si le corticoïde est puissant et la posologie élevée, si la lésion est exsudative et la
peau fine. Les préparations galéniques à usage dermatologique contentant des corticoïdes sont
classés en 4 catégories selon la nature de la molécule active et la concentration. Certains corti-
coïdes sont tellement puissants qu’ils ne sont pas utilisés par voie générale. Il est recommandé d’uti-
liser les préparations les moins puissantes possibles (corticoïde peu puissant, à faibles concentra-
tions, faible fréquence d’application).

- Maladie d’Addison : insuffisance en minéralocorticoïdes.

-> Fludrocortisone acétate 0,1 - 0,5 mg/chien 2 x/j ou 0,01 mg/kg en 2 x/j
0,1 - 0,2 mg/chat 2 x/j
Surveiller l’ionogramme (effets secondaires : hypernatriémie, hypokaliémie, faiblesse musculaire,
hypertension). Apport de sel (NaCl : 1 – 5 g/j chez le chien).

- Induction de l’avortement et de la parturition:

-> dexamethasone : vache après le 260 ème jour de gestation; 16 - 20 mg; efficace à condition
que le foetus soit vivant; RAF fréquent, possibilité de mortalité néonatale, infections.
-> dexaméthasone : brebis après le 144 ème jour de gestation, 8 - 16 mg.
7.Autres principes actifs immunosuppressifs

CICLOSPORINE:

Oligopeptide non polaire possédant une activité immuno-suppressive vis-à-vis des lymphocytes T dont
découlent ses effets anti-inflammatoires.

•Usage local: Une activité lacrymomimétique est attribuée à la ciclosporine en usage local traitement
de la kératoconjonctivite sèche, Biodisponibilité systémique très limitée. Une légère irritation oculaire
peut être observée. Ne pas appliquer lors d’infections oculaires virales ou fongiques

• Usage oral: Inhibe également les fonctions des cellules de Langerhans et des cellules impliquées
dans la réaction allergique (mastocytes et éosinophiles) traitement de la dermatite atopique canine.
Biodisponibilitérale d’environ 35% lorsque présentée sous forme de microémulsion.Biodisponibilité op-
timale si traitement effectué à jeun. Marge de sécurité chez le chien > homme. Pas de manifestation
d’insuffisance rénale ou d’hypertension dans l’espèce canine.
Effets secondaires: vomissements et diarrhée (fréquents mais souvent de courte durée et ne nécessi-
tant pas l’arrêt du traitement), infections cutanées, (anorexie, hyperplasie gingivale, hypertrychose,
faiblesse musculaire), dépression des défenses anti-tumorales de l’organisme. Ne pas appliquer lors
d’infections cutanées virales ou fongiques. Peut affecter les taux circulants d’insuline pas recomman-
dé chez les animaux diabétiques. Surveiller la créatininémie chez les chiens souffrant d’insuffisance
rénale
Interactions médicamenteuses: éviter les vaccins vivants atténués durant le traitement kétoconazole
et macrolides : des concentrations plasmatiques en ciclosporine (via effets sur cytochrome P450)…
Pharmacologie Endocrinienne 114

8. Hyperadrénocorticisme et Cushing iatrogène

Test de diagnostic
• ACTH : gel et solutions contenant des hormones
naturelles et synthétiques
• ACTH est utilisé pour sa t 1/2 ß courte (15 - 20
minutes).
• Dexamethasone forte dose
• Dexamethasone faible dose

Origine : tumeur de l’hypophyse ou d’une surrénale.

Mitotane :
• induit la destruction des cellules sécrétrices du cortisol;
• effet irréversible (le diagnostic doit être posé avec certitude);
• 50 mg/kg 1 x/j pendant 7 - 10 j. Si le test à l’ACTH est toujours anormal après 1 semaine, continuer le
traitement. il faut parfois augmenter la dose jusque 100 mg/kg (tumeur de la glande surrénale). Sinon,
réduire la posologie (50 mg/kg 1 x/2 j) et ensuite 50 mg/kg/semaine en phase de maintenance;
• effets secondaires : vomissement, anorexie, hypoglycémie (chez le chien diabétique, la posologie
est divisée par deux).
• La léthargie, la diarrhée et des vomissements peuvent être des signes d’une maladie d’Addison ia-
trogène qu’il faudra contrôler par des minéralocorticoïdes;
• Indications: hyperadrénocorticisme hypophysodépendant, tumeurs surrénaliennes inopérable

Trilostane (VetorylR – only licensed in UK):

• Inhibe l’action de la 3ß-hydroxystéroïde-déhydrogénase au niveau de la surrénale -> diminue la
production de cortisol;
• Contre-indications: ne pas utiliser chez les animaux souffrant d’insuffisance hépatique, ne pas utiliser
lorsqu’une insuffisance rénale est suspectée, Monitoring clinique (hématologique et biochimique) ré-
gulier (avant traitement, 10 jours, 4 et 12 semaines après le début du traitement en ensuite tous les 3
mois).
• Indications : hyperadrénocorticisme, intolérance au mitotane
Kétoconazole :
• inhibition réversible de la synthèse;
• 15 mg/kg 2 x/j (chien) (5 mg/kg les 7 premiers jours; 10 mg/kg 2 x/j du jour 7 au jour 14 et 15 mg/kg 2
x/j ensuite);
• ictère, hépatomégalie, gynécomastie, tératogène.
• Indications : intolérance au mitotane, préparation à une surrénalectomie (une supplémentation en
minéralocorticoïdes et corticoïdes est nécessaire après les 4-8 semaines de traitement précédant la
chirurgie jusqu’à la récupération de la fonction de la glande restante); tumeur de la surrénale inopé-
rable.

HORMONES HYPOTHALAMO - HYPOPHYSAIRES

I.- LES INHIBITEURS DE LA LIBERATION DE LA PROLACTINE

II.- HORMONE ANTIDIURETIQUE

ADH ou hormone antidiurétique

•augmentation de la perméabilité à l’eau des tubuli rénaux et induit une VC
• diabète insipide : diminution de la secrétion d’ADH, tubuli rénaux insensibles à l’action de l’ADH
• diagnostic : test de privation de l’eau -> 0,055 UI/kg IM de vasopressine (maximum : 5 UI) suivis
d’une détermination d’osmolarité. Chez les animaux atteints d’un diabète insipide central, l’osmolari-
té augmente après le test.
• traitement : administration intranasale ou conjonctivale de la vasopressine (polypeptides) permet
de traiter le diabète insipide central (2 - 4 gouttes en 1 - 3 x) tout en évitant la VC induite par l’ADH. La
VC apparaît aux doses élevées. Durée de l’effet : 10 - 24 h.

III.- HORMONES DE CROISSANCE (STH/GH)

Hypothalamus -> Somatostatine, Somatolibérine-> Hypophyse-> GH

La somatostatine a des actions multiples dans l’organisme (cfr. cours de physiologie).

Rôle physiologiques: croissance;hyperglycémie, hyperlipémie, augmentation de la synthèse des pro-

téines; augmente l’ingestion alimentaire; augmente la lactogénèse et la galactopoïèse; augmente
l’absorption du Ca++ dans le TD; agit via les somatomédines (libérées par le foie).

GH a été utilisée pour augmenter la production lactée chez la vache (Bovine somatotropine). Inter-
diction de l’utilisation sur le territoire de l’UE.

IV.- THYROLIBERINE (TRH): Hormone de synthèse : protilérine (TRH), Utilisée à des fins diagnostiques
Surdosage : vomissement, salivation, tachycardie, défécation (dose > 100 ••g/kg)
Interdiction de l’utilisation sur le territoire de l’UE, chez les animaux de rente.